CN113853201A - 鼠尾草酚在增加肌蛋白合成的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物用于在受试者中增加肌蛋白合成和/或减少肌蛋白降解的用途。
Description
技术领域
本发明涉及在受试者中增加肌蛋白合成、减少肌蛋白降解、预防和/或治疗肌肉质量的病理性或非病理性损失。
背景技术
在人类中，骨骼肌约占体重的45％。由于骨骼肌具有产生力量的能力，肌肉负责移动、呼吸和姿态。骨骼肌通过使用大量的葡萄糖和脂质，特别是在运动过程中，作为代谢的调节剂而发挥着关键作用。许多病理性(癌症、糖尿病…)或非病理性(久坐不动的生活方式、卧床休养、禁足、停留在太空中...)条件导致肌肉质量损失，从而降低功能能力和预期寿命。
许多数据表明运动具有能够降低肌肉功能表现的下降的有益效果。然而，运动疗法的依从性仍然较低，实施起来困难。
为了保持肌肉质量，新的营养策略可能是运动疗法的一个有趣的替代方案。据报道，补充维生素D可以增加肌肉力量(Morley JE,Pharmacologic Options for theTreatment of Sarcopenia,Calcif Tissue Int.2016Apr；98(4):319-33)。也有证据显示，富含蛋白质的饮食(1g/kg/天至1.2g/kg/天)可以增加肌肉质量，并以较低程度来增强肌肉功能。因此，目前，大多数能够减缓肌肉损失和恢复肌肉功能的市售膳食补充剂都补充有抗氧化剂、蛋白质或一些氨基酸。然而，这些膳食补充剂的效率很低。
能够对抗肌肉损失的化合物仍然有限。因此，需要新的有效的膳食补充剂用于增加肌肉质量。
发明内容
现在，本发明人已经发现鼠尾草酚对肌肉有致肥厚性效应(hypertrophiceffect)。它们已经证明鼠尾草酚刺激肌肉细胞中蛋白质合成，同时抑制蛋白质降解。
因此，本发明的一主题是鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物用于在受试者中增加肌蛋白合成的用途。
特别地，与阴性对照相比，本发明的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物能够使肌蛋白的合成增加至少50％、60％、70％，优选80％，更优选90％或最优选100％。
可以通过Schmidt等人(Schmidt et al.,SUnSET,a nonradioactive method tomonitor protein synthesis,Nat.Methods.2009Apr；6(4):275-7)公开的方法在体外测量肌蛋白合成。用嘌呤霉素处理肌肉细胞30分钟，然后从肌肉细胞中回收蛋白质。随后，用抗嘌呤霉素抗体进行蛋白质印迹，以显示活细胞中mRNA的翻译速率。
本发明还涉及鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物用于在受试者中减少肌蛋白降解的用途。
特别地，与阴性对照相比，本发明的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物能够使肌蛋白的降解减少至少50％、60％、70％，优选80％，更优选90％或最优选100％。
可以通过分析泛素连接酶例如肌肉环指蛋白-1(MuRF1)的表达水平来测量肌蛋白的降解。
鼠尾草酚(CAS 5957-80-2)是具有以下结构的邻双酚双萜：
鼠尾草酚于1942年首次从植物鼠尾草(紫色鼠尾草)中分离出来。随后，从包括迷迭香在内的许多其他植物物种中提取出鼠尾草酚。鼠尾草酚具有一系列治疗作用，例如抗癌、抗炎和抗氧化活性(Kashyap D.et al.,Mechanistic insight into carnosol-mediated pharmacological effects:Recent trends and advancements.LifeSci.2017Jan 15；169:27-36)。然而，在本发明人发现之前，还没有显示出鼠尾草酚对肌肉的致肥厚性效应。
根据本发明使用的鼠尾草酚可以是从植物提取物中提取的鼠尾草酚(特别是从迷迭香中提取的鼠尾草酚)或合成的鼠尾草酚。
包含鼠尾草酚的组合物
包含鼠尾草酚的组合物可以是膳食补充剂或药物。
通常，包含鼠尾草酚的组合物包含有效量，优选治疗有效量的活性成分，即鼠尾草酚，以及赋形剂。
本文所用的“有效量”是指足以对施用的受试者的肌肉提供肥厚性效应的量。肌肉肥厚性效应是指肌肉体积和/或肌肉质量的增加。这种肌肉体积和/或肌肉质量的增加可能伴随着肌肉形态的改变，也可能不伴随着肌肉形态的改变。
通过各种分析，使用适当的动物模型或肌肉细胞培养模型(如下面段落实施例所公开的)可以容易地验证根据本发明的组合物的作用。有效剂量的确定和调整取决于多种因素，例如所用的组合物、施用途径、所考虑个体的身体特征，例如性别、年龄和体重，同时服用的药物，以及医学领域技术人员将所知晓的其他因素。例如，在本领域技术人员中众所周知的是，以低于达到所需治疗效果所需的化合物水平的剂量开始给药，并逐渐增加剂量，直到达到所需效果。然而，该产品的日剂量可以在每个成人每天0.01mg至1000mg的大范围内变化。通常，该组合物包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，用于待治疗受试者剂量的症状调节。药物通常含有约0.01mg至约500mg的活性成分，通常为1mg至约100mg的活性成分。药物的有效量通常以每天0.0002mg/kg体重至约20mg/kg体重，特别是以每天约0.001mg/kg至7mg/kg体重的剂量水平提供。此外，为了确定有效剂量，本领域技术人员可以尤其依据于对鼠尾草酚的毒性及其作为抗癌剂的用途的研究(Johnson JJ.,Carnosol:a promising anti-cancer and anti-inflammatory agent.Cancer Lett.2011Jun 1；305(1):1-7and Wang L.,Carnosolsuppresses patient-derived gastric tumor growth by targetingRSK2.Oncotarget.2018Feb 6；9(76):34200-34212)。
在一个实施方式中，包含鼠尾草酚的组合物包含至少0.1％w/w，优选至少0.5％w/w，更优选至少1％，至少2％，至少2.5％，至少3％，至少4％，至少5％或至少10％w/w的鼠尾草酚。
根据本发明的组合物被配制用于肠外、经皮、口服、直肠、肺内、皮下、舌下、局部或鼻内给药。合适的单位给药形式包括口服途径形式如片剂、凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服悬浮液或溶液、舌下和口腔给药形式、气雾剂、植入物、皮下、经皮、鞘内和鼻内给药形式和直肠给药形式。
在一优选的实施方式中，根据本发明的组合物被配制用于口服或局部给药，更优选为口服给药。
包含鼠尾草酚的组合物还可以包含除鼠尾草酚以外的额外的活性成分，例如选自包含由抗氧化剂、氨基酸源和维生素D组成的组中的化合物。
作为抗氧化剂，可以使用任何抗氧化剂，优选地，上述抗氧化剂选自由多酚、维生素、类胡萝卜素、微量元素及其组合组成的组。
维生素可以是例如维生素E(生育酚)、维生素A(视黄醇或β-胡萝卜素)或维生素C(抗坏血酸)。
微量元素优选为硒。
可以使用几种香料或草药例如牛至、孜然、生姜、大蒜、香菜、洋葱、百里香、马郁兰、龙蒿、薄荷、肉桂和/或罗勒作为抗氧化剂，也可以使用水果提取物或干果作为抗氧化剂。抗氧化水果提取物或干果(dried fruit)的实施例有梨、苹果、葡萄干、葡萄、无花果、越橘、蓝莓、黑莓、覆盆子、草莓、黑醋栗、樱桃、李子、橙子、芒果和/或石榴。
抗氧化剂可以用作经纯化的化合物或经部分纯化化合物。
在本发明的一个实施方式中，包含鼠尾草酚的组合物还包含维生素D。
在本发明的另一个实施方式中，包含鼠尾草酚的组合物还包含氨基酸源。
氨基酸源可以是游离形式的氨基酸，或者氨基酸源也可以是肽和/或蛋白质。该蛋白质源可以是乳制品、动物或植物蛋白质。
在本发明的优选实施方式中，氨基酸源是选自由乳清蛋白、酪蛋白、豌豆蛋白、大豆蛋白，小麦蛋白、玉米蛋白或大米蛋白、来自豆类、谷物和一般谷物的蛋白或其组合组成的组中的蛋白质。蛋白质也可以选自坚果和种子。氨基酸源优选为乳清蛋白。
在一替代实施方式中，包含鼠尾草酚的组合物不包含选自包含由熊果酸、维生素D、氨基酸源、鼠尾草酸、迷迭香酸、苹果果实衍生物和二十碳五烯酸组成的组中的化合物。
鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的用途
本发明的一个目的是在有需要的受试者中增加肌蛋白合成和/或减少肌蛋白降解的方法，包括给所述受试者施用有效量的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的步骤。
由于其在肌蛋白合成和降解方面的特性，鼠尾草酚可以用在许多应用中，例如涉及预防和/或肌肉质量损失的应用，特别是骨骼肌质量损失的应用。通常，在治疗性应用中，鼠尾草酚可以例如用于治疗和/或预防肌肉萎缩，特别是肌肉减少症；在非治疗性应用中，鼠尾草酚可以例如由于在禁足或停留在太空中而失去肌肉质量或有失去肌肉质量风险的受试者中，以及在运动员中提高他们的表现。最后，鼠尾草酚可以用在农业中，以增加家畜动物的肌肉质量。
根据本发明的各种实施方式，施用鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的受试者可以是人类或非人类动物。
受试者可以是老年受试者或年轻受试者。在人类中，老年受试者是指60岁以上的人，年轻受试者是指30岁以下的人。优选地，受试者是老年受试者。
在一个实施方式中，受试者选自由具有久坐不动的生活方式的受试者、卧床休养或已经卧床休养的受试者、禁足的受试者、营养不足的受试者、营养不良的受试者和宇航员组成的组。
在另一实施方式中，受试者是家养动物，优选为家畜或家禽。
根据本发明使用的鼠尾草酚可以伴随着体育运动。
鼠尾草酚的治疗性应用
本发明的一个目的是鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物，用于在受试者中预防和/或治疗肌肉萎缩。
本发明还涉及用于在有需要的受试者中预防和/或治疗肌肉萎缩的方法，包括给所述受试者施用有效量的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的步骤。
本发明还涉及鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物在制备用于预防和/或治疗肌肉萎缩和/或肌肉营养不良(优选肌肉萎缩)的药物中的用途。肌肉营养不良可选自由杜兴(Duchenne)肌营养不良、贝克尔(Becker)肌营养不良、面肩肱肌营养不良和强直性肌营养不良组成的组。
肌肉萎缩可能是许多原因造成的。例如，它可能由例如癌症、艾滋病(AIDS)、充血性心力衰竭、COPD(慢性阻塞性肺病)、肾衰竭、创伤、脓毒症、严重烧伤、精神疾病例如厌食症、神经元疾病、恶病质、肥胖以及与药物相关的医源性疾病等的若干种疾病所导致。
肌肉萎缩也可能导致肌肉减少的紊乱状态，即由于衰老而失去肌肉质量、大小、力量和功能。因此，在优选的实施方式中，根据本发明的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物用于在受试者中预防和/或治疗肌肉减少症(sarcopenia)。
肌肉萎缩可能具有不同的级别，例如极度虚弱的老年人的严重肌肉萎缩。这些老年人在进行日常活动和照顾自己方面会有困难。但程度较轻的肌肉萎缩，可以能够进行一些运动和一些肌肉活动，但不足以维持完整的肌肉组织。
鼠尾草酚的非治疗性应用
除了病理性原因以外，肌肉质量的损失也可能是由于相应肌肉的失用或使用不足造成的。例如，它可能是由于缺乏体育活动，例如禁足或髋部骨折恢复。肌肉萎缩也可能是营养不足或不适当或饥饿造成的。
因此，本发明还涉及鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物用于在受试者中预防和/或治疗肌肉质量损失和/或增加肌肉质量的用途。通常，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中预防和/或治疗肌肉质量损失和/或增加肌肉质量的方法，包括给所述受试者施用有效量的鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的步骤。
如上所述，受试者可以选自由具有久坐生活方式(sedentary lifestyle)的受试者、卧床休养或已经卧床休养的受试者、禁足的受试者(immobilized subject)、营养不足的受试者、营养不良的受试者和宇航员的组。
受试者也可以是运动员。实际上，鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物能够运动员提高他们的表现(performance)。
鼠尾草酚在农业中的用途
由于其对肌蛋白合成的作用，鼠尾草酚也可以在农业中有应用。
因此，本发明的另一个目的是鼠尾草酚用于在家畜或家禽中增加肌肉质量的用途。
本发明还涉及在家畜动物中用于增加肌肉质量的方法，包括给所述家畜施用鼠尾草酚或包含鼠尾草酚的组合物的步骤。包含鼠尾草酚的组合物可以是包含鼠尾草酚的饲料。
将通过以下附图和实施例来进一步说明本发明。然而，这些实施例和附图不应该以任何的方式解释为对本发明范围的解释。
附图说明
图1示出了迷迭香叶水醇提取物对年轻受试者肌管的致肥厚活性。其中示出了在包括仅培养基(对照，CTRL)，或包括浓度为20μg/mL迷迭香叶水醇提取物的干提取物的培养基中的肌管面积。
图2是迷迭香叶(RL)提取物的生物分析等级分馏的示意图。具有致肥厚活性的馏分是灰色的。
图3示出了市售鼠尾草酚对年轻人受试者肌管的致肥厚活性。其中示出了在包括仅培养基(对照，CTRL)，5μg/mL的馏分C(馏分C)、5μg/mL的馏分M(馏分M)、5μg/mL的市售鼠尾草酚(CO)的培养基中的肌管面积。
图4示出了了在不同浓度(0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL)的市售鼠尾草酚(CO)对年轻人受试者肌管的致肥厚活性。
图5示出了鼠尾草酚对老年人受试者(受试者1和2)肌管的致肥厚活性。
图6示出了与对照组(CTRL)相比，鼠尾草酚(CO)对小鼠腓肠肌的作用。
图7示出了在小鼠中，与对照组(CTRL)相比，鼠尾草酚(CO)的施用对MuRF1蛋白质水平的影响。
图8示出了培养基上肌管的致肥厚活性，该培养基包括2μg/mL的鼠尾草酚、2μg/mL的鼠尾草酸、2μg/mL的迷迭香酸、2μg/mL的熊果酸和50μg/mL的维生素C。
图9示出了鼠尾草酚(CO)和鼠尾草酸(CA)对肌管的致肥厚活性。示出了包括仅培养基(对照，CTRL)、1μg/mL的鼠尾草酸(CA 1μg/ml)、5μg/mL的鼠尾草酸(CA 5μg/ml)、1μg/mL的鼠尾草酚(CO 1μg/ml)、5μg/mL的鼠尾草酚(CO 5μg/ml)的培养基中的肌管面积。
图10示出了1μg/mL的鼠尾草酚(CO 1μg)和5mM的亮氨酸(亮氨酸5mM)对肌管的致肥厚活性。
图11示出了1μg/mL的鼠尾草酚(CO 1μg)、25μM的β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB 25μM)和100μM的β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB 100μM)对肌管的致肥厚活性。
图12示出了1μg/mL的鼠尾草酚(CO 1μg)和10-7M的维生素D(Vit D10-7M)对肌管的致肥厚活性。
图13是用于确定蛋白质合成的通路是否涉及鼠尾草酚的致肥厚活性的方法示意图。图13中还示出了暴露于鼠尾草酚的肌管与对照组中蛋白质合成的蛋白质印迹的比较。
图14示出了施用鼠尾草酚后，嘌呤霉素、p-S6K/S6K、p-S6/S6、p-4EBP1/4EPB1、MuRF1的水平。
图15示出了1μg/mL的鼠尾草酚(CO 1μg)、1μg/mL的鼠尾草酸(CA1μg/ml)和50μM的富马酸二甲酯(DMF 50μM)对肌管的致肥厚活性。
具体实施方式
培养细胞模型
为了评估来自植物提取物的化合物对肌肉的致肥厚性效应，本发明人设计了人类骨骼肌卫星细胞的培养细胞模型。骨骼肌卫星细胞能够在体外增殖和分化。当在富含生长因子的培养基中培养时，骨骼肌卫星细胞以成肌细胞的形式增殖。在融合处，成肌细胞通过融合在形态上分化，从而产生表达肌肉蛋白质的长多核细胞(肌管或肌纤维)。肌管通过调节蛋白质合成(肥厚)或蛋白质降解(萎缩)之间的平衡而能够对肥厚和萎缩信号作出反应(El Haddad M.et al.,Cell Mol Life Sci.2017May；74(10):1923-1936)。
本发明人在培养细胞模型中使用的回收骨骼肌卫星细胞是从年轻受试者和老年受试者的肌肉活检中回收的。
从肌肉活检中能够容易地回收卫星细胞，并将其在培养皿中体外培养，在培养皿中，卫星细胞作为成肌细胞增殖并分化成肌管。活检是根据我们描述和验证的人股四头肌骨骼肌的实验方案进行处理(Kitzmann et al.,2006；El Haddad et al 2017)。将活检组织切成1mm3的片段，放入用1型胶原蛋白处理过的培养皿中。外植体被捕获在35mm-胶原蛋白覆盖的培养皿中的一薄层基质凝胶(BD Matrigel Matrigel Matrigel,BDBiosciences)中，培养皿中有生长培养基(DMEM/F12，补充有10％的胎牛血清、0.1％的奥曲肽G、1ng/ml的碱性FGF和10mg/ml的庆大霉素)。在6至8天后，当细胞移出外植体时，用分散酶(BD Biosciences)酶促以收获细胞，并将在生长培养基中传代培养。收获的细胞通过免疫磁性细胞分选进行纯化，使用与抗体CD56耦合的磁性活化细胞分选仪(MACS)微珠(MiltenyiBiotec)。通常在肌肉培养细胞的方案中，在缺乏生长因子的分化培养基中，通过生长融合成肌细胞以诱导肌肉分化。在融合时，成肌细胞开始分化，且分化可以被证明1)形态学上(2至4天后)，成肌细胞的融合产生长的多核巨细胞(称为肌管)，2)生物化学上，肌管表达肌肉收缩所需的蛋白质。使用肌钙蛋白T和肌生成素的抗体，通过免疫荧光评估分化，肌钙蛋白T和肌生成素的抗体是肌肉分化的两种标记物。也通过精确测量三种分化标记物(通过RT-qPCR法检测肌生成素、肌节肌动蛋白和小窝蛋白)的表达来证实分化状态。RPLP0的表达也被量化为内部对照。
简而言之，将成肌细胞以105细胞/皿的速度接种到35mm胶原蛋白覆盖的培养皿上，并在生长培养基(DMEM/F12，补充有10％的胎牛血清、0.1％的奥曲肽G、1ng/ml的碱性FGF和10mg/ml的庆大霉素)中培养。3天后，通过将培养基更换为含有5％FBS的DMEM(分化培养基)以诱导融合细胞的成肌分化。细胞在分化培养基中保存3至4天。
然后，固定细胞，通过免疫荧光分析肌钙蛋白T(一种仅由肌管表达的细胞骨架蛋白)的表达。然后，用图像处理软件测量肌管面积。如果面积增加，则化合物具有致肥厚活性，如果面积减少，化合物具有致萎缩活性。
迷迭香提取物的致肥厚活性
在上述公开的细胞模型中测量迷迭香叶的水醇提取物的致肥厚活性。
骨骼肌卫星细胞来自年轻人(30岁以下)。
如图1所示，当在培养基中迷迭香叶的水醇提取物的浓度为20μg/mL时，其对肌管呈现出致肥厚活性。
从迷迭香叶(RL)提取物分离致肥厚性化合物
为了分离迷迭香叶提取物中具有致肥厚活性的化合物，使用了生物分析等级分馏的方法。
野生迷迭香获自于蒙彼利埃(法国)北部。将干燥的叶子粉碎，直接进行提取。在室温下，将150g粉碎的迷迭香叶放入含有900g无水乙醇和450g蒸馏水的混合物中。每24小时人工搅拌混合物一次。浸渍7天后，过滤提取物。在干燥减压下进行蒸发。获得69g迷迭香叶的水醇提取物，以下称为RL。
经过如图2所示的几个纯化步骤后，在馏分C中分离出活性化合物
与馏分C相比，馏分M显示出较弱的致肥厚活性。
核磁共振(NMR)分析表明，馏分C由纯鼠尾草酚组成。
因此，从迷迭香叶提取物中的致肥厚性化合物是鼠尾草酚。为了证实这一结果，对市售鼠尾草酚的致肥厚活性进行了分析(图3)。市售鼠尾草酚显示出与从迷迭香叶中纯化的馏分C相同的致肥厚活性。
鼠尾草酚从浓度为0.5μg/ml(1至2μM)显示出致肥厚活性
分析了在培养基中不同浓度(0.25μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、5μg/ml)的鼠尾草酚的致肥厚活性。结果如图4中所示。在细胞培养模型中，鼠尾草酚从0.5μg/ml(即，1至2μM)开始表现出致肥厚活性。
对老年受试者的肌管细胞的致肥厚活性
使用上述公开的培养细胞模型，用从老年受试者(受试者1和受试者2)回收的骨骼肌卫星细胞来分析鼠尾草酚对老年受试者肌管细胞的致肥厚活性。
如图5所示，鼠尾草酚对老年受试者的肌管细胞也有致肥厚活性(鼠尾草酚：2μg/ml)。
鼠尾草酚在体内的致肥厚活性
为了研究鼠尾草酚是否能改变骨骼肌生理，用80mg/kg的每日口服剂量处理成年小鼠(13周龄，C57 BL6 J)12天。用冷冻器在腓肠肌上切片，然后用抗肌营养不良蛋白抗体染色，通过免疫荧光显示。用肌视觉软件来确定纤维面积(CSA)。
如图6所示，鼠尾草酚的处理显著增加了腓肠肌纤维的直径。
然后，对肌肉提取物进行蛋白质印迹分析，以确定鼠尾草酚处理对MuRF1蛋白质的影响。发现，与对照小鼠相比，鼠尾草酚使腓肠肌中的MuRF1蛋白质水平下调，与其对腓肠肌纤维面积的影响有很好的相关性(图7)。
鼠尾草酚与其他化合物的致肥厚活性的比较
比较鼠尾草酚和其他抗氧化化合物的致肥厚活性。
如图8所示，仅鼠尾草酚具有显著的致肥厚活性。鼠尾草酚的致肥厚活性超出其抗氧化活性(鼠尾草酚：2μg/ml；鼠尾草酸：2μg/ml；迷迭香酸：2μg/ml；熊果酸：2μg/ml；维生素C：50μg/ml)。
然后，比较鼠尾草酚和鼠尾草酸的致肥厚活性。虽然鼠尾草酸的结构与鼠尾草酚的结构非常接近，但是鼠尾草酚的致肥厚活性明显高于鼠尾草酸。这表明鼠尾草酚的致肥厚活性是特异性的(图9)。
比较鼠尾草酚与亮氨酸及其代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸酯的肥大活性，后者因其合成代谢特性而闻名。分别用鼠尾草酚、亮氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸酯处理人类肌管48小时。如图10和图11所示，仅鼠尾草酚处理诱导肌管肥厚。
维生素D水平低与老年人的肌肉力量下降和身体功能差有关。此外，有人提出维生素D对获得最佳骨骼肌功能起着重要作用。因此，比较鼠尾草酚与维生素D的致肥厚活性。在培养基中以指定浓度的鼠尾草酚或者维生素D处理人类肌管48小时。仅鼠尾草酚诱导肌管肥厚(图12)。
鼠尾草酚的致肥厚活性所涉及的通路
鼠尾草酚的致肌肉肥厚活性可能源自于蛋白质合成的全面增加。为了研究该假设，用鼠尾草酚刺激上文所述的培养细胞模型。然后，在从细胞中回收蛋白质以前，用嘌呤霉素处理细胞30分钟。嘌呤霉素被掺入新合成的蛋白质中。然后，用抗嘌呤霉素抗体进行蛋白质印迹，以显示活细胞中mRNA的翻译速率(Schmidt et al.,SUnSET,a nonradioactivemethod to monitor protein synthesis.Nat Methods.2009；6:275–277)(参见图13)。
基于这些结果，本发明人研究了鼠尾草酚是否能够调节控制蛋白质合成和蛋白质降解之间平衡的各种信号通路。两种控制收缩蛋白质再生的主要通路：
PI3K/Akt/mTOR是肌肉肥厚的主要通路，和
FOXO家族的转录因子用于控制蛋白酶体降解体系和自噬(分别为萎缩基因和自噬基因)相关基因表达的通路。
在分子水平上，已经确定PI3K/Akt/mTOR激活通路，通过它们的组成代谢靶标(mTOR、蛋白质S6激酶1(S6K)和elF4E结合蛋白质(4E-BP))刺激蛋白质合成，并阻断泛素家族E3的萎缩基因MuRF1和MAFbx介导的蛋白水解通路(FOXO)(Egerman and Glass,Signaling pathways controlling skeletal muscle mass.Crit Rev Biochem MolBiol.2014Jan-Feb；49(1):59-68)。
根据现有数据，在诱导骨骼肌萎缩的条件(不活动、去神经、营养不良、糖皮质激素处理、氧化应激和炎症)下，MuRF1和MAFbx的mRNA的表达水平更高。对其中MuRF1或MAFbx的表达失活的于小鼠上进行的实验表明，MuRF1将是比MAFbx更好的用于开发靶向药物的来抑制其表达来治疗肌萎缩的候选物。实际上，与MAFbx缺失相比，MuRF1缺失在更多的生理或生理病理条件下可防止肌萎缩。此外，对MuRF1缺失作出反应而保留的肌肉质量似乎更具功能性，其强度与肌肉数量成正比(Bodine and Baehr,Skeletal muscle atrophy and the E3ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx/atrogin-1；Am J Physiol EndocrinolMetab.2014Sep 15；307(6):E469-84)。
本发明人用蛋白质印迹法评估鼠尾草酚对控制骨骼肌肥厚或萎缩的各种信号通路的作用，发现鼠尾草酚通过增加P70 S6激酶、PS6和4EBP1的磷酸化速率来刺激mTOR通路(蛋白质的合成)(参见图14)。此外，鼠尾草酚强烈地抑制MuRF1的表达(蛋白质降解)(参见图14)。
本发明人还研究了NRF2信号通路。
据认为，调节NRf2信号转导来保持氧化还原稳态并保护骨骼肌的结构和功能。Nrf2是一种转录因子，在细胞质中被Keap-1灭活。激活后，Keap-l被降解，NRF2通过与其靶基因启动子中的抗氧化反应元件(ARE)结合来介导细胞内抗氧化反应，并诱导一组抗氧化酶的表达，称为“2期酶”，包括血红素加氧酶-1(HO-1)。最近有研究表明，Nrf2缺乏会导致加速衰老和衰老过程中的肌肉损失。
由于鼠尾草酸和鼠尾草酚是抗氧化剂分子并且能够在几种类型的细胞中激活NRF2通路，因此研究鼠尾草酸和鼠尾草酚是否能够在骨骼肌中诱导NRF2通路。研究表明，鼠尾草酚(6μM)和鼠尾草酸(6μM)都诱导NRF2积累，但仅鼠尾草酚通过诱导HO-1完全激活NRF2通路。
为了了解NRF2通路激活是否足以激活骨骼肌细胞的肥厚。用富马酸二甲酯(DMF)进行了测定。鉴于DMF是NRF2激活剂，如果NRF2通路激活足以激活骨骼肌细胞肥厚，那么DMF应该诱导肌管肥厚。
分析表明，DMF诱导骨骼肌细胞的NRF2通路(NRF2和HO-1)，但DMF对NRF2的诱导作用较差，在剂量高于20μM时有效，而鼠尾草酚自3μM诱导NRF2通路。
此外，与鼠尾草酚处理相比，DMF处理不会诱导抑制MuRF1蛋白质和肌管的肥厚(图15)。
Claims (16)
1.鼠尾草酚用于在受试者中增加肌蛋白合成和/或减少肌蛋白降解的非治疗性用途。
2.鼠尾草酚用于在受试者中预防和/或治疗肌肉质量损失和/或增加肌肉质量的非治疗性用途。
3.根据权利要求1或2所述的鼠尾草酚的非治疗性用途，其中，所述受试者选自由具有久坐生活方式的受试者、卧床休养或已经卧床休养的受试者、禁足的受试者、营养不足的受试者、营养不良的受试者和宇航员的组。
4.根据权利要求1或2所述的鼠尾草酚的非治疗性用途，其中，所述受试者是运动员。
5.鼠尾草酚，应用于在受试者中用于预防和/或治疗肌肉萎缩和/或肌肉营养不良。
6.根据权利要求5所述应用的鼠尾草酚，其中，所述肌肉萎缩是肌肉减少症。
7.根据权利要求5或6所述应用的鼠尾草酚，其中，所述受试者是老年受试者。
8.根据权利要求5所述的鼠尾草酚，其中，所述肌肉萎缩是与选自由癌症、AIDS、充血性心力衰竭、COPD(慢性阻塞性肺病)、肾衰竭、创伤、脓毒症、严重烧伤、精神疾病例如厌食症、神经元疾病、恶病质、肥胖症以及与药物相关的医源性疾病组成的组的疾病相关的肌肉萎缩。
9.一种用于在有需要的受试者中增加肌肉蛋白质合成和/或减少肌肉蛋白质降解的非治疗性方法，包括给所述受试者施用鼠尾草酚的步骤。
10.一种用于在家畜动物中增加肌肉质量的非治疗性方法，包括给所述动物施用鼠尾草酚的步骤。
11.包含鼠尾草酚的组合物在受试者中用于预防和/或治疗肌肉质量损失和/或增加肌肉质量的非治疗性用途，其中，所述组合物包含至少0.1％w/w的鼠尾草酚。
12.根据权利要求11所述的非治疗性用途，其中，所述组合物包含至少2.5％w/w的鼠尾草酚。
13.一种包含鼠尾草酚的组合物，用于在受试者中预防和/或治疗受肌肉萎缩和/或肌肉营养不良，其中，所述组合物包含至少0.1％w/w的鼠尾草酚，优选地，所述肌肉萎缩为肌肉减少症。
14.根据权利要求13所述应用的包含鼠尾草酚的组合物，其中，所述组合物包含至少2.5％w/w的鼠尾草酚。
15.一种用于在家畜动物中增加肌肉质量的非治疗性方法，包括给所述动物施用包含鼠尾草酚的组合物的步骤，其中，所述组合物包含至少0.1％w/w的鼠尾草酚。
16.根据权利要求15所述的用于在家畜动物中增加肌肉质量的非治疗性方法，其中，所述组合物包含至少2.5％w/w的鼠尾草酚。
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