CN113841052A - 用于建模甲状旁腺功能和拟钙剂药物活性的技术 - Google Patents

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CN113841052A CN201980068754.1A CN201980068754A CN113841052A CN 113841052 A CN113841052 A CN 113841052A CN 201980068754 A CN201980068754 A CN 201980068754A CN 113841052 A CN113841052 A CN 113841052A
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Abstract

所描述的技术可以包括对甲状旁腺(PTG)功能和/或拟钙剂给予患有影响PTG功能的健康异常的患者进行建模的过程。在一个实施例中，一种方法可以包括提供一种PTG功能模型，所述PTG功能模型被配置成模拟具有至少一种影响PTG功能的健康异常的患者的PTG的功能，所述模型可以接收被配置成调节钙敏感受体(CaSR)活性的参数，所述参数可以包括钙浓度、维生素D浓度和磷浓度，经由CaSR表达和VDR表达之间的正反馈回路和通过P抑制CaSR表达和VDR表达模拟CaSR表达和维生素D受体(VDR)表达，基于所述多个参数发起至少一种PTG适应，和以一个或多个时间间隔确定包含甲状旁腺激素(PTH)浓度的模型输出。还描述了其它实施例。

Description

用于建模甲状旁腺功能和拟钙剂药物活性的技术
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月18日提交的题为“Models,Multi-Compartment Models,and Techniques for Modeling Pharmacokinetics of the Calcimimetic Cinacalcet”的美国临时专利申请Ser.No.62/747,540的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及用于对人体的各部分的功能进行建模以产生保健建议的过程，并且更具体地涉及用于对甲状旁腺(PTG)的功能和拟钙剂化合物的活性进行建模的技术。
背景技术
细胞外离子钙的浓度经由负和正反馈调节器的生物系统保持在狭窄的生理范围内，所述调节器涉及运输钙和磷酸盐的主要器官，包括肠道、肾脏、骨骼和内分泌腺连同作为最突出调节器的甲状旁腺(PTG)。在患有某些异常健康状况、例如慢性肾脏病(CKD)的患者中，调节肾功能的丧失会触发一系列过程，最终导致离子钙调节系统和相关健康状况的破坏、例如继发性甲状旁腺功能亢进。
临床研究是了解患者、特别是健康状况异常的患者中钙离子调节系统的重要工具。然而，临床研究是昂贵，费时且资源密集的。因此，在某些情况下可以使用生物系统、例如PTG的虚拟模型来评估功能和治疗，而无需实际患者、法规和成本。此外，虚拟模型可以在较小的时间范围内提供大量的生物学信息。尽管已经描述了一些用于建模PTG功能的常规模型，但是这种建模是有限的。例如，常规模型无法在具有影响PTG的健康异常、例如CKD的患者人群中准确反映PTG功能。
就这些和其它考虑而言，本发明的改进可能是有用的。
发明内容
提供本发明内容以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的详细描述中进一步描述。本概述并非旨在必然地标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在帮助确定所要求保护的主题的范围。
根据所描述的实施例的各个方面，一种虚拟甲状旁腺(PTG)功能分析的计算机实现方法可以包括经由计算装置的处理器提供PTG功能模型，所述PTG功能模型被配置成用于模拟具有至少一种影响PTG功能的健康异常的患者的PTG功能，所述模型能够操作以用于：接收被配置成用于调节钙敏感受体(CaSR)的活性的多个参数，所述多个参数包括钙浓度、维生素D浓度和磷浓度；经由CaSR表达和VDR表达之间的正反馈回路和通过P抑制CaSR表达和VDR表达来模拟CaSR表达和维生素D受体(VDR)表达；基于所述多个参数发起至少一种PTG适应；和以一个或多个时间间隔确定包含甲状旁腺激素(PTH)浓度的模型输出。
在所述方法的一些实施例中，所述至少一种健康异常包括慢性肾脏疾病(CKD)、甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、低钙血症、高钙血症或高磷酸盐血症中的一种。在所述方法的多种实施例中，所述模型可操作以响应于钙浓度、维生素D浓度和磷浓度处在最佳范围内而下调PTH释放速率、产生速率或增殖速率中的至少一种。在所述方法的一些实施例中，所述模型可操作以针对关键时间段响应于所述多个参数中的一个处在最佳范围之外而启动至少一种PTG适应。在所述方法的多种实施例中，所述钙浓度包括离子钙(Ca2+)或经由拟钙剂模型确定的拟钙剂浓度中的一种。在所述方法的示例性实施例中，所述模型可用于针对所述多个参数中的一个响应于与最佳范围的偏离而使用至少一种刺激函数来促进至少一种PTG适应。
在所述方法的一些实施例中，所述至少一种刺激函数基于以下确定：
Figure BDA0003025294890000021
其中，Kw和W1是常数，
其中，C是钙浓度，D是维生素D浓度，P是磷浓度。
在所述方法的多种实施例中，可以基于以下确定CaSR表达和VDR表达：
Figure BDA0003025294890000031
Figure BDA0003025294890000032
Figure BDA0003025294890000033
Figure BDA0003025294890000034
Figure BDA0003025294890000035
其中，Caopt包括钙的最佳血液值，Dopt包括维生素D的最佳血液值，Popt包括磷的最佳血液值，P包括血清磷酸盐浓度，
其中，pCa和pD确定刺激和反馈的强度，pCa和nCa以及pD和nD之间的关系确定系统的平衡，其中，Cain、Din和Pin是确定刺激对CaSR表达和VDR表达的影响的因素，其中，τc、τD和τP是时间常数，可用于确定钙浓度、维生素D浓度或磷酸盐浓度的逐步变化后，到稳态的收敛速率。
在所述方法的多种实施例中，所述PTG功能模型根据以下各项来确定感测的钙浓度(CS)：
Figure BDA0003025294890000036
Figure BDA0003025294890000037
(8)sens(x)＝AS+(1-AS)·(x/2),
其中，C是钙浓度，D是维生素D浓度，
其中，AS是最大衰减率。
在所述方法的示例性实施例中，所述方法可以包括基于所述模型输出来确定至少一种处置推荐。
根据所描述的实施例的各个方面是一种虚拟甲状旁腺(PTG)功能分析的计算机实现方法，所述方法可以包括经由计算装置的处理器提供一种拟钙剂模型，所述拟钙剂模型被配置成用于模拟向具有至少一种影响PTG功能的健康异常的患者施用拟钙剂化合物，所述拟钙剂模型能够操作以用于：接收拟钙剂剂量；确定多个生理区室中的至少一个中的拟钙剂化合物的浓度，所述多个生理区室中的每个分别经由至少一个恒定速率函数与相邻的生理区室相关；和针对至少一个时间段确定总拟钙剂浓度的输出。
在所述方法的一些实施例中，所述拟钙剂化合物可以包含西那卡塞。
在所述方法的多种实施例中，多个生理区室包括吸收区室、首过代谢区室、血浆游离药物区室、血浆蛋白结合区室、快速组织区室和慢速组织区室。
在所述方法的一些实施例中，所述吸收区室被布置成与首过代谢区室相邻，并经由ka恒定速率函数相关。在所述方法的多种实施例中，所述拟钙剂模型可用于同时确定多个药代动力学参数，所述多个药代动力学参数包括Cmax、tmax、Bio、CL/F、t1/2、
Figure BDA0003025294890000041
和VD。在所述方法的示例性实施例中，所述输出被提供为PTG功能模型的钙浓度输入。在所述方法的一些实施例中，所述输出经由被配置成基于血浆中游离药物的量来转移钙浓度的变构的操作模型而被提供为PTG功能模型的钙浓度输入。
在所述方法的多种实施例中，所述拟钙剂模型可用于基于以下来确定每个区室中的拟钙剂化合物的量：
Figure BDA0003025294890000042
在所述方法的一些实施例中，
Figure BDA0003025294890000043
对应于吸收区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure BDA0003025294890000044
对应于首过代谢区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure BDA0003025294890000045
对应于血浆游离药物区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure BDA0003025294890000046
对应于血浆蛋白结合区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure BDA0003025294890000047
对应于快速组织区室中的拟钙剂化合物的量。
在所述方法的多种实施例中，系数矩阵A可以被配置如下：
Figure BDA0003025294890000048
附图说明
作为示例，现在将参考附图描述特定实施例，其中：
图1示出了根据本公开的第一示例性操作环境；
图2A示出了根据本公开的甲状旁腺(PTG)功能模型的第一框图；
图2B示出了根据本公开的PTG功能模型的第二框图；
图3A示出了根据本公开的拟钙剂模型的第一框图；
图3B示出了根据本公开的拟钙剂模型的第二框图；
图4描绘了根据本公开的甲状旁腺激素(PTH)释放速率随离子钙(Ca2+)变化的图；
图5描绘了根据本公开的用于PTG、PTH释放和细胞内降解的说明性基本参数集的表；
图6描绘了根据本公开的用于刺激功能的说明性基本参数集的表；
图7描绘了根据本公开的用于时间常数的示例性基本参数集和用于刺激功能的强度参数的表；
图8描绘了根据本公开的PTH预测对各种参数的变化的敏感性图；
图9描绘了根据本公开的时间对Ca2+和预测的PTH浓度的图；
图10描绘了根据本公开的时间对Ca2+和预测的PTH浓度的图；
图11描绘了根据本公开的时间对相对Ca2+和相对PTH浓度的图；
图12描绘了根据本公开的时间对Ca2+和预测的PTH浓度的图；
图13描绘了根据本公开的时间对PTH浓度的图；
图14描绘了根据本公开的时间对相对磷(P)和维生素D(1,25D)以及相对PTH浓度的图；
图15描绘了根据本公开的时间对西那卡塞(C)浓度的图；
图16描绘了根据本公开的时间对西那卡塞(C)浓度的图；
图17描绘了根据本公开的时间对西那卡塞(C)浓度的图；
图18描绘了根据本公开的各种给药方案的时间对西那卡塞(C)浓度的图；
图19描绘了根据本公开的拟钙剂模型的模型参数的表；
图20描绘了根据本公开的经由使用拟钙剂模型的模拟产生的结果；
图21示出了根据本公开的计算架构的实施例。
具体实施方式
现在将在下文中参考附图更全面地描述本实施例，在附图中示出了几个示例性实施例。然而，本公开的主题可以以许多不同的形式来实施，并且不应被解释为限于这里阐述的实施例。相反，提供这些实施例使得本公开将是透彻和完整的，并将本主题的范围传达给本领域技术人员。在附图中，相似的附图标记始终指代相似的元件。
患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者的甲状旁腺生物学改变是导致慢性肾脏疾病-矿物质骨疾病(CKD-MBD)的主要因素。该疾病与骨疾病、血管钙化和心血管事件的风险增加有关。甲状旁腺激素(PTH)的分泌主要受细胞外液和钙三醇(维生素D(D或1,25D)的生物活性形式)中钙离子浓度(Ca或Ca2+)以及磷酸盐浓度(P)的调节。CKD患者的代谢紊乱可能导致甲状旁腺(PTG)生物学改变。CKD的标志是继发性甲状旁腺功能亢进，其特征在于甲状旁腺激素的产生和释放增加，甲状旁腺细胞表面钙敏感和维生素D受体的表达降低以及这些细胞的增生和肥大。这些变化发生在不同的时间尺度上，并且相互影响，从而触发负反馈回路和正反馈回路的高度复杂的级联。由于这种复杂性，除其它外，可以使用模型来分解过程的多维级联的模式并进行子系统的详细研究。
在一些实施例中，PTG分析过程可以使用PTG功能模型，该PTG功能模型包括主要的适应机制，该机制控制患有某些健康异常例如CKD(例如，以及在血液透析(HD)中)的患者中PTH的产生和分泌。另外，PTG分析过程可以包括或使用甲状旁腺靶向药物的模型，例如模拟拟钙剂化合物(例如，西那卡塞化合物)的给药的拟钙剂模型。尽管PTG分析过程(包括PTG功能模型和/或拟钙剂模型)可用于本文所述的患有继发性甲状旁腺功能亢进的HD患者的示例中，但实施例并不受限于此，因为它适用于其它临床情况，如原发性甲状旁腺功能亢进、低钙血症和/或高钙血症等。另外，尽管使用西那卡塞作为示例性拟钙剂化合物，但是实施例不受限于此，因为本文考虑了能够根据一些实施例进行操作的任何拟钙剂化合物、例如依替卡列肽。
细胞外离子钙的浓度通过负和正反馈调节器的生物系统保持在狭窄的生理范围内，所述调节器涉及运输钙和磷酸盐的主要器官，例如肠、肾、骨骼、内分泌腺和最突出的PTG。在正常条件下，细胞外离子钙浓度(Ca2+)维持在大约1-2％的狭窄范围内。
血清Ca2+的关键内分泌调节剂是PTH，它通过增强肾小管钙的重吸收、刺激净骨吸收并增加活化的维生素D(1,25-二羟基维生素D3或1,25(OH)2D3)的产生来增加血清钙水平，维生素D可增加肠道内钙的净吸收。PTH由PTG生产、存储和最终释放。PTG由两个细胞群组成：活性分泌细胞和静态细胞，它们能够增殖或发生凋亡。活性分泌细胞产生、储存和释放PTH。PTG活性本身主要受PTG细胞表面的钙敏感受体(CaSR)调节。
CaSR整体参与PTG功能和生物学，因此是理解诸如继发性甲状旁腺功能亢进之类的病理学的关键。通过结合Ca2+来激活CaSR，从而启动了几个信号传导路径，这些信号传导路径下调了PTH的释放、产生和PTG细胞的增殖速率。此外，CaSR调节PTH mRNA的稳定性，从而介导其降解速率。除了控制PTH的分泌、合成、降解和PTG增殖外，CaSR还可以上调维生素D受体(VDR)的表达。
PTG能够迅速适应需要增强PTH分泌的疾病、例如低钙血症。不同的适应性反应表现在明显不同的时间尺度上，反应时间范围从几分钟到几小时、几天到几周不等。例如，在急性低血钙的情况下，PTG通过在数秒至数分钟内释放储存的PTH迅速做出反应。如果低钙血症持续存在，则细胞内PTH降解速率会在20分钟内下降，从而增加可以释放的完整PTH量。如果仍未达到正常血钙水平，则PTH产生速度会在一小时内增加。随后，PTG将在两天内提高其细胞增殖速率。在慢性低血钾症中，增高的增殖速率将导致增生，从而使PTG质量增加10-100倍或更多。
在患有慢性肾脏病(CKD)的患者中，调节性肾功能的丧失触发了一系列过程，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进，该异常以PTH合成和分泌增加以及PTG细胞增殖为特征。CKD的一个标志是维生素D的主要生物活性形式、1,25-二羟基维生素D3(1,25D)的肾脏合成受损，并且磷酸盐的肾脏清除速率显著受损。1,25D和磷酸盐都显著影响CaSR调节，进而影响PTH的合成和释放以及PTG的增殖。CaSR和维生素D受体(VDR)表达之间存在正反馈回路，而高磷酸盐水平时CaSR表达受到抑制。高磷酸盐水平所产生的病理作用是显著的。例如，在尿毒症大鼠中的研究表明，高磷酸盐饮食可在几天内增强PTG的增殖。钙摄入量低有相似的结果，但所需时间明显更长。重要的是，在高磷酸盐水平下，CaSR和VDR的正反馈回路会有效地减弱。
在CKD中，PTH刺激了骨形成过程中的骨吸收，导致Ca2+和磷酸盐从骨中净释放到体循环中。结果，PTH和磷酸盐水平甚至进一步增加，并且CaSR和VDR的表达被抑制，从而降低了PTG对Ca2+和1,25D的敏感性。生物学的改变最终导致PTG增生和继发性甲状旁腺功能亢进。
由于在血液透析中CKD患者中PTG生物学适应性的复杂性，一些实施例可以提供PTG分析过程，其可以包括PTG功能模型以在异常健康状况、例如继发性甲状旁腺功能亢进下分析、评估、模拟或以其它方式检查PTG，并确定最佳的治疗策略。与骨转换、肠内钙吸收和/或磷酸盐吸收等数学模型相结合，根据一些实施例的PTG分析过程可以例如在CKD和HD患者中提供诸如继发性甲状旁腺功能亢进之类的PTG异常的生物信息学模型的关键要素。因此，根据一些实施例的PTG分析过程可以用于生成关于CKD-MBD的发展和/或CKD-MBD的治疗的预测。
尽管人类中存在多种PTH活性模型，但是常规技术无法捕获调节PTH和拟钙剂活性的复杂网络的关键适应机制，特别是在患有CKD或其它可能影响PTG功能的健康异常的患者中。此外，由于拟钙剂、例如西那卡塞在临床上的广泛使用，因此实际的CKD-MBD模型应以拟钙剂的使用及其作用为特征。此外，拟钙剂模型在临床上应易于适应各种情况、例如肝损伤增强的西那卡塞暴露，并应能够反映出不同的给药方案，包括患者对拟钙剂治疗方案的依从性，但由于各种问题它们表现不佳。
因此，一些实施例可以提供可包括各种模型的PTG分析过程，以基于例如CaSR表达和由离子钙(Ca或Ca2+)、磷酸盐(P)和维生素D(D或1,25D)调节的活性来模拟PTG的功能和/或拟钙剂活性。一些实施例可以基于捕获拟钙剂化合物、例如西那卡塞的所有主要药代动力学参数的生理考量来提供多区室拟钙剂模型。
因此，根据一些实施例的PTG分析过程可以提供比常规系统更多的技术优势和技术特征，包括对计算技术的改进。技术优势的一个非限制性示例可以包括对各种机制进行建模，以确保提高的PTH水平在不同的时间尺度上起作用，从而允许对快速反应做出预测(例如，在诱发急性低钙血症的情况下)，以及反映将健康的PTG转变为对Ca2+和1,25D敏感性降低的增生性腺体的长期适应性。技术优势的另一个非限制性示例可以包括提供拟钙剂模型，该拟钙剂模型可操作地为各种条件或给药方案提供直观的个性化设置，并忽略数值不稳定性，以便在其它生理模型中轻松实现(例如，根据一些实施例的PTG功能模型)。技术优势的另一非限制性示例可以包括提供PTG分析过程，该过程可使用PTG功能和/或拟钙剂给药的虚拟模拟来生成处置推荐和/或确定研究结果，而无需与实际患者参加者进行临床研究。本详细说明中提供了其它技术优势。实施例不限于此上下文。
图1示出了可以代表一些实施例的操作环境100的示例。如图1所示，操作环境100可以包括PTG分析系统105。在各个实施例中，PTG分析系统105可以包括经由收发器160通信地耦合到网络170的计算装置110。在一些实施例中，计算装置110可以是服务器计算机或其它类型的计算装置。
根据一些实施例，除其它方面外，计算装置110可以被配置为管理PTG分析过程的操作方面。尽管在图1中仅描绘了一个计算装置110，但是实施例不限于此。在各种实施例中，关于计算装置110描述的功能、操作、配置、数据存储功能、应用、逻辑等可以由例如经由网络150(例如，客户端或对等装置170中的一个或多个)耦合到计算装置110的一个或多个其它计算装置(未示出)执行和/或存储在一个或多个其它计算装置(未示出)中。出于说明性目的，仅出于简化附图的目的描绘了单个计算装置110。实施例不限于此上下文。
根据一些实施例，计算装置110可以包括处理器电路，该处理器电路可以包括和/或可以访问用于执行处理的各种逻辑。例如，处理器电路120可以包括和/或可以访问PTG分析逻辑122、PTG功能逻辑124和/或拟钙剂逻辑126。处理器电路120、PTG分析逻辑122、PTG功能逻辑124、拟钙剂逻辑126和/或其部分可以以硬件、软件或其组合来实现。如本申请中所使用的，术语“逻辑”、“组件”、“层”、“系统”、“电路”、“解码器”、“编码器”、“控制回路”和/或“模块”旨在指计算机相关实体，可以是硬件、硬件和软件的组合、软件或执行中的软件，其示例由示例性计算架构2100提供。例如，逻辑、电路或模块可以是和/或可以包括但不限于在处理器上运行的进程、处理器、硬盘驱动器，(光学和/或磁性存储介质的)多个存储驱动器、对象、可执行文件、执行线程、程序、计算机、硬件电路、集成电路、专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑装置(PLD)、数字信号处理器(DSP)、现场可编程门阵列(FPGA)、系统上芯片(SoC)、存储单元、逻辑门、寄存器、半导体装置、芯片、微芯片、芯片组，软件组件、程序、应用程序、固件、软件模块、计算机代码、控制回路、计算模型或应用程序、AI模型或应用程序、ML模型或应用程序，比例积分微分(PID)控制器、其变体、任何前述的组合和/或诸如此类。
尽管PTG分析逻辑122在图1中被描绘为在处理器电路120内，但是实施例不限于此。例如，PTG分析逻辑122、PTG功能逻辑124、拟钙剂逻辑126和/或其任何组件可以位于加速器、处理器核心、接口、单独的处理器管芯内，可以完全实现为软件应用程序(例如，PTG分析应用程序140)和/或诸如此类。
存储器单元130可以包括一种或多种高速存储器单元形式的各种类型的计算机可读存储介质和/或系统，例如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、动态RAM(DRAM)、双数据速率DRAM(DDRAM)、同步DRAM(SDRAM)、静态RAM(SRAM)、可编程ROM(PROM)、可擦可编程ROM(EPROM)、电可擦可编程ROM(EEPROM)、闪存存储器、诸如铁电聚合物存储器的聚合物存储器、奥氏存储器、相变或铁电存储器、硅-氧化物-氮化物-氧化物-硅(SONOS)存储器、磁卡或光卡、例如独立磁盘冗余阵列(RAID)驱动器的装置的阵列、固态存储装置(例如，USB存储器、固态驱动器(SSD)和适合于存储信息的任何其它类型的存储介质。此外，存储器单元130可以包括一个或多个低速存储器单元的形式的各种类型的计算机可读存储介质，包括内部(或外部)硬盘驱动器(HDD)、磁性软盘驱动器(FDD)和可从可移动光盘(例如CD-ROM或DVD)读取或写入的光盘驱动器、固态驱动器(SSD)和/或诸如此类。
根据一些实施例，存储器单元130可以存储用于PTG分析过程的各种类型的信息和/或应用程序。例如，存储器单元130可以存储PTG功能信息132、拟钙剂信息134、处置推荐136和/或PTG分析应用程序140。在一些实施例中，PTG功能信息132、拟钙剂信息134、处置推荐136、和/或PTG分析应用程序140中的一些或全部可以存储在计算装置110可经由网络150访问的一个或多个数据存储区152a-n中。例如，数据存储区152a-n中的一个或多个可以是或可以包括HIS、EMR系统、透析信息系统(DIS)、图片存档和通信系统(PACS)、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)数据库、美国肾脏数据系统(USRDS)、专有数据库等。
在一些实施例中，PTG分析逻辑122可以例如经由PTG功能逻辑124和/或PTG分析应用程序140操作以经由PTG模型来模拟PTG功能。图2A和2B描绘了根据一些实施例的说明性PTG功能模型。参考图2A，其中示出了PTG功能模型205，其可操作以接收与PTG的各个方面的功能相关联的多个输入或参数210a-n，并生成输出220。在各个实施例中，输入210a-n可包括钙浓度210a、维生素D(1,25D)浓度210b、磷浓度210c、拟钙剂浓度210d(例如，根据某些实施例通过拟钙剂模型)。在一些实施例中，在PTG功能模型205中的PTH预测中使用的Ca2+、1,25D和P曲线可以是模拟曲线。在各个实施例中，用作PTG功能模型205的输入210a-n的生物信息学数据可以在生理上有意义范围Ca2+内。在示例性实施例中，离子钙浓度210a可以经由CaSR与PTG响应相关。在一些实施例中，Ca2+、1,25D和P可被认为是主要参数。
在示例性实施例中，输出220可以是与主要适应机制相关联的PTG适应，该主要适应机制控制具有影响PTH功能的健康异常的患者(例如，HD中CKD的患者)的PTH的产生和分泌。在各种实施例中，输出220可以是PTH浓度222和/或钙浓度224，例如离子钙(Ca或Ca2+)浓度，例如以一个或多个特定时间间隔(例如，参见图10和11)感测到的钙浓度(例如，CaSR上的活性浓度)。
参考图2B，其中描绘了具有模型结构230的PTG功能模型205。PTG功能模型205的核心是CaSR。对于模型结构230，尽管在VDR和CaSR之间存在正反馈回路，但磷酸盐可能会抑制CaSR和VDR表达。
在一些实施例中，PTG功能模型205不对CaSR的结构建模；相反，PTG功能模型205可以使用控制由CaSR触发的信号级联的一些生理原理：(1)如果所有关键参数(例如Ca2+、1,25D和磷酸盐)均在其最佳范围内，则CaSR信号将确保将PTH的释放速率、产生速率和增殖速率下调至其基础值，并且细胞内降解速率保持恒定；(2)如果一个或多个关键参数在临界的时间量内未处于其最佳范围内，则CaSR信号改变，从而使得PTG适应PTH释放速率、细胞内PTH降解速率、PTH产生速率和细胞增殖。对于不同的CaSR信号传导路径，临界的时间量显著不同，对于释放速率以秒计、对于降解速率以分钟计、对于产生速率以小时计、以及对于增殖速率以天计；(3)由于反馈回路作用于CaSR，信号的改变也随时间改变CaSR表达，例如，较少的CaSR表达导致PTG对血液离子钙浓度的敏感性降低；(4)PTG功能模型205可以使用描述与最佳范围的偏离的刺激函数，例如，负刺激可以对应于低于最佳范围的值，而正刺激可以对应于高于最佳范围的值；(5)所有适应机制的刺激功能可能都是相同的，例如，刺激功能可以被配置成使得与最佳值的小偏离不会触发响应，除非这些偏离持续较长的时间；(6)除增生外，所有其它效应都是可逆的，例如，如果急性低钙血症等疾病得到解决，PTH合成率、细胞内降解速率和细胞增殖速率可能会恢复到基线；然而，由于可以假设凋亡率是恒定的，因此PTG的大小可能不会下降。但是，在某些情况下，如果使用某些药物(如拟钙剂)治疗，PTG大小可能会减小。它们作用于细胞凋亡率以及增殖速率。
参考图1，PTG功能信息132可以包括与PTG功能逻辑124相关联的信息，例如输入信息、参数、模型、模型结构、输出、阈值、极限，常数、算法、方程式和/或诸如此类。实施例不限于此上下文。
在一些实施例中，PTG分析逻辑122可以例如经由拟钙剂逻辑124和/或PTG分析应用程序140操作以经由拟钙剂模型模拟拟钙剂施用。图3A和3B描绘了根据一些实施例的说明性拟钙剂模型。参考图3A，其中描绘了拟钙剂模型305，其被配置为接收施用的拟钙剂浓度310作为输入并生成虚拟患者拟钙剂浓度315作为输出。
在一些实施例中，拟钙剂模型305可以是多区室模型。参考图3B，其中描绘了具有多区室结构330的拟钙剂模型305。例如，在一些实施例中，拟钙剂模型305可包括六个区室，包括但不限于吸收区室、首过代谢区室、血浆游离药物区室、血浆蛋白结合区室、快速组织区室和/或慢速组织区室。尽管拟钙剂模型305可以描述为具有六个区室，但是实施例不限于此，因为拟钙剂模型305可以包括更多或更少的区室。例如，在一些实施例中，拟钙剂模型305可以不包括慢速组织区室。
拟钙剂信息134可以包括与拟钙剂逻辑126相关联的信息，例如输入信息、参数、模型、模型结构、输出、阈值、极限、常数、算法、方程式和/或诸如此类。例如，为了评估给药方案对总暴露的影响，拟钙剂模型305可以使用三种不同给药方案的血液中每周平均拟钙剂(例如西那卡塞)浓度：每日给药、每周给药三次和实际患者补充率为64％的给药。实施例不限于此上下文。
参考图1，PTG分析逻辑122可以操作以确定与PTG功能(例如，各种Ca2+、1,25D和/或P输入的PTH浓度)和拟钙剂活性(例如，特定剂量方案在某些时间间隔的西那卡塞浓度)有关的预测。在一些实施例中，PTG分析逻辑122单独地或与PTG分析应用程序结合地可以至少部分地基于由根据示例性实施例的PTG功能模型和/或拟钙剂模型生成的信息来生成一个或多个处置推荐136。例如，可以针对某些患者群体(例如年龄、体重、疾病状态、健康异常和/或诸如此类)开发PTG功能模型。在另一个示例中，可以针对某些患者群体和/或给药方案生成拟钙剂模型。PTG分析逻辑122可以确定适合于模型患者群体的患者的处置推荐，以生成潜在的处置推荐136。在一些实施例中，处置推荐136可以包括异常健康状况的诊断、异常健康状况的潜在原因以和/或诸如此类。
在一些实施例中，对于PTG功能模型(例如模型205)，CaSR和VDR表达被确定以便评估受体对血液离子钙浓度和1,25D浓度的总体敏感性。PTG功能模型可以包括或可以使用无量纲的CaSR和VDR表达。对于两个变量，最优值可以被归一化为1。小于1的值可能对应于CaSR或VDR表达的损失。受体表达可以通过CaSR和VDR之间的正反馈回路来调节(图2B)，并且可以被磷酸盐抑制。常规方法通常涉及延迟方程。但是，这些方程在数值上非常不稳定，并且即使用延迟方程模拟几个月也具有挑战性(甚至不可能)。因此，一些实施例可以使用本文所述的反馈回路或方程式来模拟PTG生物学的改变，其可用于使快速、准确和现实的PTG生物学建模成为可能。
在一些实施例中，无量纲的CaSR表达、CaSR和VDR表达、VDR由以下微分方程(1)-(8)的系统控制：
Figure BDA0003025294890000131
Figure BDA0003025294890000141
Figure BDA0003025294890000142
Figure BDA0003025294890000143
Figure BDA0003025294890000144
其中，Caopt,Dopt和Popt是Ca2+、1,25D和磷酸盐的最佳血液值。CS和DS在下面的方程式(6)和(8)中定义，并将Ca2+和1,25D的实际血液值与受体密度联系起来。P是血清磷酸盐浓度。刺激和反馈的强度可能受pCa和pD的控制，pCa和nCa以及pD和nD之间的关系决定了系统的平衡。Cain、Din和Pin是分别确定Ca、D和P刺激对CaSR和VDR的影响的因素。时间常数τc、τD和τP决定了钙、1,25D和/或磷酸盐的逐步变化后达到稳态的收敛速率。它们与系统开始对非最佳浓度的离子化钙、1,25D或磷酸盐反应的临界时间相关。刺激函数可以根据以下方程(StFx)编写：
(StFx)：
Figure BDA0003025294890000145
其中K和W1是常数。在最佳条件下，钙、1,25D和磷酸盐的刺激函数可能为零。因此，Cain、Din,和Pin为零，并且CaSR和VDR表达不变。如果偏离最佳范围的时间短于与时间常数相关的临界时间，例如短暂的诱发性低钙血症，则对Cain的刺激太小而无法显著改变Cain。因此，CaSR表达将不会改变。但是，在轻度但慢性低钙血症的情况下，由于Cain的刺激很小但持续，CaSR表达将在一段时间后缓慢下降。
较低的CaSR密度可能导致较少的下游信号传导。因此，与具有降低的CaSR表达的腺体相比，相同的实际Ca2+浓度可导致健康的PTG中的不同PTG响应。具有降低的CaSR表达的腺体对Ca2+的敏感性降低。因此，决定系统响应的不是当前离子化钙的水平，而是与CaSR密度相关联的钙和水平，这被称为感测的钙浓度CS：
Figure BDA0003025294890000146
Figure BDA0003025294890000151
(8)sens(x)＝AS+(1-AS)·(x/2),
其中C是血液离子钙浓度，并且D是1,25D血浆浓度。在最佳条件下，无量纲的CaSR和VDR表达可以等于1，并且CS和DS等于C和D。因此，感测到的钙浓度可以等于实际血液中的Ca2+浓度。如果无量纲的CaSR表达开始下降，则感测到的钙浓度CS也会下降，但会稍有延迟。最大下降速率为AS。这种影响可能是可逆的。如果CaSR表达再次增加，例如，由于低磷酸盐饮食、1,25D补充剂或拟钙剂的长期作用，则感测到的钙浓度CS将再次接近C。
CaSR信号传导直接由感测的离子钙浓度CS和磷酸盐控制。此外，由于VDR和CaSR之间的反馈回路，活性间接由VDR控制：
Figure BDA0003025294890000152
Figure BDA0003025294890000153
Figure BDA0003025294890000154
再次，
Figure BDA00030252948900001510
和
Figure BDA00030252948900001511
确定对活性的刺激强度，而时间常数
Figure BDA0003025294890000155
和
Figure BDA0003025294890000156
确定系统响应刺激的关键时间。这些方程组可用于细胞降解速率
Figure BDA0003025294890000157
PTH产生速率
Figure BDA0003025294890000158
和细胞增殖速率
Figure BDA0003025294890000159
在正常条件下(即Cd≥1)，CaSR使PTH的细胞降解kd保持在基本速率Ad.。如果不受CaSR调控，则所述速率将降至最低速率Bd＝0.5·Ad：
(12)kd＝Bd+(Ad-Bd)·Cd，对于Cd<1
PTH是由分泌型活性PTG细胞不断产生的，其基本速率为Ap。同样，如果不被CaSR下调，产生速率kp将在数分钟至数小时内增加到最高水平Bp＝2·Ap：
(13)kp＝Bp+(Ap-Bp)·Cp，对于Cp<1
细胞增殖速率从基础水平Apr增加到最大速率Bpr＝2·Apr，如果没有被CaSR下调的话[参考114和118]：
(14)kpr＝Bpr+(Apr-Bpr)·Cpr，对于Cpr<1
根据一些实施例的PTG功能模型可以采用两个细胞群，活性分泌细胞S和静态细胞Q。PTG细胞在两种状态下循环。例如，处于静态状态的细胞可以增殖或经历凋亡，如果不加以治疗，增强的细胞增殖将导致PTG增生。可以通过具有动态承载能力K的肿瘤模型在PTG功能模型中模拟此行为。通过PTG功能模型将处于静态状态的细胞总数与体积相关联可以根据以下确定：
Figure BDA0003025294890000161
Figure BDA0003025294890000162
Figure BDA0003025294890000163
其中，kSQ和kQS是确定分泌活性状态和静态状态之间细胞周期的恒定速率，ka是恒定的细胞凋亡率，常数kk是动态生长能力K适应腺体大小的速率。健康腺体的大小可以通过初始稳态S0＝S(0),Q0＝Q(0).来估算。
Ca2+和PTH释放速率之间存在Sigmoid型(sigmoidal)关系。以下子模型可用于对PTH在腺体中的存储进行建模：
Figure BDA0003025294890000164
Figure BDA0003025294890000165
Figure BDA0003025294890000166
其中PTG和PTH分别是在腺体和血清中的PTH浓度。在健康受试者中，磷酸盐和1,25D水平在正常范围内，PTG将通过在Ca2+浓度下降的情况下释放大量PTH或在Ca2+浓度过高的情况下抑制PTH的释放，对离子钙浓度的变化迅速作出反应。然而，如果CaSR敏感性降低，即在慢性高磷酸盐血症或降低的1,25D血浆水平的情况下，释放功能自动迁移，模仿设定点Sr的迁移(例如，参见图4的曲线图405)。PTG无法对正常的Ca2+水平或甚至对稍高的Ca2+浓度做出适当的反应。图4描绘了PTH释放速率与Ca2+的关系的曲线图405。CaSR的表达减少导致释放功能的改变。在图4的示例中，CS等于实际离子钙浓度的90％。
在各个实施例中，为模拟估计的唯一参数是与反馈系统的强度相关联的参数(方程(1)、(2)、(6)和(9))。PTG、PTH释放和细胞内降解的所有基本参数均基于各种常规值(例如，参见图5的表505)。可以选择用于刺激函数的基本参数(例如，参见图6的表605)，以使得在临界值(Ca2+(动脉血离子钙)：2.8mg/dl，1,25D：90ng/ml，P：6.6mg/dl)附近刺激函数的导数最大，参考范围内(Ca2+：4.4-5.5mg/dl，1,25D：20-60ng/dl，P：3.4-4.5mg/dl)的平均导数对于Ca2+和P小于0.08，对于1,25D小于0.0035。1,25D的值要小得多，因为它没有像其它两个参数那样受到严格的调节。图5描绘了根据一些实施例的用于PTG、PTH释放和细胞内降解的说明性基本参数集的表505。在一些实施例中，可以选择kQS，使得活性细胞的分数在稳态可以处于0.2。图6描绘了根据一些实施例的用于刺激函数的说明性基本参数集的表605。
在一些实施例中，可以选择时间常数，使得刺激的影响在生理上是合理的(例如，参见图7的表705)。图7描绘了根据一些实施例的用于时间常数的说明性基本参数集和用于刺激函数的强度参数的表705。在各种实施例中，除细胞增殖外的改变达到稳态。因此，在一些实施例中，与长期适应有关的唯一时间常数是与细胞增殖有关的时间常数。在一些实施例中，可以通过将控制细胞增殖速率对刺激(方程(14))的响应的基本时间常数(方程式(10)和(11))一次一个地乘以或除以因数10来评估时间常数中的不确定性的影响，同时保持所有其它参数不变，并模拟轻度低钙血症和高磷酸盐血症。在一些实施例中，根据一些实施例的PTG功能模型对时间常数的改变不敏感。例如，即使在30天后，PTH的差异对于磷酸盐相关值的变化也低于0.009％，而对于钙相关值的变化则低于0.003％。
与刺激函数的强度的不确定性有关的PTH预测的敏感性可以通过将基值一次一个地乘以或除以因数2来评估，同时保持所有其它参数恒定。例如，在正常血钙、发展的高磷酸盐血症和1,25D水平下降的情况下，可以模拟PTH 7天。这样的分析可能表明，对于与PTH产生速率相关联的pCa和nCa的变化(方程(9)、(13))和CaSR的pCa和nCa的变化(方程(1)-(2))的最高敏感性决定了CaSR表达的稳态。
图8描绘了根据一些实施例的敏感性图或曲线图805。例如，敏感性图805可以是针对各种参数的变化的PTH预测的图。图805可将与参考PTH值的最大偏离描绘为所计算的PTH与参考PTH之间的比率。例如，最小的圆可以对应于0.5的相对偏离，最大的圆可以对应于1.5的相对偏离。向外的箭头指示较高的参数值导致较高的PTH值；向外的箭头指示较高的参数值导致较小的PTH值。
PTH对低钙血症的急性反应取决于Ca2+减少的速率。例如，在30分钟内大规模线性下降1.6mg/dl Ca2+会产生显著的PTH峰。在120分钟内线性下降相同量可能不会产生显著的PTH峰，但大约60分钟后会产生较高的PTH浓度。
案例研究I：PTG功能模型模拟
根据一些实施例，使用PTG功能模型进行了模拟，该模拟通过从系统稳态开始并以不同的速率改变离子钙浓度来模拟急性Ca2+改变。由于PTH储存在分泌性活性细胞中，低钙血症的快速诱导(30分钟内Ca2+减少5％)导致临床观察到的PTH过冲，随后急剧下降，而低钙血症的缓慢诱导(120分钟内Ca2+减少5％)导致较小的PTH过冲，然后达到类似于快速减少协议的水平(例如，参见图9的曲线图905和910)。图9相应地根据一些实施例描绘了在诱导的低血钙期间的时间对Ca2+和预测的PTH浓度的曲线图905和910。当钙降低速率高时(实线)，PTH反应显示一个突出的峰，而当变化率低时(虚线)，该峰几乎消失。
在一些实施例中，诱导的低钙血症后短暂回到正常血钙，随后的低钙血症可用于分析PTH滞后效应。在从Ca2+基线水平开始的0.8mg/dl的第一个峰值期间PTH急剧增加并且由于恢复正常而略有下降之后，PTG功能模型没有观察到第二个瞬时PTH峰(例如，在诱导的低血钙、正常血钙和随后的低钙血症期间，参见图10的曲线图1005)。
案例研究I的结果表明，在第一次低钙血症期间(由于储存在PTG细胞中的PTH的快速释放)出现了一个明显的峰，而在第二次低钙血症期间(由于在正常血钙状态下的恢复时间不足以再次加载PTH储存)没有峰(例如，在诱导的低血钙、正常血钙和随后的低血钙症期间，参见图11的曲线图1105)。
轻度但慢性的低钙血症可能触发导致PTH水平升高的所有机制。在案例研究I中，通过将Ca2+降低0.25mg/dl并将其在低水平保持200天来模拟慢性低钙血症。由于CaSR表达的轻微下降，细胞内降解的降低，PTH产生速率的增加以及细胞增殖的轻微增加，PTH的水平不会达到稳定状态，而是会稍微而稳定地增加(例如，参见图12的曲线图1205)。图12描绘了在诱导的慢性低钙血症期间时间对Ca2+和PTH浓度的图1205。时间尺度是对数的，黑色垂直虚线表示1小时、1天、1个月。
如果将Ca2+保持在最佳值，还可以观察到PTH的稳定增加，但是1,25D减少了(例如，由于合成受损)，并且磷酸盐水平升高(例如，由于清除受损，参见图9)。尽管由于Ca2+保持在最佳水平而没有明显的PTH峰，但是由于CaSR表达和敏感性的丧失以及细胞增殖的增加，PTH浓度将持续增加，并且不会达到稳态。先前的研究表明，磷酸盐饮食和骨化三醇补充剂对PTH水平具有长期影响，由于经常摄取磷酸盐导致PTH水平长期(例如，两年)稳定上升，其终点是正常水平的近十倍高。如果降低的磷酸盐摄入与降低的肾小球滤过率一致，则斜率的增加显著降低(例如，参见图13的曲线图1305)。PTG功能模型可预测与我们的模型相同的效果，如果磷酸盐随时间推移仅略微升高，则观察到较慢的倾斜(例如，参见图14的曲线图1405和1410)。
根据一些实施例，用PTG功能模型产生的预测与在许多Ca2+、P和1,25D的急性和慢性改变中观察到的PTH响应和PTG适应性一致。PTG功能模型准确地说明了适应机制，例如减少的细胞内PTH降解，PTH产生速率和提高的PTG增殖速率。更重要的是，PTG功能模型可以完全捕获这些机制所作用的不同时间范围。在一些实施例中，PTG功能模型的驱动力是CaSR的变化的描述，CaSR是PTG的关键调节器。通过将其预测值与在不同条件下发布的实验数据进行比较，可以验证PTG功能模型的有效性。该模型的预测与所有分析情况下的观察结果一致，例如，在诱发慢性轻度低血钙的情况下，诱发性低血钙、滞后、增生的不同速率，和在血清磷酸盐水平慢性升高以及慢性低位1,25DH水平的情况下继发性甲状旁腺功能亢进的不同速率。这些特征使PTG功能模型在患有继发性甲状旁腺功能亢进的患者(例如患有CKD或接受透析的患者)中很有用。
在一些实施例中，PTG功能模型可以包括调节CaSR的所有已知的自适应机制。这些预测基于作用于CaSR的正反馈系统和负反馈系统。可以通过使用对CaSR的变构作用的操作模型来合并对CaSR起作用的治疗干预措施的作用，例如拟钙剂西那卡塞或依卡西肽(例如，根据一些实施例，经由拟钙剂模型)。例如，根据一些实施例的拟钙剂模型可以包括药代动力学模型，该药代动力学模型可以通过使用变构的操作模型而容易地并入所有其它模型中，所述模型通过血浆中游离药物的量来转移实际离子钙浓度。例如，变构可以如在Leach等人，“Towards a structural understanding of allosteric drugs at the humancalcium-sensing receptor”，Cell Research 26：574-592，2016；Leach等人，“MolecularMechanisms of Action and In Vivo Validation of an M-4Muscarinic AcetylcholineReceptor Allosteric Modulator with Potential Antipsychotic Properties”，Neuropsychopharmacology 35：855–869，2010；Leach等人，“Allosteric GPCRmodulators:taking advantage of permissive receptor pharmacology”，Trends inPharmacological Sciences 28：382–389，2007；和/或Padhi D和Harris R，“ClinicalPharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Cinacalcet Hydrochloride”，Clinical Pharmacokinetics 48：303-311，2009中所描述。
因此，PTG功能模型可用于提供一种辅助工具来研究治疗策略，例如拟钙剂和维生素D类似物的组合。唯一输入变量是血液透析患者中PTG细胞的关键调节剂，即钙、1,25D和磷酸盐。因此，PTG功能模型可以与骨骼模型结合使用，从而可以分析涉及一系列调节触发器和反馈回路的高度复杂的系统。
尽管PTG功能模型模拟了肾脏功能完全丧失的患者作为系统调节器的情况，但该模型更普遍地适用于其它患者组，例如患有原发性甲状旁腺功能亢进的患者。例如，直接受肾脏功能影响的唯一参数是清除速率kcl。由于PTH被肝肾清除，所以在健康受试者(例如，参见图5的表505)或具有残余肾功能的CKD患者中的清除速率较高。对于长期模拟，在一些实施例中，可以假设清除速率减小为2分之一。
案例研究II：拟钙剂模型模拟
“2017KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)Guideline Update”的执行摘要建议将PTH维持在14pmol/L和62pmol/L之内。实现这一目标的一种策略是针对CaSR。如西那卡塞或依替卡列肽等拟钙剂通过变构活化作用增强了离子钙浓度(Ca2+)与CaSR之间的相互作用。CaSR对Ca2+的较高敏感性使得血浆PTH与西那卡塞浓度之间存在反比关系。施用西那卡塞后，PTH浓度会下降，直到给药后约2-3小时达到最小值。
盐酸西那卡塞被广泛用于血液透析患者。口服后，血浆浓度在2-6小时内达到峰值。绝对生物利用度仅为20-25％，而吸收率接近100％，表明首过代谢较高。由于血浆中几乎95％的药物都与蛋白质结合，因此血液透析不会改变药代动力学。
由于西那卡塞的广泛临床应用，CKD-MBD的现实模型可能以西那卡塞的使用及其作用为特征。要在临床上使用，西那卡塞模型应易于适应各种情况、例如肝损害增强的西那卡塞暴露。而且，它应该能够反映出不同的给药方案，包括已知被认为由于胃肠道副作用和高药量导致的患者依从性差。
因此，一些实施例可基于捕获西那卡塞的所有主要药代动力学参数的生理考虑来使用多区室拟钙剂模型，例如，至少部分地在图2B中示出。案例研究II可以使用少于六个区室的拟钙剂模型，例如，可以使用不包括慢速组织区室的五区室模型。此外，根据一些实施例的拟钙剂模型可以为各种条件或给药方案提供直观的个性化，并忽略任何数值不稳定性，以便在其它生理模型中轻松实施。
基于所提出的六区室模型的单次口服给药的模拟药代动力学概况在图15的曲线图1505和图16的曲线图1605中示出。图15描绘了单次75mg剂量后西那卡塞浓度对时间的曲线图1505。Cmax的平均参考值为26.6ng/mL(9.4SD)，tmax的参考范围为1-6小时，Bio的参考范围为20-25％，VD的参考范围为1000-1250L。平均表观口服清除速率为CL/F为314L/h(148SD)。图16描绘了单75mg剂量(实线)后西那卡塞浓度对时间的曲线图1505以及用于半衰期估计对对数标度的指数拟合(虚线)。半衰期分布的参考值
Figure BDA0003025294890000211
为6小时，终末半衰期的参考范围是30-40小时。通常，结果在定性和定量上与已建立的临床数据非常一致。根据已知临床数据，每24小时服用75mg西那卡塞的模拟可预测7天内处于稳定状态(例如，参见图17的曲线图1705)。拟钙剂模型可被配置为同时捕获所有七个关键药代动力学参数(即Cmax、tmax、Bio、CL/F、t1/2、
Figure BDA0003025294890000221
和VD)，而线性质量平衡可能无法做到。
为了评估剂量方案对总暴露的影响，临床研究II分析了三种不同剂量方案的每周平均血液西那卡塞浓度(例如，在每个时间点)，分别为三种给药方案：每日给药、每周给药3次以及实际患者补充率为64％的给药。对于实际的患者补充率，随机选择不给药的天数。结果呈现在图18的曲线图1805、1810、1815、1820、1825和1830中。
线性多区室拟钙剂模型可用于描述西那卡塞在人体内的复杂药代动力学行为。这种方法可以允许分析不同剂量方案对体内药物浓度的影响，否则只能通过临床研究来解决。该分析可以帮助评估剂量滴定方案和给药方案。根据一些实施例的拟钙剂模型的一个非限制性技术优势是其线性结构允许长期数值稳定且快速的预测。由于生理意义上的有效区室，对诸如肝损伤的情况的调整是直观的。结合甲状旁腺和骨代谢的模型，根据一些实施例的拟钙剂模型可提供用于临床试验模拟的现成工具，以探索相关因素的影响，例如患者的依从性、标签外给药方案、与食物一起给药的效果等。
20-25％的低生物利用度表明较高的首过代谢。肝损伤导致终末半衰期值较高(中至重度损伤为40-70％)和高总暴露(中至重度损伤患者中，2.4倍至4.2倍高)。与食物一起给药会获得更高的生物利用率，从而导致更高的峰值浓度和总暴露值。大约95％的药物与蛋白质结合。因此，HD对药代动力学的影响可以忽略不计。在1000升的稳定状态下，大量的分布表明在体循环之外有大量的分布。用放射性标记的西那卡塞进行的实验表明，药物在不同的组织中在不同的时间达到峰值。大体上，组织可以分为两组：一组达到峰值时间较短，另一组达到峰值时间较长，对于西那卡塞起着类似缓冲作用。
在图3A中描绘了示例性拟钙剂模型，使用六个生理学上有动力的区室，例如用于吸收、首过代谢、血浆游离药物和蛋白质结合的区室以及两个组织区室。在区室之间使用恒定速率函数。可以通过求解以下线性常微分方程组来计算每个区室中的药物量：
Figure BDA0003025294890000222
其中
Figure BDA0003025294890000231
对应于吸收区室中的药物量，
Figure BDA0003025294890000232
对应于首过代谢中的药物量，
Figure BDA0003025294890000233
和
Figure BDA0003025294890000234
对应于游离和结合蛋白的血浆区室中的药物量。
Figure BDA0003025294890000235
和
Figure BDA0003025294890000236
分别对应于快和慢组织中的药物量。初始剂量被输送到吸收区室。在未接受西那卡塞治疗的患者中，初始条件由矢量
Figure BDA0003025294890000237
给出。非未接受治疗的患者在时间ta给药的条件是
Figure BDA0003025294890000238
系数矩阵A可以写成：
Figure BDA0003025294890000239
从矩阵A的拟钙剂模型中去除区室可包括从矩阵中除去相应的列和/或行。例如，要去除慢速组织区室，可以去除最后(或最底部)行和最后(或最右侧)列，以生成用于五区室模型的以下系数矩阵A：
Figure BDA00030252948900002310
所述线性系统具有明显的优势，可以通过求解相应的特征值问题来求解，例如，如果λ1、...、λ6是A的独特特征值，并且
Figure BDA00030252948900002311
是包含相应特征向量的矩阵，然后在时间ta的最后一次给药的微分方程的解为：
Figure BDA00030252948900002312
因此，在任何给定的时间t，可以通过评估仅在之前的给药时间所有区室中的药物量来计算出药物量。因此，长时间的模拟非常快速且数值稳定。
可以使用已知的数据来估计系数矩阵A。自然的约束是，所有特征值都应是独特的且为负值以确保在没有进一步药物给药的情况下在所有区室中收敛到零。假定平均血浆体积为3升，并且可以假定单次口服75mg西那卡塞单剂量。目标最大血浆浓度Cmax应接近26.8ng/mL，直到达到最大血浆浓度的时间约为2.3小时，终末半衰期t1/2为30-4小时，分布半衰期tD为6小时。表观口服清除速率CL/F定义为：
Figure BDA0003025294890000241
其大约为314L/h。稳态下的表观分布体积VD定义为：
Figure BDA0003025294890000242
其应为大约1000L。最后，空腹患者的生物利用度应在20％至25％之间。生物利用度可以确定为：
Figure BDA0003025294890000243
其中Civ是静脉给药药物的血浆浓度。Civ可以通过分析静脉推注的改良模型来计算。可以将药物施用于“血浆游离药物”区室，从而省去吸收和首过代谢区室。Coral是口服给药药物的血浆浓度。
典型的模型参数在图19的表1905中给出。在一些实施例中，可以将kf设置为0.0526kb以确保95％的药物在稳定状态结合蛋白。对于关于食物摄入的模拟，可以将吸收速率稍微提高到ka＝0.6h-1，以适应稍微降低的tmax，并且首过代谢速率ke可以降低到0.13h-1。
进行敏感性分析以研究不确定性对系数矩阵A中所有参数的影响。将这些参数中每个参数的基值除以或乘以因数2。假定单次给药60mg西那卡塞，计算相应的药代动力学参数。将这些值与对应的基值进行比较，生成的结果如图20的表2005中所示。分析表明，除其它外，Cmax对ke、klp和kPTf的变化最敏感。生物利用度对ke和klp的变化最敏感。由于组织区室的缓冲功能，终末半衰期对kPTf、kPTs和kPTs的变化最敏感。分布半衰期以及tmax对kb和ke的变化敏感。由于其定义，表观口服清除速率CL/F对je和klp的变化敏感。
图21示出了适于实现如前所述的各种实施例的示例性计算架构2100的实施例。在各种实施例中，计算架构2100可以包括电子装置或被实现为电子装置的一部分。在一些实施例中，计算架构2100可以代表例如计算装置110。实施例不限于此上下文。
如本申请中所使用的，术语“系统”和“组件”以及“模块”意指与计算机有关的实体，要么是硬件、硬件和软件的组合、软件，要么是执行中的软件，其示例由示例性计算架构2100提供。例如，组件可以是但不限于在处理器上运行的进程、处理器、硬盘驱动器、(光学和/或磁性存储介质的)多个存储驱动器、对象、可执行文件、执行线程、程序和/或计算机。作为说明，在服务器上运行的应用程序和服务器都可以是组件。一个或多个组件可以驻留在进程和/或执行线程内，并且组件可以位于一台计算机上和/或分布在两台或更多台计算机之间。
此外，组件可以通过各种类型的通信介质彼此通信地耦合以协调操作。协调可以涉及信息的单向或双向交换。例如，组件可以以在通信介质上通信的信号的形式来通信信息。该信息可以被实现为分配给各种信号线的信号。在这样的分配中，每个消息都是信号。然而，其它实施例可以替代性地采用数据消息。这样的数据消息可以通过各种连接发送。示例性连接包括并行接口、串行接口和总线接口。
计算架构2100包括诸如一个或多个处理器、多核处理器、协处理器、存储器单元、芯片组、控制器、外围设备、接口、振荡器、定时装置、视频卡、音频卡、多媒体输入/输出(I/O)组件、电源等各种常见的计算元件。然而，实施例不限于由计算架构2100实现。
如图21所示，计算架构2100包括处理单元2104、系统存储器2106和系统总线2108。处理单元2104可以是市售处理器并且可以包括双微处理器、多核处理器和其它多处理器架构。
系统总线2108向处理单元2104提供用于包括但不限于系统存储器2106的系统组件的接口。系统总线2108可以是可以使用各种市售总线架构中的任何一种进一步互连到存储器总线(带有或不带有存储器控制器)、外围总线和本地总线的多种类型的总线结构中的任何一种。接口适配器可以经由插槽架构连接到系统总线2108。示例插槽架构可以包括但不限于加速图形端口(AGP)、卡总线、(扩展的)行业标准架构((E)ISA)、微通道架构(MCA)、NuBus、外围组件互连(扩展的)(PCI(X))、PCI Express、国际个人计算机存储卡协会(PCMCIA)等。
系统存储器2106可以包括一个或多个更高速度的存储器单元形式的各种类型的计算机可读存储介质，如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、动态RAM(DRAM)、双数据速率DRAM(DDRAM)、同步DRAM(SDRAM)、静态RAM(SRAM)、可编程ROM(PROM)、可擦除可编程ROM(EPROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)、闪存、聚合物存储器如铁电聚合物存储器、奥氏存储器、相变或铁电存储器、硅氧化物-氮化物-氧化物-硅(SONOS)存储器、磁卡或光卡、诸如独立磁盘冗余阵列(RAID)驱动器的装置的阵列存储器、固态存储器装置(例如，USB存储器、固态驱动器(SSD)和任何其它类型的适合于存储信息的存储介质。在图21所示的说明性实施例中，系统存储器2106可以包括非易失性存储器2110和/或易失性存储器2112。基本输入/输出系统(BIOS)可以存储在非易失性存储器2110中。计算机2102可以包括一个或多个较低速度存储器单元形式的各种类型的计算机可读存储介质，包括内部(或外部)硬盘驱动器(HDD)2114、从可移除磁盘2111读取或写入的磁性软盘驱动器(FDD)2116以及从可移除磁盘2122(例如，CD-ROM或DVD)读取或写入的光盘驱动器2120。HDD 2114、FDD 2116和光盘驱动器2120可以分别通过HDD接口2124、FDD接口2126和光盘驱动器接口2128连接到系统总线2108。用于外部驱动器实现的HDD接口2124可以包括通用串行总线(USB)和IEEE 1114接口技术中的至少一项或两者。
驱动器和关联的计算机可读介质提供数据、数据结构、计算机可执行指令等的易失性和/或非易失性存储。例如，许多程序模块可以存储在驱动器和存储器单元2110、2112中，包括操作系统2130、一个或多个应用程序2132、其它程序模块2134和程序数据2136。在一个实施例中，所述一个或多个应用程序2132、其它程序模块2134和程序数据2136可以包括例如计算装置110的各种应用程序和/或组件。
用户可以通过一个或多个有线/无线输入装置，例如，键盘2138和诸如鼠标2140的指向装置，向计算机2102输入命令和信息。这些和其它输入装置通常通过耦合到系统总线2108的输入装置接口2142连接到处理单元2104，但是可以通过其它接口连接。
监视器2144或其它类型的显示装置也经由诸如视频适配器2146等的接口连接到系统总线2108。监视器2144可以在计算机2102的内部或外部。除了监视器2144之外，计算机通常还包括诸如扬声器、打印机等其它外围输出装置。
计算机2102可以在网络环境中使用经由到一个或多个远程计算机、例如远程计算机2148的有线和/或无线通信的逻辑连接来操作。远程计算机2148可以是工作站、服务器计算机、路由器、个人计算机、便携式计算机、基于微处理器的娱乐设备、对等装置或其它公共网络节点，并且通常包括相对于计算机2102所述的许多或所有元件，但是为简洁起见，仅示出了存储器/存储装置2150。所描绘的逻辑连接包括到局域网(LAN)2152和/或更大的网络(例如，广域网(WAN)2154)的有线/无线连接。这样的LAN和WAN网络环境在办公区室和公司中是司空见惯的，并且促进了全企业范围的计算机网络，如内联网，所有这些计算机网络都可以连接到全球通信网络，例如，互联网。
计算机2102可用于使用IEEE 802系列标准与有线和无线装置或实体，如可操作地设置在无线通信中的无线装置(例如，IEEE 802.16空中调制技术)进行通信。这至少包括Wi-Fi(或无线保真度)、WiMax和BluetoothTM无线技术。因此，通信可以是与常规网络相同的预定义结构，或者仅仅是至少两个装置之间的简单且自组织通信。Wi-Fi网络使用称为IEEE802.11x(a、b、g、n等)的无线电技术来提供安全、可靠、快速的无线连接。Wi-Fi网络可以用于将计算机彼此连接、连接到互连网和连接到有线网络(这些网络使用与IEEE 802.3相关的媒体和功能)。
本文已经阐述了许多具体细节，以提供对实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践实施例。在其它情况下，没有详细描述众所周知的操作、组件和电路，以免混淆实施例。可以理解的是，本文公开的具体结构和功能细节可以是代表性的，并且不一定限制实施例的范围。
一些实施例可以使用表述“耦合”和“连接”及其派生词来描述。这些术语并非旨在互为同义词。例如，一些实施例可以使用术语“连接”和/或“耦合”来描述，以指示两个或更多个元件彼此直接物理或电接触。然而，术语“耦合”也可以表示两个或更多元件彼此不直接接触，但是仍然彼此协作或相互作用。
除非另有明确说明，否则可以理解，诸如“处理”、“计算”、“计算”、“确定”等术语是指计算机或计算系统或类似的电子计算装置的动作和/或过程，这些动作/过程将计算系统的寄存器和/或存储器中表示为物理量(例如，电子)的数据操纵和/或转换为类似地表示为计算系统的存储器、寄存器或其它此类信息存储、传输或显示装置内的物理量的其它数据。实施例不限于此上下文。
应当注意，本文所述的方法不必以所述的顺序或以任何特定的顺序执行。此外，关于本文中所识别的方法描述的各种活动可以以串行或并行方式执行。
尽管在此已经示出和描述了具体实施例，但是应当理解，被计算为实现相同目的任何布置都可以代替所示的具体实施例。本公开旨在覆盖各种实施例的任何和所有修改或变化。应当理解，上述描述是以说明性的方式作出的，而不是限制性的。在回顾上述说明时，以上实施例和本文未具体描述的其它实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，各种实施例的范围包括其中使用上述组成、结构和方法的任何其它应用程序。
尽管已经以特定于结构特征和/或方法动作的语言描述了主题，但是应该理解，所附权利要求书中定义的主题不一定限于上述特定特征或动作。相反，上述特定特征和动作被公开作为实现权利要求的示例形式。
如本文所使用的，以单数形式叙述并且以单词“a”或“an”继续的元件或操作应被理解为不排除复数元件或操作，除非明确地陈述了这种排除。此外，对本公开的“一个实施例”的引用不旨在被解释为排除也结合了所述特征的附加的实施例的存在。
本公开不限于本文所描述的具体实施例的范围。实际上，除了本文所描述的那些实施例和修改之外，本公开的其它各种实施例和修改对于本领域普通技术人员而言从前面的描述和附图中将是显而易见的。因此，这些其它实施例和修改旨在落入本公开的范围内。此外，尽管本文已在用于特定目的的特定环境中的特定实现的上下文中描述了本公开，但是本领域普通技术人员将认识到其有用性不限于此并且本公开可以在任何数量的环境中用于任何目的是有益的。因此，鉴于如本文所述的本公开的全部范围和精神，应当解释下面阐述的权利要求。

Claims (20)

1.一种虚拟甲状旁腺(PTG)功能分析的计算机实现方法，所述计算机实现方法包括：经由计算装置的处理器，
提供PTG功能模型，所述PTG功能模型被配置成用于模拟具有影响PTG功能的至少一种健康异常的患者的PTG功能，所述模型能够操作以用于：
接收被配置成用于调节钙敏感受体(CaSR)的活性的多个参数，所述多个参数包括钙浓度、维生素D浓度和磷浓度，
经由以下方式模拟CaSR表达和维生素D受体(VDR)表达：
CaSR表达和VDR表达之间的正反馈回路，和
通过P抑制CaSR表达和VDR表达，
基于所述多个参数发起至少一种PTG适应，和
以一个或多个时间间隔确定包含甲状旁腺激素(PTH)浓度的模型输出。
2.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述至少一种健康异常包括慢性肾脏疾病(CKD)、甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、低钙血症、高钙血症或高磷酸盐血症中的一种。
3.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述模型能够操作以响应于钙浓度、维生素D浓度和磷浓度处在最佳范围内而下调PTH释放速率、产生速率或增殖速率中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述模型能够操作以响应于针对关键时间段所述多个参数中的一个处在最佳范围之外而启动所述至少一种PTG适应。
5.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述钙浓度包括离子钙(Ca2+)或经由拟钙剂模型确定的拟钙剂浓度中的一种。
6.根据权利要求4所述的计算机实现方法，所述模型能够操作以用于针对所述多个参数中的一个响应于与最佳范围的偏离而使用至少一种刺激函数来促进所述至少一种PTG适应。
7.根据权利要求5所述的计算机实现方法，所述至少一种刺激函数基于以下来确定：
Figure FDA0003025294880000021
其中，Kw和W1是常数，
其中，C是钙浓度，D是维生素D浓度，P是磷浓度。
8.根据权利要求1所述的计算机实现方法，基于以下来确定CaSR表达和VDR表达：
(1)
Figure FDA0003025294880000022
(2)
Figure FDA0003025294880000023
(3)
Figure FDA0003025294880000024
(4)
Figure FDA0003025294880000025
(5)
Figure FDA0003025294880000026
其中，Caopt包括钙的最佳血液值，Dopt包括维生素D的最佳血液值，Popt包括磷的最佳血液值，P包括血清磷酸盐浓度，
其中，pCa和pD确定刺激和反馈的强度，pCa和nCa以及pD和nD之间的关系确定系统的平衡，
其中，Cain、Din和Pin是确定刺激对CaSR表达和VDR表达的影响的因素，
其中，τc、τD和τP是时间常数，其能够操作以用于确定钙浓度、维生素D浓度或磷酸盐浓度的逐步变化后，到稳态的收敛速率。
9.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述PTG功能模型根据以下来确定感测的钙浓度(CS)：
(6)
Figure FDA0003025294880000031
(7)
Figure FDA0003025294880000032
(8)sens(x)＝AS+(1-AS)·(x/2),
其中，C是钙浓度，D是维生素D浓度，
其中，AS是最大衰减率。
10.根据权利要求1所述的计算机实现方法，所述计算机实现方法包括基于所述模型输出来确定至少一种处置推荐。
11.一种虚拟甲状旁腺(PTG)功能分析的计算机实现方法，所述计算机实现方法包括：经由计算装置的处理器，
提供一种拟钙剂模型，所述拟钙剂模型被配置成用于模拟向具有影响PTG功能的至少一种健康异常的患者施用拟钙剂化合物，所述拟钙剂模型能够操作以用于：
接收拟钙剂剂量，
确定多个生理区室中的至少一个中的拟钙剂化合物的浓度，所述多个生理区室中的每个分别经由至少一个恒定速率函数与相邻的生理区室相关，和
针对至少一个时间段确定总拟钙剂浓度的输出。
12.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述拟钙剂化合物包含西那卡塞。
13.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述多个生理区室包括吸收区室、首过代谢区室、血浆游离药物区室、血浆蛋白结合区室、快速组织区室和慢速组织区室。
14.根据权利要求13所述的计算机实现方法，所述吸收区室被布置成与首过代谢区室相邻，并经由ka恒定速率函数相关。
15.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述拟钙剂模型能够操作以用于同时确定多个药代动力学参数，所述多个药代动力学参数包括Cmax、tmax、Bio、CL/F、t1/2、
Figure FDA0003025294880000047
和VD。
16.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述输出被提供为PTG功能模型的钙浓度输入。
17.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述输出经由被配置成基于血浆中游离药物的量来转移钙浓度的变构的操作模型而被提供为PTG功能模型的钙浓度输入。
18.根据权利要求11所述的计算机实现方法，所述拟钙剂模型能够操作以用于基于以下来确定每个区室中的拟钙剂化合物的量：
Figure FDA0003025294880000041
19.根据权利要求18所述的计算机实现方法，其中，
Figure FDA0003025294880000042
对应于吸收区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure FDA0003025294880000043
对应于首过代谢区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure FDA0003025294880000044
对应于血浆游离药物区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure FDA0003025294880000045
对应于血浆蛋白结合区室中的拟钙剂化合物的量，
Figure FDA0003025294880000046
对应于快速组织区室中的拟钙剂化合物的量。
20.根据权利要求18所述的计算机实现方法，其中，系数矩阵A被配置为：
Figure FDA0003025294880000051
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