CN113816967B - 一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法、组合物及应用 - Google Patents

一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法、组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医用材料的技术领域，公开了一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法、组合物及应用。方法：将二氢苯骈菲啶类生物碱在光照和有氧的条件下以及光催化剂的作用下进行脱氢反应，获得苯骈菲啶类生物碱。所述组合物，包括二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂。所述组合物在制备细胞核靶向光激活成像剂和/或光激活抗肿瘤产品中的应用。本发明的氧化脱氢方法简单，高效；将二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂在有氧的条件下光激活效率高；用于细胞中，并在氧的条件下光照，可实现活细胞内细胞核靶向的特异性光激活荧光成像，具有光激活效率高、细胞毒性小等优点。通过光照控制，本发明的组合物具有较好的抗肿瘤效果。

Description

一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法、组合物及应用
技术领域
本发明属于医用材料的技术领域，具体涉及一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法、组合物及应用。
背景技术
传统化学疗法存在靶向性差、副作用大等缺陷，限制了其应用。光激活化疗的方法，可以通过光照控制激活药物的抗癌活性。然而，当前的光激活化疗的方法通常需要在化疗药物上定量修饰光响应基团，合成步骤复杂且容易生成毒副产物。
对于光激活的方法，人们也进行了一些研究。如：申请号为201911425786.0的中国专利申请公开了具有细胞核靶向光激活成像和癌细胞杀灭能力的化合物的氧化脱氢方法，可以通过光照控制，选择性实现癌细胞内细胞核靶向光激活荧光成像和癌细胞选择性杀灭。然而此方法存在激活波长短，激活效率仍有待提高等不足。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法。本发明的生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法为一种具有生物正交光催化激活抗肿瘤功能的化合物的光催化氧化脱氢方法。本发明将二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂在光照和有氧的条件下反应即可获得苯骈菲啶类生物碱化合物，实现氧化脱氢。该方法简单，高效，且光激活效率高、生物相容性好。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，特别是具有光催化激活化疗活性的组合物。本发明的组合物包括二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂。本发明将二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂结合，并将组合物用于光激活抗肿瘤产品中。本发明将二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂结合后，二氢苯骈菲啶类生物碱在光催化剂作用下，高效发生光氧化脱氢反应后会生成苯骈菲啶类生物碱，可有效杀死癌细胞，光激活效率高，抗肿瘤效果好。
本发明的再一目的在于提供上述组合物在制备光激活抗肿瘤产品中的应用。
本发明的目的通过以下述技术方案实现：
一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法(具有生物正交光催化激活抗肿瘤功能的二氢苯骈菲啶类生物碱的氧化脱氢方法)，包括以下步骤：
将二氢苯骈菲啶类生物碱在光照和有氧的条件下以及光催化剂的作用下进行脱氢反应，获得苯骈菲啶类生物碱；
所述二氢苯骈菲啶类生物碱的结构如式I：
Figure BDA0003266524490000021
其中R1、R2、R4、R5、R6独立地为氢、C1-30烷基、C1-30亚烷基、芳基、杂芳基；
R3为氢、C1-30烷基氧基、C1-30烷基胺基、C1-30烷基硫基、芳基氧基、芳基氨基、芳基硫基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基硫基、芳基、杂芳基、炔基。
式I中虚线表示R1与R2，R5与R6相连或不相连，相连时表示-R1-R2-，-R5-R6-为亚烷基；
所述烷基为直链或支链烷基；例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
所述芳基指具有6-20个碳原子的单环或多环芳族基团，代表性的芳基包括：苯基、萘基、蒽基、芘基；
所述杂芳基指具有1-20个碳原子、1-4个选自N、S、O杂原子的单环或多环杂芳族基团，代表性的杂芳基包括：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、氮杂萘基、氮杂蒽基、氮杂芘基；
优选地，R1、R2为烷基、亚烷基；R3为氢、杂芳基、炔基；R4为氢、烷基；R5、R6为烷基、亚烷基。
所述反应在介质中进行，所述介质是指在光照氧化脱氢时，能够提供一价阴离子的介质。所述一价阴离子为氯离子、氢氧根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、有机羧酸根离子。如：介质为细胞提供的环境，特别是细胞核提供的环境，又或者介质为含有极性溶剂的物质(如：水，DMSO，三氟乙酸，三氯甲烷，缓冲溶液(如：PBS缓冲溶液、伯瑞坦-罗宾森缓冲液)，酸性溶液等)。
所述光照为蓝光或白光(蓝光的波长为450-500nm)。光照的强度为1～50mW/cm2。
所述光催化剂包括核黄素、四苯基卟啉、四磺酸基酞菁氯化铝、氯化血红素、亚甲基蓝、玫瑰红、9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐中一种以上。
优选地，光催化剂为核黄素。
所述光催化剂与二氢苯骈菲啶类生物碱的摩尔比为1∶20～2∶1。
苯骈菲啶类生物碱的结构为式II：
Figure BDA0003266524490000031
X-为介质提供的阴离子。
式I的二氢苯骈菲啶类生物碱在光催化剂作用下，发生光消除反应后会生成苯骈菲啶类生物碱，反应方程式：
Figure BDA0003266524490000032
上述反应在氧气中进行效果更好，但考虑到空气的来源比纯净氧气的来源更为广泛，且更为经济；另一方面考虑到使用空气作为所述反应中氧气的来源已经可以取得较好的反应收率，因此，上述反应在空气中进行即可；同时，优选地，所述空气中氧气的含量大于等于21％；进一步优选空气中氧气的含量大于等于40％；进一步优选空气中氧气的含量大于等于60％；进一步优选空气中氧气的含量大于等于80％；进一步优选上述反应在氧气中进行；
将二氢苯骈菲啶类生物碱作为化疗药物前体，在光催化剂和光照射下，发生光氧化脱氢反应，生成苯骈菲啶类生物碱，具有细胞核成像和优异的抗癌效率。
一种具有光催化激活化疗活性的组合物，包括二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂。所述组合物通过光照和有氧的条件下进行高效的光催化激活，达到高效的抗肿瘤效果。所述二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂如前面所定义。
一种生物正交光催化激活抗肿瘤的药物，包括二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂。
上述的二氢苯骈菲啶类生物碱与光催化剂的组合在制备细胞核靶向光激活成像剂和/或光激活抗肿瘤产品中的应用。所述组合物通过光照和有氧的条件下以及阴离子的介质中进行光催化激活。
需强调的是，在现有技术中，未有文献报道过本发明的二氢苯骈菲啶类生物碱可以在光催化剂作用下转化为苯骈菲啶类生物碱。
在本发明中，“光催化激活化疗”是指一类化疗药物前体的光催化激活方法，在光催化剂和光照下发生化学反应，生成具有抗癌活性的化疗药物，具有易于调控和高时空分辨率等优势。
本发明相对于申请号为201911425786.0的专利申请具有以下优点：1.激活波长更长(申请号为201911425786.0的专利申请中紫外光激发，波长较短，本发明方法可以实现白光/蓝光激活)；2.激活效率更高(本发明加入了光催化剂如：核黄素，促进化疗前药的光激活结构转变过程，激活效率大大提高)；3、生物相容性好(所加入的光催化剂核黄素为内源性的天然维生素，生物相容性好，化疗前药的毒性也很低，所用激活波长为长波长光，这种方法的生物相容性/安全性总体而言相比上一种方法有较大提升)。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
未加入光催化剂时，二氢苯骈菲啶类生物碱只能在紫外光照下激活，且效率较低，短波长激发，穿透深度有限；本发明通过加入光催化剂后，二氢苯骈菲啶类生物碱可在白光或蓝光的光照下激活氧化脱氢，激发波长更长，激活效率大大提高，生物相容性/安全性也增加。将二氢苯骈菲啶类生物碱和光催化剂的组合物用于光激活抗癌，在光照和有氧的条件下具有优异的抗癌效果，光激活效率高，可通过光照控制，高效杀灭癌细胞。
附图说明
图1为化合物I-1、II-1和III-1在缓冲溶液的紫外-可见吸收光谱图，及I-1和III-1混合物在不同pH缓冲溶液中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图变化图；(A)化合物I-1(10-4mol·L-1)、II-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)在缓冲液中的紫外-可见吸收光谱图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(C)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝7.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(D)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝8.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(E)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在不同pH缓冲溶液中(pH＝6.0、7.0、8.0)的266纳米处吸收值随光照时间变化图；(F)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在不同pH缓冲溶液中(pH＝6.0、7.0、8.0)的318纳米处吸收值随光照时间变化图；
图2为化合物I-1、II-1和III-1的高效液相色谱分析图；(A)化合物I-1(0.5mg·mL-1)、II-1(0.5mg·mL-1)和III-1(0.5mg·mL-1)在甲醇中的高效液相色谱分析图；(B)化合物I-1(0.5mg·mL-1)、和III-1(0.05mg·mL-1)在甲醇中光照反应的不同时间反应液的高效液相色谱分析图；(C)化合物I-1(0.5mg·mL-1)、和III-1(0.05mg·mL-1)在甲醇中光照反应的不同时间反应液的高效液相色谱分析图中化合物I-1和II-1的转变率随光照时间的变化图；
图3为化合物III-1，I-1和不同浓度III-1混合物在缓冲溶液(pH＝6.0)中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图；(A)化合物III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(2*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(C)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(D)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(10-4mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(E)化合物I-1(10-4mol·L-1)和不同浓度III-1(2*10-5mol·L-1、5*10-5mol·L-1、10-4mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的318纳米处吸收值随光照时间变化图；
图4为加入Trolox对化合物I-1和III-1混合物在缓冲溶液(pH＝6.0)中转变的影响；(A)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(2*10-5mol·L-1)混合物未加入Trolox在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(2*10-5mol·L-1)混合物加入Trolox(5*10-4mol·L-1)在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(C)图A和B中的318纳米处吸收值随光照时间变化图；-Trolox表示未加入抗氧剂，+Trolox表示加入抗氧剂；
图5为化合物I-1和III-1混合物在缓冲溶液(pH＝6.0)中转变的影响；(A)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(2*10-5mol·L-1)混合物未排空气在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(2*10-5mol·L-1)混合物在使用氩气排出溶液中以及容器内空气后，在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；
图6为单电子氧化试剂六氟锑酸银(AgSbF6)对化合物I-1在二氯甲烷中转变为II-1的影响；(A)化合物I-1(10-4mol·L-1)、II-1(10-4mol·L-1)和六氟锑酸银(AgSbF6)(10- 3mol·L-1)在二氯甲烷溶液中的紫外-可见吸收光谱图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和六氟锑酸银(AgSbF6)(10-3mol·L-1)在二氯甲烷溶液中的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；
图7为循环伏安法测定化合物I-1的电势；(A)循环伏安法测定化合物I-1在二氯甲烷中的氧化电势的循环伏安曲线图；(B)循环伏安法测定化合物I-1在二甲基甲酰胺中的还原电势的循环伏安曲线图；
图8为化合物III-1的体外光动力活性检测图，即III-1分子(10-5mol·L-1)在不同条件下用白光照射不同时间下总活性氧在525nm下的相对荧光强度图；
图9为反应机理推测图；推测的化合物I-1在III-1催化下实现向II-1的结构转变的反应过程；
图10中(A)为化合物I-1(5·10-5mol·L-1)在黑色素瘤癌细胞(A375)中，白光照射10分钟的共聚焦荧光照片变化图；(B)为化合物I-1(5·10-5mol·L-1)和III-1(10-5mol·L-1)在黑色素瘤癌细胞A375细胞中，白光照射4分钟的共聚焦荧光照片变化图；对于I-1通道，激发波长为405nm，收集波段为420-520nm；对于II-1通道，激发波长为488nm，收集波段为420-520nm；
图11为化合物I-1，II-1，III-1，I-1/III-1混合液和II-1/III-1混合液对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(A)为不同浓度(0，10，20，30，40，50μM)的化合物III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(B)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物I-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(C)为不同浓度(0，2.5，5.0，7.5，10，12.5μM)的化合物II-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(D)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物I-1和20μM的III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(E)为20μM的I-1和不同浓度(0，5，10，15，20μM)的化合物III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(F)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物II-1和20μM的III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；
图12为化合物III-1光催化I-1分子结构转变在细胞凋亡方面的影响；(A)为化合物III-1光催化I-1分子结构转变为II-1，诱导促凋亡基因上调与抑制凋亡基因下调进而诱导细胞凋亡的示意图；(B)为化合物III-1(10μM)与I-1(50μM)在白光照射下结构转变诱导细胞凋亡的共聚焦荧光照片变化细胞凋亡监测图，Annexin FITC：激发波长为488nm，收集波段为510-550nm；PI：激发波长为543nm，收集波段为560-625nm；(C)为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下流式细胞术分析细胞凋亡结果；(D)为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下PCR分析细胞凋亡相关基因(促凋亡基因Bax、Caspace-3、P53和抑凋亡基因Bcl-2)的表达情况；
图13为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下荧光显微镜显示细胞内总活性氧ROS的荧光照片图；
图14为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下流式细胞术分析细胞内总活性氧ROS的结果；
图15为分子I-1/III-1经瘤内注射后，(A)为随时间变化的整个裸鼠的活体成像图；(B)为瘤内注射8h、12h和24h心肝脾肺肾肠肿瘤的活体成像图；
图16中(A)为荷瘤小鼠模型建立以及光催化治疗的时间流程示意图；(B)为裸鼠体重随时间的变化图；(C)裸鼠体内肿瘤体积指数随时间的变化图，(D)为14天处死各组裸鼠取出的肿瘤体重分布图；(E)为治疗14天后的肿瘤照片；(F)为肿瘤切片的苏木素-伊红染色图；
图17中A为心肝脾肺肾肠的苏木素-伊红染色图，B、C、D、E分别为裸鼠血液中的尿素氮，总蛋白，谷丙转氨酶和谷草转氨酶的血生化指标图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
二氢苯骈菲啶类生物碱为化合物I-1(二氢白屈菜红碱)；通过将盐酸白屈菜红碱还原制备化合物I-1：
化学物I-1：二氢白屈菜红碱，结构式：
Figure BDA0003266524490000071
盐酸白屈菜红碱，结构式：
Figure BDA0003266524490000081
二氢白屈菜红碱可通过盐酸白屈菜红碱还原制备得到：将化合物盐酸白屈菜红碱(100mg，0.25mmols)溶于15mL甲醇溶液中，加入硼氢化钠(80mg，2.16mmols)，常温避光搅拌30分钟后，停止反应，旋蒸，超纯水洗涤固体，离心弃去上清，重复洗涤离心操作三次，真空干燥，得到了白色固体产物二氢白屈菜红碱(90mg，收率：90％)。
实施例2
光催化氧化脱氢光催化剂的筛选：
将化合物I-1(二氢白屈菜红碱)、光催化剂111分别加入水∶二甲基亚砜(99∶1，v/v)的溶液中，台灯(白光)灯照射，在空气中进行，照射的时间为30min，获得脱氢化合物II-1(白屈菜红碱)。
光催化剂III作为光催化氧化脱氢反应的催化剂，光催化剂III为以下化合物中一种以上；
Figure BDA0003266524490000082
优选地，光催化剂为核黄素(III-1)：
Figure BDA0003266524490000083
所述脱氢化合物的结构为式II-1：
Figure BDA0003266524490000091
化合物I-1光氧化脱氢后，脱氢化合物为式II-1，X-为介质提供的阴离子。
实施例3
以核黄素(III-1)作为光催化剂，化合物I-1(二氢白屈菜红碱)转变为脱氢化合物的光物理性质表征：
图1为化合物I-1、II-1(盐酸白屈菜红碱)和III-1在缓冲溶液的紫外-可见吸收光谱图，及I-1和III-1混合物在不同pH缓冲溶液中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图变化图及特征吸收峰处吸收值随时间变化图。
图1中(A)化合物I-1(10-4mol·L-1)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)在缓冲液中的紫外-可见吸收光谱图；(B)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(C)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝7.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(D)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝8.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；(E)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在不同pH缓冲溶液中(pH＝6.0、7.0、8.0)的266纳米处吸收值随光照时间变化图；(F)化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在不同pH缓冲溶液中(pH＝6.0、7.0、8.0)的318纳米处吸收值随光照时间变化图。缓冲溶液为伯瑞坦-罗宾森缓冲溶液，还可以为PBS缓冲溶液等。
由图1中B、C、D可知，不同pH条件下的光催化氧化脱氢反应速率不同，由图1中E、F可看出，对应反应生成产物脱氢化合物白屈菜红碱的特征峰266纳米和318纳米吸收值，在不同pH条件下特征峰的吸收值增加速率不同，且具有增加速率随pH降低而增加的特点，这表明反应化合物I-1向脱氢化合物的光催化转变在酸性介质中更容易实现。
图2为化合物I-1、II-1(盐酸白屈菜红碱)和III-1的高效液相色谱分析图；(A)化合物I-1(0.5mg·mL-1)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(0.5mg·mL-1)和III-1(0.5mg·mL-1)在甲醇中的高效液相色谱分析图；(B)化合物I-1(0.5mg·mL-1)、和III-1(0.05mg·mL-1)在甲醇中光照反应的不同时间反应液的高效液相色谱分析图；(C)化合物I-1(0.5mg·mL-1)和III-1(0.05mg·mL-1)在甲醇中光照反应的不同时间反应液的高效液相色谱分析图中化合物I-1和脱氢化合物II-1的转变率随光照时间的变化图。图B和C中II-1表示的是化合物I-1在III-1的作用下以及甲醇中光催化氧化脱氢所形成的脱氢化合物。
由图2中A可知，化合物I-1、II-1(盐酸白屈菜红碱)和III-1对应的保留时间为14.50min、9.25min、5.24min。图2中C为高效液相色谱分析图中化合物I-1和脱氢化合物II-1的相对积分面积随光照时间的变化图(即转化率随反应时间变化的曲线图)。由测试结果可以看出：随着光照时间的延长，化合物I-1的吸收强度逐渐下降(转变率从95.72％到5.34％)，化合物II-1的吸收强度逐渐增强(转变率从0.35％到70.08％)，这进一步证实了光照下在光催化剂III-1催化下化合物I-1向II-1的转变。
图3为化合物III-1，I-1和不同浓度III-1混合物在缓冲溶液(pH＝6.0)中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图。图3中A为化合物III-1(5*10-5mol·L-1)在缓冲溶液(pH＝6.0)中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图。图3中B-D分别为化合物I-1(10-4mol·L-1)和不同浓度III-1(2*10-5mol·L-1、5*10-5mol·L-1、10-4mol·L-1)混合物在缓冲溶液(pH＝6.0)中随时间变化的紫外-可见吸收光谱图；图3中E为化合物I-1(10-4mol·L-1)和不同浓度III-1(2*10-5mol·L-1、5*10-5mol·L-1、10-4mol·L-1)混合物在缓冲溶液中(pH＝6.0)的318纳米处吸收值随光照时间变化图。缓冲溶液为伯瑞坦-罗宾森缓冲溶液。由测试结果可以看出：不同浓度光催化剂III-1条件下的光催化氧化脱氢反应速率不同，对应反应生成产物II-1化合物的特征峰318纳米吸收值，在不同浓度光催化剂III-1条件下特征峰的吸收值增加速率不同，且具有增加速率随浓度光催化剂III-1升高而增加的特点，这表明反应化合物I-1向脱氢化合物II-1的光催化转变在高浓度光催化剂III-1条件下更容易实现。
实施例4
图4为加入Trolox(奎诺二甲基丙烯酸酯)对化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在伯瑞坦-罗宾森缓冲溶液(pH＝6.0)中转变的影响；A为化合物I-1和III-1混合物未加入Trolox在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；B为化合物I-1和III-1混合物加入Trolox在缓冲溶液中(pH＝6.0)的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图；C为化合物I-1和III-1混合物中加入和未加入Trolox在缓冲溶液中(pH＝6.0)的318纳米处吸收值随光照时间变化图。
由测试结果可以看出：加入抗氧化剂Trolox可有效抑制光照下在光催化剂III-1催化下化合物I-1向脱氢化合物II-1的转变，这是由于Trolox可以猝灭光催化剂III-1的三线态。
图5为反应气氛对化合物I-1(10-4mol·L-1)和III-1(5*10-5mol·L-1)混合物在伯瑞坦-罗宾森缓冲液中转变的影响。图5中A为化合物I-1和III-1混合物未排空气在缓冲溶液中的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图，B为化合物I-1和III-1混合物在使用氩气排出溶液中以及容器内空气后，在缓冲溶液中的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图。由测试结果可以看出：在氩气氛围下，光照下在光催化剂III-1催化下化合物I-1向脱氢化合物II-1的转变过程受到极大抑制，这表明氧气在光催化结构转变中具有重要作用。
实施例5
图6为单电子氧化试剂六氟锑酸银(AgSbF6)对化合物I-1在二氯甲烷中转变为脱氢化合物II-1的影响。图6中A为化合物I-1(10-4mol·L-1)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(10- 4mol·L-1)和六氟锑酸银(AgSbF6)(10-4mol·L-1)在二氯甲烷溶液中的紫外-可见吸收光谱图；B为化合物I-1(10-4mol·L-1)和六氟锑酸银(AgSbF6)(10-3mol·L-1)在二氯甲烷溶液中的紫外-可见吸收光谱随光照时间变化图。由测试结果可以看出：化合物I-1在单电子氧化试剂六氟锑酸银(AgSbF6)的氧化作用下，经过10小时的反应最终转变为脱氢化合物II-1，这表明反应过程可能经过单电子氧化过程。
图7为循环伏安法测定化合物I-1的电势。图7中A为循环伏安法测定化合物I-1在二氯甲烷中的氧化电势的循环伏安曲线图，B为循环伏安法测定化合物I-1在二甲基甲酰胺中的还原电势的循环伏安曲线图。以上结果确认了化合物I-1的电势情况。
图8为化合物III-1的体外光动力活性检测图，即III-1分子(10-5mol·L-1)在不同条件下用白光照射不同时间下总活性氧在525nm下的相对荧光强度图。图中DCFH为ROS指示剂。
根据以上讨论结果，确定光催化反应的过程：
图9为反应机理推测图；推测的化合物I-1在III-1催化下实现向II-1的结构转变的反应过程：光催化剂III-1在吸收光后达单线态激发态，通过系间窜跃到达三重态，三重激发态III-1与I-1发生电子转移生成两个自由基中间体，分别为III-1的自由基阴离子和I-1的自由基阳离子，之后这两个自由基中间体经过质子转移反应生成II-1和III-1的还原产物，III-1的还原产物进一步在溶液中转变经过与氧气反应生成基态的光催化剂III-1，完成一个循环过程。
实施例6
化合物I-1和III-1在光催化激活荧光成像中的应用：
图10中(A)为化合物I-1(5·10-5mol·L-1)在黑色素瘤癌细胞(A375)中，白光照射10分钟的共聚焦荧光照片变化图；(B)为化合物I-1(5·10-5mol·L-1)和III-1(10-5mol·L-1)在黑色素瘤癌细胞A375细胞中，白光照射4分钟的共聚焦荧光照片变化图。
结果发现，化合物I-1在A375细胞内富集于脂滴，绿色通道下信号较强。只有化合物I-1孵育的条件下，图10的A中，白光光照激活10分钟后，未观察到红色通道内脱氢化合物II-1的荧光信号。说明未加入光催化剂，通过白光光照，化合物I-1的光激活荧光成像的红色通道内基本物信号，即没有结构转变生成II-1的信号。与之不同，图10的B中，在化合物I-1和光催化剂III-1共孵育条件下，仅仅白光光照1分钟，红色通道内化合物II-1的信号很强，并随光照时间增加而有所增强。这可以归因于，光照条件下，化合物I-1在光催化剂III-1的催化下，转变为细胞核靶向的脱氢化合物II-1，可观察到细胞核内部荧光发射强度迅速增加。说明只有加入光催化剂，白光下才可以激活化合物的结构转变过程。这表明了以上光催化激活策略在细胞核靶向的光激活荧光成像中的潜在应用。
实施例7
化合物I-1、II-1和III-1的细胞毒性实验：
测定化合物I-1，II-1(盐酸白屈菜红碱)，III-1，I-1和III-1，II-1(盐酸白屈菜红碱)和III-1在光照与不光照条件下对A375黑色素癌细胞的细胞毒性(见图11)。将细胞(105个/mL)种于96透明孔板中，孵育24小时后，分别加入含有化合物I-1，II-1，III-1，I-1和III-1，II-1和III-1的培养基，孵育1小时后，用台灯光照孔板10分钟。继续孵育24小时后，吸出旧培养基，加入含有MTT(0.5mg/mL)的培养基，孵育4小时后，测其于570nm处的吸光度，测试结果见图11。
图11为化合物I-1，II-1，III-1，I-1/III-1混合液和II-1/III-1混合液对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(A)为不同浓度(0，10，20，30，40，50μM)的化合物III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(B)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物I-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(C)为不同浓度(0，2.5，5.0，7.5，10，12.5μM)的化合物II-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(D)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物I-1和20μM的III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(E)为20μM的I-1和不同浓度(0，5，10，15，20μM)的化合物III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性；(F)为不同浓度(0，5，10，15，20，25μM)的化合物II-1和20μM的III-1在光照和黑暗条件下对黑色素瘤癌细胞(A375)的毒性。
该结果表明，黑暗条件下，单独的化合物I-1(0，5，10，15，20，25μM)或者光催化剂III-1(0，10，20，30，40，50μM)，对A375黑色素癌细胞几乎没有细胞毒性，光照条件下，在各自高浓度毒性有稍微增强，但细胞存活率依然较高(图11中A、B)。黑暗条件下或者光照条件下，化合物II-1白屈菜红碱(0，2.5，5.0，7.5，10，12.5μM)的毒性随着浓度增大显著增强(图11中C)，5μM化合物II-1就具备高的细胞毒性，细胞存活率较低，在与光催化剂III-1共孵育时更加增强其毒性(图11中F)。化合物I-1与光催化剂III-1共孵育情况下，黑暗条件下，对A375黑色素癌细胞几乎没有细胞毒性；光照条件下，细胞毒性随着化合物I-1浓度和光催化剂III-1浓度增加，表现出毒性的显著增强(图11中D、E)。这是因为光照条件下，化合物I-1高效转变为化合物II-1，化合物II-1(白屈菜红碱)对A375黑色素癌细胞有较强的毒性，所以表现为毒性随着化合物浓度的增强而增强。
实施例8
图12为化合物III-1光催化I-1分子结构转变在细胞凋亡方面的影响；(A)为化合物III-1光催化I-1分子结构转变为II-1，诱导促凋亡基因上调与抑制凋亡基因下调进而诱导细胞凋亡的示意图；(B)为化合物III-1(10μM)与I-1(50μM)在白光照射下结构转变诱导细胞凋亡的共聚焦荧光照片变化细胞凋亡监测图，Annexin FITC：激发波长为488nm，收集波段为510-550nm；PI：激发波长为543nm，收集波段为560-625nm；(C)为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下流式细胞术分析细胞凋亡结果；(D)为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下PCR分析细胞凋亡相关基因(促凋亡基因Bax、Caspace-3、P53和抑凋亡基因Bcl-2)的表达情况。
细胞凋亡监测的共聚焦荧光显微镜分析：
将A375细胞以10×104个细胞/皿的密度接种在共聚焦培养皿中，贴壁生长24h。用PBS洗涤三次以后，用PBS洗涤三次后，加入I-1/III-1探针(50μM的I-1和10μM的III-1)并孵育1h，用Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒处理10min，开始用白光(34mW·cm-2)照射，共聚焦显微镜拍摄不同时间的荧光照片。对于Annexin V-FITC通道，激发波长为488nm，收集波段为510-550nm；对于PI通道，激发波长为543nm，收集波段为560-625nm。图12中B为化合物III-1(10μM)与I-1(50μM)在白光照射下结构转变诱导细胞凋亡的共聚焦荧光照片变化细胞凋亡监测图。如图12中B所示，白光光照10min后，Annexin V-FITC的绿色荧光分布在细胞膜上，PI的红色荧光分布在细胞核中，说明在白光光照射下，通过原位产生的II-1和ROS能有效促进细胞凋亡。
细胞凋亡监测的流式细胞术分析：
将A375细胞以20×104个细胞/皿的密度接种在6孔板中，贴壁生长24h，PBS洗涤三次后，加入对照组、I-1(20μM)、III-1(10μM)、II-1(白屈菜红碱)(20μM)、I-1(20μM)/III-1(10μM)处理细胞1.0h，然后分别用白光(34mW·cm-2，10min)照射，继续孵育24h，收集A375细胞，用Annexin V-FITC/PI工作液处理15分钟，用流式细胞仪测细胞的凋亡。从图12中C可以看出，对于I-1/III-1(光照组)，A375细胞的凋亡率为61.40％，和而对于单独的I-1(光照组)或者III-1(光照组)，A375细胞的凋亡率分别为12.95％和12.86％。这些结果说明光催化激活细胞核靶向的化疗疗法能够极大地提高癌细胞的杀灭效果。
细胞凋亡监测：
将A375细胞以20×104个细胞/皿的密度接种在6孔板中，贴壁生长24h，PBS洗涤三次后，加入对照组、I-1(20μM)、III-1(10μM)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(20μM)、I-1(20μM)/III-1(10μM)处理细胞1.0h，然后分别用白光(34mW·cm-2，10min)照射，继续孵育24h，收集A375细胞用于PCR分析、荧光显微镜成像与活性氧的流式细胞术分析。图12中D为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下PCR分析细胞凋亡相关基因(促凋亡基因Bax、Caspace-3、P53和抑凋亡基因Bcl-2)的表达情况。结果发现，III-1(10μM)/I-1(20μM)光照组，相比于对照组，促凋亡基因Bax、Caspace-3、P53拥有更高的表达水平，抑凋亡基因Bcl-2则拥有更低的水平。
凋亡相关的细胞内活性氧水平，也可以通过图13的细胞内活性氧水平荧光显微镜图片，图14的细胞内活性氧水平的流式分析数据来反映。这些结果说明光催化激活细胞核靶向的化疗疗法能够极大地促进癌细胞的凋亡进而达到癌细胞杀灭的能力。
图13为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下荧光显微镜显示细胞内总活性氧ROS的荧光照片图；
图14为对照组、化合物III-1(10μM)、I-1(20μM)、II-1(盐酸白屈菜红碱)(20μM)、III-1(10μM)/I-1(20μM)在白光照射下和黑暗条件下流式细胞术分析细胞内总活性氧ROS的结果。
实施例9
光催化激活细胞核靶向的化疗体内活体成像性能
皮下移植A375肿瘤的裸鼠用于纳米探针体内活体成像。首先，取对数生长期A375黑色素瘤细胞，采用0.25％胰酶消化，收集细胞并计数，将细胞浓度调整至1.5×107个/mL细胞悬液，取0.2mL(即3×106个)细胞悬液注射于每只小鼠背部。当肿瘤的体积达到约200mm3时，瘤内注射I-1/III-1(2.0mg·kg-1I-1和1.0mg·kg-1III-1)(浓度表示的意思是每kg小鼠注射的药物剂量(mg))，在不同的时间点拍摄体内活体荧光成像。结果如图15中A所示，随着时间的增加，肿瘤部位的荧光强度逐渐减弱，在12h时荧光几乎消失。从图15中B可以看出，光催化激活转变生成的化疗药物II-1主要分布在肿瘤和肝脏中，通过肝肠代谢排出体外。
图15中(A)为分子I-1/III-1经瘤内注射后，随时间变化的整个裸鼠的活体成像图；(B)为瘤内注射8h、12h和24h心肝脾肺肾肿瘤的活体成像图。
实施例10
光催化激活细胞核靶向的化疗抑制体内肿瘤生长的效果评价
将皮下移植A375肿瘤的裸鼠最为体内肿瘤模型。首先，取对数生长期A375黑色素瘤细胞，采用0.25％胰酶消化，收集细胞并计数，将细胞浓度调整至1.5×107个/mL细胞悬液，取0.2mL(即3×106个)细胞悬液注射于每只小鼠左前肢腋下。当肿瘤的体积达到约200mm3时，随机分为七组，即未经药物处理的对照组，I-1(光照与未光照组)，III-1(光照与未光照组)，I-1/III-1(光照与未光照组)。将药物通过瘤内注射的方法每两天给药一次，同时每两天用游标卡尺测一下肿瘤的最大长径A和最大横径B计算瘤体体积V＝0.5*A*B2，计算各组平均瘤体体积，并绘制肿瘤生长曲线。从图16中B可以看出，裸鼠体重在治疗期间内正常，表明光催化激活化疗策略的生物安全性。从图16中C可以看出，与其他组相比，I-1/III-1(光照)处理的实验组能够明显地抑制A375肿瘤的生长。另外，经过14天的治疗，将所有裸鼠处死，剥取瘤体，拍照；然后将其浸入4％的多聚甲醛中，固定，石蜡包埋，切片，进行逐步脱蜡至水，随后用苏木素染色10分钟，水洗2分钟，并用1％盐酸乙醇进行分化3-5秒，流水冲洗10分钟后0.6％氨水返蓝，流水冲洗；用伊红染色2分钟。然后用酒精对切片进行梯度脱水处理，再用二甲苯进行脱水透明，中性树胶封片，显微镜观察并拍照，观察组织形态学变化。裸鼠剥离后的肿瘤的大小图(图16中E)和肿瘤的苏木素-伊红染色结果(图16中F)进一步证实了I-1/III-1(光照组)对肿瘤生长的抑制效果最好。
图16中(A)为荷瘤小鼠模型建立以及光催化治疗的时间流程示意图；(B)为裸鼠体重随时间的变化图；(C)为裸鼠体内肿瘤体积指数随时间的变化图，(D)为14天处死各组裸鼠取出的肿瘤体重分布图；(E)为治疗14天后的肿瘤效果图；(F)为肿瘤切片的苏木素-伊红染色图。
实施例11
光催化激活细胞核靶向的化疗的生物安全性评价
以裸鼠皮下移植的A375肿瘤为体内肿瘤模型。经过14天的治疗，将所有裸鼠处死，取心肝脾肺肾肠，然后将其浸入4％的多聚甲醛中，进行逐步脱蜡至水，随后用苏木素染色10分钟，水洗2分钟，并用1％盐酸乙醇进行分化3-5秒，流水冲洗10分钟后0.6％氨水返蓝，流水冲洗；用伊红染色2分钟。然后用酒精对切片进行梯度脱水处理，再用二甲苯进行脱水透明，中性树胶封片，显微镜观察并拍照，观察组织形态学变化。如图17中A所示，I-1/III-1的苏木素-伊红染色图，没有显示明显的炎症和损伤。另外，经过21天的治疗后，眼球取血，收集血液样本，做尿素氮，谷丙转氨酶，谷草转氨酶和总蛋白的血生化分析，其血生化分析结果(图17中B-E)与健康小鼠类似，该诊疗探针(是指I-1/III-1组合物)拥有很好的生物安全性。
图17中A为心肝脾肺肾肠的苏木素-伊红染色图，B、C、D、E分别为裸鼠血液中的尿素氮，总蛋白，谷丙转氨酶和谷草转氨酶的血生化指标图。图中对照组是指注射PBS的小鼠组别；各组分的加入量为2.0mg·kg-1的化合物I-1和1.0mg·kg-1的III-1；若是光照，光照的时间为注射药物后光照0.5h。
本发明建立了二氢苯骈菲啶类生物碱在光催化剂作用下高效生成苯骈菲啶类生物碱的简便高效的制备方法。二氢苯骈菲啶类生物碱在光催化剂及光照下，可发生光氧化脱氢反应，高效生成具有抗癌活性的苯骈菲啶类生物碱。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将二氢苯骈菲啶类生物碱在光照和有氧的条件下以及光催化剂的作用下进行脱氢反应，获得苯骈菲啶类生物碱；所述二氢苯骈菲啶类生物碱的结构为式 I：
式 I 中R3为氢；
R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
式 I 中虚线表示 R1与 R2，R5与 R6相连或不相连，
其中R1与R2不相连时，R1、R2各自为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
其中R5与 R6不相连时，R5、R6各自为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
其中R1与R2相连时，-R1-R2-为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基；
其中R5与R6相连时，-R5-R6-为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基；
所述反应在介质中进行；
所述介质是指在光照氧化脱氢时，能够提供一价阴离子的介质；
所述光催化剂为核黄素。
2.根据权利要求 1 所述生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法，其特征在于：
所述一价阴离子为氯离子、氢氧根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、有机羧酸根离子。
3.根据权利要求 1 所述生物正交光催化氧化脱氢激活抗肿瘤化合物的方法，其特征在于：所述光照为蓝光或白光；
所述光催化剂与二氢苯骈菲啶类生物碱的摩尔比为 1:20~2:1；
所述有氧是指含有氧气。
4.一种具有光催化激活化疗活性的组合物，其特征在于：包括二氢苯骈菲
啶类生物碱与光催化剂，
所述二氢苯骈菲啶类生物碱的结构为式 I：
式 I 中R3为氢；
R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
式 I 中虚线表示 R1与 R2，R5与 R6相连或不相连，
其中R1与R2不相连时，R1、R2各自为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
其中R5与 R6不相连时，R5、R6各自为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
其中R1与R2相连时，-R1-R2-为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基；
其中R5与R6相连时，-R5-R6-为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基；
所述光催化剂为核黄素；
所述组合物通过光照和有氧的条件下进行光催化激活，达到抗肿瘤效果；
所述组合物通过光照和有氧的条件下以及阴离子的介质中进行光催化激活；
所述光催化剂与二氢苯骈菲啶类生物碱的摩尔比为 1:20~2:1。
5.根据权利要求 4 所述具有光催化激活化疗活性的组合物的应用，其特征在于：
所述具有光催化激活化疗活性的组合物用于制备细胞核靶向光激活成像剂和/或光激活抗肿瘤产品；所述组合物通过光照和有氧的条件下以及阴离子的介质中进行光催化激活。
6.根据权利要求 5 所述的应用，其特征在于：所述具有光催化激活化疗活性的组合物用于制备生物正交光催化激活抗肿瘤的药物。
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