CN113814008A - 微流控通道结构、芯片、颗粒有序排列方法及应用 - Google Patents

微流控通道结构、芯片、颗粒有序排列方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微流控通道结构、芯片、颗粒有序排列方法及应用。该微流控通道结构包括预聚焦单元以及顺序排列单元，所述顺序排列单元具有直线型惯性平衡流道，所述预聚焦单元包括涡旋流道和/或压流流道,所述涡旋流道呈弧形弯曲，所述预聚焦单元与所述顺序排列单元的其中一端连通。本发明的微流控通道结构可实现颗粒在较短流道条件下的快速聚焦和均匀排列，可在二维通道结构下实现三维的颗粒/细胞聚焦，在液滴包裹颗粒的应用中可实现突破泊松分布的、60％以上的单个颗粒包裹效率，可应用于流式检测、(多重)数字式超灵敏检测、单细胞测序、抗体筛选等领域，适用范围广。

Description

微流控通道结构、芯片、颗粒有序排列方法及应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种微流控通道结构、微流控芯片、颗粒有序有序排列方法及应用。
背景技术
颗粒的聚焦排列是微流式细胞仪、连续流粒子分选器、微球包裹装置和便携式血液分析仪中的一个关键环节。聚焦效果将直接影响后续计数、分选、包裹和检测等环节的精度和效率。
尤其是在多重数字式检测、单细胞分析等需要对分区中的单个颗粒/细胞进行包裹的领域，颗粒的有效聚焦排列是提高“有效”分区数量、降低试剂消耗的关键。“有效”分区指的是仅含有单个微球或细胞的分区，如因基于微球的数字式检测采用微球作为特异性捕获和鉴别靶标蛋白的介质，分区中只有单个微球时才可提供准确的有无待测目标分子，即0,1信息从而实现对待测目标分子的绝对计数式定量检测；同理单细胞测序等应用领域，需要液滴中含且仅含有单个细胞才可提供针对性的数据信号。而液滴分区对微球/细胞包裹是一个随机过程，其包裹效率符合泊松分布规律，含有单个微球/细胞的有效液滴比例理论上最多为37％，然而在实际操作过程中，为在同样样本数量条件下确保尽可能多的单包裹分区数量，这一比例通常需要降低到10％甚至更低，最终进行信号读取时，会导致超过90％没有样本的“无效液滴”将占据大量的分析资源，严重限制检测的通量并浪费了大量的试剂。
针对该问题，现有应用于流式细胞仪等的颗粒聚焦方法如鞘液夹流、声光电聚焦等仅有实现微球聚焦的报道，但并未实现颗粒间隔均一的有序排列，且部分需要外加复杂的控制模块。目前报道的可实现颗粒聚焦和有序排列的方法主要有两种：(1)采用6-7cm长的高深宽比通道中的惯性力作用使颗粒有序排列；(2)使用长螺旋通道中的Dean流与惯性升力共同作用来实现颗粒的有序排列。但由于流体在微流控芯片通道中自身流体力学的限制，这些结构通常需要特制的流道结构和长至6-7cm的流道结构来达到颗粒的流体动力学平衡状态，而过长的流道结构会大幅提高芯片流阻，增加驱动难度、提高泄漏概率，特别是对于含有颗粒的悬浮液，长流道结构的设计会导致微球/细胞在通道内沉降、留滞，甚至堆积堵塞。另一方面现有的加工方式对这种大面积的边缘均匀垂直的高深宽比流道结构的制作难度较大，实际应用时的加工成品率低，从而间接增加使用成本。
发明内容
基于此，有必要提供一种可实现颗粒/细胞在较短流道条件下的快速聚焦和均匀排列，并可将颗粒/细胞高效地有序排列或一一包裹的微流控通道结构、微流控芯片以及颗粒有序排列方法及应用。
一种微流控通道结构，包括预聚焦单元以及顺序排列单元，所述顺序排列单元具有直线型惯性平衡流道，所述预聚焦单元包括涡旋流道和/或压流流道,所述涡旋流道呈弧形弯曲，所述预聚焦单元与所述顺序排列单元的其中一端连通。
在其中一个实施例中，所述涡旋流道的弧度为45°-350°；和/或，所述涡旋流道的曲率半径为10μm-1cm。
在其中一个实施例中，所述预聚焦单元包括所述涡旋流道和所述压流流道，所述压流流道连通在所述涡旋流道与所述惯性平衡流道之间，所述压流流道的径向面上横向尺寸由靠近所述涡旋流道的一端至靠近所述惯性平衡流道的一端逐渐收窄；
和/或，所述压流流道径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的10％-100％，所述压流流道径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的30％-60％，所述压流流道的长度为0.1mm-50mm。
在其中一个实施例中，所述惯性平衡流道的长度为1mm-10cm。
在其中一个实施例中，所述微流控通道结构还包括进料单元，所述进料单元包括颗粒进料部以及鞘液进料部，所述预聚焦单元的一端连通所述颗粒进料部以及所述鞘液进料部且另一端连通所述惯性平衡流道。
在其中一个实施例中，所述颗粒进料部具有颗粒相流道，所述鞘液进料部具有鞘液相流道，所述颗粒相流道与所述鞘液相流道分别连通所述预聚焦单元；
和/或，所述鞘液相与所述颗粒相的流速比为0.5-100；
和/或，优选所述鞘液相与所述颗粒相的流速比为1-20。
一种微流控芯片，包括所述的微流控通道结构，所述惯性平衡流道的另一端连接液滴生成流道、流式荧光检测流道或者其他需要对微球/细胞颗粒进行定量包裹或聚焦的流道结构。
一种颗粒有序排列方法，包括如下步骤：
颗粒相、鞘液相分别进入预聚焦单元，颗粒相中的颗粒经过预聚焦单元进行预聚焦后进入顺序排列单元内进一步聚焦并有序排列达到平衡状态，平衡状态的颗粒在流动方向上呈单列排列。
在其中一个实施例中，所述颗粒相为含有微球或细胞的悬浮液体；和/或，该微球或细胞预先进行荧光染色。
一种所述的微流控通道结构或者所述的任意一项所述的颗粒有序排列方法在生物检测、细胞包裹、流式检测中的应用。
本发明的微流控通道结构可实现颗粒在较短流道条件下的快速聚焦和均匀排列，并以突破泊松分布的方式被一一包裹于液滴等腔室中，能够有效解决传统技术中较难在二维通道中实现颗粒的三维聚焦、以及荷载有单个颗粒的液滴比例极低等瓶颈问题。本发明的微流控通道结构可以用于多重数字式生物分子检测、单细胞测序等应用领域。具体地，本发明将水力聚焦与流体收缩结合以实现颗粒的快速聚焦和均匀排列，颗粒在流道中快速达到均一稳定排列直接用于流式荧光等检测或一一包裹于液滴等腔室中，可应用于流式计数、(多重)数字式超灵敏检测、单细胞测序、抗体筛选等领域，适用范围广。
附图说明
图1为本发明实施例1、2所述的微流控通道结构主视示意图；
图2为本发明一实施例所述的微流控通道结构平面示意图；
图3为本发明实施例4所述的微流控通道结构主视示意图；
图4为本发明一实施例所述的微流控芯片与连接结构示意图；
图5为本发明实施例1所述的微球在惯性平衡流道内的排列图；
图6为本发明实施例1所述的惯性平衡流道和液滴生成流道交界处的液滴生成情况图；
图7为本发明实施例1所述的液滴显微镜明场图；
图8为本发明实施例3所述的惯性平衡流道和液滴生成流道交界处的液滴生成情况图；
图9为本发明实施例3所述的液滴显微镜明场图；
图10为本发明实施例3所述的液滴荧光场图；
图11为本发明一实施例所述的颗粒在不同流道位置处的在流道截面下的分布状态图；
图12为本发明实施例6所述的微流控芯片结构示意图。
附图标记说明
10、微流控芯片；100、微流控通道结构；101、进料单元；1011、颗粒相流道；1012、鞘液相流道；1013、1013a、1013b、颗粒相入口；1014、1014a、1014b、鞘液入口；102、预聚焦单元；1020、汇聚流道；1021、涡旋流道；1022、压流流道；103、顺序排列单元；1031、1031a、1031b、惯性平衡流道；104、液滴生成单元；1041、1041a、液滴生成流道；1042a、1042b、1042c、连续相流道；1043a、1043b、1043c、连续相入口；1044、1044a、液滴收集口；201、202、203、204、正压驱动机构；300、收集机构。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以通过许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
在本发明的描述中，应当理解的是，本发明中采用术语在本发明的描述中，“中心”、“上”、“下”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
应当理解的是，本发明中采用术语“第一”、“第二”等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语，这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，“第一”信息也可以被称为“第二”信息，类似的，“第二”信息也可以被称为“第一”信息。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通，也即，当元件被称为“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
请参阅图1及图2所示，本发明一实施例提供了一种微流控通道结构100。
一种微流控通道结构100，包括预聚焦单元102以及顺序排列单元103。
预聚焦单元102具有汇聚流道1020。
顺序排列单元103具有直线型惯性平衡流道1031。
汇聚流道1020的一端连通惯性平衡流道1031的一端。
汇聚流道1020连通鞘流相与颗粒相流道，两流道夹角为1°-350°。例如，汇聚流道1020的弧度为10°、30°、60°、270°、350°或者其他数值。
在一具体示例中，请参阅图1及图2所示，预聚焦单元102还具有呈弧形弯曲的涡旋流道1021。涡旋流道1021可连通在汇聚流道1020之后使用，并进一步地连通在汇聚流道1020与惯性平衡流道1031之间，涡旋流道1021的弧度为45°-350°，和/或，涡旋流道1021的曲率半径为10μm-1cm。涡旋流道1021的宽度根据颗粒实际直径而定，涡旋流道1021的宽度与颗粒粒径的比值应不大于100，优选为2-20。例如，涡旋流道1021的弧度为45°、60°、120°、180°、270°、350°或者其他数值。涡旋流道1021的曲率半径为10μm、50μm、100μm、200μm、500μm、1cm或者其他数值。
在一具体示例中，请参阅图1及图2所示，预聚焦单元102还具有压流流道1022。涡旋流道1021与压流流道1022可以分别单独使用或者，两者同时使用。压流流道1022或者涡旋流道1021连通在汇聚流道1020之后使用。在一个优选地实施例中，涡旋流道1021与压流流道1022两者同时使用以提高聚焦效果，此时，汇聚流道1020、涡旋流道1021与压流流道1022依次顺序连通，压流流道1022的后端连通惯性平衡流道1031，也即压流流道1022连通在涡旋流道1021与惯性平衡流道1031之间，压流流道1022的径向尺寸由靠近涡旋流道1021的一端至靠近惯性平衡流道1031的一端逐渐收窄，和/或，压流流道1022径向面上最小横向尺寸(也即压流流道1022径向面上的宽度尺寸)为其最大横向尺寸的10％-100％。例如压流流道1022最小横向尺寸为其最大横向尺寸的10％、20％、40％、50％、70％、100％或者其他数值。当压流流道1022径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的100％时，表示压流流道1022的前端与后端的径向形状和尺寸均相同，此时形成的技术方案，也是能够实现颗粒的顺序分布，但是颗粒的分散排列效果略差于逐渐收窄的压流流道1022。
在一具体示例中，和/或，压流流道1022径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的30％-60％，例如，压流流道1022径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的30％、40％、50％、60％或者其他数值。
在一具体示例中，压流流道1022与涡旋流道1021连接的一端的径向面上横向尺寸与涡旋流道1021的横向尺寸相同，和/或，压流流道1022与惯性平衡流道1031连接的一端的横向尺寸与惯性平衡流道1031的横向尺寸相同。
在一具体示例中，压流流道1022的长度为0.1mm-50mm，和/或，惯性平衡流道1031的长度为1mm-10cm。例如，压流流道1022的长度为0.1mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm或者其他数值。例如，惯性平衡流道1031的长度为1mm、10mm、50mm、100mm、1cm、2cm、5cm、8cm、10cm或者其他数值。
进一步地，微流控通道结构100还包括进料单元101。进料单元101包括颗粒进料部以及鞘液进料部。
在一具体示例中，颗粒进料部具有颗粒相流道1011及与颗粒相流道1011连通的颗粒相入口1013，鞘液进料部具有鞘液相流道1012及与鞘液相流道1012连通的鞘液入口1014，颗粒相流道1011与鞘液相流道1012分别连通涡旋流道1021。
更进一步地，微流控通道结构100还包括液滴生成单元104。液滴生成单元104具有液滴生成流道1041、连续相流道1042、与连续相流道1042相通的连续相入口1043以及与液滴生成流道1041连通的液滴收集口1044。涡旋流道1021的一端连通颗粒进料部以及鞘液进料部，涡旋流道1021的另一端连通惯性平衡流道1031的一端。惯性平衡流道1031的另一端、连续相流道1042与液滴生成流道1041连通。请参阅图2所示，连续相流道的数量优选为两个。两个连续相流道1042a、1042b分布在惯性平衡流道1031与液滴生成流道1041连接处的两侧并处于相对位置。两个连续相流道1042a、1042b对应有连续相入口1043a、1043b。
进一步地，颗粒相流道1011的高度、鞘液相流道1012的高度、液滴生成流道1041的高度、连续相流道1042的高度和压流流道1022的高度相同，该高度根据实际颗粒直径而定，高度与颗粒粒径的比值应不大于100，比值优选为2-20。
进一步地，颗粒相流道1011、鞘液相流道1012、液滴生成流道1041、连续相流道1042和压流流道1022的横截面形状可为矩形、梯形、三角形、圆形或椭圆形。例如，颗粒相流道1011、鞘液相流道1012、液滴生成流道1041、连续相流道1042和压流流道1022的横截面形状均为矩形形状。颗粒相流道1011、鞘液相流道1012、液滴生成流道1041、连续相流道1042和压流流道1022的高度一致。例如，压流流道1022的尺寸最小端的宽度为其尺寸最大端的宽度的一半。
在一具体示例中，颗粒相流道1011的径向宽度为30μm-400μm，和/或，鞘液相流道1012的径向宽度为30μm-400μm，和/或，鞘液相流道1012的径向宽度为30μm-400μm，和/或，连续相流道1042的径向宽度为30μm-400μm。优选地，颗粒相流道1011的径向宽度、鞘液相流道1012的径向宽度、液滴生成流道1041的径向宽度和连续相流道1042的径向宽度相同，例如均为100μm。
在一具体示例中，微流控通道结构100(包括进料单元101、预聚焦单元102、顺序排列单元103以及液滴生成单元104)的制备材料选自有机聚合物、硅化物中的一种或两种。
在一具体示例中，有机聚合物选自聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、环烯烃共聚物(COC)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)以及聚乙烯(PE)中的一种或几种；和/或，硅化物选自硅、石英、玻璃中的一种或几种。由上述材料制备得到的微流控通道结构100在使用前可以进行疏水化处理，疏水化处理方式包括但不限于化学共价结合法、物理吸附法或两者结合。化学共价法使用的试剂可为各类氯硅烷试剂。
颗粒相中的颗粒在本发明的微流控通道结构100中被包裹的过程如下，首先在预聚焦单元102中，通过曲率小的弧形的涡旋流道1021引起的微流体漂移现象实现颗粒从纵向随机分布状态(如图11中状态1)转而向水平和垂直方向快速移动(如图11中状态2)，使其聚集在平衡位置附近(如图11中状态3)，在此过程中，由于涡旋流道1021中的Dean涡作用，其作用力除与水力学直径和流速相关外，还与涡旋流道1021的弯道曲率相关，故通过曲率小的涡旋流道1021，可在极短涡旋流道1021下实现颗粒的快速聚焦；再经过径向面上横向尺寸由靠近涡旋流道1021的一端至靠近惯性平衡流道1031的一端逐渐收窄的压流流道1022的压流作用，利用流速在压流流道1022截面上的不均一性将颗粒进一步聚焦在平衡位置附近，减少颗粒运动到最终平衡位置所需的横向迁移距离。在惯性平衡流道1031内，由于颗粒通过涡旋流道1021后已位于惯性力平衡位置附近(如图11中状态4)，因此达到平衡位置所需的最大迁移距离远小于传统技术中常规高深宽比流道的结构，仅需亚厘米级的通道长度即可到达颗粒在惯性平衡流道1031中的平衡位置，在二维通道结构内快速实现颗粒的三维聚焦，此时颗粒即可在颗粒间流体扰动的影响下迅速达到均匀有序排列的平衡状态(如图11中状态5)。之后在液滴生成流道1041中，通过两侧不与颗粒互溶的连续相剪切均匀排列的颗粒形成液滴，使颗粒包裹过程不受限于泊松分布，从而提高颗粒单包裹率。
本发明一实施例还提供了一种微流控芯片10。
一种微流控芯片10，包括所述的微流控通道结构100，惯性平衡流道1031的另一端可以连接液滴生成流道、流式荧光检测流道或者其他需要对微球/细胞颗粒进行定量包裹或聚焦的流道结构。
本发明一实施例还提供了一种微流控芯片10。
一种微流控芯片10，包括芯片主体以及的微流控通道结构100。微流控通道结构100设置在芯片主体上，微流控通道结构100的颗粒进料部、鞘液进料部、涡旋流道1021、惯性平衡流道1031、液滴生成流道1041以及连续相流道1042分别与芯片主体上对应的加样通道连通。
在一个实施例中，微流控通道结构100的数量为多个。微流控通道结构100的数量为两个，两个微流控通道结构100并列设置，两个微流控通道结构100的液滴生成流道1041相连通。优选地，两个微流控通道结构100并列后共用一对连续相流道1042，如图3所示，两个惯性平衡流道1031a、1031b并联连通后同时与一对连续相流道1042c连通，并进一步地与一个液滴生成流道1041a连通，也即，两个惯性平衡流道1031a、1031b、一对连续相流道1042c、液滴生成流道1041a同时相通。
本发明一实施例还提供了一种包裹颗粒的液滴生成装置。
一种包裹颗粒的液滴生成装置，包括正压驱动机构、收集机构300以及的微流控芯片10。微流控芯片10上与颗粒进料部、鞘液进料部、涡旋流道1021、惯性平衡流道1031以及连续相流道1042相通的加样通道上分别连通有正压驱动机构，液滴生成流道1041连通有收集机构300。正压驱动机构可以是注射泵、气泵、膜片泵法、蠕动泵法、电润湿法以及其他驱动方式。可理解，上述的正压驱动机构还可以替换成负压驱动机构，即，将各位置的正压驱动机构替换为在收集机构300上连接的负压驱动机构。
参见图4所示，颗粒相入口1013处连接有正压驱动机构202，鞘液入口1014处连接有正压驱动机构201，连续相入口1043a处连接有正压驱动机构203，连续相入口1043b处连接有正压驱动机构204。
正压驱动机构驱动的两个连续相流道1042对应的加样通道上的流速可一致也可不一致，优选为两者统一流速，该流速取决于所使用的连续相性质与分散相的总流速(颗粒相与鞘液相之和)，该流速范围在1-1000μL/min之间。
在一个实施例中，包裹颗粒的液滴生成装置还包括负压驱动机构，液滴生成流道1041通过负压驱动机构连通于收集机构300。此时，与颗粒进料部、鞘液进料部、涡旋流道1021、惯性平衡流道1031以及连续相流道1042相通的加样通道上可直接连通储液腔室或接有储液腔室的正压驱动机构。可理解，上述的负压驱动机构还可以替换成正压驱动机构。
本发明的包裹颗粒的液滴生成装置可以进行等比放大或缩小，尺寸不受限，可根据具体需要设置。
进一步地，本发明的包裹颗粒的液滴生成装置除可应用于液滴多重检测、单细胞测序，用于流式细胞检测的微球聚焦。在用于流式细胞仪的微球聚焦时，包裹颗粒的液滴生成装置的液滴生成流道1041可直接与流式细胞仪连接或者，去除液滴生成流道1041并将惯性平衡流道1031的末端与流式细胞仪连通。应用于流式细胞仪领域中，可实现在2D芯片内用单股鞘流实现3D的颗粒聚焦效果。
本发明的颗粒有序排列与包裹装置可以适用于各种微球、颗粒的排列与包裹，例如有机聚合物微球、磁性微球、氧化硅微球、琼脂糖球或者各类细胞等。
本发明一实施例还提供了一种颗粒有序排列方法。
一种颗粒有序排列方法，其中，颗粒可以是微球、细胞等，包括如下步骤：
颗粒相、鞘液相分别进入汇聚流道1020，颗粒相中的颗粒经过涡旋流道1021和/或压缩流道1022进行预聚焦后进入惯性平衡流道1031内顺序排列达到平衡状态，平衡状态的颗粒在流动方向上呈单列排列，颗粒间间隔均一，单列排列的颗粒后续可通过用油相切割水相实现液滴中的颗粒定量包裹或作为聚焦方案用于流式等检测等领域中。
在一个实施例中，所述颗粒相为含有微球或细胞的水溶液；和/或，该微球或细胞预先进行荧光染色。
本发明一实施例还提供了一种液滴定量包裹颗粒方法。
一种液滴定量包裹颗粒方法，包括如下步骤：
颗粒相、鞘液相分别进入汇聚流道1020，例如颗粒相、鞘液相分别从颗粒进料部以及鞘液进料部进入汇聚流道1020，颗粒相中的颗粒经过预聚焦单元聚焦后进入惯性平衡流道1031内在流动方向上呈单列排列，达到平衡状态，平衡状态的颗粒被连续相流道1042来的连续相在液滴生成流道1041内剪切形成包裹颗粒的液滴。
在一具体示例中，颗粒相中的颗粒体积占比不大于50％。
在一具体示例中，颗粒相为含有微球或细胞的水溶液；和/或，该微球或细胞预先进行荧光染色。
在一具体示例中，颗粒相中包括增稠剂，和/或，分散剂。
在一具体示例中，增稠剂选自无机盐类、Tween和Triton中的一种或几种。
在一具体示例中，鞘液相选自水、PBS、Tris-HCl、酶底物、细胞裂解液和PCR反应液中的一种或几种。
在一具体示例中，鞘液相与颗粒相的流速比为0.5-100，和/或，优选鞘液相与颗粒相的流速比为1-20。
在一具体示例中，连续相为水溶剂或者油性试剂，和/或，连续相流道1042来的连续相的流速为1-1000μL/min。
在一具体示例中，油性试剂包括氟化油和矿物油中的一种或几种。
在其中一个实施例中，液滴生成方法还包括如下步骤：向液滴生成流道1041内加入能够与颗粒耦合的荧光检测试剂。
本发明一实施例还提供了一种所述的微流控通道结构或者所述的任意一项所述的颗粒有序排列方法在生物检测、细胞包裹、流式检测中的应用。
实施例1
本实施例提供了一种包裹微球的液滴生成方法。
(1)使用PDMS制备微流控芯片10的微流控通道结构100，参见图1所示，微流控通道上的颗粒相流道1011的高度、鞘液相流道1012的高度、液滴生成流道1041的高度、连续相流道1042的高度、汇聚流道1020的高度和压流流道1022的高度均为40μm；鞘液相流道1012的长度、颗粒相流道1011的长度均为1cm，宽度均为50μm；汇聚流道1020的角度30°；涡旋流道1021的弧度180°，涡旋流道1021的弯道宽度50μm，曲率半径200μm；压流流道1022的长度为3mm；惯性平衡流道1031的宽度为35μm，长度为1cm；连续相流道1042的长度为1cm，宽度为50μm，连续相流道1042与液滴生成流道1041垂直相接；液滴生成流道1041的宽度为100μm，长度为0.5cm。微流控芯片10的芯片主体上与上述各个流道相通的所有加样通道都为直径2mm的圆形形状，各加样通道上插入连接管与相应进样器相连。
(2)在储存鞘液相的进样器中通入超纯水，在储存颗粒相的进样器中通入PS微球溶液，PS微球溶液中的微球直径为6μm，将上述两个进样器分别固定于两个注射泵上。
(3)在上述两个注射泵上调节颗粒相流速为2μL/min，鞘液相流速为10μL/min。
(4)用氟化油作为连续相分别加入用于存储连续相的两个进样器中，并将该两个进样器固定于同个注射泵上，调控连续相的流速为20μL/min，惯性平衡流道1031中的微球排列图如图5所示，惯性平衡流道1031中有序排列的微球溶液在液滴生成流道1041中被油相剪切为单分散的液滴，惯性平衡流道1031和液滴生成流道1041交界处的液滴生成如图6所示。
(5)待液滴生成稳定后，将液滴从液滴收集口1044取出并放入检测芯片，用显微镜进行拍照检测。液滴显微镜明场图参见图7所示。
对拍摄的液滴进行单包裹率的统计，计算可得在845个液滴中，含有单个微球的液滴比例为71.1％，远高于现有基于泊松分布的液滴生成体系。
实施例2
本实施例提供了一种包裹细胞的液滴生成方法。
一种包裹细胞的液滴生成方法
(1)使用玻璃制备微流控芯片10的微流控通道结构100，参见图1所示，微流控通道上的颗粒相流道1011的高度、鞘液相流道1012的高度、液滴生成流道1041的高度、连续相流道1042的高度、、汇聚流道1020的高度和压流流道1022的高度均为60μm；鞘液相流道1012的长度、颗粒相流道1011的长度均为2cm，宽度均为100μm；、汇聚流道1020的角度60°，涡旋流道1021的弧度270°，涡旋流道1021的弯道宽度80μm，曲率半径300μm；压流流道1022的长度为6mm；惯性平衡流道1031的宽度为60μm，长度为2cm；连续相流道1042的长度为2cm，宽度为100μm，连续相流道1042与液滴生成流道垂直相接；液滴生成流道的宽度为200μm，长度为1cm。微流控芯片10的芯片主体上与上述各个流道相通的所有加样通道都为直径4mm的圆形形状，各加样通道上插入连接管与相应进样器相连。
(2)在储存鞘液相的进样器中通入PBS缓冲液，在储存颗粒相的进样器中通入细胞悬浮液，细胞直径为10μm，将上述两个进样器分别固定于两个注射泵。
(3)在上述两个注射泵上分别调节颗粒相流速为5μL/min，鞘液相流速为20μL/min。
(4)用矿物油作为连续相分别加入用于存储连续相的两个进样器中，并将该两个进样器固定于同个注射泵上，调控连续相的流速为200μL/min，惯性平衡流道1031中有序排列的细胞溶液在液滴生成流道1041中被油相剪切为单分散的液滴。
(5)待液滴生成稳定后，将液滴从液滴收集口1044取出并放入检测芯片，用显微镜进行拍照检测。
对拍摄的液滴进行单包裹率的统计，得到含有单个细胞的液滴比例为50％以上，远高于现有基于泊松分布的液滴生成体系。
实施例3
本实施例提供了一种液滴数字式检测方法。
本实施例以编码微球在液滴中的单包裹，来实现基于蛋白的多重数字式检测为例，介绍本发明的包裹颗粒的液滴生成装置的一种应用方向与具体工作流程，具体包裹以下步骤：
(1)使用PDMS制备的微流控芯片10的微流控通道结构100，微流控通道结构100以及对应的微流控芯片10均与实施例1相同。
(2)在储存鞘液相的进样器中通入HRP酶反应试剂，在储存颗粒相的进样器中通入已捕获对应蛋白并用HRP酶标记的编码微球悬浮液，微球直径为6μm，将该两个进样器分别放入两个注射泵固定。
(3)在注射泵上调节颗粒相流速为2μL/min，鞘液相流速为10μL/min。
(4)用氟化油作为连续相分别加入用于存储连续相的两个进样器中，并将该两个进样器固定于同个注射泵上，调控连续相的流速为20μL/min，惯性平衡流道1031中有序排列的细胞溶液在液滴生成流道1041中被油相剪切为单分散的液滴，惯性平衡流道1031和液滴生成流道1041交界处的液滴生成如图8所示。
(5)待液滴生成稳定后，用枪头从液滴收集口1044收集液滴并放入成像芯片，用荧光显微镜进行编码微球的解码和目标蛋白信息的识别检测。液滴显微镜明场图参见图9所示，液滴荧光场图参见图10所示。
对拍摄的液滴进行单包裹率的统计，计算可得在1144个液滴中，含有单个编码微球的液滴比例为60％，远高于现有的多重数字式体系。
实施例4
本实施例提供了一种单细胞测序方法。
一种单细胞测序方法，包括如下步骤：
(1)使用PDMS制备的微流控芯片10的微流控通道结构100，微流控通道结构100与实施例2相同。本实施例对应的微流控芯片10与实施例2的区别在于本实施例采用的上述2个微流控通道结构，如图3所示。鞘液入口1014a通入细胞悬浮液，鞘液入口1014b通入编码微球悬浮液，颗粒相入口1013b通入细胞裂解液(或相应反应液)，颗粒相入口1013a通入PBS(或其他等渗溶液)，两个连续相入口1013c分别通入油相溶液。
(2)实验时，分别在各个流道相通的所有加样通道入口处用进样器通入对应溶液，调节细胞悬浮液与编码微球悬浮液的流速为5μL/min，PBS(或其他等渗溶液)与细胞裂解液(或相应反应液)的流速均为20μL/min。
(3)用矿物油作为连续相加入连续相入口1013c相通的进样器中，并将该两个进样器固定于同一个注射泵上，调控连续相流速为200μL/min，经过两个连续相流道1042c向液滴生成流道1041a内通入矿物油，使有序排列的细胞与编码微球在液滴生成流道1041a中可实现一一匹配并被油相包裹为含有单个细胞和微球的液滴。
(4)待液滴生成稳定后，在液滴收集口1044a收集液滴进行下游测序检测操作。
对收集的液滴进行匹配效率的计算可得，30％以上的液滴中含有单个细胞与单个微球，其效率高于传统基于液滴分区的单细胞测序系统。
实施例5
本实施例提供了一种基于液滴定量包裹颗粒方法的流式荧光方法。
(1)使用PDMS制备的微流控芯片10的微流控通道结构100，微流控通道结构100与实施例1相似。本实施例对应的微流控芯片10与实施例1的区别在于本实施例未采用上述的液滴生成流道结构，仅在流道末端匹配激光诱导荧光检测结构，对排列有序的微球进行散射与荧光信号的检测。
(2)在储存鞘液相的进样器中通入超纯水，在储存颗粒相的进样器中通入PS微球溶液，PS微球溶液中的微球直径为6μm，将上述两个进样器分别固定于两个注射泵上。
(3)在上述两个注射泵上调节颗粒相流速为2μL/min，鞘液相流速为10μL/min。
(4)待流速稳定后，在惯性平衡流道1031末端，采用激光诱导荧光检测结构对通道中的颗粒进行散射光信号与荧光信号的检测收集。
实验可得80％以上的微球处于通道横截面的同一处，且可被检测系统检测到，可在2D芯片上实现无需3D鞘流的微球聚焦效果。
实施例6
本实施例提供了一种包裹细胞的液滴生成方法。
(1)使用玻璃制备微流控芯片10的微流控通道结构100，微流控通道结构100与实施例2相同。本实施例对应的微流控芯片10与实施例2的区别在于本实施例未采用涡旋流道1021，参见图12所示。微流控通道上的颗粒相流道1011的高度、鞘液相流道1012的高度、液滴生成流道1041的高度、连续相流道1042的高度、、汇聚流道1020的高度和压流流道1022的高度均为40μm；鞘液相流道1012的长度、颗粒相流道1011的长度均为3cm，宽度均为80μm；汇聚流道1020的角度为60°，压流流道1022的长度为1cm；惯性平衡流道1031的宽度为40μm，长度为1.5cm；连续相流道1042的长度为2cm，宽度为100μm，连续相流道1042与液滴生成流道垂直相接；液滴生成流道的宽度为200μm，长度为1cm。微流控芯片10的芯片主体上与上述各个流道相通的所有加样通道都为直径4mm的圆形形状，各加样通道上插入连接管与相应进样器相连。
(2)在储存鞘液相的进样器中通入PBS缓冲液，在储存颗粒相的进样器中通入细胞悬浮液，细胞直径为10μm，将上述两个进样器分别固定于两个注射泵。
(3)在上述两个注射泵上分别调节颗粒相流速为5μL/min，鞘液相流速为25μL/min。
(4)用矿物油作为连续相分别加入用于存储连续相的两个进样器中，并将该两个进样器固定于同个注射泵上，调控连续相的流速为250μL/min，惯性平衡流道1031中有序排列的细胞溶液在液滴生成流道1041中被油相剪切为单分散的液滴。
(5)待液滴生成稳定后，将液滴从液滴收集口1044取出并放入检测芯片，用显微镜进行拍照检测。
对拍摄的液滴进行单包裹率的统计，得到含有单个细胞的液滴比例为40％以上，远高于现有基于泊松分布的液滴生成体系。
综上所述，本发明的微流控通道结构100可实现颗粒在较短流道条件下的快速聚焦和均匀排列，能够应用于流式检测等需要颗粒/细胞聚焦的相应领域，此外与多种液滴生成方法结合，能够有效解决传统技术中荷载有单个颗粒/细胞的液滴比例极低的瓶颈问题。本发明的微流控通道结构100还可以用于多重数字式生物分子检测、单细胞测序、单抗筛选等应用领域，适用范围广。
本发明无需复杂的控制结构，可迅速聚焦排列颗粒，整体流道长度远小于现有技术中的流道长度，具有芯片加工制作简便、相应流体配件要求较低的优势，并可嫁接液滴生成、荧光检测等下游模块，在液滴生成模块下实现有效液滴数80％以上的微球/细胞单包裹效果，为微球/细胞的有序排列与液滴包裹提供了一种新的解决方案。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种微流控通道结构，其特征在于，包括预聚焦单元以及顺序排列单元，所述顺序排列单元具有直线型惯性平衡流道，所述预聚焦单元包括涡旋流道和/或压流流道,所述涡旋流道呈弧形弯曲，所述预聚焦单元与所述顺序排列单元的其中一端连通。
2.根据权利要求1所述的微流控通道结构，其特征在于，所述涡旋流道的弧度为45°-350°；
和/或，所述涡旋流道的曲率半径为10μm-1cm。
3.根据权利要求2所述的微流控通道结构，其特征在于，所述预聚焦单元包括所述涡旋流道和所述压流流道，所述压流流道连通在所述涡旋流道与所述惯性平衡流道之间，所述压流流道的径向面上横向尺寸由靠近所述涡旋流道的一端至靠近所述惯性平衡流道的一端逐渐收窄；
和/或，所述压流流道径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的10％-100％，所述压流流道径向面上最小横向尺寸为其最大横向尺寸的30％-60％，所述压流流道的长度为0.1mm-50mm。
4.根据权利要求1所述的微流控通道结构，其特征在于，所述惯性平衡流道的长度为1mm-10cm。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的微流控通道结构，其特征在于，所述微流控通道结构还包括进料单元，所述进料单元包括颗粒进料部以及鞘液进料部，所述预聚焦单元的一端连通所述颗粒进料部以及所述鞘液进料部且另一端连通所述惯性平衡流道。
6.根据权利要求5所述的微流控通道结构，其特征在于，所述颗粒进料部具有颗粒相流道，所述鞘液进料部具有鞘液相流道，所述颗粒相流道与所述鞘液相流道分别连通所述预聚焦单元；
和/或，所述鞘液相与所述颗粒相的流速比为0.5-100；
和/或，优选所述鞘液相与所述颗粒相的流速比为1-20。
7.一种微流控芯片，其特征在于，包括权利要求1-6任意一项所述的微流控通道结构，所述惯性平衡流道的另一端连接液滴生成流道、流式荧光检测流道或者其他需要对微球/细胞颗粒进行定量包裹或聚焦的流道结构。
8.一种颗粒有序排列方法，其特征在于，包括如下步骤：
颗粒相、鞘液相分别进入预聚焦单元，颗粒相中的颗粒经过预聚焦单元进行预聚焦后进入顺序排列单元内进一步聚焦并有序排列达到平衡状态，平衡状态的颗粒在流动方向上呈单列排列。
9.根据权利要求8所述的颗粒有序排列方法，其特征在于，所述颗粒相为含有微球或细胞的悬浮液体；和/或，该微球或细胞预先进行荧光染色。
10.一种权利要求1-7任意一项所述的微流控通道结构或者8-9任意一项所述的颗粒有序排列方法在生物检测、细胞包裹、流式检测中的应用。
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