CN113813939B - 基于c＝c键连接的cof材料用于制作手性色谱固定相的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用。使用冠醚功能化的二联萘四醛基单体，基于Knoevenagel缩合反应合成C＝C键连接的手性COF；使用“网包法”将COF与硅胶复合，制得高效液相色谱手性固定相；使用动态涂敷法将COF均匀涂敷在气相色谱柱上，用作气相色谱手性固定相；将高效液相色谱柱或气相色谱柱用于多种类外消旋化合物的分离。与现有技术相比，得益于合成得到的C＝C键连接COF的高稳定性，本发明中制备得到的液相色谱柱与气相色谱柱，在手性分离过程中均表现出良好的分离能力和耐用性，解决了现有手性固定相仅适用于特定一种色谱的问题，开发了可同时用于液相色谱和气相色谱的新型高性能手性分离材料，具有潜在的应用前景。

Description

基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用
技术领域
本发明涉及属于手性色谱分离领域，尤其是涉及一种基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用。
背景技术
手性是自然界的基本属性之一，手性化合物涉及人类生活中的方方面面，特别是医药行业、食品行业和农药行业。手性药物中的两种对映异构体的药效往往是不同的，有时甚至是截然相反的。所以实现光学纯的单一手性化合物的分离，对人类有不可忽视的重大意义。色谱分离方法是目前最常见和最普及的手性分离方法之一，目前，科学家们已开发出了多种多样的手性固定相用于手性色谱分离，其中一些手性固定相已经商品化。但目前为止，还未见同一种手性材料在高分辨气相色谱和高效液相色谱中同时都具有优秀的手性选择性。例如在高效液相色谱中，应用最为广泛的纤维素三(3,5-二甲基苯基异氰酸酯)商品手性柱在正相液相色谱中具有十分优异的手性分离能力，在反相液相色谱中的手性选择性就明显下降，对氨基酸对映体基本上没有手性识别能力，将其作为气相色谱手性固定相时，分离能力也有限；再如(R)-(3,3′-二苯基-1,1′-二萘基)-20-冠-6是目前拆分氨基酸效果最好的液相色谱手性柱，但将其作为气相色谱手性固定相时，其分离能力也较低；又如在气相色谱中，目前应用最为广泛的是全甲基-β-环糊精毛细管手性分离柱，但至今未见将其固载在基质上作为液相色谱手性固定相的研究报道。
共价有机框架(COF)是一类有机前驱体通过共价键连接形成的晶态多孔框架材料，具有构筑单元丰富、结构有序规整、共价键连接方式多样、永久的孔隙率等优点，使其成为明星材料之一。其中，C＝C键连接的COF材料具有高化学和物理稳定性的优点，能够满足在不同洗脱剂条件和不同温度条件下的应用，使其作为色谱固定相具有独特的优势。然而，COF材料因密度太小、形貌不规则、粒径不均匀等缺点，严重阻碍了将其作为固定相在色谱分离领域中的应用。目前所报道的COF作为手性固定相装填的色谱柱，往往面临着柱压高、柱效低、分离所需时间长等问题。
因此，合成高稳定性的、富含手性作用位点的COF，并采用适当的装柱方法，实现其在液相色谱和气相色谱的高效手性分离应用势在必行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用。
本发明中基于C＝C键连接的COF材料是一种高稳定性材料，可作为手性固定相应用于液相色谱和气相色谱，在不同洗脱剂条件下实现多种外消旋化合物的分离。本发明改善了现有手性固定相使用条件严格、分离底物种类较为单一的问题，具有广阔的发展和应用前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，基于C＝C键连接的COF材料选择COF-1或COF-2，
所述COF-1的结构式为：
Figure BDA0003303948790000021
所述COF-2的结构式为：
Figure BDA0003303948790000031
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法为：使用冠醚功能化的二联萘四醛基单体，与对苯二乙腈或4,4’-联苯二乙腈，通过Knoevenagel缩合反应合成得到C＝C键连接的手性COF-1或COF-2。
所述冠醚功能化的二联萘四醛基单体，其结构式如下：
Figure BDA0003303948790000032
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法，步骤如下：
将冠醚功能化的二联萘四醛基单体、对苯二乙腈或4,4’-联苯二乙腈、二氧六环、甲醇混合，真空密封条件下加热至反应温度，进行反应，反应后将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后洗涤，干燥，获得COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法，给出了一个示例性实施条件：
将冠醚功能化的二联萘四醛基单体(30mg，0.027mmol)、对苯二乙腈(8.3mg，0.053mmol)或4,4’-联苯二乙腈(12.4mg,0.053mmol)、二氧六环(0.5mL)、甲醇(0.5mL)在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至120℃，反应时间4天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜，获得COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性液相色谱固定相，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相，所述基于C＝C键连接的COF材料选择COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，“网包法”制备COF手性固定相的方法为：将所述基于C＝C键连接的COF材料进行研磨，得到COF粉末，随后，称取硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中，加入研磨后的COF粉末，搅拌后将正己烷蒸发完全；配制哌嗪的水溶液，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡，在开始浸泡后间隔搅拌，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出，把聚合好的硅胶置进行热处理，制备得到手性固定相。
在本发明的一个实施方式中，“网包法”制备COF手性固定相给出了一个示例性实施条件：将所述基于C＝C键连接的COF材料进行研磨，得到尺寸均匀、粒径较小的COF粉末，随后，称取3.0g硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中(50mL，0.05mmol)，加入0.9g研磨后的COF-1或COF-2粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制哌嗪的水溶液(50mL，0.46mol/L)，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡2h，在开始浸泡的15min每隔5min搅拌一次，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于110℃的烘箱热处理10min，制备得到手性固定相1或2。
在本发明的一个实施方式中，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相后，采用高压匀浆装柱机将可用于高效液相色谱的COF手性固定相填充进高效液相色谱柱。
在本发明的一个实施方式中，采用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填的方法为：将制备好的可用于高效液相色谱的COF手性固定相，置于甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中，以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。
在本发明的一个实施方式中，采用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填给出了一个示例性实施条件：称取3.5g按照上述方法制备好的手性固定相，置于25mL的甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。所使用的高效液相色谱柱尺寸为：长：250mm；内径：4.6mm。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性气相色谱固定相，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，可涂敷在气相色谱柱的管壁上使用。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，涂敷在气相色谱柱的管壁上使用的方法为：
称取基于C＝C键连接的COF材料粉末和OV-1701用球磨机研磨后，加入乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层；在毛细管柱尾部连接一根缓冲管作为限流器，避免溶液在柱尾端附近流速加快；涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱，程序升温，并最终持续活化管柱。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，涂敷在气相色谱柱的管壁上使用给出了一个示例性实施条件：
称取3mg COF粉末和6mg OV-1701用球磨机研磨后，加入2ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并以50cm/min的速率将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层。在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液在柱尾端附近流速加快。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱6h，程序升温(1℃/min)从30℃至300℃，并最终在300℃下持续活化管柱3h。色谱柱尺寸为：长：15m；内径：0.25mm。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相后，制备得到色谱柱(包括高效液相色谱柱或气相色谱毛细管柱)，用于外消旋化合物的色谱分离。
在本发明的一个实施方式中，所述外消旋化合物包括氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物或手性药物分子中的一种或几种；手性药物分子包括华法林、美托洛尔和吲哚洛尔。
由于，制作色谱柱的固定相填料为物理和化学稳定性好的C＝C键连接手性COF材料，将其作为手性固定相不仅可以用于液相色谱手性分离，还可用于气相色谱手性分离。
C＝C键连接的手性COF具有良好的稳定性，在强酸、强碱和高温情况下均能保持结构完整，完全满足在不同条件下色谱领域应用，包括正相-液相色谱、反相-液相色谱以及气相色谱。其同时还具有开放的孔道结构，并富含手性作用位点，这提供了丰富的主客体作用环境，并有助于与手性分子发生相互作用并实现对外消旋化合物的分离。
由于本发明得到的COF-1或COF-2孔道尺寸的差异性，其能够分离的底物的具有互补性，对多种类的化合物具有良好的分离效果，部分底物能够实现基线分离。
用于外消旋化合物的色谱分离时，对于多种类型的外消旋化合物都实现了较好的分离：分离底物包括氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类和烯烃类化合物；同时，对具有商业价值的几类手性药物分子包括华法林、美托洛尔和吲哚洛尔等也得到了很好的分离。
所述色谱柱用于手性分离过程，对某些底物能够实现基线分离，如丝氨酸、1-(1-萘基)乙醇、丙氨酸和1,2-环氧辛烷等。
本发明利用具有优异物理和化学稳定性的C＝C键连接的手性COF作为手性分离材料，通过“网包法”将COF与硅胶复合得到液相色谱手性固定相，并进一步通过高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填；同时，还通过动态涂敷法制备了手性毛细管气相色谱柱。该方法拓宽了新型手性固定相的设计思路，实现了单一材料同时在高效液相色谱和高分辨气相色谱中都表现出高的手性选择性。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)利用手性COF的可设计性和多孔性，使用基于冠醚功能化的手性联萘酚骨架单体，通过Knoevenagel缩合反应合成得到C＝C键连接的手性COF。合成得到的COF能在强酸、强碱和高温情况下保持结构的稳定，解决了其它手性固定相在某些条件下不稳定的问题；
2)利用“网包法”将C＝C键连接的手性COF与硅胶进行了复合，合成了粒径均匀的液相色谱手性固定相，解决了现有报道中直接将COF与硅胶机械混合制备的固定相颗粒尺寸不均匀，造成色谱柱柱压太高等问题；
3)C＝C键连接的手性COF作为固定相在正向-液相色谱、反相-液相色谱和气相色谱中均表现出了良好的手性分离性能，解决了其它手性固定相往往只能在特定分离条件下使用的局限性；
4)本发明合成的手性COF富含手性冠醚基团，并且COF-1和COF-2的孔径尺寸不同，提供了丰富的手性微环境，使得它们对多种类、多尺寸的外消旋化合物均有较好的分离效果，实现了对氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物和手性药物分子的有效分离，部分底物能够实现基线分离。
附图说明
图1为实施例中高效液相色谱手性分离数据；
图2为实施例中高分辨气相色谱手性分离数据；
图3为实施例中COF的合成示意图；
图4为实施例中COF的模拟结构示意图；
图5为实施例中“网包法”的流程示意图；
图6为实施例中液相色谱手性固定相以及气相毛细管柱截面的电镜表征图；
图7为实施例中代表性的高效液相色谱手性分离色谱图；
图8为实施例中代表性的高分辨气相色谱手性分离色谱图。
具体实施方式
本发明提供一种基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，基于C＝C键连接的COF材料选择COF-1或COF-2，
所述COF-1的结构式为：
Figure BDA0003303948790000071
所述COF-2的结构式为：
Figure BDA0003303948790000081
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法为：使用冠醚功能化的二联萘四醛基单体，与对苯二乙腈或4,4’-联苯二乙腈，通过Knoevenagel缩合反应合成得到C＝C键连接的手性COF-1或COF-2。
所述冠醚功能化的二联萘四醛基单体，其结构式如下：
Figure BDA0003303948790000082
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法，步骤如下：
将冠醚功能化的二联萘四醛基单体、对苯二乙腈或4,4’-联苯二乙腈、二氧六环、甲醇混合，真空密封条件下加热至反应温度，进行反应，反应后将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后洗涤，干燥，获得COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料的制备方法，给出了一个示例性实施条件：
将冠醚功能化的二联萘四醛基单体(30mg，0.027mmol)、对苯二乙腈(8.3mg，0.053mmol)或4,4’-联苯二乙腈(12.4mg,0.053mmol)、二氧六环(0.5mL)、甲醇(0.5mL)在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至120℃，反应时间4天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜，获得COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性液相色谱固定相，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相，所述基于C＝C键连接的COF材料选择COF-1或COF-2。
在本发明的一个实施方式中，“网包法”制备COF手性固定相的方法为：将所述基于C＝C键连接的COF材料进行研磨，得到COF粉末，随后，称取硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中，加入研磨后的COF粉末，搅拌后将正己烷蒸发完全；配制哌嗪的水溶液，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡，在开始浸泡后间隔搅拌，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出，把聚合好的硅胶置进行热处理，制备得到手性固定相。
在本发明的一个实施方式中，“网包法”制备COF手性固定相给出了一个示例性实施条件：将所述基于C＝C键连接的COF材料进行研磨，得到尺寸均匀、粒径较小的COF粉末，随后，称取3.0g硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中(50mL，0.05mmol)，加入0.9g研磨后的COF-1或COF-2粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制哌嗪的水溶液(50mL，0.46mol/L)，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡2h，在开始浸泡的15min每隔5min搅拌一次，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于110℃的烘箱热处理10min，制备得到手性固定相1或2。
在本发明的一个实施方式中，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相后，采用高压匀浆装柱机将可用于高效液相色谱的COF手性固定相填充进高效液相色谱柱。
在本发明的一个实施方式中，采用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填的方法为：将制备好的可用于高效液相色谱的COF手性固定相，置于甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中，以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。
在本发明的一个实施方式中，采用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填给出了一个示例性实施条件：称取3.5g按照上述方法制备好的手性固定相，置于25mL的甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。所使用的高效液相色谱柱尺寸为：长：250mm；内径：4.6mm。
在本发明的一个实施方式中，基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性气相色谱固定相，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，可涂敷在气相色谱柱的管壁上使用。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，涂敷在气相色谱柱的管壁上使用的方法为：
称取基于C＝C键连接的COF材料粉末和OV-1701用球磨机研磨后，加入乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层；在毛细管柱尾部连接一根缓冲管作为限流器，避免溶液在柱尾端附近流速加快；涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱，程序升温，并最终持续活化管柱。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，涂敷在气相色谱柱的管壁上使用给出了一个示例性实施条件：
称取3mg COF粉末和6mg OV-1701用球磨机研磨后，加入2ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并以50cm/min的速率将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层。在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液在柱尾端附近流速加快。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱6h，程序升温(1℃/min)从30℃至300℃，并最终在300℃下持续活化管柱3h。色谱柱尺寸为：长：15m；内径：0.25mm。
在本发明的一个实施方式中，所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相后，制备得到色谱柱(包括高效液相色谱柱或气相色谱毛细管柱)，用于外消旋化合物的色谱分离。
在本发明的一个实施方式中，所述外消旋化合物包括氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物或手性药物分子中的一种或几种；手性药物分子包括华法林、美托洛尔和吲哚洛尔。
由于，制作色谱柱的固定相填料为物理和化学稳定性好的C＝C键连接手性COF材料，将其作为手性固定相不仅可以用于液相色谱手性分离，还可用于气相色谱手性分离。
C＝C键连接的手性COF具有良好的稳定性，在强酸、强碱和高温情况下均能保持结构完整，完全满足在不同条件下色谱领域应用，包括正相-液相色谱、反相-液相色谱以及气相色谱。其同时还具有开放的孔道结构，并富含手性作用位点，这提供了丰富的主客体作用环境，并有助于与手性分子发生相互作用并实现对外消旋化合物的分离。
由于本发明得到的COF-1或COF-2孔道尺寸的差异性，其能够分离的底物的具有互补性，对多种类的化合物具有良好的分离效果，部分底物能够实现基线分离。
用于外消旋化合物的色谱分离时，对于多种类型的外消旋化合物都实现了较好的分离：分离底物包括氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类和烯烃类化合物；同时，对具有商业价值的几类手性药物分子包括华法林、美托洛尔和吲哚洛尔等也得到了很好的分离。
所述色谱柱用于手性分离过程，对某些底物能够实现基线分离，如丝氨酸、1-(1-萘基)乙醇、丙氨酸和1,2-环氧辛烷等。
本发明利用具有优异物理和化学稳定性的C＝C键连接的手性COF作为手性分离材料，通过“网包法”将COF与硅胶复合得到液相色谱手性固定相，并进一步通过高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填；同时，还通过动态涂敷法制备了手性毛细管气相色谱柱。该方法拓宽了新型手性固定相的设计思路，实现了单一材料同时在高效液相色谱和高分辨气相色谱中都表现出高的手性选择性。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
高稳定性COF-1的制备：
将30mg冠醚功能化的二联萘骨架的四醛单体、8.3mg对苯二乙腈、0.5mL二氧六环和0.5mL甲醇在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至120℃，反应时间4天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜，得到28mg淡黄色的COF-1粉末。
实施例2：
高稳定性COF-2的制备：
将30mg冠醚功能化的二联萘骨架的四醛单体、12.4mg 4,4’-联苯二乙腈、0.5mL二氧六环和0.5mL甲醇在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至120℃，反应时间4天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜，得到29mg淡黄色的COF-2粉末。
实施例3：
“网包法”制备基于COF-1的液相色谱手性固定相CSP-1：
将制备得到的COF-1进行研磨，得到小颗粒尺寸的COF粉末材料备用。称取3.0g硅胶悬浮于50mL 0.05mmol的1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中，随后加入0.9g研磨后的COF-1粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制50ml 0.46mol/L哌嗪的水溶液，加入到上述处理后的硅胶中，浸泡2h使硅胶表面发生界面聚合反应，在刚开始浸泡的前15min里每隔5min搅拌一次，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于110℃的烘箱热处理10min，制备得到手性固定相1(CSP-1)。
实施例4：
“网包法”制备基于COF-2的液相色谱手性固定相CSP-2：
将制备得到的COF-2进行研磨，得到小颗粒尺寸的COF粉末材料备用。称取3.0g硅胶悬浮于50mL 0.05mmol的1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中，随后加入0.9g研磨后的COF-2粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制50ml 0.46mol/L哌嗪的水溶液，加入到上述处理后的硅胶中，浸泡2h使硅胶表面发生界面聚合反应，在刚开始浸泡的前15min里每隔5min搅拌一次，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于110℃的烘箱热处理10min，制备得到手性固定相1(CSP-2)。
实施例5：
采用高压匀浆装柱机填充COF-1的高效液相色谱柱：
称取3.5g CSP-1，置于25mL的甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。在匀浆管下方接上尺寸为长250mm、内径4.6mm的不锈钢色谱柱，随后用高压匀浆装柱机加压装柱。以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头，制备得到基于COF-1的高效液相色谱柱。
实施例6：
采用高压匀浆装柱机填充COF-2的高效液相色谱柱：
称取3.5g CSP-2，置于25mL的甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。在匀浆管下方接上尺寸为长250mm、内径4.6mm的不锈钢色谱柱，随后用高压匀浆装柱机加压装柱。以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头，制备得到基于COF-2的高效液相色谱柱。
实施例7：
动态涂敷法制备COF-1的毛细管气相色谱柱：
称取3mg COF-1粉末和6mg OV-1701并用球磨机研磨后，加入2ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液压入尺寸为长15m、内径0.25mm的毛细管柱内，以50cm/min的流速将分散液匀速推过毛细管柱，从而在毛细管柱内壁上留下均匀的湿涂层。另外，需要在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液塞在柱端附近加速。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱6h，并最终在300℃下持续活化管柱3h。
实施例8：
动态涂敷法制备COF-2的毛细管气相色谱柱：
称取3mg COF-2粉末和6mg OV-1701并用球磨机研磨后，加入2ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液压入尺寸为长15m、内径0.25mm的毛细管柱内，以50cm/min的流速将分散液匀速推过毛细管柱，从而在毛细管柱内壁上留下均匀的湿涂层。另外，需要在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液塞在柱端附近加速。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱6h，并最终在300℃下持续活化管柱3h。
对上述实施例制备的高效液相色谱柱的手性分离性能进行测试，方法如下：
(1)选取苏氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甘氨酸、蛋氨酸、组氨酸、精氨酸、异亮氨酸、3,5-二硝基-N-(1-苯乙基)-苯甲酰胺、1-(1-萘基)乙醇、3-丁烯-2-醇、β-丁内酯、异丙基缩水甘油醚、乳酸乙酯、1,2-环氧辛烷、甲基苯基亚砜、2-苯丙醇、盐酸普萘洛尔、克伦特罗、吲哚洛尔、盐酸美西律、华法林、美托洛尔的外消旋化合物对上述实施例制备的高效液相色谱柱的手性分离性能进行测试。
图1为测试的结果，并标注了液相色谱条件和紫外检测器波长：流动相：a:MeOH/H2O(9:1，v/v)，b:MeOH/H2O(8:2，v/v)，c:正己烷/异丙醇(9:1，v/v)。流速：0.5毫升/分钟。温度：25℃。
对上述实施例制备的毛细管气相色谱柱的手性分离性能进行测试，方法如下：
(1)选取苏氨酸、谷氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯甘氨酸、半胱氨酸、精氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、β-丁内酯、3-丁烯-2-醇、1,3-丁二醇、2-甲基戊酸甲酯、2-氯丙酸甲酯、γ-辛酸内酯、2-甲基己酸、柠檬醛、乳酸乙酯、2-氯环己酮、2-甲基戊醛、2-甲基四氢呋喃-3-酮、1,2-环氧丙烷、橙花醇、香叶醇、1-苯基乙胺和柠檬烯的外消旋化合物对上述实施例制备的毛细管气相色谱柱的手性分离性能进行测试。
图2为测试的结果，并标注了气相色谱条件(柱温和气体流速)。
为了综合评价所制备的色谱柱对对映异构体的分离性能，本发明利用分离因子(α)和分离度(Rs)这两个参数来评价其分离效率。分离因子(α)和分离度(Rs)通过以下公式进行计算：
α＝tR2/tR1
Rs＝2(tR2-tR1)/(W2+W1)
其中tR2和tR1分别为R对映体和S对映体的保留时间(tR2>tR1)；W2和W1分别为两个对映体在基线处的峰宽(W2>W1)。
图3为COF-1和COF-2的合成示意图，使用基于冠醚功能化的手性联萘酚骨架单体，与对苯二乙腈或4,4’-联苯二乙腈通过Knoevenagel缩合反应合成得到C＝C键连接的手性COF-1或COF-2。
图4为COF-1和COF-2的模拟结构示意图，它们在二维方向上形成层状的网络结构，层与层之间通过π-π作用进行堆积，最终在一维方向上形成四边形的孔道。
图5为“网包法”制备手性固定相的流程示意图。称取硅胶小球悬浮于均苯三甲酰氯的正己烷溶液中，并加入研磨后的COF，搅拌后将正己烷蒸发完全得到COF和均苯三甲酰氯包裹的硅胶小球。再把哌嗪的水溶液加入到硅胶中，得到哌嗪的水溶液包裹的硅胶小球。随后，硅胶表面和水溶液的交界处发生界面聚合反应，从而制备得到手性固定相。
图6为液相色谱固定相和毛细管柱截面的电子扫描显微镜照片。其中，图6a和6b为“网包法”制备得到的基于COF的液相色谱固定相的电子扫描显微镜照片照片，可以看出硅胶表面被高分子网络包裹；图6c和6d为动态涂敷法制备的基于COF的毛细管柱截面的电子扫描显微镜照片，可以看出毛细管柱的内表面被均匀地涂敷了一层COF层。
图7为代表性的高效液相色谱的手性分离色谱图，可以看出基于COF-1固定相装填的色谱柱能够对丝氨酸和1-(1-萘基)乙醇的外消旋化合物实现基线分离；基于COF-2固定相装填的色谱柱能够对丙氨酸和1,2-环氧辛烷的外消旋化合物实现基线分离。
图8为代表性的高分辨气相色谱的手性分离色谱图，可以看出基于COF-1涂敷得到的色谱柱能够对谷氨酸和乳酸乙酯的外消旋化合物实现分离；基于COF-2涂敷得到的色谱柱能够对能够对苯丙氨酸和2-甲基戊醛的外消旋化合物实现分离。
实施例9：
一种基于C＝C键连接COF的手性色谱固定相的制备方法与应用，包括以下步骤：
1)使用冠醚功能化的二联萘四醛基单体，基于Knoevenagel缩合反应合成C＝C键连接的手性COF；
2)使用“网包法”将COF与硅胶复合，制得高效液相色谱手性固定相，再采用高压匀浆装柱机将COF填充进高效液相色谱柱；
3)使用动态涂敷的方法，将COF均匀涂敷在气相色谱毛细管柱的管壁上；
4)将上述制备得到的高效液相色谱柱和气相色谱毛细管柱用于外消旋化合物的色谱分离。
步骤1)中，将冠醚功能化的二联萘骨架的四醛单体(60mg，0.05mmol)、对苯二乙腈(16.6mg，0.1mmol)或4,4’-联苯二乙腈(24.8mg,0.1mmol)、二氧六环(1.0mL)、甲醇(1.0mL)在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至120℃，反应时间7天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜。
步骤2)中，使用“网包法”制备COF手性固定相：将制备得到的COF粉末进行研磨，得到小颗粒尺寸的COF材料。随后，称取6.0g硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中(100mL，0.05mmol)，加入1.8g研磨后的COF粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制哌嗪的水溶液(100mL，0.46mol/L)，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡2h，在开始浸泡的15min每隔3min搅拌一次，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于100℃的烘箱热处理20min，制备得到手性固定相。之后用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填：称取3.5g按照上述方法制备好的手性固定相，置于25mL的甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。所使用的高效液相色谱柱尺寸为：长：250mm；内径：4.6mm。
步骤3)中，使用动态涂敷法制备手性气相色谱毛细管柱：称取6mg COF粉末和12mgOV-1701用球磨机研磨后，加入4ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并以50cm/min的速率将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层。在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液塞在柱端附近加速。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱6h，程序升温(1℃/min)从30℃至280℃，并最终在280℃下持续活化管柱3h。所使用的毛细管气相色谱柱尺寸为：长：15m；内径：0.25mm。
制备得到的高效液相色谱柱在正相色谱体系下和反向色谱体系下对外消旋化合物进行分离，气相色谱毛细管柱用于气体作为流动相条件下的外消旋化合物的分离。实现了对氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物和手性药物分子的有效分离，部分底物能够实现基线分离。
实施例10：
一种基于C＝C键连接COF的手性色谱固定相的制备方法与应用，包括以下步骤：
1)使用冠醚功能化的二联萘四醛基单体，基于Knoevenagel缩合反应合成C＝C键连接的手性COF；
2)使用“网包法”将COF与硅胶复合，制得高效液相色谱手性固定相，再采用高压匀浆装柱机将COF填充进高效液相色谱柱；
3)使用动态涂敷的方法，将COF均匀涂敷在气相色谱毛细管柱的管壁上；
4)将上述制备得到的高效液相色谱柱和气相色谱毛细管柱用于外消旋化合物的色谱分离。
步骤1)中，将冠醚功能化的二联萘骨架的四醛单体(30mg，0.027mmol)、对苯二乙腈(8.3mg，0.053mmol)或4,4’-联苯二乙腈(12.4mg,0.053mmol)、二氧六环(0.5mL)、甲醇(0.5mL)在10mL Schlenk管中混合。对Schlenk管进行真空密封，并加热至115℃，反应时间5天。将混合物冷却至室温，过滤得到粉末状固体，之后分别用去离子水、四氢呋喃和乙醚洗涤3次，在60℃下真空干燥过夜。
步骤2)中，使用“网包法”制备COF手性固定相：将制备得到的COF粉末进行研磨，得到小颗粒尺寸的COF材料。随后，称取3.0g硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中(50mL，0.05mmol)，加入0.9g研磨后的COF粉末，搅拌30分钟后将正己烷蒸发完全。配制哌嗪的水溶液(50mL，0.46mol/L)，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡2h，在开始浸泡的16min每隔4min搅拌一次，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出。把聚合好的硅胶置于115℃的烘箱热处理10min，制备得到手性固定相。之后用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填：称取4.0g按照上述方法制备好的手性固定相，置于25mL的正己烷和异丙醇混合液(9:1,v/v)中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中。以正己烷和异丙醇混合液(9:1,v/v)为顶替液，在35MPa的压力下保持10min，再将压力调到10～15MPa保持1h，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。所使用的高效液相色谱柱尺寸为：长：250mm；内径：4.6mm。
步骤3)中，使用动态涂敷法制备手性气相色谱毛细管柱：称取5mg COF粉末和10mgOV-1701用球磨机研磨后，加入3.5ml乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并以50cm/min的速率将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层。在毛细管柱尾部连接一根2m长的缓冲管作为限流器，避免溶液塞在柱端附近加速。涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱5h，程序升温(1℃/min)从25℃至250℃，并最终在250℃下持续活化管柱5h。所使用的毛细管气相色谱柱尺寸为：长：15m；内径：0.25mm。
制备得到的高效液相色谱柱在正相色谱体系下和反向色谱体系下对外消旋化合物进行分离，气相色谱毛细管柱用于气体作为流动相条件下的外消旋化合物的分离。实现了对氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物和手性药物分子的有效分离，部分底物能够实现基线分离。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，基于C＝C键连接的COF材料选择COF-1或COF-2，
所述COF-1的结构式为：
Figure FDA0003303948780000011
所述COF-2的结构式为：
Figure FDA0003303948780000012
2.权利要求1所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性液相色谱固定相，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相。
3.根据权利要求2所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，“网包法”制备COF手性固定相的方法为：将所述基于C＝C键连接的COF材料进行研磨，得到COF粉末，随后，称取硅胶悬浮于1,3,5-苯三甲酰氯的正己烷溶液中，加入研磨后的COF粉末，搅拌后将正己烷蒸发完全；配制哌嗪的水溶液，加到上一步经过处理的硅胶中，搅拌使硅胶充分与水相接触，浸泡，在开始浸泡后间隔搅拌，使硅胶与水相充分接触，然后静置，使硅胶沉降，最后将多余的水溶液倒出，把聚合好的硅胶进行热处理，制备得到手性固定相。
4.根据权利要求2所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，使用“网包法”将基于C＝C键连接的COF材料与硅胶复合，制得可用于高效液相色谱的COF手性固定相后，采用高压匀浆装柱机将可用于高效液相色谱的COF手性固定相填充进高效液相色谱柱。
5.根据权利要求4所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，采用高压匀浆装柱机对高效液相色谱柱进行装填的方法为：将制备好的可用于高效液相色谱的COF手性固定相，置于甲醇中悬浮，使硅胶均匀分散并迅速倒入匀浆灌中，以甲醇为顶替液，在30MPa的压力下保持5min，再将压力调到10～15MPa保持30min，最后缓慢泄压，最后安装好色谱柱的筛板和柱头。
6.根据权利要求1所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，可涂敷在气相色谱柱的管壁上使用。
7.根据权利要求6所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，所述基于C＝C键连接的COF材料作为手性气相色谱固定相，涂敷在气相色谱柱的管壁上使用的方法为：
称取基于C＝C键连接的COF材料粉末和OV-1701用球磨机研磨后，加入乙醇制得悬浮液，在加气压的条件下将该悬浮液导入开放的毛细管柱，并将液体推过毛细管柱，在毛细管柱内壁上留下湿涂层；在毛细管柱尾部连接一根缓冲管作为限流器，避免溶液在柱尾端附近流速加快；涂敷结束后，用氮气冲洗涂敷好的管柱，程序升温，并最终持续活化管柱。
8.根据权利要求1所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相后，制备得到色谱柱，用于外消旋化合物的色谱分离。
9.根据权利要求8所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，所述外消旋化合物包括氨基酸、脂类、内酯类、胺类、醇类、醛类、酮类、烯烃类化合物或手性药物分子中的一种或几种；手性药物分子包括华法林、美托洛尔和吲哚洛尔。
10.根据权利要求8所述基于C＝C键连接的COF材料用于制作手性色谱固定相的应用，其特征在于，所述色谱柱用于手性分离过程，对如下底物能够实现基线分离：丝氨酸、1-(1-萘基)乙醇、丙氨酸和1,2-环氧辛烷。
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