CN113768907B - 十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉运动功能障碍产品中的应用 - Google Patents

十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉运动功能障碍产品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉功能障碍产品中的应用，属于生物医药领域。本发明发现十七烷基间苯二酚作为一种活性成分，首次发现且被应用于制备改善肌肉功能障碍和/或肌肉组织线粒体功能障碍的产品中，可明显改善肌肉功能及运动能力下降、耐力下降、容易疲劳等问题，可改善肌肉组织线粒体含量的下降，诱导线粒体的生成，为抗疲劳、抗衰老、预防和/或治疗肌肉萎缩、衰减等相关疾病提供了一种新的策略。

Description

十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉运动功能障碍产品中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及十七烷基间苯二酚在制备用于改善肌肉运动功能障碍产品中的应用。
背景技术
肌肉在人体中行使许多重要功能，其主要功能是活动，包括自主或无意识动作。自主动作是自发的，涉及有意识行走、弯曲、扭动和抬起等动作，还包括写字或操纵设备等精细动作。这类肌肉在显微镜下表现为成束或条带状的横纹肌，骨骼肌肉被连接到骨头并通过收缩、收紧或放松产生运动。无意识动作是由大脑控制和自动发生的，例如呼吸、消化系统的食物蠕动以及心脏跳动等。肌肉在人体中的另一个功能是提供支持。骨骼肌肉持续不断支持身体并帮助保持坐或站立等姿势。这些骨骼肌肉对确定总体力量和从事各种身体活动的能力很重要。肌肉还对保持体温发挥了重要的作用。在肌肉消耗营养提供活动力量时，其中一些能量会产生热量，据估计大约有75％产生的能量以热量释放出来。考虑到骨骼肌肉占据体重的大部分，产生的热量很显著并且在保持健康体温方面扮演一个重要角色。
肌肉功能的退化是生命衰老的一种表现，使体内多种生命过程发生变化，而运动能力的逐步减退则是许多肌肉功能改变的见证，肌肉的收缩及松弛、反应速度、以及疲劳性都有所变化。当然，除了肌肉本身的老化以外，激素的分泌特征、身体的行为改变以及某些疾病的影响等都有可能影响肌肉的退化进程。
谷物麸皮中含有丰富的酚类化合物，这些酚类化合物具有多种生物活性和营养功效。近年来，有研究表明大量食用谷物纤维可使各种原因导致的死亡风险降低近20％，包括癌症和糖尿病等。与精制谷物相比，全谷物饮食不仅提高了膳食纤维的补充，且其麸皮中含有丰富的酚类化合物也大大提高了全谷物食品的营养价值。烷基间苯二酚是小麦和黑麦麸皮中的一种多酚类化合物，其存在于种粒的麸皮与糊粉层之间。谷物中常见的烷基间苯二酚由于其苯环5号位上的碳链长度不同被分为十七烷基间苯二酚(AR-C17)、十九烷基间苯二酚、二十一烷基间苯二酚、二十三烷基间苯二酚和二十五烷基间苯二酚。不同的谷物中五种烷基间苯二酚的组成比例也存在差异，在小麦中二十一烷基间苯二酚含量最高，而在黑麦中十九烷基间苯二酚含量最高。
烷基间苯二酚可以被人体吸收，通常血液中的烷基间苯二酚含量和成分被作为全谷物饮食的重要生物标记物。人体摄入的烷基间苯二酚有60％可以被小肠吸收，并进入血液与人体器官接触。现代研究利用全谷物食品和人类血液中的十九烷基间苯二酚和二十一烷基间苯二酚组成反映摄入的谷物来源。通过检测血液中十九烷基间苯二酚和二十一烷基间苯二酚的比例能够推测出小麦和黑麦的摄入情况。全谷物饮食人群血液中烷基间苯二酚含量可以达到1000nM。这为烷基间苯二酚在体外细胞模型试验提供了理论基础。
烷基间苯二酚在体内具有多种生物活性，具有抑制革兰氏阳性细菌、真菌等作用，可调节酶活，能够清除自由基，具有抗氧化性质，以及降低脂质吸收等作用。专利CN110638798B公开了烷基间苯二酚在制备用于预防或治疗肥胖相关疾病产品中的应用，所述产品包括活性成分烷基间苯二酚，所述烷基间苯二酚由如下重量百分比的各单体组成：十七烷基间苯二酚1-10％；十九烷基间苯二酚20-25％；二十一烷基间苯二酚50-55％；二十三烷基间苯二酚5-10％；二十五烷基间苯二酚5-12％。专利CN111249262A公开了烷基间苯二酚类化合物在制备预防或治疗阿兹海默症的药物的应用，烷基间苯二酚类化合物可通过改变脑内多种致病相关蛋白、通路蛋白的表达及调节肠道菌群组成和特征菌群丰度来实现对阿兹海默症的预防或治疗。
此外，现有技术对烷基间苯二酚的研究表明，烷基间苯二酚对肌肉组织的主要作用是减少肌肉组织氧化应激以及促进肌肉组织能量代谢，从而改善肌肉萎缩。肌肉组织分化过程中涉及肌肉纤维横切面增大和肌纤维长度的增加，烷基间苯二酚可抑制去神经支配所导致的骨骼肌肌纤维的肌肉质量和肌肉横切面积的减少，同时烷基间苯二酚对肌肉组织能量代谢的影响是通过降解脂质来促进能量平衡。此外，烷基间苯二酚可抑制心肌组织内脂质氧化引起的氧化应激，在体内实验中对异丙醇诱导的大鼠心肌梗死具有保护作用。
随着年龄的增长，骨骼肌线粒体内三磷酸腺苷(ATP)产生的效率和ATP产生需氧量的比值降低，骨骼肌线粒体氧化磷酸化能力受损，影响肌肉性能，肌肉运动能力、耐力及身体活动性和反应灵敏性也相应下降。目前关于全谷物或多酚类化合物对肌肉功能障碍的影响和机制仍不甚明了，因此研究烷基间苯二酚对于肌肉功能障碍的影响和作用具有重要的意义，同时也为烷基间苯二酚改善肌肉功能，缓解或预防衰老或与肌肉萎缩、衰减相关的疾病奠定了理论基础。
发明内容
针对上述不足，本发明提供了十七烷基间苯二酚(AR-C17)在制备改善肌肉运动功能障碍产品中的应用。本发明通过一系列动物实验，研究了十七烷基间苯二酚对肌肉组织、运动功能障碍等的调节作用，进一步阐明了十七烷基间苯二酚用于改善肌肉功能障碍的机制，从而进一步预防衰老或肌肉萎缩、衰减等疾病，具有重要的临床应用意义。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备调节PGC-1α/COXⅡ通路的产品中的应用。
具体地，所述的十七烷基间苯二酚的化学式如下式1所示：
Figure BDA0003328740920000031
具体地，所述的产品为药物、食品或保健品。
进一步具体地，所述的产品为药物，所述的药物还包括药学上可接受的载体或辅料，所述的载体或辅料为稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂中的任意一种或几中。
优选地，所述的稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等。
优选地，所述的粘合剂包括但不限于乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
优选地，所述的崩解剂包括但不限于酒石酸、低取代羟丙基纤维素等。
优选地，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、泊洛沙母、月桂醇硫酸钠等。
进一步具体地，所述的产品的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、注射剂或颗粒剂。
进一步具体地，所述的产品为药物时，可以通过口服、注射、喷射、渗透等方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织。
另一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉组织线粒体功能障碍产品中的应用。
具体地，所述的十七烷基间苯二酚的化学式如下式1所示：
Figure BDA0003328740920000041
具体地，所述的产品为药物、食品或保健品。
进一步具体地，所述的产品为药物，所述的药物还包括药学上可接受的载体或辅料，所述的载体或辅料为稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂中的任意一种或几中。
优选地，所述的稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等。
优选地，所述的粘合剂包括但不限于乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
优选地，所述的崩解剂包括但不限于酒石酸、低取代羟丙基纤维素等。
优选地，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、泊洛沙母、月桂醇硫酸钠等。
进一步具体地，所述的产品的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、注射剂或颗粒剂。
进一步具体地，所述的产品为药物时，可以通过口服、注射、喷射、渗透等方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织。
又一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备改善肌肉运动功能障碍产品中的应用。
具体地，所述的十七烷基间苯二酚的化学式如下式1所示：
Figure BDA0003328740920000051
具体地，所述的产品为药物、食品或保健品。
进一步具体地，所述的产品为药物，所述的药物还包括药学上可接受的载体或辅料，所述的载体或辅料为稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂中的任意一种或几中。
优选地，所述的稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等。
优选地，所述的粘合剂包括但不限于乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
优选地，所述的崩解剂包括但不限于酒石酸、低取代羟丙基纤维素等。
优选地，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、泊洛沙母、月桂醇硫酸钠等。
进一步具体地，所述的产品的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、注射剂或颗粒剂。
进一步具体地，所述的产品为药物时，可以通过口服、注射、喷射、渗透等方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织。
又一方面，本发明提供了一种以十七烷基间苯二酚为活性成分用于调节PGC-1α/COXⅡ通路、改善肌肉运动功能障碍和/或肌肉组织线粒体功能障碍的产品。
又一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备抗疲劳产品中的应用。
又一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备抗衰老产品中的应用。
又一方面，本发明提供了十七烷基间苯二酚在制备预防和/或治疗肌肉萎缩、衰减等相关疾病产品中的应用。
具体地，所述的肌肉萎缩、衰减等相关疾病包括但不限于运动神经元病、重症肌无力、进行性肌营养不良症、脊髓空洞症、偏侧面肌萎缩、小儿麻痹后遗症、周围神经病变、格林巴利后遗症、外伤性肌萎缩、肌强直、线粒体肌病、截瘫、多发性肌炎、硬皮病、腓骨肌萎缩症、遗传性共济失调、糖尿病性肌萎缩、脊髓蛛网膜粘连、糖原累积症、脂质贮积症等疾病。
与现有技术相比，本发明的积极和有益效果在于：
(1)十七烷基间苯二酚(AR-C17)作为一种活性成分，首次发现且被应用于制备调节PGC-1α/COXⅡ通路、改善肌肉运动功能障碍和/或肌肉组织线粒体功能障碍的产品中，为抗疲劳、抗衰老、预防和/或治疗肌肉萎缩、衰减等相关疾病提供了一种新的策略。
(2)本发明动物实验证明，十七烷基间苯二酚可明显改善肌肉功能及运动能力下降、耐力下降、容易疲劳等问题，可改善肌肉组织线粒体含量的下降，诱导线粒体的生成。
附图说明
图1为实施例2小鼠握力检测结果图。
图2为实施例3小鼠耐力检测结果图。
图3为实施例4肌肉组织线粒体含量检测结果图。
图4为实施例5肌肉组织线粒体生成蛋白表达检测结果图。
图5为实施例6成肌细胞生存活性检测结果图。
图6为实施例7成肌细胞线粒体蛋白表达检测结果图。
图7为实施例8的AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节成肌细胞生存活性检测结果图，其中，A为PGC-1α抑制剂(SR-18292)的检测结果，B为COXⅡ抑制剂AA的检测结果。
图8为实施例8的AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节成肌细胞线粒体蛋白表达检测结果图，其中，A为PGC-1α抑制剂(SR-18292)的检测结果，B为COXⅡ抑制剂AA的检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1.建立小鼠模型
(1)材料
动物：体重为15-20g的5周龄C57BL/6小鼠60只，购自北京凯诺春天公司，所有小鼠均为雄性。
饲养条件：标准SPF级环境：20-25℃，湿度55％，12h明暗循环，可自由获取食物和水。
饲料：低脂饲料为普通饲料；高脂饲料为Research Diets D12492，包含60％脂肪。
(2)方法
C57BL/6小鼠分为五组，每组12只：
低脂饮食组(LFD)：摄入普通低脂饲料。
低脂饮食同时摄入AR-C17组(LFD+AR-C17)：AR-C17摄入量为150mg/kg/d。
高脂饮食组(HFD)：摄入60％高脂饲料。
高脂饮食同时摄入低剂量AR-C17组(HFD+AR-C17+L)：AR-C17摄入量为30mg/kg/d。
高脂饮食同时摄入高剂量AR-C17组(HFD+AR-C17+H)：AR-C17摄入量为150mg/kg/d。
共处理12周。从第11周开始每天训练5分钟，训练一个星期后检测小鼠在处理12周后的握力变化、耐力变化及肌肉组织中线粒体含量的变化。
实施例2.小鼠握力检测实验
使用握力监测仪对小鼠进行握力测试。使每只小鼠用前爪抓住仪器上的网格结构，然后轻轻拉动尾巴，直到小鼠松开为止。仪器记录小鼠前爪施加的最大力，每只小鼠每次间隔30s，测量三次取平均值。
如图1所示，AR-C17摄入显著改善了高脂饮食诱导的小鼠握力(Grip strength)的降低，饮食诱导12周后，高脂饮食组握力降低，在AR-C17干预下，高脂饮食诱导组的握力显著增加。这表明，烷基间苯二酚可明显改善小鼠的肌肉功能。
实施例3.小鼠耐力检测实验
采用小鼠跑步机检测小鼠的体能和耐力。采用电流刺激小鼠，记录小鼠运动距离及力竭时间。
如图2所示，AR-C17摄入显著改善了高脂饮食诱导的小鼠耐力(Running time)的降低，饮食诱导12周后，高脂饮食组耐力降低，在AR-C17干预下，高脂饮食诱导组的耐力显著增加。这表明，烷基间苯二酚可明显改善小鼠的肌肉功能。
实施例4.肌肉组织线粒体含量的检测
检测方法：采用Mito-Tracker Red CMXRos检测小鼠肌肉组织以及C2C12成肌细胞线粒体含量(mtDNA copy number)，采用Mito-Tracker Red CMXRos探针对线粒体进行红色荧光标记，使用酶标仪在575-620nm处检测荧光强度。每组采用6个平行并取均值。
如图3所示，AR-C17摄入显著改善了高脂饮食诱导的小鼠肌肉组织线粒体含量的下降，饮食诱导12周后，与正常饮食组相比，单独AR-C17干预组小鼠肌肉组织线粒体含量增加，高脂饮食组肌肉组织线粒体含量下降，在AR-C17干预下，小鼠肌肉组织线粒体含量显著增加。这表明，AR-C17显著改善了高脂饮食导致的C57BL/6小鼠线粒体含量下降。
实施例5.肌肉组织线粒体的生成检测
检测方法：采用western blotting检测小鼠肌肉组织以及C2C12成肌细胞线粒体生物合成相关蛋白的表达。将小鼠肌肉组织以及C2C12成肌细胞进行裂解提取蛋白，对蛋白变性处理后进行SDS-PAGE电泳分离目标蛋白，使用抗体与目标蛋白结合，使用凝胶成像仪对目标蛋白进行显色并采用image lab定量。每组采用三个平行并取均值。
如图4所示，AR-C17摄入显著改善了高脂饮食诱导的小鼠肌肉组织线粒体生成的降低，饮食诱导12周后，高脂饮食组小鼠肌肉组织线粒体生成相关蛋白包括转录因子A(Tfam)、核呼吸因子1(Nrf1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)的表达显著降低。在AR-C17干预下，高脂饮食诱导的线粒体生成相关蛋白包括转录因子A(Tfam)、核呼吸因子1(Nrf1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)显著增加。这表明，AR-C17显著改善了高脂饮食导致的C57BL/6小鼠肌肉组织线粒体生成蛋白表达降低，进一步显著改善了高脂饮食对C57BL/6小鼠肌肉组织线粒体生成的降低。
实施例6.成肌细胞生存活性检测
检测方法：采用CCK-8试剂盒检测C2C12细胞生存活性待培养基变色后在450nm处检测吸收光强度，每组进行三个平行并取平均值。
如图5所示，AR-C17显著改善PA诱导的C2C12小鼠成肌细胞生存活性(cellviability)的降低。在体外用小鼠C2C12成肌细胞进行验证，用PA进行肥胖建模然后AR-C17进行干预，PA诱导后C2C12细胞生存活性显著下降，而AR-C17干预后C2C12细胞生存活性增加，AR-C17显著改善PA诱导的C2C12小鼠成肌细胞生存活性的降低。
实施例7.成肌细胞线粒体生成检测
检测方法：采用western blotting检测小鼠肌肉组织以及C2C12成肌细胞线粒体生物合成相关蛋白的表达。将小鼠肌肉组织以及C2C12成肌细胞进行裂解提取蛋白，对蛋白变性处理后进行SDS-PAGE电泳分离目标蛋白，使用抗体与目标蛋白结合，使用凝胶成像仪对目标蛋白进行显色并采用image lab定量。每组采用三个平行并取均值。
如图6所示，AR-C17显著改善PA诱导的C2C12小鼠成肌细胞线粒体生成的降低。在PA诱导下，线粒体生成相关蛋白转录因子A(Tfam)和核呼吸因子1(Nrf1)显著下降，AR-C17干预后，转录因子A和核呼吸因子显著增加，因此AR-C17可显著改善PA诱导的C2C12小鼠成肌细胞线粒体生成的降低。
实施例8.AR-C17对成肌细胞的影响通路的研究
1.AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞生存活性
检测方法：采用CCK-8试剂盒检测C2C12细胞生存活性待培养基变色后在450nm处检测吸收光强度，每组进行三个平行并取平均值。
PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1)在能量平衡中发挥着至关重要的作用，控制参与能量代谢的基因表达，PGC-1α信号级联在从鼠到人的所有哺乳动物骨骼肌线粒体生物合成中以及生长发育中起着重要的作用。
COXⅡ(线粒体复合物Ⅱ)蛋白是线粒体氧化磷酸化重要的功能蛋白。在WB实验中发现COXⅡ蛋白的表达在AR-C17的作用下显著上调。
如图7所示，AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞生存活性。PA诱导后C2C12细胞生存活性下降，AR-C17干预后C2C12细胞生存活性增加，而AR-C17对C2C12细胞生存活性的改善被PGC-1α抑制剂(SR-18292)所逆转，PGC-1α抑制剂(SR-18292)导致C2C12细胞生存活性下降。同时，AR-C17对C2C12细胞生存活性的改善被COXⅡ抑制剂AA(抗霉素A)所逆转，COXⅡ抑制剂导致C2C12细胞生存活性下降。因此AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞生存活性。
2.AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞线粒体的生成
检测方法：采用western blotting检测C2C12细胞线粒体生物合成相关蛋白的表达(Relative protein level)。将C2C12细胞进行裂解提取蛋白，对蛋白变性处理后进行SDS-PAGE电泳分离目标蛋白，使用抗体与目标蛋白结合，使用凝胶成像仪对目标蛋白进行显色并采用Image Lab定量。每组采用三个平行并取均值。
如图8所示，AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞线粒体生成。对C2C12细胞进行PA诱导后线粒体生成相关蛋白转录因子A(Tfam)和核呼吸因子1(Nrf1)的表达显著降低。AR-C17干预后转录因子A和核呼吸因子1的表达增加。PGC-1α抑制剂(SR-18292)干预后，AR-C17对C2C12细胞线粒体生成的改善作用被逆转了，PGC-1α抑制剂(SR-18292)干预后，转录因子A和核呼吸因子1的表达降低。COXⅡ抑制剂AA(抗霉素A)干预后，PGC-1α的活性并没有被抑制，说明PGC-1α作为通路上游蛋白而COXⅡ发挥作用。因此AR-C17通过PGC-1α/COXⅡ通路调节C2C12细胞线粒体生成。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.十七烷基间苯二酚在制备抗疲劳药品的应用，其特征在于：所述的十七烷基间苯二酚的化学式如下式1所示：
Figure QLYQS_1
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，十七烷基间苯二酚用于调节PGC-1α/COXⅡ通路。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，十七烷基间苯二酚用于改善肌肉组织线粒体功能障碍。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，十七烷基间苯二酚用于改善肌肉运动功能障碍。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药品中还包括药学上可接受的载体或辅料，所述的载体或辅料包括稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂中的任意一种或几种。
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