CN113747903A - 胶质母细胞瘤干细胞的核心主调节子 - Google Patents
胶质母细胞瘤干细胞的核心主调节子 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113747903A CN113747903A CN202080026811.2A CN202080026811A CN113747903A CN 113747903 A CN113747903 A CN 113747903A CN 202080026811 A CN202080026811 A CN 202080026811A CN 113747903 A CN113747903 A CN 113747903A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- meox2
- prkcb
- etv4
- regulator
- mlxipl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102100037102 Homeobox protein MOX-2 Human genes 0.000 claims description 49
- 101000955037 Homo sapiens Homeobox protein MOX-2 Proteins 0.000 claims description 49
- 102100039578 ETS translocation variant 4 Human genes 0.000 claims description 45
- 101000813747 Homo sapiens ETS translocation variant 4 Proteins 0.000 claims description 45
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 102100037403 Carbohydrate-responsive element-binding protein Human genes 0.000 claims description 35
- 101000952179 Homo sapiens Carbohydrate-responsive element-binding protein Proteins 0.000 claims description 34
- 102100030312 Dendrin Human genes 0.000 claims description 32
- 102100030641 Homeobox protein orthopedia Human genes 0.000 claims description 32
- 101000584427 Homo sapiens Homeobox protein orthopedia Proteins 0.000 claims description 32
- 102100027886 Homeobox protein Nkx-2.2 Human genes 0.000 claims description 30
- 101000632186 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.2 Proteins 0.000 claims description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 30
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 27
- -1 NKX6.2 Proteins 0.000 claims description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 101000642528 Homo sapiens Transcription factor SOX-8 Proteins 0.000 claims description 10
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 claims description 10
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 claims description 10
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 10
- 102100036731 Transcription factor SOX-8 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100028252 Brain acid soluble protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000935689 Homo sapiens Brain acid soluble protein 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000820466 Homo sapiens Storkhead-box protein 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001067250 Homo sapiens Transcription cofactor HES-6 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100021686 Storkhead-box protein 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100034424 Transcription cofactor HES-6 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 claims description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 2
- 101001051767 Homo sapiens Protein kinase C beta type Proteins 0.000 claims 14
- 101000842847 Homo sapiens Dendrin Proteins 0.000 claims 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 50
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 108010014851 dendrin Proteins 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 11
- 108020003584 RNA Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- 102100022142 Achaete-scute homolog 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000901099 Homo sapiens Achaete-scute homolog 1 Proteins 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 102000042846 PKC family Human genes 0.000 description 4
- 108091082203 PKC family Proteins 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 3
- 102100028096 Homeobox protein Nkx-6.2 Human genes 0.000 description 3
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 3
- 101000578258 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-6.2 Proteins 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N pentofuranose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 2
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCCOCCO KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100022890 ATP synthase subunit beta, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026564 ATP synthase subunit f, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100032964 Alpha-actinin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 101150050047 BHLHE40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700021053 Basic Helix-Loop-Helix Leucine Zipper Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000043895 Basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034798 CCAAT/enhancer-binding protein beta Human genes 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027313 Calsenilin Human genes 0.000 description 1
- 101710101477 Carbohydrate-responsive element-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100026191 Class E basic helix-loop-helix protein 40 Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039563 ETS translocation variant 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013186 Extra-osseous Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100024001 Hepatic leukemia factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001420 Homeobox domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009606 Homeobox domains Proteins 0.000 description 1
- 102100030308 Homeobox protein Hox-A11 Human genes 0.000 description 1
- 102100030307 Homeobox protein Hox-A13 Human genes 0.000 description 1
- 102100040227 Homeobox protein Hox-D13 Human genes 0.000 description 1
- 102100040228 Homeobox protein Hox-D3 Human genes 0.000 description 1
- 101000903027 Homo sapiens ATP synthase subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000765664 Homo sapiens ATP synthase subunit f, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000797275 Homo sapiens Alpha-actinin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945963 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 101000726098 Homo sapiens Calsenilin Proteins 0.000 description 1
- 101000813729 Homo sapiens ETS translocation variant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001083158 Homo sapiens Homeobox protein Hox-A11 Proteins 0.000 description 1
- 101001037168 Homo sapiens Homeobox protein Hox-D13 Proteins 0.000 description 1
- 101001037158 Homo sapiens Homeobox protein Hox-D3 Proteins 0.000 description 1
- 101001043817 Homo sapiens Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001026977 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb6 Proteins 0.000 description 1
- 101001094741 Homo sapiens POU domain, class 4, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693243 Homo sapiens Paternally-expressed gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001104083 Homo sapiens Rabphilin-3A Proteins 0.000 description 1
- 101000640882 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000712600 Homo sapiens Thyroid hormone receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000701154 Homo sapiens Transcription factor ATOH7 Proteins 0.000 description 1
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000982023 Homo sapiens Unconventional myosin-Ic Proteins 0.000 description 1
- 101000818791 Homo sapiens Zinc finger protein 248 Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100021594 Interleukin-31 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037382 Keratin, type II cuticular Hb6 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102100035395 POU domain, class 4, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025757 Paternally-expressed gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 102100040040 Rabphilin-3A Human genes 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100034262 Retinoic acid receptor RXR-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010029625 T-Box Domain Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038721 T-box transcription factor TBX2 Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100029372 Transcription factor ATOH7 Human genes 0.000 description 1
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100026785 Unconventional myosin-Ic Human genes 0.000 description 1
- 102100021363 Zinc finger protein 248 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000000475 female stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021685 homeobox protein HOXA13 Proteins 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000003890 low compliance bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
- C12N5/0695—Stem cells; Progenitor cells; Precursor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/12—Type of nucleic acid catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes
- C12N2310/122—Hairpin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
- C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/31—Combination therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
提供了抑制胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法、治疗患有胶质母细胞瘤的对象的方法,以及将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法。
Description
联邦政府资助的研究或开发
本发明是在国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)授予的政府支持K08CA160824下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
GBM是由星形胶质细胞(构成脑的“胶状(glue-like)”或支持性组织的星形细胞)产生的异质性肿瘤。胶质母细胞瘤通常含有多种细胞类型。对于这些肿瘤,并不罕见的是其含有囊性矿物、钙沉积物、血管或多种级别的细胞并由充足的供血滋养。治疗患有胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的最新进展仅产生了不太多的存活益处,很少有长期存活者。迫切需要新的有效且安全的治疗来改善GBM患者的结局。
发明概述
提供了用于治疗癌症的组合物和方法。在一个方面中,癌症是胶质母细胞瘤(GBM)。
在一个实施方案中,通过将选自以下的至少一种主调节子(master regulator)引入到细胞中来将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(glioblastoma stem-like cell,GSC)的方法:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
在另一个实施方案中,通过施用抑制或降低选自以下的至少一种主调节子的表达的免疫治疗组合物来抑制胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
在另一方面中,通过施用抑制或降低选自以下的至少一种主调节子的表达的免疫治疗组合物来治疗对象的胶质母细胞瘤的方法:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN、或OTP。
在另一个实施方案中,用于治疗患有胶质母细胞瘤的对象的免疫治疗组合物,其包含NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP中至少一种的抑制剂。
附图简述
因此已经概括地描述了本发明,现在将参考附图,这些附图不一定按比例绘制。
图1示出了使用GeneRep-nSCORE鉴定的GSC的主调节子。
图2示出了与快周期(fast cycling)GSC相比,NKX6-2优选地在慢周期(slowcycling)GSC中表达。ASCL1在两种GSC群中均表达。我们使用快周期和慢周期GSC作为模型,探索了ASCL1和NKX6.2在GSC增殖和存活中的功能。
图3示出了NKX6.2对于慢周期GSC是必需的,但对于快周期GSC并不是。
图4示出了用ASCL1、BASP1、MYCN、SOX8(ABMNS)将星形胶质细胞部分重编程为GSC。
图5示出了将星形胶质细胞重编程为GSC的主调节子。
图6示出了GSC中主调节子的表达。
图7示出了主调节子的敲低导致GSC死亡。
图8示出了主调节子的敲低导致GSC死亡。
图9示出了主调节子的敲低导致GSC死亡。
图10示出了主调节子的双敲低(double knockdown)导致GSC死亡。
图11示出了主调节子的单敲低(single knockdown)和双敲低导致GSC死亡。
图12示出了在施用了具有主调节子的部分敲低的GSC细胞的小鼠中的存活曲线。
定义
“主调节子”或“癌症主调节子”是这样的基因或蛋白质:其在途径或网络中起驱动一种或更多种中间基因或蛋白质的作用、对于启动或维持癌性状态或者启动或维持一种或更多种有害癌性行为很重要。一些主调节子参与了向癌症状态转换中的途径。
“主调节子网络”是指主调节子和主调节子下游的转录水平依赖于主调节子或受主调节子影响的一个或更多个基因。
术语“蛋白质”、“多肽”和“肽”在本文中可互换使用,是指任何长度的氨基酸聚合物形式,包括编码的和非编码的氨基酸以及化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸。该术语包括已被修饰的聚合物,例如具有经修饰肽骨架的多肽。
认为蛋白质具有“N端”和“C端”。术语“N端”涉及蛋白质或多肽的起始(start),由具有游离胺基(-NH2)的氨基酸终止。术语“C端”涉及氨基酸链(蛋白质或多肽)的末端(end),由游离羧基(-COOH)终止。
术语“核酸”和“多核苷酸”在本文中可互换使用,是指任何长度的核苷酸聚合物形式,包括核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其类似物或经修饰形式。其包括单链、双链和多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂交体,以及包含嘌呤碱基、嘧啶碱基或其他天然的、化学修饰的、生物化学修饰的、非天然的或衍生的核苷酸碱基的聚合物。
认为核酸具有“5’端”和“3’端”,因为单核苷酸以这样的方式反应生成寡核苷酸:使得一个单核苷酸戊糖环的5’磷酸通过磷酸二酯键与与其方向相同的相邻的3’氧连接。如果寡核苷酸一端的5’磷酸未与单核苷酸戊糖环的3’氧连接,则寡核苷酸的该端称为“5’端”。如果寡核苷酸一端的3’氧未与另一单核苷酸戊糖环的5’磷酸连接,则寡核苷酸的该端称为“3’端”。即使核酸序列在更大的寡核苷酸内部,也认为该核酸序列具有5’和3’端。在线性或环状DNA分子中,离散元件被称为“下游”或3’元件的“上游”或5’。
“密码子优化”是指在维持天然氨基酸序列的同时,通过用宿主细胞的基因中更频繁或最频繁使用的密码子替换天然序列的至少一个密码子来修饰核酸序列以在特定宿主细胞中增强表达的过程。例如,可以修饰编码融合多肽的多核苷酸以替换在给定宿主细胞中与天然存在的核酸序列相比具有更高使用频率的密码子。密码子使用表是容易获得的,例如在“密码子使用数据库(Codon Usage Database)”中。单核细胞增生李斯特菌(L.monocytogenes)使用的每个氨基酸的最佳密码子示出在US 2007/0207170中,其出于所有目的通过引用整体并入本文。这些表可以以多种方式进行调整。参见Nakamura et al.(2000)Nucleic Acids Research 28:292,其出于所有目的通过引用整体并入本文。用于特定序列的密码子优化以在特定宿主中表达的计算机算法也是可获得的(参见,例如GeneForge)。
两个多核苷酸或多肽序列背景下的“序列同一性”或“同一性”是指当在指定的比较窗上进行比对以获得最大对应时在两个序列中相同的残基。当提及蛋白质使用序列同一性百分比时,认识到不相同的残基位置通常因保守氨基酸替换而不同,在那里氨基酸残基被具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的其他氨基酸残基替换,并因此不会改变分子的功能特性。当序列的保守替换不同时,可以向上调整序列同一性百分比以纠正替换的保守性质。因这样的保守替换而不同的序列被称为具有“序列相似性”或“相似性”。进行这样的调整的手段是本领域技术人员公知的。通常,这涉及对作为部分错配而不是完全错配的保守替换进行评分,从而提高序列同一性百分比。因此,例如,在相同氨基酸评分为1而非保守替换评分为0的情况下,保守替换的评分为0至1。计算保守替换的评分,例如如在程序PC/GENE(Intelligenetics,Mountain View,California)中实现的那样。
“序列同一性百分比”是指通过在比较窗内比较两个最佳对齐的序列(最多数目的完美匹配残基)而确定的值,其中比较窗中的多核苷酸序列部分与用于两个序列的最佳对齐的参考序列(不包含添加或缺失)相比可以包含添加或缺失(即缺口)。百分比通过以下来计算:确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数目以产生匹配位置数目,将匹配位置数目除以比较窗中位置的总数目,并将结果乘以100,以得到序列同一性的百分比。除非另有说明(例如,较短序列包含连接的异源性序列),否则比较窗是被比较的两个序列中较短序列的全长。
除非另有说明,否则序列同一性/相似性值是指使用GAP第10版使用以下参数获得的值:使用GAP Weight为50和Length Weight为3以及nwsgapdna.cmp评分矩阵的核苷酸序列同一性%和相似性%;使用GAP Weight为8和Length Weight为2以及BLOSUM62评分矩阵的氨基酸序列同一性%和相似性%;或其任何等效程序。“等效程序”包括任何序列比较程序,所述比较程序当与GAP第10版生成的相应对齐进行比较时,对于所讨论的任何两个序列生成具有相同核苷酸或氨基酸残基匹配的对齐和相同的序列同一性百分比。
术语“保守氨基酸替换”是指通常存在于具有相似尺寸、电荷或极性的不同氨基酸的序列中的氨基酸替换。保守替换的一些实例包括用非极性(疏水性)残基(例如,异亮氨酸、缬氨酸或亮氨酸)替换另一个非极性残基。同样地,保守替换的一些实例包括用一个极性(亲水性)残基替换另一个,例如,精氨酸和赖氨酸之间、谷氨酰胺和天冬酰胺之间,或甘氨酸和丝氨酸之间。另外,用碱性残基(例如,赖氨酸、精氨酸或组氨酸)替换另一个,或者用一个酸性残基(例如,天冬氨酸或谷氨酸)替换另一个酸性残基是保守替换的另外的一些实例。非保守替换的一些实例包括用非极性(疏水性)氨基酸残基(例如,异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸)替换极性(亲水性)残基(例如,半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸或赖氨酸)和/或用极性残基替换非极性残基。典型的氨基酸分类总结如下:
“同源”序列(例如核酸序列)是指与已知的参考序列相同或基本上相似的序列,使得其与已知的参考序列具有例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列同一性。
当提及蛋白质时,术语“片段”意指比全长蛋白质更短或具有更少氨基酸的蛋白质。当提及核酸时,术语“片段”意指比全长核酸更短或具有更少核苷酸的核酸。片段可以是,例如N端片段(即去除蛋白质的C末端的部分)、C端片段(即去除蛋白质的N末端的部分)或内部片段。片段还可以是例如功能片段或免疫原性片段。
术语“体外”是指人工环境以及在人工环境(例如试管)中发生的过程或反应。
术语“体内”是指天然环境(例如细胞或生物体或身体)以及在天然环境中发生的过程或反应。
“包含”或“包括”一种或更多种列举的要素的组合物或方法可包括未具体列举的其他要素。例如,“包含”或“包括”蛋白质的组合物可以含有仅蛋白质或与其他成分组合的蛋白质。
值的范围的指定包括该范围内的或定义该范围的所有整数,以及由该范围内的整数定义的所有子范围。
除非上下文中另有明显说明,否则术语“约”涵盖在指定值的标准测量误差(例如SEM)范围内的值或与指定值相差±0.5%、1%、5%或10%的值。
除非上下文另有明确规定,否则没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种。例如,术语“抗原”或“至少一种抗原”可包括多种抗原,包括其混合物。
有统计学意义意指p<0.05。
发明详述
现在将在下文中更全面地描述本发明的多种实施方案,其中示出了本发明的一些但不是所有实施方案。实际上,这些发明可以以许多不同的形式体现,并且不应被解释为限于本文中所阐述的一些实施方案;相反,提供这些实施方案使得本公开内容将满足适用的法律要求。除非另有说明,否则术语“或/或者”在本文中以替代和连接意义使用。术语“说明性”和“示例性”被用作没有质量水平指示的示例。
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见且致命的成人脑癌形式。GBM由GBM干细胞样细胞(GSC)形成,GBM干细胞样细胞(GSC)是肿瘤复发的主要促成因素和治疗剂开发的天然焦点。造成治疗失败的主要原因有两个:1)细胞异质性和分子异质性高;2)GSC具有需要同时靶向的多个冗余途径。
本文中描述了关于多种实施方案的细节。作为背景,GBM富含GBM干细胞样细胞(GSC),其是肿瘤复发的主要促成因素。GSC和正常的神经前体细胞(neuronal precursorcell,NPC)在干细胞条件下培养时都具有形成神经球的能力。然而,当体内植入(例如体内致瘤)时,只有GSC可以再生肿瘤中的所有癌细胞。GSC也可以分化为脑的其他细胞,然而这些细胞与NPC产生的细胞相比通常没有功能。在GBM小鼠模型中,通过遗传方式消除自我更新导致GSC丢失和存活延长。然而,与其他癌症一样,靶向GSC一直是一个挑战,因为缺乏仅对GSC具有特异性而对NPC或正常脑细胞没有特异性的主调节子。GSC的细胞起源尚不清楚;NPC和正常星形胶质细胞(normal astrocyte,NA)均已显示出对GSC有贡献。因此,GSC中的数种存活和生长信号与NPC和NA中的享有相似性,从而提高了靶向这些途径的治疗的潜在毒性。这些靶标中的许多是具有重叠功能的下游信号传导节点,使它们能够补偿彼此的阻断。另一个挑战是GSC区室中的高肿瘤内和肿瘤间异质性,这需要开发可以靶向许多肿瘤内和许多肿瘤间的不同亚克隆的大多数(如果不是全部)级分的治疗。近期的基因组学研究表明,与其他癌症一样,GBM起源于始发(founding)GSC克隆,该克隆在维持一系列初始和协作改变之后出现,进行传递使得所有亚克隆都含有始发改变(即核心的共同主调节子),并因此是可靶向的。由于潜在的始发改变的数目出奇地少,因此预期许多始发改变在相同类型或甚至不同类型的不同肿瘤中是共同的。
始发改变可能会在全局基因调控网络上产生“印记”,随着始发克隆转变为亚克隆,所述“印记”可持续存在,并且在亚克隆间是可追踪的。然而,了解这些基因组改变的生物学意义需要新的询问大规模基因表达谱的分析工具来提供关于由始发改变和肿瘤微环境之间相互作用导致的癌细胞行为的信息。然后可以使用基因表达谱来推断控制这样的行为的全局和局部网络。这可以使用旨在扩大到哺乳动物细胞复杂性的逆向工程工具(例如ARACNe(用于重建精确细胞网络的算法))来实现。ARACNe应用理论信息方法来使用基因表达数据通过计算互信息(Mutual Information,MI)来推断基因网络。
在一些实施方案中,两个计算引擎GeneRep和nSCORE分别用于优化ARACNe的使用和对任何网络中的主调节子进行定量排名。通过与多向(multi-pronged)的化合物筛选方案相结合,该策略得到了极大的增强。
基因网络的主调节子的鉴定
GeneRep和nSCORE解决了计算生物学中的两个困难:如何设置阈值截止水平以使灵敏度最大化同时使假发现率(false discovery rate,FDR)最小化,以及如何并入已知各自影响网络层级的多种排名参数。GeneRep采用引导法(bootstrapping)与来自真实数据的随机网络生成程序的创新性结合。GeneRep在基因水平生成的网络包含约20,000个节点,而在转录水平生成的网络包含约50,000个节点。边的数目范围为300,000至100万,远高于当前方法通常获得的数目。nSCORE创建了自动节点重要性评分框架,该框架并入了无限的现有参数集,并因此可以应用于任何类型的网络和节点统计输入。GeneRep-nSCORE在WO-2018/069891中进行了描述,其通过引用整体并入。
主调节子的鉴定和靶向工作流整合了优化成功的关键方面:在信号传导网络的顶点快速鉴定GSC特异性主调节子的GeneRep-nSCORE;识别GSC亚克隆中共同的主调节子的肿瘤内和肿瘤间异质性分析;捕获额外的相关主调节子的突变和存活分析;结合了计算机的(in silico)和超高通量功能性筛选的双向的化合物筛选平台;从手术到药物鉴定的临床时间框架的评价;以及用于GSC治疗响应的定量、基于网络的预测生物标志物的开发。
我们之前在WO2018/211409中阐明了BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1在将AST重编程为GSC中的作用,其整体并入本文。
在此,我们公开了在将AST重编程为GSC中发挥作用的另外的基因。图5示出了排名靠前的基因:ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、OLIG2、RXRG、ZNF248、KCNIP3、NMI、NKX2-2、ACTN2、DDN、PEG3、OTP、BHLHE40、HLF、ATP5J2、CEBPB、TBX2、SOX10、SOD2、HOXA13、HOXD3、POU4F1、ATOH7、VDR、IL31RA、ASCL1、HOXD13、ATP5B、BATF2、PARGC1B、HOXA11、RPH3A、ETV1、THRB和MNX1。
此外,我们仔细研究了参与将星形胶质细胞重编程为GSC的主调节子的子集,即MEOX2、PRKCB、DDN、ETV4、MLXIPL和OTP,与ASCL1、BASP1、MYCN、NKX6-2和SOX8组合(图6)。选择这些主调节子,因为它们在GSC和GBM分化细胞(GBM differentiating cell,GDC)之间具有最大的倍数变化,或者因为它们在多个样品和患者间在排名靠前的基因中出现的频率最高。
NKX2-2(NK2同源异形框2)编码含有同源异形框结构域的蛋白质,并且可参与中枢神经系统的形态发生。与NKX2-2相关的疾病包括青年成年型糖尿病(Maturity-OnsetDiabetes Of The Young)和脑神经恶性肿瘤。其相关途径包括发育生物学和胚胎和诱导多能干细胞分化途径和谱系特异性标志物。
MEOX2(Mesenchyme同源异形框2)是蛋白质编码基因。与MEOX2相关的疾病包括女性压力性尿失禁和低顺应性膀胱。与该基因相关的基因本体论(Gene Ontology,GO)注释包括DNA结合转录因子活性和RNA聚合酶II近端启动子序列特异性DNA结合。
PRKCB(Protein Kinase C Beta,蛋白激酶Cβ)是丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)家族的成员,其可通过钙和第二信使二酰甘油激活。PKC家族成员使广泛多种的蛋白质靶标磷酸化,并且已知参与多种细胞信号传导途径。PKC家族成员也充当佛波酯(一类促癌剂)的主要受体。PKC家族的每个成员都有特定的表达谱,并被认为在细胞中发挥着独特的作用。该基因编码的蛋白质是PKC家族成员之一。已经报道了这种蛋白激酶参与许多不同的细胞功能,如B细胞活化、细胞凋亡诱导、内皮细胞增殖和肠的糖吸收。小鼠中的研究还表明,这种激酶还可以调节神经元功能,并与应激后恐惧诱发的冲突行为相关联。
DDN(Dendrin)是蛋白质编码基因。DDN蛋白与促进肾血管球足细胞细胞凋亡相关。
ETV4(ETS变体转录因子4)是蛋白质编码基因。与ETV4相关的疾病包括尤因肉瘤(Ewing Sarcoma)和骨外尤文肉瘤(Extraosseous Ewing Sarcoma)。其相关通路包括癌症中的转录误调和RET信号传导。
MLXTPL(MLX相互作用蛋白质样)编码Myc/Max/Mad超家族的基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子。这种蛋白质形成异二聚体复合体,并以葡萄糖依赖性方式结合和激活甘油三酯合成基因启动子中的碳水化合物应答元件(carbohydrate response element,ChoRE)基序。该基因在Williams-Beuren综合征中缺失,该综合征是由染色体7ql1.23处的邻接基因缺失引起多系统发育障碍。
OTP(Orthopedia同源异形框)编码同源异形域(homeodomain,HD)家族的成员。HD家族蛋白质是螺旋-转角-螺旋转录因子,其在细胞命运特化中发挥关键作用。
在一些实施方案中,通过将选自以下的至少一种主调节子引入到细胞中来将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将选自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP,并且还包括将来自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。
在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将选自以下的至少两种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP,并且还包括将来自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:BASPl、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将选自以下的至少3、4、5、6或7种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP,并且还包括将来自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。
在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将选自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP,并且还包括将来自以下的至少两种主调节子引入到细胞中:BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将选自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP,并且还包括将来自以下的至少3、4、5、6、7或8种主调节子引入到细胞中:BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。
在一些实施方案中,将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法:其通过将NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP引入到细胞中,并且还包括将BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1引入到细胞中。
治疗方法
当前公开的主题提供了主调节子,例如NKX2-2、MEOX2、PRKCB、DDN、ETV4、MLXIPL和OTP,这些调节子在被抑制时可以降低或抑制GSC。在一些实施方案中,对这些主调节子中的至少一种的抑制可用于抑制GSC。在一些实施方案中,对这些主调节子中的至少两种的组合的抑制可用于抑制GSC。在一些实施方案中,对这些主调节子中的至少一种的抑制可用于治疗患有胶质母细胞瘤的对象。在一些实施方案中,对这些主调节子中至少两种的组合的抑制可用于治疗患有胶质母细胞瘤的对象。在一些实施方案中,当前公开的主题提供了通过将本文中公开的主调节子的组合引入到细胞中来将正常的人星形胶质细胞重编程为GSC的方法。在一些实施方案中,对主调节子NKX2-2、MEOX2、PRKCB、DDN、ETV4、MLXIPL和OTP的组合的抑制可用于抑制GSC或用于治疗胶质母细胞瘤的治疗方法中。
在一些实施方案中,抑制GSC或治疗胶质母细胞瘤的方法包括使用或施用针对本文中公开的主调节子中的单个或组合的免疫治疗组合物。还提供了靶向本文中公开的至少一种主调节子的免疫治疗组合物。在一个实施方案中,免疫治疗组合物包含来源于本文中公开的至少一种主调节子的肽制剂。在一个实施方案中,免疫治疗组合物包含含有来源于本文中公开的至少一种主调节子的肽的纳米粒或树突细胞。在一个实施方案中,免疫治疗组合物包含编码本文中公开的至少一种主调节子的RNA。在一个实施方案中,免疫治疗组合物包含含有编码本文中公开的至少一种主调节子的RNA的纳米粒或树突细胞。在一个实施方案中,编码主调节子的RNA被电穿孔到树突细胞中。
还提供了抑制本文中公开的至少一种主调节子的药物组合物。在一个实施方案中,抑制剂是RNA干扰剂或小分子。
在一个实施方案中,组合物的递送是通过直接注射到大脑中。在一个实施方案中,递送是通过基因治疗,例如通过腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)或逆转录病毒复制载体(retroviral replication vector,RRV)载体。在一个实施方案中,递送是通过全身性静脉递送。
在一些实施方案中,我们描述了治疗癌症的方法,其包括抑制一种或更多种主调节子。抑制一种或更多种主调节子可包括使用或施用一种或更多种主调节子拮抗剂或抑制剂。可以在基因水平抑制主调节子,例如通过使用或施用RNA干扰剂或反义寡核苷酸来抑制基因的表达。可以在蛋白质水平抑制主调节子,例如通过使用或施用与主调节子蛋白质结合并抑制蛋白质活性的免疫治疗组合物或者通过使用或施用已知抑制主调节子蛋白质活性的小分子药物。在一些实施方案中,我们描述了治疗癌症的方法,其包括使用或施用针对主调节子蛋白质或主调节子蛋白质组合的免疫治疗组合物。免疫治疗组合物可包含对一种或更多种主调节子具有亲和力的一种或更多种抗体。抗体可以是但不限于免疫球蛋白、对主调节子具有亲和力的免疫球蛋白片段、嵌合抗体、双特异性抗体、抗体缀合物等。
在一些实施方案中,免疫治疗组合物包含来源于主调节子的肽制剂。肽可以是主调节子蛋白质的免疫原性片段。肽可以与免疫刺激佐剂组合。免疫治疗组合物可以在存在或不存在佐剂的情况下局部(例如皮下)或全身性(例如静脉内)施用。免疫治疗组合物可用于刺激免疫系统以产生特异性针对主调节子的免疫反应。免疫反应的产生可以消除或帮助消除表达主调节子的癌细胞。
在一些实施方案中,我们描述了治疗癌症的方法,其包括使用或施用一种或更多种小分子药物来抑制主调节子蛋白质或主调节子蛋白质组合的活性。在一些实施方案中,该方法包括施用靶向与癌症相关的一种或更多种主调节子的免疫治疗组合物、小分子、RNA干扰剂、反义寡核苷酸或其组合。
在一些实施方案中,我们描述了治疗癌症的方法,其包括使用或施用一种或更多种反义寡核苷酸或RNA干扰剂来敲低主调节子基因或主调节子基因组合的表达。反义寡核苷酸是具有允许与靶标核酸的相应区域或片段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。RNA干扰剂是寡核苷酸,其通过RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex,RISC)途径以序列特异性方式介导RNA转录物的靶向切割。
在一些实施方案中,我们描述了治疗癌症的方法,其包括使用或施用一种或更多种主调节子拮抗剂或抑制剂的组合。
在一个实施方案中,主调节子是NKX2-2。在一个实施方案中,NKX2-2具有SEQ IDNo:2或NG_042186.1的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用NKX2-2的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向NKX2-2的抑制剂靶向SEQ ID No:2或NG_042186.1或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是MLXIPL。在一个实施方案中,MLXIPL具有SEQ IDNo:4、6、8、10或NG_009307.1的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用MLXIPL的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向MLXIPL的抑制剂靶向SEQ ID No:4、6、8、10、NG 009307.1或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是ETV4。在一个实施方案中,ETV4具有SEQ ID No:12、14、16、18、20或NC_000017.11的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用ETV4的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向ETV4的抑制剂靶向SEQID No:12、14、16、18、20、NC_000017.11或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是MEOX2。在一个实施方案中,MEOX2具有SEQ ID No:22或NG_032988.1的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用MEOX2的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向MEOX2的抑制剂靶向SEQ ID No:22或NG_032988.1或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是PRKCB。在一个实施方案中,PRKCB具有SEQ ID No:24或26或NG_029003.2的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用PRKCB的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向PRKCB的抑制剂靶向SEQ ID No:24或26或NG_029003.2或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是DDN。在一个实施方案中,DDN具有SEQ ID No:28或NC_000012.12的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用DDN的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向DDN的抑制剂靶向SEQ ID No:28或NC_000012.12或其片段。
在一个实施方案中,主调节子是OTP。在一个实施方案中,OTP具有SEQ ID No:30或NC_000005.10的序列。在一个实施方案中,通过向有此需要的对象施用OTP的抑制剂来治疗癌症或肿瘤的方法。在一个实施方案中,靶向OTP的抑制剂靶向SEQ ID No:30或NC_000005.10或其片段。
在一个实施方案中,治疗患有癌症或肿瘤的对象的方法包括施用包含本文中公开的至少一种主调节子的抑制剂的组合物。在一个实施方案中,主调节子选自:NKX2-2、MEOX2、PRKCB、DDN、ETV4、MLXIPL和OTP。
在一个实施方案中,治疗患有癌症或肿瘤的对象的方法。在一个实施方案中,癌症或肿瘤是胶质母细胞瘤。在一个实施方案中,肿瘤是神经胶质瘤。在一个实施方案中,肿瘤来自脑。在一个实施方案中,癌症或肿瘤是非小细胞肺癌或其中细胞类型来自神经外胚层(neurodectoderm)的癌症。
实施例
实施例1:慢周期GSC与快周期GSC的主调节子的鉴定
有两种不同的GSC群,慢周期和快周期。慢周期GSC是缓慢分裂的,但其会产生快速分裂的快周期GSC。快周期GSC更容易受到治疗剂的影响,因为其是靶标快速分裂的。因此,靶向慢周期GSC会破坏肿瘤,因为慢周期GSC会补充因癌症治疗剂而相继死亡的快速分裂的GSC。
在此,我们探索GSC主调节子NKX6.2和ASCL1,以及表达对于调节慢周期GSC或快周期GSC或两者是否是特异性的。我们显示NKX6.2优先表达并且是慢周期GSC所必需的,但不是快周期GSC所必需的(图2和3)。由于慢周期GSC会产生快周期GSC,并且是肿瘤生长和维持所必需的,因此NKX6.2是通过特异性靶向慢周期GSC来治疗GBM的有前景的靶标。例如,抑制NKX6.2的表达(例如通过遗传手段(si/shRNA)或小分子抑制剂)可具有作为特异性靶向慢周期GSC的GBM治疗的显著治疗潜力,并且对于干细胞享有相似调节途径的其他癌症也可能具有显著治疗潜力。
主调节子是位于基因网络前端的基因,其可以改变网络中下游基因的表达。应用了串联计算平台GeneRep-nSCORE,其整合了大规模基因表达谱与基因组变化整合以鉴定跨越大多数(如果不是全部)GSC克隆的GSC的共同始发主调节子,我们在GCS中发现了一组共同的主调节子,其对于临床开发是出色靶标。
实施例2:体外单敲低和双敲低实验
我们将GeneRep-nSCORE平台应用于GSC和GBM分化细胞(GDC)、正常的神经前体细胞(NPC)和正常的人星形胶质细胞(normal human astrocyte,NHA)的基因表达谱,并预测了参与这些细胞类型之间命运转换的靠前基因。
在此,我们仔细研究了主调节子的一个子集:MEOX2、PRKCB、ETV4以及NKX6-2。
我们使用了编码对一种或两种主调节子有特异性的shRNA的慢病毒,并转导了3个独立的患者来源的GSC系。这些结果证实,无论通过遗传手段(si/shRNA)还是或许小分子抑制剂,对一种或两种主调节子的有效抑制具有作为GBM的GSC特异性治疗的显著治疗潜力,并且对于干细胞享有相似调节途径的其他癌症也可能具有显著治疗潜力。
图8至11示出了体外敲低实验的结果。图8和图9示出了MEOX2、PRKCB或ETV4的单敲低导致了GSC死亡。图10和11示出了MEOX/PRKCB、MEOX/ETV4或MEOX/NKX6-2的双敲低导致了GSC死亡。
这些实验在3种个体患者来源的GSC细胞系(CA7、R24-03或R24-01)中进行且结果相同。总之,这些发现表明这些主调节子可以充当重要的药理学靶标,并且可以降低致瘤性(即降低肿瘤尺寸或肿瘤数目)。
实施例3:小鼠中的体内实验
在小鼠中在体内测试了MEOX2和PRKCB、MEOX2和ETV4、MEOX2和NKX6.2以及ASCL1和NKX6.2的组合。
我们在小鼠的异种移植肿瘤中使用慢病毒shRNA耗竭了主调节子的不同组合。对照shRNA含有杂乱序列(scrambled sequence)。这些异种移植物来源于数个已用生物发光标记的GSC系。
实验小鼠中的复发性肿瘤是从未耗竭主调节子的细胞生长的。这表明有效耗竭是至关重要的。
结果示于图12中。MEOX2和PRKCB显示存活提高。R24-01是持续存在的,其中所有存活的小鼠直到第450天都没有显示出疾病的迹象。
序列简述
随附序列表中列出的核苷酸和氨基酸序列使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码显示。核苷酸序列遵循从序列的5’端开始并行进(即每行从左到右)至3’端的标准惯例。每个核苷酸序列仅显示一条链,但互补链被理解为包括在对示出链的任何引用中。氨基酸序列遵循从序列的氨基端开始并行进(即在每行中从左到右)到羧基端的标准惯例。
NKX2-2 RNA(SEQ ID NO:1)
NKX2-2蛋白质(SEQ ID NO:2)
MLXIPL RNA异形体α(SEQ ID NO:3)
MLXIPL蛋白质异形体α(SEQ ID NO:4)
MLXIPL RNA异形体β(SEQ ID NO:5)
MLXIPL蛋白质异形体β(SEQ ID NO:6)
MLXIPL RNA异形体γ(SEQ ID NO:7)
MTXTPL蛋白质异形体γ(SEQ ID NO:8)
MLXIPL RNA异形体δ(SEQ ID NO:9)
MLXIPL蛋白质异形体δ(SEQ ID NO:10)
ETV4 RNA异形体1(SEQ ID NO:11)
ETV4蛋白质异形体1(SEQ ID NO:12)
ETV4 RNA异形体2(SEQ ID NO:13)
ETV4蛋白质异形体2(SEQ ID NO:14)
ETV4 RNA 异形体3(SEQ ID NO:15)
ETV4蛋白质异形体3(SEQ ID NO:16)
ETV4 RNA异形体4(SEQ ID NO:17)
ETV4蛋白质异形体4(SEQ ID NO:18)
ETV4 RNA异形体5(SEQ ID NO:19)
ETV4蛋白质异形体5(SEQ ID NO:20)
MEOX2 RNA( SEQ ID NO:21)
MEOx2蛋白质(SEQ ID NO:22)
PRKCB RNA异形体1(SEQ ID NO:23)
PRKCB蛋白质异形体1(SEQ ID NO:24)
PRKCB RNA异形体2(SEQ ID NO:25)
PRKCB蛋白质异形体2(SEQ ID NO:26)
DDN RNA(SEQ ID NO:27)
DDN蛋白质(SEQ ID NO:28)
OTP mRNA(SEQ ID NO:29)
OTP蛋白质(SEQ ID NO:30)
受益于前述说明和相关附图中呈现的教导,本发明所属领域的技术人员将会想到本文中所阐述的本发明的许多修改和其他实施方案。因此,应理解,本发明不限于所公开的具体实施方案并且旨在将修改和其他实施方案包括在所附权利要求书的范围内。尽管本文中采用了特定术语,但是其仅以一般和描述性意义使用,而不是出于限制的目的。
Claims (21)
1.将星形胶质细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法,其通过将选自以下的至少一种主调节子引入到细胞中:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
2.权利要求1所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2、PRKCB或ETV4。
3.权利要求1所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2,并且还包括引入NKX6-2。
4.权利要求1所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2和PRKCB、MEOX2和ETV4。
5.权利要求1所述的方法,其中所述主调节子是NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN和OTP。
6.权利要求1所述的方法,其还包括引入选自以下的至少一种主调节子:BASP1、NKX6.2、STOX2、MYCN、SOX8、OLIG2、HES6和ASCL1。
7.抑制胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的方法,其通过施用抑制或降低选自以下的至少一种主调节子的表达的免疫治疗组合物:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
8.治疗对象的胶质母细胞瘤的方法,其通过施用抑制或降低选自以下的至少一种主调节子的表达的免疫治疗组合物:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
9.权利要求7至8中任一项所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2、PRKCB或ETV4。
10.权利要求7至8中任一项所述的方法,其中所述免疫治疗组合物靶向至少两种主调节子。
11.权利要求10所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2和PRKCB或MEOX2和ETV4。
12.权利要求9所述的方法,其中所述主调节子是MEOX2并且所述免疫治疗组合物还包含NKX6-2的抑制剂。
13.权利要求10中任一项所述的方法,其中所述免疫治疗组合物靶向NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN和OTP。
14.权利要求7至8中任一项所述的方法,其中所述免疫治疗组合物包含:来源于至少一种主调节子的肽制剂、含有来源于至少一种主调节子的肽的纳米粒、含有来源于至少一种主调节子的肽的树突细胞、编码至少一种主调节子的RNA、含有编码至少一种主调节子的RNA的纳米粒或含有编码至少一种主调节子的RNA的树突细胞。
15.权利要求7至8中任一项所述的方法,其中抑制剂为RNA干扰剂或小分子。
16.用于治疗患有胶质母细胞瘤的对象的免疫治疗组合物,其包含NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP中至少一种的抑制剂。
17.权利要求16所述的免疫治疗组合物,其中所述组合物包含MEOX2、PRKCB或ETV4的抑制剂。
18.权利要求17所述的免疫治疗组合物,其中所述组合物包含MEOX2的抑制剂,并且还包含NKX6-2的抑制剂。
19.权利要求18所述的免疫治疗组合物,其中所述组合物包含MEOX2和PRKCB、MEOX2和ETV4或MEOX2和NKX6-2的抑制剂。
20.权利要求18所述的免疫治疗组合物,其中所述组合物包含NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN和OTP的抑制剂。
21.药盒,其包含第一容器和第二容器,其中所述第一容器包含至少一个剂量的组合物,所述组合物包含选自以下的至少一种主调节子的抑制剂:NKX2-2、ETV4、MLXIPL、MEOX2、PRKCB、DDN或OTP。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962802554P | 2019-02-07 | 2019-02-07 | |
US62/802,554 | 2019-02-07 | ||
PCT/US2020/017090 WO2020163650A1 (en) | 2019-02-07 | 2020-02-06 | Core master regulators of glioblastoma stem cells |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113747903A true CN113747903A (zh) | 2021-12-03 |
Family
ID=71947963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080026811.2A Pending CN113747903A (zh) | 2019-02-07 | 2020-02-06 | 胶质母细胞瘤干细胞的核心主调节子 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220135971A1 (zh) |
EP (1) | EP3920947A4 (zh) |
CN (1) | CN113747903A (zh) |
AU (1) | AU2020219077A1 (zh) |
CA (1) | CA3133147A1 (zh) |
WO (1) | WO2020163650A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11827884B2 (en) | 2017-05-15 | 2023-11-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Core master regulators of glioblastoma stem cells |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120207744A1 (en) * | 2009-03-19 | 2012-08-16 | Mendlein John D | Reprogramming compositions and methods of using the same |
US20140005249A1 (en) * | 2010-07-21 | 2014-01-02 | Universite Montpellier 2 Sciences Et Techniques | Nkx2.2 inhibitors as drugs |
US20170058258A1 (en) * | 2014-03-07 | 2017-03-02 | Unist (Ulsan National Institute Ofscience And Technology) | Composition for inducing direct transdifferentiation into oligodendrocyte progenitor cells from somatic cells and use thereof |
WO2017191274A2 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Curevac Ag | Rna encoding a therapeutic protein |
WO2018211409A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Core master regulators of glioblastoma stem cells |
-
2020
- 2020-02-06 EP EP20752092.5A patent/EP3920947A4/en not_active Withdrawn
- 2020-02-06 AU AU2020219077A patent/AU2020219077A1/en not_active Abandoned
- 2020-02-06 US US17/428,722 patent/US20220135971A1/en active Pending
- 2020-02-06 WO PCT/US2020/017090 patent/WO2020163650A1/en unknown
- 2020-02-06 CN CN202080026811.2A patent/CN113747903A/zh active Pending
- 2020-02-06 CA CA3133147A patent/CA3133147A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120207744A1 (en) * | 2009-03-19 | 2012-08-16 | Mendlein John D | Reprogramming compositions and methods of using the same |
US20140005249A1 (en) * | 2010-07-21 | 2014-01-02 | Universite Montpellier 2 Sciences Et Techniques | Nkx2.2 inhibitors as drugs |
US20170058258A1 (en) * | 2014-03-07 | 2017-03-02 | Unist (Ulsan National Institute Ofscience And Technology) | Composition for inducing direct transdifferentiation into oligodendrocyte progenitor cells from somatic cells and use thereof |
WO2017191274A2 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Curevac Ag | Rna encoding a therapeutic protein |
WO2018211409A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Core master regulators of glioblastoma stem cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220135971A1 (en) | 2022-05-05 |
EP3920947A4 (en) | 2023-03-22 |
WO2020163650A1 (en) | 2020-08-13 |
EP3920947A1 (en) | 2021-12-15 |
CA3133147A1 (en) | 2020-08-13 |
AU2020219077A1 (en) | 2021-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Nishiyama et al. | NG2+ glial cells: a novel glial cell population in the adult brain | |
JP6772156B2 (ja) | 治療用分子を選択する方法 | |
CA3024917A1 (en) | Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof | |
CN102575251B (zh) | 通过抑制针对重编程因子的天然反义转录物来治疗重编程因子相关的疾病 | |
CN109072240A (zh) | 使用piRNA诊断和治疗癌症的组合物和方法 | |
CN104313027B (zh) | 通过抑制脂连蛋白(adipoq)的天然反义转录物治疗脂连蛋白(adipoq)相关疾病 | |
JP2021528445A (ja) | ハンチントン病を治療するまたはその発症を阻害する方法 | |
Niu et al. | The m6A reader YTHDF2 is a negative regulator for dendrite development and maintenance of retinal ganglion cells | |
CN112566640A (zh) | 治疗精神分裂症和其他神经精神病症的方法 | |
JP2024129091A (ja) | 統合失調症及び他の神経精神障害の治療方法 | |
CN113747903A (zh) | 胶质母细胞瘤干细胞的核心主调节子 | |
KR20210039495A (ko) | 피드백이 가능한 합성 유전자, 표적 시드 매치 카세트, 및 그 용도 | |
Zhou et al. | shRNA against PTEN promotes neurite outgrowth of cortical neurons and functional recovery in spinal cord contusion rats | |
WO2023215880A2 (en) | Compositions and methods for gys1 inhibition | |
US20220081690A1 (en) | Use of mir-204 inhibitor to increase nurr1 protein expression | |
JP6634554B2 (ja) | Fgf2に対するアプタマー及びその使用 | |
IL301510A (en) | Compositions and methods for simultaneous modulation of gene expression | |
US20130164270A1 (en) | Polynucleotides and constructs encoding sflt1-14 and method for efficient propagation and expression thereof | |
US11730755B2 (en) | ROR2 inhibitors and use thereof in treating and/or preventing cartilage loss | |
US20220098591A1 (en) | Stem-loop compositions and methods for inhibiting vascular endothelial growtn factor | |
WO2024188321A1 (zh) | Ofd1蛋白或基因作为靶点在肿瘤预防与治疗中的应用 | |
US20240067983A1 (en) | Guide RNA Designs and Complexes for Tracr-less Type V Cas Systems | |
TW202426644A (zh) | Fn3域-sirna結合物及其用途 | |
CN117677698A (zh) | 用于神经肌肉障碍的寡核苷酸及其组合物 | |
CN116375883A (zh) | 重组car元件及其在her2阳性肿瘤中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20211203 |