CN113717128B - 制备1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法 - Google Patents
制备1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：a)使式(II)化合物依次与式(III)化合物和式(IV)化合物在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物；b)使式(V)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；式(II)中和式(V)中，R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；式(III)和式(IV)中，X各自独立地为卤素。本发明方法的原料价格便宜、反应条件温和、环境友好、容易实现、收率高、污染低，最终产品成本明显降低。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体化合物1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法。
背景技术
泊沙康唑是2006年在美国FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，是伊曲康唑的衍生物，广泛应用于因重度免疫缺陷或者其他药物耐药而导致的真菌感染。泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)，结构式为：
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是合成泊沙康唑原料药不可或缺的重要中间体化合物之一，结构式为：
发明内容
本发明人发现现有制备方法存在以下一种或多种问题：原料、试剂和/或溶剂价格昂贵，反应温度过高，使用高腐蚀性原料导致环境污染大，副反应多，收率低，对于设备需求严格，反应操作难度较大，存在安全风险等。
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，
其特征在于，包括以下步骤：
a)使式(II)化合物
其中R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；
依次与式(III)化合物和式(IV)化合物
其中X各自独立地为卤素；
在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物
其中R如式(II)化合物中所定义；
b)使式(V)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；
在所述方法中，
碱选自碱金属氢氧化物、碱金属氨基化合物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；
催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；
还原剂为氢气；
溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物。
本发明方法具有以下一个或多个优点：原料、试剂和/或溶剂价格便宜，反应条件温和，环境友好、污染低，容易实现，收率高，安全风险较低。
附图说明
图1为1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的1H-NMR图谱。
图2为1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的1H-NMR图谱。
具体实施方式
如本文中所使用的，术语“卤素”通常包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)、石田(Ts)等。具体地，卤素是指氟、氯、溴或碘；更具体地，卤素是指氟、氯或溴；最具体地，卤素是指氟或氯。
如本文所使用的，术语“碱金属氢氧化物”通常包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等。具体地，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾，或其混合物。
如本文所使用的，术语“碱金属碳酸盐”通常包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯等。具体地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾，或其混合物。
如本文所使用的，术语“碱金属碳酸氢盐”通常包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯等。具体地，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。
如本文所使用的，术语“碱金属磷酸盐”通常包括磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、磷酸铯等。具体地，碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾，或其混合物。
如本文所使用的，术语“酸”通常为无机酸。具体地，酸选自盐酸、磷酸，或其组合；更具体地，酸为盐酸。
如本文所使用的，术语“醇”是指具有1-12个碳原子的碳氢化合物分子中饱和碳原子上的氢被羟基(-OH)取代而形成的一类化合物。具体地，醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇，或其混合物；更具体地，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，或其混合物；最具体地，醇选自甲醇、乙醇，或其混合物。
本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数。
在一个具体的实施方案中，步骤a)的反应是一锅法反应。
在一个具体的实施方案中，步骤b)的反应是一步反应。
在一个具体的实施方案中，步骤a)中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；优选地，步骤a)中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，或其混合物；更优选地，步骤a)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。
在一个具体的实施方案中，步骤a)中的碱是在不同的反应时间点分批加入；优选地，步骤a)中的碱的一种或一部分在式(III)化合物加入之后加入，步骤a)中的碱的另一种或另一部分在式(IV)化合物加入之后加入；更优选地，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)在式(III)化合物加入之后加入，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)在式(IV)化合物加入之后加入。
在一个具体的实施方案中，步骤b)中的催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；优选地，步骤b)中的催化剂为雷尼镍。
在一个具体的实施方案中，步骤b)中的还原剂为氢气。
在一个具体的实施方案中，步骤a)和b)中的溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物；优选地，步骤a)中的溶剂为水，步骤b)中的溶剂为醇，如甲醇、乙醇、异丙醇，更优选地步骤b)中的溶剂为甲醇或乙醇，最优选地步骤b)中的溶剂为甲醇。
在一个具体的实施方案中，步骤a)中的式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比在1:(0.8-1.5):(0.8-1.4)范围内，优选在1:(0.9-1.2):(0.9-1.3)范围内，更优选在1:(1-1.1):(1-1.2)范围内。
在一个具体的实施方案中，步骤a)中的式(III)化合物与碱的摩尔比在1:1至1:3范围内，优选在1:1.5至1:2.5范围内，更优选在1:1.7至1:2.3范围内，例如在1:1.97。
在一个具体的实施方案中，步骤a)中的式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:0.8至1:2范围内，优选在1:0.9至1:1.5范围内，更优选在1:0.95至1:1.3范围内，最优选在1:1至1:1.2范围内。
在一个具体的实施方案中，步骤b)中的式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.05至1:0.5范围内，优选在1:0.06至1:0.3范围内，更优选在1:0.07至1:0.2范围内，最优选在1:0.1至1:0.15范围内。
在一个具体的实施方案中，步骤a)的反应温度在20℃至120℃范围内，优选在30℃至110℃范围内，更优选在40℃至100℃范围内，最优选为50℃至90℃范围内，例如60℃、70℃或80℃。
在一个具体的实施方案中，步骤b)的反应温度为在20℃至80℃范围内，优选在25℃至75℃范围内，更优选在50℃至70℃范围内，例如60℃。
在一个具体的实施方案中，步骤a)的反应时间在10-80小时范围内，优选在20-70小时范围内，更优选在30-60小时范围内，最优选在40-50小时范围内，例如42小时。
在一个具体的实施方案中，步骤b)的反应时间在3-12小时范围内，优选在5-11小时范围内，更优选在8-10小时范围内。
在一个具体的实施方案中，步骤a)是在常压下进行。
在一个具体的实施方案中，步骤b)在加压下进行，优选在0.1-2MPa范围内，更优选在0.2-1.0MPa范围内，最优选在0.3-0.7MPa范围内，例如0.5MPa。
在一个具体的实施方案中，式(IV)化合物是在式(II)化合物和式(III)化合物反应完成后，在冷却(例如，冷却至30-35℃)后加入，优选地式(IV)化合物是与碱(如碱金属碳酸盐)一起加入。
在一个具体的实施方案中，在步骤a)的反应完成后，将反应混合物冷却至室温(通常在10-30℃范围内，优选在13-26℃范围内，更优选在14-22℃范围内，例如20℃)继续搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤，干燥得到式(V)化合物；
优选地，将抽滤得到的式(V)化合物加入两倍用量的溶剂(例如，石油醚与乙酸乙酯的混合物，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比在(15-25):1范围内，优选在(18-22):1范围内，例如20:1)在室温(通常在10-30℃范围内，优选在15-28℃范围内，更优选在23-27℃范围内，例如25℃)下搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤，干燥得到纯的式(V)化合物。
在一个具体的实施方案中，在步骤b)的反应完成后，将反应混合物冷却至室温(通常在10-30℃范围内，优选在13-26℃范围内，更优选在14-22℃范围内，例如20℃)继续搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤，滤液用酸(例如无机酸如盐酸)溶液(如酸浓度为2N)调pH至3，析出固体，抽滤得湿品，将湿品用碱(如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐)溶液(例如碱浓度在5-15％w/v，例如10％w/v)调pH至8，抽滤，干燥得到纯的式(I)化合物。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
实施例1
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1127g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体1006g，收率83％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，2H)，7.43(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，7.10(d，2H)，6.94(m，4H)，5.04(s,2H),3.61(t,4H),3.16(t,4H)。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品157g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体128g，收率93％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，6.82(m，2H)，6.73(m，2H)，6.66(m，2H)，6.51(d，2H)，4.73(s，2H)，3.05(m，8H)。
实施例2
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)666g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1097g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体966g，收率80％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍40g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品149g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体121g，收率88％。
实施例3
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)527g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1106g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体986g，收率81％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍10g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品155g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体125g，收率91％。
实施例4
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)832g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)570g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1055g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体933g，收率77％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍30g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品157g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体126g，收率92％。
实施例5
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加56g氢氧化钠/56g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1027g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体905g，收率75％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，钯碳20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品153g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体119g，收率87％。
实施例6
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体430g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1012g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体896g，收率74％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，氢氧化钯20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品155g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体122g，收率89％。
实施例7
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加90g氢氧化钾/90g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钠固体396g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1057g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体943g，收率78％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，乙醇1.2L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品147g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体118g，收率86％。
实施例8
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加90g氢氧化钾/90g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸氢钾固体374g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得967g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体861g，收率71％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，异丙醇1.1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品125g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体94g，收率68％。
实施例9
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到80℃反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应36小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1018g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体926g，收率76％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到50℃，在0.7MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品137，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体109g，收率79％。
实施例10
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到100℃反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应20小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1033g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体957g，收率79％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到70℃，在0.3MPa压力下，反应10h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品131g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体103g，收率75％。
实施例11
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到35℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1012g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体896g，收率74％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应9h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品157g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体128g，收率93％。
实施例12
1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)620g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到80℃反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到35℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到70℃反应20小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1018g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体926g，收率76％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍25g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品157g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体128g，收率93％。
实施例13
1-(4-4-甲氧基苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(4-甲氧基苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)714g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1097g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体992g，收率76％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-4-甲氧基苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品127g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体109g，收率85％。
实施例14
1-(4-4-硝基苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
室温下，5L四口烧瓶中加入4-(4-硝基苄氧基)苯胺(购自北京百灵威科技有限公司)760g，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(购自北京百灵威科技有限公司)580g，2.4L自来水，升温到90℃下反应，三小时后加64g氢氧化钠/64g水溶液，每隔三小时加一批，连续加四批，再继续反应三小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10：1)原料基本无剩余。降温到30℃搅拌反应，加入碳酸钾固体516g，对氟硝基苯(购自西安思科赛实业有限公司)440g，升温到60℃反应24小时，TLC检测(二氯甲烷：甲醇10：1)原料无剩余后，冷却到20℃搅拌1小时，析出大量固体，抽滤得粗品，60℃之下烘干得1097g。粗品用两倍质量的溶剂在25℃打浆(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)1小时，抽滤，干燥得淡黄色固体987g，收率73％。
1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
室温下，2L高压反应釜中加入上述步骤制得的1-(4-4-硝基苄氧基)苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪200g，雷尼镍20g，甲醇1L，0.3MPa氮气置换三次，0.3MPa氢气置换三次，升温到60℃，在0.5MPa压力下，反应8h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇5：1)原料无剩余后，冷却到室温，抽滤，滤液用2N盐酸调pH到3，析出固体，抽滤得湿品122g，将湿品用10％w/v碳酸钠调pH到8，抽滤，干燥得固体100g，收率81％。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。
Claims (19)
1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)使式(II)化合物依次与式(III)化合物和式(IV)化合物在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物；
b)使式(V)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；
在所述方法中，
碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；
催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；
还原剂为氢气；
溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物；
式(II)中和式(V)中，R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；式(III)和式(IV)中，X各自独立地为卤素；
其中步骤a)的反应是一锅法反应；
其中步骤b)的反应是一步反应；
其中
式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比在1:(0.8-1.5):(0.8-1.4)范围内；
式(III)化合物与碱的摩尔比在1:1至1:3范围内；
式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:0.8至1:2范围内；
式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.05至1:0.5范围内；
其中步骤a)的反应温度在20℃至120℃范围内；
其中式(IV)化合物是在式(II)化合物和式(III)化合物反应完成后，在冷却后加入；
其中式(IV)化合物是与碱一起加入。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比在1:(0.9-1.2):(0.9-1.3)范围内；
式(III)化合物与碱的摩尔比在1:1.5至1:2.5范围内；
式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:0.9至1:1.5范围内；和/或
式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.06至1:0.3范围内。
3.根据权利要求2所述的方法，其中式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比在1:(1-1.1):(1-1.2)范围内；
式(III)化合物与碱的摩尔比在1:1.7至1:2.3范围内；
式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:0.95至1:1.3范围内；和/或
式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.07至1:0.2范围内。
4.根据权利要求3所述的方法，其中
式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:1至1:1.2范围内；和/或
式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.1至1:0.15范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)的反应温度在20℃至80℃范围内。
6.根据权利要求5所述的方法，其中
步骤a)的反应温度在30℃至110℃范围内；和/或
步骤b)的反应温度在25℃至75℃范围内。
7.根据权利要求6所述的方法，其中
步骤a)的反应温度在40℃至100℃范围内；和/或
步骤b)的反应温度在50℃至70℃范围内。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤a)的反应温度在50℃至90℃范围内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤a)的反应时间在10-80小时范围内；和/或
步骤b)的反应时间在3-12小时范围内。
10.根据权利要求9所述的方法，其中
步骤a)的反应时间在20-70小时范围内；和/或
步骤b)的反应时间在5-11小时范围内。
11.根据权利要求10所述的方法，其中
步骤a)的反应时间在30-60小时范围内；和/或
步骤b)的反应时间在8-10小时范围内。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)的反应时间在40-50小时范围内。
13.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤a)是在常压下进行；和/或
步骤b)在加压下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤b)在0.1-2MPa范围内进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤b)在0.2-1.0MPa范围内进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤b)在0.3-0.7MPa范围内进行。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的反应完成后，将反应混合物冷却至室温继续搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤得到式(V)化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将抽滤得到的式(V)化合物加入两倍用量的溶剂在室温下搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤，干燥得到纯的式(V)化合物。
19.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)的反应完成后，将反应混合物冷却至室温继续搅拌，待沉淀物不再继续增加时，抽滤，滤液用酸溶液调pH至3，析出固体，抽滤得湿品，将湿品用碱溶液调pH至8，抽滤，干燥得到纯的式(I)化合物。
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|---|
| 泊沙康唑重要中间体的合成与表征;闫新创等;《广州化工》;20130531;第41卷(第10期);第107页左栏第1行-第109页右栏第1行 * |
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