CN113699149A - circGLS2及其在肝癌诊断、治疗和预后中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体是提供了一种全新的环状RNA分子circGLS2、含有circGLS2的重组载体，以及circGLS2在肝癌诊断、治疗和预后评估中的应用。本发明有益效果在于：本发明中的circGLS2在抑制肿瘤发生和肝癌复发方面发挥了重要的作用，可以作为肝癌诊断、治疗和分析预后的新的生物标记物，同时也可以作为新的潜在的治疗靶点，可通过患者体内circGLS2表达水平，为肝癌患者提供科学化、精准化和个性化的诊断和治疗方案。

Description

circGLS2及其在肝癌诊断、治疗和预后中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是circGLS2及其在肝癌诊断、治疗和预后中的应用。
背景技术
到2020年，原发性肝癌是全球第三大癌症死亡原因。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75％～85％。乙型和丙型肝炎病毒慢性感染引起的慢性炎症和生活方式相关的胰岛素抵抗/高胰岛素血症是HCC发生的重要原因。肝癌发病隐匿，绝大多数患者就诊时已属中晚期，并且缺乏有效的根治性治疗手段，预后较差。手术切除、肝移植以及肝脏的射频消融治疗是目前认为比较有效的治疗手段，但因为其具有易转移、术后易复发的特点，术后肿瘤复发率、转移率和病死率仍然较高。高达70％的患者在肝切除术后5年内复发，即使是单个肿瘤≤2cm的患者。目前，符合米兰标准的肝移植患者4年生存率达到75％，但是术后复发仍是其主要的死亡原因。索拉菲尼是用于晚期肝癌治疗相对有效的靶向药物，临床研究证实可以有效改善不可切除肝癌患者TACE的治疗效果，提高患者总生存期，但是也仅能延长2-3个月。HCC的发病机制和影响预后的相关因素尚未明确，如何能够有效的治疗肝癌或者预测肝癌患者的预后，发现可供治疗和预测预后的潜在分子和治疗靶点是亟需解决的问题，对降低复发转移率，延长患者的生存时间有重要临床意义。
越来越多的证据表明，环状RNA(circRNAs)可调节癌细胞的生物活性，从而影响肝癌的进展。环状RNA是一组由pre-mRNA反向拼接而成的单链、共价闭合的RNA分子，具有组织特异性，并在外泌体、唾液、血浆和组织中的表达非常稳定。circRNA具有以下功能：作为miRNA海绵、影响蛋白质的结合、调节基因转录、介导特定酶和底物之间复合物的形成、募集蛋白和作为翻译模板。此外，circRNA可能参与了microRNA(miRNA)抑制、上皮-间充质转化(EMT)和肿瘤发生过程。
但是关于circRNA是否可能是潜在的生物标志物或治疗靶点，在HCC发生和复发中的作用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于发现了新的circRNA分子circGLS2，并提供circGLS2的新应用，特别是在其检测试剂、肝癌诊断、治疗和预后评估中的应用。
本发明的第一方面，提供一种环状RNA分子circGLS2，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
circGLS2的序列为：GUGGCAGCCUACAUCCCUCAGCUGGCCAAGUCAAACCCAGACCUGUGGGGUGUCUCCCUGUGCACUGUGGAUGGUCAACGGCACUCUGUGGGCCACACAAAGAUCCCCUUCUGCCUGCAGUCCUGUGUGAAGCCCCUCACCUAUGCCAUCUCCAUAAGCACCCUAGGCACUGACUACGUGCACAAGUUUGUGGGCAAAGAGCCAAGUGGCCUGCGCUACAACAAGCUCUCCCUCAAUGAGGAAGGAAUCCCCCAUAACCCCAUGGUCAAUGCUGGUGCCAUUGUUGUCAGCUCCCUGAUCAAG(SEQ ID NO:1)。
进一步的，本发明还提供所述的circGLS2的反剪接连接位点(图1)。
本发明还提供一种含有如上所述的circGLS2基因的重组载体。所述的重组载体为将circGLS2序列插入到PLCDH-ciR载体中，构建的过表达质粒。
本发明的第二方面，提供检测circGLS2的试剂在制备肝癌诊断试剂盒中的应用。
进一步的，所述的circGLS2作为肝癌诊断标志物在制备肝癌诊断试剂盒中的应用。
进一步的，所述的试剂盒包含检测生物样品中circGLS2表达水平的试剂。
进一步的，所述的生物样品选自：获自对象的新鲜组织或细胞、福尔马林固定或石蜡包埋组织或细胞、血液或体液。
本发明通过测序发现circGLS2在肿瘤组织与癌旁组织之间(FC＝-51.13,FDR＝3.21e-13)出现了较大的倍数变化(图2)。circGLS2在肝癌肿瘤组织中的表达明显降低，显著低于癌旁组织(p＝2.95e-9)(图3)。
本发明的第三方面，提供检测circGLS2的试剂在制备肝癌患者预后评估试剂盒中的应用。
进一步的，所述的circGLS2作为肝癌预后评估标志物在制备判断肝癌患者预后的试剂盒中的应用。
进一步的，所述的应用中，肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者无瘤生存时间和总体生存时间均短于高表达患者。
本发明通过测序发现circGLS2在复发病人原发性肿瘤组织与非复发病人肿瘤组织之间(FC＝-388.35，FDR＝4.16e-5)出现了较大的倍数变化(图2)。复发病人原发性肿瘤组织中的表达量也明显降低，显著低于非复发病人肿瘤组织(p＝6.83e-3)(图3)。肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者无瘤生存时间和总体生存时间均短于高表达患者(p＝9.46e-3；p＝2.64e-5)(图4)。
进一步的，所述的检测circGLS2的试剂，选自：对circGLS2表达水平具有检测特异性的探针、基因芯片，或PCR引物。
进一步的，所述的对circGLS2表达水平具有检测特异性的PCR引物，其核苷酸序列分别如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示，具体见表1：
表1引物序列
Figure BDA0003217112930000031
进一步的，所述的检测circGLS2的试剂包括：circGLS2的提取试剂、逆转录试剂、实时定量PCR试剂以及circGLS2的实时定量PCR引物，所述的引物序列如SEQ ID NO.2和SEQID NO.3所示。
本发明的第四方面，提供一种肝癌诊断和预后分析的试剂盒，所述的试剂盒中包含检测circGLS2表达水平的试剂。
进一步的，所述的检测circGLS2表达水平的试剂选自：对circGLS2表达水平具有检测特异性的PCR引物，其核苷酸序列分别如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示。
进一步的，所述的试剂具体为：引物浓度P1-P4：10μM。根据检测样本的数量的不同，按需要的引物量进行混合，每个样本设置3个复孔。
20μl反应体系如下：
Figure BDA0003217112930000041
将上述反应体系加入96孔板中，放入RT-PCR仪进行扩增。
本发明的第五方面，提供了一种进行circGLS2表达水平检测的方法，具体包括以下步骤：
(A)从组织中使用Trizol提取总RNA，进行反转录，10μl反应体系如下：
Figure BDA0003217112930000042
反应条件：37℃，15min；85℃，5min；4℃，——。
(B)RT-PCR定量扩增。具体程序为：第一步：95℃，30sec；第二步：95℃，5sec；60℃，15sec；第二步：50个循环(95℃，15sec；60℃，30sec；95℃，Quatification)；第四步：50℃，30sec。
(C)结果分析：进行RT-PCR定量后，可获得内参GAPDH和circGLS的CT值，计算方法如下：circGLS2 mRNA表达水平＝2-ΔΔCt。
使用上述方法，可以对circGLS2的表达量进行检测。
本发明的第六方面，提供circGLS2在制备治疗肝癌的药物中的应用。
进一步的，所述的治疗肝癌的药物以circGLS2作为治疗靶点。
进一步的，所述的治疗肝癌的药物提高circGLS2的表达量。
本发明的第七方面，提供提高circGLS2表达量的试剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
进一步的，所述的提高circGLS2表达量的试剂包括以下任一：
A)circGLS2基因；
B)含有circGLS2基因的重组载体；
C)含有circGLS2基因的重组病毒。
进一步的，所述的含有circGLS2基因的重组载体为将circGLS2序列插入到PLCDH-ciR载体中，构建的过表达质粒。
更进一步的，所述的提高circGLS2表达量的试剂为包含有circGLS2基因的脂质体纳米颗粒。
进一步的，所述的提高circGLS2表达量的试剂通过过表达circGLS2进行肝癌治疗。
进一步的，所述的治疗肝癌的药物是由提高circGLS2表达量的试剂作为活性成分，与常规药用载体制成的药物组合物。
进一步的，所述的治疗肝癌的药物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、颗粒制剂、气雾剂或注射液。治疗方式包括但不限于该药物单独使用，或与其他任何活性或非活性成分制备或联合给药。给药途径包括但不限于口服、静脉内、经鼻吸入、皮下或肌肉注射、口含等方式。
本发明的第八方面，提供一种治疗肝癌的药物，其活性成分为提高circGLS2表达量的试剂。
进一步的，所述的治疗肝癌的药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
本发明研究发现采用脂质体纳米颗粒形式过表达circGLS2后，HepG2和SK-Hep-1细胞增殖能力明显降低；敲除circGLS2后，HepG2细胞的增殖能力明显增强(图5)。敲除序列见表2(其中siRNA使用时在3’端加上TT以增加siRNA的稳定性)。同样的，circGLS2过表达和敲除后，细胞的迁移能力相应的明显减弱或升高(图6)。Nod-SCID小鼠成瘤实验中，与对照组相比，注射circGLS2过表达脂质体纳米颗粒组肿瘤的重量和体积显著降低，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积显著增大(图7)。因此，我们提出“circGLS2可以作为新的潜在的治疗靶点，通过circGLS2脂质体纳米颗粒等形式，对circGLS2表达水平低的患者进行靶向治疗，为肝癌患者提供科学化、精准化和个性化的诊断和治疗方案”。
表2circGLS2干扰敲除序列
Figure BDA0003217112930000051
Figure BDA0003217112930000061
本发明通过mRNA、circRNA和microRNA(miRNA)表达谱的全基因组分析，发现了一个新的circRNA分子circGLS2。circGLS2转录自谷氨酰胺酶2(GLS2)的3个外显子，然后反剪接成一个环状结构。我们在对HCC及邻近组织中进行PCR实验和Sanger测序中，可以清楚地观察到反剪接连接位点。此外，在Rnase R治疗和HCC组织中线性RNA变性后，circGLS2的丰度变化较小，而相应的GLS2线性区域的水平明显下降。所有这些结果表明circGLS2是一个全新的真正的circRNA。circGLS2在反式激活因子KLF4的转录控制下表达，并发挥肿瘤抑制因子的作用。circGLS2在肿瘤组织与癌旁组织之间(FC＝-51.13，FDR＝3.21e-13)、复发病人原发性肿瘤组织与非复发病人肿瘤组织之间(FC＝-388.35，FDR＝4.16e-5)出现了较大的倍数变化。circGLS2在肝癌肿瘤组织中的表达明显降低，显著低于癌旁组织(p＝2.95e-9)；同时，复发病人原发性肿瘤组织中的表达量也明显降低(p＝6.83e-3)，显著低于非复发病人肿瘤组织。肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者无瘤生存时间和总体生存时间均短于高表达患者(p＝9.46e-3；p＝2.64e-5)。采用脂质体纳米颗粒形式过表达circGLS2并导入细胞后，HepG2和SK-Hep-1细胞增殖能力明显降低；敲除circGLS2后，HepG2细胞的增殖能力明显增强(p＜0.01)。同样的，circGLS2过表达和敲除后，细胞的迁移能力相应的明显减弱或升高。Nod-SCID小鼠成瘤实验中，与对照组相比，注射circGLS2过表达脂质体纳米颗粒组肿瘤的重量和体积显著降低，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积显著增加。因此，circGLS2抑制肝癌细胞增殖、迁移，预测预后效果良好。这些证据表明，circGLS2可能是肝癌诊断、治疗和分析预后的一种选择。本发明认为circGLS2可通过患者体内circGLS2表达水平诊断肝癌、制备靶向药物进行治疗、分析肝癌患者生存时间和术后是否复发，成为一种新的生物标记物，同时也可以作为新的潜在的治疗靶点，为肝癌患者提供科学化、精准化和个性化的诊断和治疗方案。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明提供了一种全新的环状RNA分子circGLS2，并提供了相应的检测试剂。
2、本发明提供了circGLS2与肝癌诊断、预后相关的证据，证实其可以作为肝癌患者诊断和预后分析的全新的生物标志物，circGLS2在肝癌肿瘤组织中的表达显著低于癌旁组织，复发病人原发性肿瘤组织中的表达量显著低于非复发病人肿瘤组织。
3、本发明提供了circGLS2的检测方法，利用RT-PCR定量测定患者组织中circGLS2的表达量，并结合患者术后随访信息，确定circGLS2表达量与肝癌患者的预后相关，circGLS2可作为判断肝癌患者预后的生物标志物，circGLS2高表达的肝癌患者预后较好，低表达的肝癌患者预后较差。
4、本发明提供了circGLS2作为靶向药物的治疗用途。circGLS2过表达脂质体纳米颗粒组肿瘤的重量和体积显著降低，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积显著增大。因此，可对circGLS2表达水平低的患者进行靶向治疗，为肝癌患者提供科学化、精准化和个性化的诊断和治疗方案。
附图说明
图1.circGLS2的序列及其反剪接连接位点。
图2.circGLS2在不同组织之间的倍数变化。circGLS2在肿瘤组织(PT)与癌旁组织(Adjacent tissue)之间(FC＝-51.13，FDR＝3.21e-13)、复发病人原发性肿瘤组织(RT)与非复发病人肿瘤组织(NRT)之间(FC＝-388.35，FDR＝4.16e-5)。
图3.实时荧光定量PCR法检测circGLS2在不同组织中mRNA的表达水平。在肝癌肿瘤组织中的表达明显降低，显著低于癌旁组织(p＝2.95e-9)(图3.A)；同时，复发病人原发性肿瘤组织中的表达量也明显降低，显著低于非复发病人肿瘤组织(p＝6.83e-3)(图3.B)。
图4.circGLS2表达与肝癌患者预后的相关性。肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者总体生存时间(图4.A)和无瘤生存时间(图4.B)均短于高表达患者(p＝9.46e-3；p＝2.64e-5)。
图5.circGLS2对细胞增殖能力的影响。采用脂质体纳米颗粒形式过表达circGLS2后，HepG2和SK-Hep-1细胞增殖能力明显降低(图5.A.B)；敲除circGLS2后，HepG2细胞的增殖能力明显增强(图5.A)。****P＜0.0001，***P＜0.001。
图6.circGLS2对细胞迁移能力的影响。脂质体纳米颗粒形式过表达circGLS2后，细胞迁移能力明显减弱；敲除circGLS2后，细胞的迁移能力明显升高；图6A.左图为使用transwell小室实验后SK-Hep-1细胞迁移情况，右图为细胞的数量；图6B.左图为使用transwell小室实验后Huh7细胞迁移情况，右图为细胞的数量。
图7.circGLS2作为靶向药物的治疗用途。Nod-SCID小鼠成瘤实验中，与对照组相比，注射circGLS2过表达脂质体纳米颗粒组肿瘤的重量和体积更轻、更小，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积更大。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：
选取2011年2月至2012年9月在上海东方肝胆外科医院病理诊断为HCC并行根治性切除的13例患者作为研究对象。所有入组患者均未接受任何药物治疗，手术切缘2厘米，无肝内及远处转移。术后立即取出肿瘤组织、成对的复发肿瘤组织和成对的邻近组织，并在-80℃保存。13例患者中，4例在第一次根治性切除后2年内复发，9例在根治性切除后5年内未复发。对上述13例患者组织进行mRNA、circRNA和microRNA(miRNA)表达谱的测序及多组分析。研究方案符合1975年《赫尔辛基宣言》，并得到海军军医大学伦理委员会的批准。每位参与者均获得一份签署的知情同意书。
我们对测序结果进行分析，发现了53个在HCC复发密切相关的候选环状RNA，其中circGLS2在肿瘤组织(PT)与癌旁组织(Adjacent tissue)之间(FC＝-51.13，FDR＝3.21e-13)、复发病人原发性肿瘤组织(RT)与非复发病人肿瘤组织(NRT)之间(FC＝-388.35，FDR＝4.16e-5)变化最大(见图2)。
实施例2：
选取2011年2月至2012年9月在上海东方肝胆外科医院病理诊断为HCC并行根治性切除的110例患者作为验证队列。所有入组患者均未接受任何药物治疗，手术切缘2厘米，无肝内及远处转移。术后立即取出肿瘤组织和邻近组织，并在-80℃保存。研究方案符合1975年《赫尔辛基宣言》，并得到海军军医大学伦理委员会的批准。每位参与者均获得一份签署的知情同意书。
在术后随访中，我们发现110例患者中有52例患者复发。采用实时荧光定量PCR法检测circGLS2在110例患者不同组织中mRNA的表达水平。研究发现，circGLS2在肝癌肿瘤组织中的表达明显降低，显著低于癌旁组织(p＝2.95e-9)；同时，复发病人原发性肿瘤组织中的表达量也明显降低，显著低于非复发病人肿瘤组织(p＝6.83e-3)(见图3)。
实施例3：
结合预后信息，把实施例2中110例患者分为circGLS2高表达组和低表达组。采用R软件(3.5.3版本)进行患者的生存分析。生存曲线分析使用Kaplan-Meier法，两组之间比较用log-rank检验。结果表明：肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者无瘤生存时间和总体生存时间均短于高表达患者(p＝9.46e-3；p＝2.64e-5)(见图4)。
实施例4：
circGLS2对细胞增殖能力的影响。根据EcoRI和BamHI的酶切位点将circGLS2序列插入到PLCDH-ciR载体中，构建过表达质粒。同时构建circGLS2的siRNA。对上述质粒使用脂质体进行包裹后，形成脂质体纳米颗粒。将过表达和敲除circGLS2的脂质体纳米颗粒(40nmol/L)导入HepG2和SK-Hep-1细胞，过表达circGLS2后，HepG2和SK-Hep-1细胞增殖能力明显降低；敲除circGLS2后，HepG2细胞的增殖能力明显增强。****P＜0.0001，***P＜0.001(见图5)。
实施例5：circGLS2对细胞迁移能力的影响
将实施例4中构建的过表达和敲除circGLS2的脂质体纳米颗粒(40nmol/L)导入SK-Hep-1和Huh7细胞，过表达circGLS2后，细胞迁移能力明显减弱；敲除circGLS2后，细胞的迁移能力明显升高(见图6)。
实施例6：circGLS2作为靶向药物的治疗用途
Nod-SCID小鼠成瘤实验中，将实施例4中构建的过表达和敲除circGLS2的脂质体纳米颗粒注射至小鼠皮下(0.8mg/kg)，第10天，circGLS2-knockdown组小鼠再次注射敲除circGLS2的脂质体纳米颗粒。对照组相比，注射circGLS2过表达脂质体纳米颗粒组肿瘤的重量和体积显著降低，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积显著增大(见图7)。
上述试验结果表明，本发明通过测序发现了新的环状RNA分子，circGLS2。在110例肝癌患者验证队列中证明circGLS2在肝癌肿瘤组织中的表达显著低于癌旁组织；复发病人原发性肿瘤组织中的表达量显著低于非复发病人肿瘤组织。肝癌病人肿瘤组织中circGLS2的低表达与患者的不良预后关系密切，表达量低的患者无瘤生存时间和总体生存时间均短于高表达患者。细胞实验证实，过表达circGLS2的细胞增殖和迁移能力明显降低；敲除circGLS2后则相反。动物实验证实，circGLS2过表达组肿瘤的重量和体积显著降低，而circGLS2敲低组肿瘤的重量和体积显著增大。因此，本发明认为可通过检测肝癌患者体内circGLS2表达水平来诊断肝癌、分析肝癌患者生存时间和术后是否复发，可作为一种新的生物标记物；同时也可以作为新的潜在的治疗靶点，进行肝癌治疗，为肝癌患者提供科学化、精准化和个性化的诊断和治疗方案。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
序列表
<110> 中国人民解放军海军军医大学
<120> circGLS2及其在肝癌诊断、治疗和预后中的应用
<130> /
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 303
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 1
guggcagccu acaucccuca gcuggccaag ucaaacccag accugugggg ugucucccug 60
ugcacugugg auggucaacg gcacucugug ggccacacaa agauccccuu cugccugcag 120
uccuguguga agccccucac cuaugccauc uccauaagca cccuaggcac ugacuacgug 180
cacaaguuug ugggcaaaga gccaaguggc cugcgcuaca acaagcucuc ccucaaugag 240
gaaggaaucc cccauaaccc cauggucaau gcuggugcca uuguugucag cucccugauc 300
aag 303
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 2
ttgtgggcaa agagccaagt 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 3
gatgtaggct gccaccttga 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 4
tgcaccacca actgcttagc 20
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 5
ggcatggact gtggtcatga g 21
<210> 6
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 6
cucccugauc aagguggca 19
<210> 7
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 7
ugccaccuug aucagggag 19
<210> 8
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 8
gaucaaggug gcagccuac 19
<210> 9
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 9
guaggcugcc accuugauc 19

Claims (11)

1.一种环状RNA分子circGLS2，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种含有如权利要求1所述的circGLS2基因的重组载体。
3.检测circGLS2的试剂在制备肝癌诊断试剂盒中的应用。
4.检测circGLS2的试剂在制备肝癌患者预后评估试剂盒中的应用。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述的检测circGLS2的试剂，选自：对circGLS2表达水平具有检测特异性的探针、基因芯片，或PCR引物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的对circGLS2表达水平具有检测特异性的PCR引物，其核苷酸序列分别如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示。
7.一种肝癌诊断和预后分析的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒中包含检测circGLS2表达水平的试剂。
8.circGLS2在制备治疗肝癌的药物中的应用。
9.提高circGLS2表达量的试剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的提高circGLS2表达量的试剂包括以下任一：
A)circGLS2基因；
B)含有circGLS2基因的重组载体；
C)含有circGLS2基因的重组病毒。
11.一种治疗肝癌的药物，其活性成分为提高circGLS2表达量的试剂。
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RYBAK: "hsa_circ_0098835", 《CIRCULAR RNA INTERACTOME》 *

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