CN113679877B - 羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法与应用。所述羟基磷灰石超长纳米线气凝胶是由羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇形成的三维多孔气凝胶；所述羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇的质量比为（6～9）：（4～1）。

Description

羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及外伤快速止血和皮肤创面愈合，特别涉及一种羟基磷灰石超长纳米线新型止血气凝胶及其制备方法和其在快速止血和创面愈合中的应用，属生物材料领域。
背景技术
交通事故、意外伤害、战场抢救和手术出血等外伤引起的无法控制的出血是造成伤员死亡的主要原因之一。据报道，过度出血死亡约占全球所有创伤死亡的30％，其中大部分死亡发生在患者受到紧急治疗之前。因此，紧急外伤早期的及时止血对伤员的生存和恢复起着决定性的作用，止血材料的重要性不言而喻，开发性能优良的止血材料对紧急创伤抢救具有重要意义。迄今为止，已经研究了止血带、纱布、明胶海绵、粉体、纤维素复合材料、止血水凝胶等一系列材料用于快速有效止血。例如，医用纱布是日常生活中常用的止血材料，其常用于用于浅层、小面积、少量外伤出血。明胶海绵常用于牙科手术出血。然而，这些传统材料的止血效果有限，且难以治疗深部伤口出血、穿刺伤口出血和大面积出血。因此，紧急救助伴有大出血的严重创伤仍具有很高的挑战性。
无机材料应用于紧急止血已有很长的历史。自美国食品和药物管理局(FDA)于2002年批准了基于沸石的外用止血剂“QuikClot”，无机纳米粘土矿物用于紧急止血引起了人们的极大兴趣。沸石、蒙脱石和高岭土是三种最常见的无机粉体止血材料。沸石能快速吸收血浆并浓缩血细胞，释放Ca2+加速血液凝固，但其吸水后会发生剧烈的放热反应，导致周围组织热损伤。蒙脱石具有很强的吸水性和止血活性，但其具有细胞毒性，止血后可能诱发炎症和血栓形成。高岭土呈二维层状形貌，高亲水性和表面负电荷使其具有良好的止血性能，但其对凝血功能障碍患者无能为力。为了保留无机粉体良好的止血活性，减少其细胞毒性对创伤组织的二次损伤，近年来研究了一系列无机-有机复合止血材料。余等人报道了一种沸石-棉杂化止血剂，该材料是通过无模板生长路线制造的，可将介孔单晶菱沸石沸石紧密结合到棉纤维表面。Caili等人报道了一种20Fe3+-0.5SD/PLLA止血棉样垫，将凝血因子Fe3+与0.5SD/PLLA结合以提高止血能力[1]。冯等人报道了壳聚糖包覆的硅藻二氧化硅，通过壳聚糖表面修饰几乎可以完全防止硅藻的溶血和细胞毒性[2]。如上所述，这些无机-有机复合止血材料都是将无机粉末止血剂负载在具有良好生物相容性的有机基质上，以达到保持止血活性和大大降低无机粉末止血剂细胞毒性的目的。但无机止血材料的负载量有限，有机基质的引入也降低了复合材料中无机材料的有效含量。这些无机-有机复合止血材料的止血效果并不突出。因此，解决上述不足的有效途径是制备一种具有优异止血活性和良好生物相容性的高无机含量自支撑止血材料。
参考文献：
[1]Lv,C.；Li,L.；Jiao,Z.；Yan,H.；Wang,Z.；Wu,Z.；Guo,M.；Wang,Y.；Zhang,P.,Improved hemostatic effects by Fe(3+)modified biomimetic PLLA cotton-like matvia sodium alginate grafted with dopamine.BioactMater 2021,6(8),2346-2359.
[2]Feng,C.；Li,J.；Wu,G.S.；Mu,Y.Z.；Kong,M.；Jiang,C.Q.；Cheng,X.J.；Liu,Y.；Chen,X.G.,Chitosan-Coated Diatom Silica as Hemostatic Agent for HemorrhageControl.ACS Appl Mater Interfaces 2016,8(50),34234-34243。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法和其在制备快速止血材料与创面愈合材料中的应用。
一方面，本发明提供了一种羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，所述羟基磷灰石超长纳米线气凝胶是由羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇形成的三维多孔气凝胶；所述羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇的质量比为(6～9)：(4～1)。
在本发明人前期研究过程中发现，止血材料需要优良的亲水性、对水和血液渗出液的快速吸收能力，使凝血因子、红细胞和血小板能够迅速聚集形成血栓和血凝块，防止进一步出血。羟基磷灰石(HAP)超长纳米线是一种新兴的具有良好生物相容性的无机生物材料。羟基磷灰石超长纳米线具有于高长径比结构、高比表面积、良好的亲水性和柔韧性，并且可以释放凝血因子Ca2+加速止血。聚乙烯醇(PVA)是一种生物相容性有机粘结剂，与羟基磷灰石超长纳米线复合以增强机械性能，表面的活性羟基使其也具有良好的亲水性。
在本发明中，利用羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇制备了一种具有良好生物相容性和有效止血活性的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，用于快速止血和创面愈合。这种止血材料完全由生物相容的羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇采用冷冻干燥技术制成，该方法简单、成本低，并可大规模制造。本发明首次制得具有优良的力学性能，高孔隙率、吸水率，一定的降解性，超亲水性/亲血性，优异体外、体内止血活血，皮肤伤口愈合功能的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，具有良好的临床应用前景。
较佳的，所述羟基磷灰石超长纳米线化学组成为羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2，直径为10～100nm，长度为20～200μm；所述聚乙烯醇的平均分子量为16000～20000。
较佳的，所述羟基磷灰石超长纳米线气凝胶具有三维通孔结构，孔隙率为85.0～90.0％，孔径分布为30μm～50μm。
较佳的，所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的吸水率为670～770％，拉伸强度为50～400MPa。
另一方面，本发明提供了一种羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的制备方法，包括：
(1)利用油酸钙前驱体水热合成法合成羟基磷灰石超长纳米线；
(2)以羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇为原料，通过冷冻干燥技术制备出羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。
本发明中，采用油酸钙前驱体水热合成法合成羟基磷灰石超长纳米线，利用冷冻干燥技术进一步制备了具有可控三维连通多孔形貌的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，该方法具有工艺简单，条件容易控制的优点。另一方面，高孔隙率的三维多孔结构对于使止血材料具有更强的吸水能力尤为关键，而冷冻干燥技术是制造高孔隙率材料的合适方法。
较佳的，步骤(2)包括以下步骤：
(A)将聚乙烯醇、去离子水按质量比1∶9混合，在85～90℃水浴下搅拌2～3小时，得到10wt.％聚乙烯醇溶液；
(B)将羟基磷灰石超长纳米线、10wt.％聚乙烯醇溶液、去离子水按质量分数比(6～9)wt％∶(40～10)wt％∶(54～81)wt％混合搅拌，使得羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到乳白色水悬浮液；
(C)将所得乳白色水悬浮液倒入硅胶模具，并将硅胶模具置于事先用液氮降温的金属板上，控制金属板表面温度为-60～-100℃，将乳白色水悬浮液冷冻1～2小时，得到冷冻凝胶；
(D)将所得冷冻凝胶脱模，并置于真空干燥机中，于10～70Pa真空下干燥24～48小时，得到所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。
较佳的，步骤(A)中，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇-1799型。
较佳的，步骤(B)中，所述羟基磷灰石超长纳米线、聚乙烯醇固含量总和占乳白色水悬浮液总质量的10wt％，剩余90wt％为含水量。
再一方面，本发明提供了一种羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶在制备外伤快速止血材料和皮肤创面愈合材料中的应用。
有益效果：
本发明的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的力学性能、吸水性、亲水性和生物相容性，动物实验证实，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有优异的体内快速止血性能和促进皮肤伤口愈合的双重功能。因此，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶是一种新型的双功能生物材料，在创伤快速止血和皮肤创面愈合的临床应用上具有广泛前景。
附图说明
图1为羟基磷灰石超长纳米线的微观结构，即合成的羟基磷灰石超长纳米线的SEM图像。
图2为羟基磷灰石超长纳米线的晶相表征，即合成的羟基磷灰石超长纳米线XRD图谱(横坐标为2θ(度)，纵坐标为强度(Intensity(a.u.)))。图1和图2显示，羟基磷灰石超长纳米线具有高长径比结构，良好的柔韧性、弯曲性，低结晶度，羟基磷灰石超长纳米线间存在径向结合形成纤维束状结构。
图3为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的宏观形貌数码照片和微观结构SEM图像。(a)制备SICCAS字母形状的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，(b)制备薄膜状的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，(c)薄膜装羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的柔韧性和弯曲性，(d-f)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶不同放大倍率的SEM图像。图中显示，通过冷冻干燥技术制备的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的成型性和柔韧性，可根据需要制备成各种形状，且其具有三维连通且孔径可控的多孔结构。
图4-图6为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的力学、吸水性能表征。图4为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的压缩应力应变曲线。图5为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的拉伸应力应变曲线。图6为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的吸水率。图中显示，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶可以承受500g砝码的压力和拉力；羟基磷灰石超长纳米线的含量上升，聚乙烯醇含量下降，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的力学强度也随之下降；羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有高吸水性(670～770％)。
图7为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的亲水性/亲血性实验。(a)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的水静态接触角照片，(b)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的血液静态接触角照片。图中显示，当羟基磷灰石超长纳米线含量达80％及以上时，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶表现出超亲水性和超亲血性，能在极短时间内达到对水和血液的完全润湿。
图8为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的体外止血性能实验。(a)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的BCI指数(凝血指数，柱状图的标记从左只至右依次为Gauze(医用纱布)、Gelatin(明胶海绵)、Pure 10PVA(纯聚乙烯醇)、P-8HAP-2PVA、W-6HAP-4PVA、W-7HAP-6PVA、W-8HAP-2PVA、W-9HAP-1PVA)，(b)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的溶血率(柱状图的标记从左只至右依次为Gauze(医用纱布)、Gelatin(明胶海绵)、Pure10PVA(纯聚乙烯醇)、P-8HAP-2PVA、W-6HAP-4PVA、W-7HAP-6PVA、W-8HAP-2PVA、W-9HAP-1PVA)，(c)红细胞和血小板在羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶上粘附的SEM图像。图中显示，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有优异的吸收血液、富集红细胞和血小板、加速凝血的功能，且其具有低溶血率，血液相容性良好。
图9为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于大鼠肝脏穿刺损伤止血。(a)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于大鼠肝脏穿刺损伤的止血示意图，(b-c)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于大鼠肝脏穿刺损伤的止血时间和出血量。图中显示，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶与对照组相比，可以显著缩短大鼠肝脏穿刺损伤的出血时间，减少出血量，具有优异的快速止血性能。
图10为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于兔子股动脉损伤止血。(a)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于兔子股动脉损伤的止血示意图，(b-c)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶用于兔子股动脉损伤的止血时间和出血量。图中显示，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶与对照组相比，可以显著缩短兔子股动脉损伤的出血时间，减少出血量，并且保持伤口周围干净，凝血块少，具有优异的快速止血性能。
图11为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的细胞相容性实验。(a)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶浸提液培养HDFs 1、3、5天的增殖结果(相同天数中每组柱形图从左至右依次为空白组(Blank)、W-8HAP-2PVA、P-8HAP-2PVA)，(b)羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶浸提液培养HUVEC 1、3、5天的增殖结果(相同天数中每组柱形图从左至右依次为空白组(Blank)、W-8HAP-2PVA、P-8HAP-2PVA)；(a-b)中每组条形框从左至右依次为空白、W-8HAP-2PVA、P-8HAP-2PVA。图中显示，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的细胞相容性良好，且其浸提液有一定的促进HUVEC增殖的作用。
图12为羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的糖尿病小鼠皮肤伤口愈合实验。(a)第0、3、6、9、12、15天的小黑鼠伤口愈合情况照片，(b)相对伤口面积统计(相同天数中每组柱形图从左至右依次为空白组(Blank)、W-8HAP-2PVA、P-8HAP-2PVA)，(c)第15天的伤口部位皮肤的HE染色和Masson三色染色；(b)中每组条形框从左至右依次为空白、W-8HAP-2PVA、P-8HAP-2PVA。图中显示羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有一定的促进皮肤伤口愈合的功能，能促进伤口处皮肤胶原纤维的沉积和新表皮的生成。
具体实施方式
以下通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明中，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的力学性能、吸水性、亲水性和生物相容性(高亲水性、吸水性气凝胶对快速止血的作用)，能快速吸收血液中的水分，富集红细胞和血小板，同时释放凝血因子Ca2+，加速血液凝固和促进皮肤伤口愈合的功能；羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶还可用作皮肤创面敷料，其可以促进皮肤创面愈合，实现紧急外伤初期的快速止血和后期的伤口愈合恢复双功能。
本发明一实施方式中，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，其为具有三维多孔结构的气凝胶，化学组成为Ca10(PO4)6(OH)2超长纳米线和聚乙烯醇[C2H4O]n。羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的配比组成为60～90％羟基磷灰石超长纳米线，40～10％聚乙烯醇。例如，其化学配比组成可为60％Ca10(PO4)6(OH)2-40％[C2H4O]n，70％Ca10(PO4)6(OH)2-30％[C2H4O]n，80％Ca10(PO4)6(OH)2-20[C2H4O]n，90％Ca10(PO4)6(OH)2-10％[C2H4O]n。优选，聚乙烯醇的平均分子量可为16000-20000。
在可选的实施方式中，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有高度连通可控的孔径，孔径可为30～50μm，孔隙率可为85.0～90.0％。所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的吸水率可达670～770％，拉伸强度可为50～400MPa。
本发明一实施方式中，利用油酸钙前驱体水合法合成羟基磷灰石超长纳米线，并利用冷冻干燥技术进一步制备具有三维连通多孔结构的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。以下具体说明羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的制备。
首先，合成羟基磷灰石超长纳米线，其化学组成为Ca10(PO4)6(OH)2。
合成原料包括脂肪酸、碱、有机溶剂、钙源和磷源。脂肪酸可为油酸、亚油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸，优选为油酸。碱可为氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。有机溶剂可为甲醇、乙醇，优选为甲醇。钙源为水溶性钙盐，如氯化钙、硝酸钙，优选为氯化钙。磷源为可溶性磷酸盐，如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾，优选为磷酸二氢钠。
配置水热合成反应溶液，将水、脂肪酸、有机溶剂、碱、钙源、磷源按溶液体积比9∶7∶4∶10(1.75mol/L)∶8(0.25mol/L)∶12(0.33mol/L)混合。一个示例中，例如120mL甲醇、210mL油酸和270mL水混合搅拌，加入300mL氢氧化钠(21.000g)溶液，搅拌30分钟后，加入240mL氯化钙(6.600g)溶液，再搅拌30分钟得到油酸钙前驱体溶液，加入360mL磷酸二氢钠(18.600g)溶液，搅拌30分钟得到水热合成反应溶液。
进行水热合成反应。一个示例中，将水热合成反应溶液置于反应釜中，于180℃保温24小时得到羟基磷灰石超长纳米线浆料。
将羟基磷灰石超长纳米线浆料取下层白色沉淀，洗涤、离心、干燥得到羟基磷灰石超长纳米线。一个示例中，白色沉淀用1:3体积乙醇洗涤、10000转/分钟离心三次，于60℃干燥24小时后得到羟基磷灰石超长纳米线。
配置聚乙烯醇溶液，聚乙烯醇可选醇解度72.5-99.0mol％。聚乙烯醇为聚乙烯醇-1799型、聚乙烯醇-1795型、聚乙烯醇-1788型、聚乙烯醇-1780型等。一个示例中，优选醇解度为98-99mol％的聚乙烯醇-1799型，将聚乙烯醇-1799型与去离子水按质量比1∶9混合，并在90℃水浴中搅拌2小时得到10wt％聚乙烯醇溶液。
将羟基磷灰石超长纳米线、10wt.％聚乙烯醇溶液、去离子水按质量分数比(6～9)％∶(40～10)％∶(54～81)％混合，搅拌18～24小时，以将羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到乳白色水悬浮液。在一个详细的示例中，羟基磷灰石超长纳米线、10wt.％聚乙烯醇溶液、去离子水按质量分数比8％∶20％∶72％混合，搅拌24小时，得到W-8HAP-2PVA水悬浮液。
将得到的水悬浮液进行单向冷冻，以得到羟基磷灰石超长纳米线冷冻凝胶。一个示例中，将水悬浮液倒入硅胶模具中，置于冷冻铜板上，铜板用液氮降温并保持表面温度-60～-100℃，进行冷冻1～2小时的单向冷冻，之后脱模得到羟基磷灰石超长纳米线冷冻凝胶。比如，控制金属板(例如，铜板)表面温度为-80℃，并控制冷冻时间为1～2小时并得到冷冻凝胶。
将得到的羟基磷灰石超长纳米线冷冻凝胶置于真空干燥装置中进行真空干燥得到羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。一个示例中，控制真空干燥机参数为真空度10～70Pa，干燥时间为24～48小时。
羟基磷灰石超长纳米线的结构表征：
通过扫描电镜(SEM)和X射线衍射(XRD)可知本发明合成的羟基磷灰石超长纳米线具有高长径比结构，良好的柔韧性、弯曲性，低结晶度，羟基磷灰石超长纳米线间存在径向结合形成纤维束状结构(例如参见图1和图2)。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的形貌和微观结构表征：
通过形貌观察和扫描电镜(SEM)等手段可知本发明的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有白色、轻质、柔韧性、高度连通多孔结构(例如参见图3、图4-6)。例如，通过调控羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的组成配比(羟基磷灰石超长纳米线60～90wt％，聚乙烯醇40～10wt％)，可得到孔径为30～50μm，吸水率可达670～770％，拉伸强度为50～500MPa的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的理化性能研究：
对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(6个平行样)进行压缩应力应变、拉伸应力应变的力学测试；将羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(3个平行样)于去离子水中浸泡1天以充分吸水，测量其吸水前后重量差以表征其吸水率。结果表明，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的力学性能，其具有很强的可塑性。随着羟基磷灰石超长纳米线含量上升，聚乙烯醇含量下降，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的压缩强度和拉伸强度均呈下降趋势，说明聚乙烯醇提供强度，羟基磷灰石超长纳米线提供柔韧性。与传统的羟基磷灰石纳米粉体气凝胶相比，羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的力学强度更加优秀，其拉伸强度可达50～400MPa；羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有优异的吸水性能，不同配比组成的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶吸水率可达670～770％，W-8HAP-2PVA显示出最强的吸水能力。(例如参见图4-6)。
对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的亲水性、亲血性研究：
研究了不同组成配比的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶对去离子水和血液的润湿性，并测量其在0-2s内的水/血液静态接触角。结果表明，同种材料对水和血液的润湿并性不相同，当羟基磷灰石超长纳米线含量达到80wt％及以上，即W-8HAP-2PVA与W-9HAP-1PVA两组，其表现出超亲水性和超亲血性，能够在极短时间内达到对水/血液的完全润湿，而对照组羟基磷灰石纳米粉体气凝胶组P-8HAP-2PVA则表现出疏水/血液性，纯聚乙烯醇组Pure10PVA则表现出亲水性和疏血性，进一步证明了羟基磷灰石超长纳米线具有优异的亲水性(例如参见图7)。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的体外止血性能：
研究了不同组成配比的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的BCI凝血指数，溶血率和红细胞血小板的粘附情况。结果表明，W-8HAP-2PVA与W-9HAP-1PVA两组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶对血液有很好的吸收作用，能加速凝血，且其具有较低的BCI指数，分别为3.81±0.71％和3.72±0.51％，远低于传统止血材料医用纱布的BCI指数49.73±5.14％。且其溶血率分别为0.77±0.11和1.39±0.16，低于国际标准5％，证明其具有优异的止血性能和良好的血液相容性；用血液处理羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶后，可在SEM图像中观察到表面有大量的红细胞及血小板，证明了羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶能有效吸收血浆并使红细胞和血小板聚集，从而加速凝血(例如参见图8)。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的动物体内止血性能：
本发明首次证实羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具备优异的体内止血性能。W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶和对照组材料被用于研究其在大鼠肝脏穿刺损伤出血和兔子股动脉损伤出血的止血作用。结果表明，W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶在动物体内具有良好的吸收血液和促进血液凝固的功能，止血示意图显示W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶止血后伤口周围干净、血凝块少，相比对照组材料伤口周围有大量未吸收的血液凝固，这说明W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的止血性能；定量分析进一步说明，W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的止血时间和出血量相比于对照组材料大大减少，其在大鼠肝脏损伤止血模型中，止血时间和出血量分别为26.59±7.46s和0.18±0.05g；在兔子股动脉损伤止血模型中，止血时间和出血量分别为174.00±16.57s和2.18±1.56g。W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有优秀的快速止血的功能，能够在伤口出血初期快速吸收血液，及时凝血，缩短出血时间并大幅降低出血量(例如参见图9，图10)。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的细胞相容性：
用W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶和对照组材料浸提液(Maerogel∶Vextract＝200mg/mL)对HDFs和HUVECs进行培养，研究材料对于HDFs和HUVECs增殖的影响，并用CCK-8细胞计数盒进行定性、定量表征。研究结果显示，W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的生物相容性，其浸提液对HDFs增殖生长无任何抑制作用，还表现出对HUVECs增殖生长起到一定的促进作用(例如参见图11)。
羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的伤口愈合功能：
用W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶和对照组材料作为皮肤伤口敷料处理糖尿病小鼠的皮肤伤口，研究其对促进皮肤伤口愈合的功能。结果表明，W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有良好的促进皮肤伤口愈合的功能，皮肤伤口外观照片显示W-8HAP-2PVA组皮肤伤口面积小于对照组材料和空白组，相对伤口面积定量统计更证实了这一点，且羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶加速止血和吸收渗液的功能进一步促进了伤口的初期愈合；第15天的伤口皮肤组织切片的HE染色和Masson三色染色结果显示，W-8HAP-2PVA组羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶具有促进皮肤伤口愈合的功能，能促进伤口处皮肤胶原纤维的沉积和新表皮的生成(例如参见图12)。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶能够用作新型的临床创伤紧急止血和伤口愈合敷料。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
(1)使用油酸钙前驱体水热合成法合成羟基磷灰石超长纳米线：6mL甲醇、10.5mL油酸和13.5mL水混合搅拌，加入15mL氢氧化钠(1.050g)溶液，搅拌30分钟后，加入12mL氯化钙(0.330g)溶液，再搅拌30分钟得到油酸钙前驱体溶液，加入18mL磷酸二氢钠(0.930g)溶液，搅拌30分钟得到水热合成反应溶液，于180℃下保温24h得到羟基磷灰石超长纳米线水热浆料。取下层白色沉淀，1:3体积乙醇洗涤、10000转/分钟离心三次，于60℃干燥24小时后得到羟基磷灰石超长纳米线；
(2)采用冷冻干燥技术制备了羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶作为实验组：将羟基磷灰石超长纳米线、10wt％聚乙烯醇溶液、去离子水按照质量分数比6％∶40％∶54％混合、搅拌以将羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到羟基磷灰石超长纳米线-聚乙烯醇水分散液。将分散液倒入硅胶模具中，于-80℃铜板上冷冻1小时得到冷冻凝胶。将冷冻凝胶置于真空干燥机内，于70Pa真空干燥24小时得到羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-6HAP-4PVA)；羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇质量比为6:4；
(3)对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-6HAP-4PVA)的力学性能、吸水性、亲水性/亲血性和体外止血性能进行研究，研究方法如上所述，结果参见图4～图8。
实施例2
(1)30mL甲醇、52.5mL油酸和67.5mL水混合搅拌，加入75mL氢氧化钠(5.250g)溶液，搅拌30分钟后，加入60mL氯化钙(1.650g)溶液，再搅拌30分钟得到油酸钙前驱体溶液，加入90mL磷酸二氢钠(4.650g)溶液，搅拌30分钟得到水热合成反应溶液，于180℃下保温24h得到羟基磷灰石超长纳米线水热浆料。取下层白色沉淀，1:3体积乙醇洗涤、10000转/分钟离心三次，于60℃干燥24小时后得到羟基磷灰石超长纳米线；
(2)采用冷冻干燥技术制备了羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶作为实验组：采用油酸钙前驱体水合合成法制备的羟基磷灰石超长纳米线作为原料，将羟基磷灰石超长纳米线、10wt％聚乙烯醇溶液、去离子水按照质量分数比9％∶10％∶81％混合、搅拌以将羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到羟基磷灰石超长纳米线-聚乙烯醇水分散液。将分散液倒入硅胶模具中，于-80℃铜板上冷冻2小时得到冷冻凝胶，将冷冻凝胶置于真空干燥机内，于10Pa真空干燥48小时得到羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-9HAP-1PVA)；羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇质量比为9:1；
(3)对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-9HAP-1PVA)的力学性能、吸水性、亲水性/亲血性和体外止血性能进行研究，研究方法如上所述，结果参见图4～图8。
实施例3
(1)120mL甲醇、210mL油酸和270mL水混合搅拌，加入300mL氢氧化钠(21.000)溶液，搅拌30分钟后，加入240mL氯化钙(6.600g)溶液，再搅拌30分钟得到油酸钙前驱体溶液，加入360mL磷酸二氢钠(18.600g)溶液，搅拌30分钟得到水热合成反应溶液，于180℃下保温24h得到羟基磷灰石超长纳米线水热浆料。取下层白色沉淀，1:3体积乙醇洗涤、10000转/分钟离心三次，于60℃干燥24小时后得到羟基磷灰石超长纳米线；
(2)采用冷冻干燥技术制备了羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶作为实验组：采用油酸钙前驱体水合合成法制备的羟基磷灰石超长纳米线作为原料，将羟基磷灰石超长纳米线、10wt％聚乙烯醇溶液、去离子水按照质量分数比8％∶20％∶72％混合、搅拌以将羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到羟基磷灰石超长纳米线-聚乙烯醇水分散液。将分散液倒入硅胶模具中，于-80℃铜板上冷冻1.5小时得到冷冻凝胶，将冷冻凝胶置于真空干燥机内，于40Pa真空干燥36小时得到羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-8HAP-2PVA)；羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇质量比为8:2；
(3)对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-8HAP-2PVA)的微观结构，力学、吸水性能，亲水性/亲血性，体外、体内止血性能，细胞相容性、皮肤伤口愈合功能进行研究，研究方法如上所述，结果参见图1～图10。
实施例4
(1)本实施例4中羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的制备过程参照实施例1，区别仅在于：羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇质量比为7:3，得到羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-7HAP-3PVA)；
(2)对羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶(W-7HAP-3PVA)的力学性能、吸水性、亲水性/亲血性和体外止血性能进行研究，研究方法如上所述，结果参见图4～图8。
对比例1
采用冷冻干燥技术制备了羟基磷灰石纳米粉体气凝胶作为对照组：采用市售的羟基磷灰石纳米粉体(粒径为100nm～200nm)作为原料，将羟基磷灰石纳米粉体、10wt％聚乙烯醇溶液、去离子水按照质量分数比8％∶20％∶72％混合、搅拌以得到羟基磷灰石纳米粉体水分散液。将分散液倒入模具中，于-80℃铜板上冷冻1小时得到冷冻凝胶，将冷冻凝胶置于真空干燥机内，于50Pa真空干燥24小时得到羟基磷灰石纳米粉体气凝胶(P-8HAP-2PVA)。
表1为本发明制备的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的性能参数：
Figure GDA0003772768710000121

Claims (8)

1.一种羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，其特征在于，所述羟基磷灰石超长纳米线气凝胶是由羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇形成的三维多孔气凝胶；所述羟基磷灰石超长纳米线化学组成为羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2，直径为10～100nm，长度为20～200μm；所述羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇的质量比为（6～9）：（4～1）；所述羟基磷灰石超长纳米线气凝胶具有三维通孔结构，孔隙率为85.0～90.0%，孔径分布为30μm～50μm；所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的吸水率达到670～770%。
2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，其特征在于，所述聚乙烯醇的平均分子量为16000～20000。
3.根据权利要求1或2所述的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶，其特征在于，所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的拉伸强度为50～400MPa。
4.一种权利要求1-3中任一项所述的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
（1）利用油酸钙前驱体水热合成法合成羟基磷灰石超长纳米线；
（2）以羟基磷灰石超长纳米线和聚乙烯醇为原料，通过冷冻干燥技术制备出羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）包括以下步骤：
（A）将聚乙烯醇、去离子水按质量比1∶9混合，在85～90℃水浴下搅拌2～3小时，得到10wt.%聚乙烯醇溶液；
（B）将羟基磷灰石超长纳米线、10wt.%聚乙烯醇溶液、去离子水按质量分数比（6～9）wt%∶（40～10）wt%∶（54～81）wt%混合搅拌，使得羟基磷灰石超长纳米线完全分散，得到乳白色水悬浮液；
（C）将所得乳白色水悬浮液倒入硅胶模具，并将硅胶模具置于事先用液氮降温的金属板上，控制金属板表面温度为-60～-100℃，将乳白色水悬浮液冷冻1～2小时，得到冷冻凝胶；
（D）将所得冷冻凝胶脱模，并置于真空干燥机中，于10～70Pa真空下干燥24～48小时，得到所述羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（A）中，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇-1799型。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（B）中，所述羟基磷灰石超长纳米线、聚乙烯醇固含量总和占乳白色水悬浮液总质量的10wt%，剩余90wt%为含水量。
8.一种权利要求1-3中任一项所述的羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶在制备外伤快速止血材料和皮肤创面愈合材料中的应用。
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