CN113677742A - 明胶及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有改进的特性，特别是改进的分配特性，更特别是改进的打印特性的明胶。本发明进一步涉及一种用本发明的明胶生产的构建体和一种生产所述构建体的方法。此外，本发明涉及使用本发明的明胶在解决分配系统，特别是3D打印，更特别是用于医疗领域的应用遇到的现有问题中的用途。本发明的明胶特别适用于医疗领域的生物打印，并且也可用于化妆品和食品应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有改进的特性，特别是改进的分配特性，更特别是改进的打印特性的明胶。本发明还涉及一种用本发明的明胶生产的构建体和一种生产所述构建体的方法。此外，本发明涉及本发明的明胶在解决分配系统，特别是3D打印，并且更特别是用于医疗领域的应用遇到的现有问题中的用途。本发明的明胶特别适用于医疗领域的生物打印，并且也可用于食品应用。
背景技术
医疗领域和食品行业的制造技术都在不断发展。分配技术特别地具有优于标准生产技术的一些优势，尤其是在医疗领域。所述优势可以是制造、定制等的速度。一种非常熟知的分配技术是3D打印。特别是在医疗研究领域，生物打印是一种用于组织工程应用的强大工具，因为它能够将生物材料直接分配到空间定向和几何结构中。明胶是一种优选的底物生物材料，因为它与活组织具有非常高的生物相容性。事实上，明胶显示了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arginine-Glycine-Aspartate,Arg-Gly-Asp)成分的天然氨基酸序列，它是负责细胞外基质(extracellular matrices,ECM)中细胞粘附的主要氨基酸序列。在生物学中，细胞外基质(ECM)是为周围细胞提供结构和生化支持的细胞外大分子(诸如，胶原蛋白、酶和糖蛋白)的三维网络。
分配系统的一个重要参数是分配时间窗口，即期间可以分配材料但不表现出分配时有害的粘度增大(特别是在分配头或喷嘴内部)的时间。具有较长的分配时间窗口是有利的，因为这在分配过程中提供了较大的灵活性。然而，目前分配技术，特别是3D打印的一个重要问题在于，基于明胶的材料的分配时间窗口由于缺乏热稳定性而很短。基于明胶的配方在分配过程开始之后会表现出粘度增大，而这种粘度增大会导致材料堵塞分配头。然后，在分配头被阻塞之前只能在有限的时间段内进行分配，并且必须在可以继续分配之前进行清洁或更换。这对于制作较大的构建体或制作几个较小的构建体根本不方便。因此，在使用现有的基于明胶的分配材料的情况下，分配时间窗口受限。特别是，因与活组织的生物相容性而非常适合的如上所述的明胶，被认为是喷嘴堵塞的高风险材料。由于明胶的热不稳定性，明胶溶液(通常以高于7.5％的浓度制备以供打印)会在室温下(20至25℃)迅速表现出粘度增大，并且会阻塞分配头，尤其是直径小于0.64mm(或22G)的分配头。存在各种解决方案来克服这个问题。一种解决方案是在温控分配系统中分配材料。然而，这类温控系统价格昂贵并且需要在操作期间非常小心，这使得分配操作相当复杂。另一种解决方案是对分配材料进行化学改性或添加添加剂。这类目前可用的生物打印材料包括改性明胶。明胶也可以与其他水胶体混合，例如藻酸盐。此外，仅使用特定原材料(诸如，鱼胶)可能是一种解决方案。
WO 2017216780 A1涉及一种明胶聚合物，其源自适冷性海洋物种的天然来源，诸如，鲑鱼明胶。
US 9 101 681B2涉及标准明胶在温控分配系统中制造3D构建体中的用途。
US 2015/0084232 A1涉及用于打印3D物体的水凝胶组合物，其中水凝胶包括交联的生物相容性聚合物。在挤出前进行预交联，以确保打印材料的稳定性。
因此，需要一种易于使用的分配材料，例如，不需要温控系统、分配时间窗口比现有材料更长、可以以高于目前可能的浓度分配等。
本发明旨在至少解决上述问题。
发明内容
本发明基于一种新型明胶的发现，所述明胶特别是在诸如3D打印系统(或装置)的分配系统(或装置)领域，特别是医疗领域、化妆品应用和食品应用，更特别是是医疗领域中具有改进的特性。本发明的明胶允许在例如3D打印系统的分配系统中具有更长的分配时间窗口，优选打印时间窗口。本发明的明胶是热稳定的，这是有利的，因为它可以优选以约7.5％至15％的典型的分配或打印浓度分配，而无需在适当位置具有复杂的温控系统或无需具有复杂的配方与添加剂或膨胀材料。
因此，在第一方面，本发明涉及一种明胶，其特征在于
a.它可溶于水介质，并且
b.FTIR-ATR光谱的一阶导数在1440-1355cm-1光谱区域内保持在零以下。
在第二方面，本发明涉及用于分配装置，优选3D打印装置的本发明第一方面的明胶。
在第三方面，本发明涉及一种明胶组合物，其包括本发明的明胶和选自填充剂、水胶体和蛋白质的一个或多个其他成分。
在第四方面，本发明涉及用于分配装置，优选3D打印装置的本发明第三方面的明胶组合物。
在第五方面，本发明涉及一种水性明胶组合物，其包括1至30wt％的本发明的明胶或本发明的明胶组合物和70至99wt％的水。
在第六方面，本发明涉及用于分配装置，优选3D打印装置的本发明第五方面的水性明胶组合物。
在第七方面，本发明涉及包括本发明的明胶，或本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物的构建体，并且其中明胶被胶凝。优选地，所述构建体通过分配、优选通过3D打印产生。
在第八方面，本发明涉及一种制造构建体的方法，其特征在于它包括以下步骤
a.提供水性明胶组合物，以及
b.将水性明胶组合物馈送入分配装置，优选3D打印机，以及
c.操作分配装置以提供构建体，
其特征在于水性明胶组合物是根据本发明的。
在第九方面，本发明涉及本发明的明胶或本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物在增大分配系统中的分配时间窗口，优选增大3D打印系统的可打印性时间窗口中的用途。换言之，本发明涉及本发明的明胶或本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物在获得15分钟以上至3小时，更优选20分钟至2小时30分钟，甚至更优选30分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选50分钟至2小时，还甚至更优选1小时至2小时的如上定义的分配装置中的分配时间窗口，优选3D打印设备中的打印时间窗口的用途。
在第十方面，本发明涉及本发明的明胶、或本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物在分配期间减少或延迟分配系统堵塞，优选减少或延迟3D打印期间3D打印系统的堵塞中的用途。
在第十一方面，本发明涉及本发明的明胶、或本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物在生产支架、工程化组织、适用于治疗目的、诊断目的、研究目的等的装置或微型装置中的用途，所述生产通过分配，优选通过3D打印进行。
在第十二方面，本发明涉及本发明的构建体作为用于组织工程、用于再生医学、用于诊断目的、用于药物试验等的支架的用途。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所使用的，“明胶”是指其在本领域中众所周知的定义，即它是由胶原蛋白的部分水解产生的线性聚合物。所述部分水解可以通过胶原蛋白的化学、酶促和/或热处理获得。在明胶的情况下，胶原蛋白的水解被认为是部分水解，因为明胶保留了一些与胶原蛋白水解物相反的功能特性(诸如，形成凝胶的能力)，而胶原蛋白水解物已经失去了形成凝胶的功能特性。明胶可源自以任何合适类型的结缔动物组织为来源的胶原蛋白，特别是来自骨骼、牙齿和兽皮，优选地来自骨骼和/或兽皮的胶原蛋白。胶原蛋白可以源自不同的动物，例如，猪肉、牛肉、绵羊、山羊、马、鹿、鸡、鱼等。然而，优选地，胶原蛋白以及因此明胶源自猪肉和/或牛肉。标准明胶需要加热才能溶解在水中。在冷却的标准明胶形成凝胶后，所述凝胶的强度取决于明胶的具体特性，诸如，分子量分布和分子构象。明胶的主要特征在于其凝胶强度，以g Bloom表示。此外，明胶的特征还在于一定的粘度，以mPa.s表示。其中，明胶的其他特性是体积重量或体积密度和粒度。
如在本说明书中所使用的，“分配系统”或“分配装置”是指能够以点、线和任何其他合适形状的形式将组合物(通常为液体或糊剂)沉积到表面上的设备。简单地说，将所述组合物从储器通过头部(通常是喷嘴)推到表面上。头部可由压力、压电马达或激光辅助喷射来驱动。取决于设备和组合物，头部可以具有不同的尺寸和不同的开口，并且对或多或少压力的需要将取决于要分配的设备和组合物。分配可以通过挤出、喷涂、喷射等进行。使用较高剪切应力的铸造，即包括用组合物填充模具以产生特定形状的过程，也被理解为分配过程。然而，铸造不是优选的分配方式。优选地，分配装置是计算机控制的系统。合适的软件允许用户输入预定形状，然后通过分配装置将其分配在表面上以提供构建体。因此，分配装置可以是3D打印机、喷墨打印机、单喷射分配装置等。优选地，分配装置是3D打印系统，即3D打印机。优选地，在本说明书中，分配包括3D打印。
如在本说明书中所使用的，“3D打印”是指特定的分配系统。3D打印系统允许生产立体形状的产品，通常通过逐层沉积组合物直到获得所需的形状。与许多其他分配系统一样，3D打印是一种计算机控制系统。优选地，在本发明中，3D打印系统在打印期间不需要温控。
如在本说明书中所使用的，“分配时间窗口”是指可以期间可以分配要分配的组合物但不会遇到分配问题的时间，所述分配问题例如由于储器内和/或通过分配系统的分配头的组合物的流变学变化。分配时间窗口在分配开始时开始，并且在分配头被组合物堵塞时或在分配不再以合适、均匀的方式发生时开始，例如形成不当的团块、错过分配点等，这扰乱构建体的所需最终形状。
如在本说明书中所使用的，“交联”是指通过共价键形成稳定的网络结构，特别是稳定的网络凝胶结构。通常，交联是通过外部因素(交联因素)对官能化分子的作用获得的，所述外部因素诸如暴露于热、暴露于UV(紫外)光(光引发式链增长聚合或交联)等。因此，分子首先被官能化，从而可以在适当的条件下发生交联。在官能化期间，官能基团通过化学反应(化学官能化)或通过生物化学反应(生化官能化)(诸如，酶促反应(酶促官能化))添加到(一些)分子的化学结构中。化学官能化可以是例如丙烯酸化反应，即引入丙烯酸酯取代基；甲基丙烯酸化反应，即引入甲基丙烯酸酯取代基、狄尔斯-阿尔德(diels–alder)、叠氮化物-炔环(azide-alkyne)加成反应、硫醇-烯化学(点击化学)或琥珀酰化反应。不排除其他化学或生物化学官能化。还可以预先处理分子以在其化学结构中添加反应性基团，以便获得将促进交联的新功能性化学基团。或者，交联也可以例如通过组合物中存在的某些组分与特定反应物的反应来获得，例如，组合物中存在的藻酸盐在暴露于钙离子时(例如，在将组合物放入包括钙离子的浴时)将反应并交联。对于要交联的组合物来说，其组分中的至少一种被交联就足够了。例如，包括明胶和藻酸盐的组合物在暴露于钙离子时可以交联，在这种情况下，实际上只有藻酸盐被交联，但是可以说组合物被交联。
如在本说明书中所使用的，“可交联的”是指组合物与外部交联因子反应导致组合物的至少两种组分交联的能力。可通过化学或生物化学反应(见上文：官能化)向组合物的(一些)组分的化学结构中添加官能基团而使组合物成为可交联的。或者，可通过添加交联剂(或交联诱导剂)而使组合物成为可交联的，所述交联剂(或交联诱导剂)例如甲醛、戊二醛、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)、碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、环氧树脂等。天然交联剂是例如酶(例如，转谷氨酰胺酶)和京尼平(genipin)(从栀子果实中提取的一种试剂)。这种天然交联剂可以提供较低的细胞毒性水平。交联剂(例如，含有一个以上反应基团的京尼平)可以与一个以上蛋白质分子上的反应基团反应并化学交联明胶分子；然后交联诱导剂在化学上成为交联结构的一部分。酶(例如，转谷氨酰胺酶或酪氨酸酶)催化蛋白质分子上反应基团之间的化学反应以形成化学键和分子间和分子内交联；酶不会在化学上成为交联网络的一部分。
本发明将进一步用不同的实施方案来说明。应当理解，除非明确阐述，否则所有实施方案/方面都可以相互组合。
在第一方面，本发明涉及一种明胶，其特征在于
a.它可溶于水介质，并且
b.明胶的FTIR-ATR光谱的一阶导数在1440-1355cm-1光谱区域内保持在零以下。
明胶包括以明胶的干基计(wt％db)95重量％(wt％)至100wt％，优选至少96wt％，更优选至少97wt％，还甚至更优选至少98wt％，还甚至更优选至少99wt％的明胶。明胶确实可以包括一些少量的灰分和/或盐，这些灰分和/或盐通常由将胶原加工成明胶产生。
本发明的明胶可溶于水介质。在本文中，在水介质中的溶解度是指当10g明胶在60℃的100ml去离子水中搅拌1小时时，获得肉眼看不到颗粒的澄清溶液。
FTIR是一种众所周知的表征有机成分的结构的方法。以4cm-1的分辨率获得明胶样品的FTIR-ATR光谱，每个光谱累积16次扫描。光谱测量在4500-600cm-1的中红外范围内进行。使用金刚石三次反弹ATR附件(Bruker，Tensor 27)进行测量。在每次样品测量之前收集背景空气光谱。在分析前将样品直接压缩在衰减全反射(ATR)晶体上，无需任何准备工作。在测量明胶样品之后，使用乙醇和蒸馏水清洁金刚石ATR晶体，在执行下一次测量之前必须将其干燥。在每次样品测量之间进行空白测量(即不存在样品的测量)。光谱以透射模式描绘。
OriginPro8.5用于计算1440-1355cm-1波数范围内光谱的一阶导数。通过应用具有5点的二次Savitzky-Golay滤波器来平滑信号。
本发明的明胶可以通过快速水解然后快速蒸发水的方法获得。
优选地，明胶的特征还在于，它表现出与明胶开始材料相比朝向高波数范围的在酰胺I带(C＝O拉伸)(1660-1600cm-1)的区域中约1cm-1，优选约0.50cm-1的波峰位移。
更优选地，明胶的特征还在于，它表现出与明胶开始材料相比朝向较低波数范围的在C-N-H弯曲带(1565-1500cm-1)的区域中约9cm-1，优选约7cm-1，更优选约5cm-1的波峰位移。
优选地，明胶为粉末形式，粒度可变化但优选为70至8目，更优选60至15目，甚至更优选60至20目，甚至更优选50至30目，甚至更优选40目至30目。
优选地，明胶具有高于50g Bloom的凝胶强度，优选50g至360g Bloom，优选80g至350g Bloom，更优选100g至350g Bloom，还甚至更优选120g至340g Bloom，还甚至更优选150g至340g Bloom，还甚至更优选180g至330g Bloom，还甚至更优选200g至330g Bloom，还甚至更优选250g至330g Bloom，还甚至更优选270g至320g Bloom，还甚至更优选280g至320g Bloom。
在一个实施方案中，本发明的明胶基本上未官能化。基本上未官能化是指官能化程度，特别是化学官能化程度小于5％，更优选3％至0％，还甚至更优选1％至0％，最优选0.1％至0％。官能化如上所定义。
在另一实施方案中，本发明的明胶被官能化，这意味着本发明的明胶进行了官能化反应。官能化如上所定义。本明胶的优势在于，由于其明胶量大，与其他分配材料相比更容易进行官能化反应，在其他分配材料的情况下组合物使官能化反应更难执行，或使其更难找到正确的反应条件。优选地，官能化程度为30％至95％，更优选35％至90％，还甚至更优选40％至85％，还甚至更优选45％至80％，还甚至更优选50％至75％，还甚至更优选55％至70％，还甚至更优选60％至65％。官能化水平将取决于应用。对于在pH和温度的生理条件下需要更稳定结构的应用，需要较高程度的官能化。优选地，明胶被化学官能化，更优选明胶被丙烯酸化或甲基丙烯酸化，更优选明胶被甲基丙烯酸化。
因此，本发明进一步涉及官能化明胶，优选甲基丙烯酸化明胶，其特征在于通过提供根据本发明的明胶并使本发明的明胶进行官能化反应，优选甲基丙烯酸化反应来制备。
在又一实施方案中，明胶包括本发明的官能化明胶和本发明的基本上未官能化的明胶。因此，1至99wt％，优选5至90wt％，更优选10至80wt％，甚至更优选20至60wt％，还甚至更优选30至50wt％，还甚至更优选40至50wt％的明胶被官能化，并且1至99wt％，优选5至90wt％，更优选10至80wt％，甚至更优选20至60wt％，还甚至更优选30至50wt％，还甚至更优选40至50wt％基本上未官能化。官能化程度如上所述。
在甲基丙烯酸化期间，通过众所周知的过程在明胶分子上引入甲基丙烯酸酯基团：通常将明胶溶解在溶剂中，通常是磷酸盐缓冲盐水(PBS)或二甲基亚砜溶剂(DMSO)，然后将甲基丙烯酸酐直接添加到所述明胶溶液中，甲基丙烯酸酯化反应在约50℃下进行。甲基化的程度可以通过添加的甲基丙烯酸酐的量来控制。本发明的明胶可以被甲基丙烯酸酯化并且可以具有如上所述的甲基丙烯酸酯化的程度。
在丙烯酸酯化期间，通过众所周知的过程将丙烯酸酯基团引入到明胶分子上。例如，参考Billiet,I.T.(2014)“使用快速原型技术在3D几何结构中嵌入细胞的明胶官能化”。
进一步优选地，本发明的明胶包括按原基础每克明胶少于100内毒素单位(Endotoxin Unit,EU)，更优选少于80EU，甚至更优选少于60EU，还甚至更优选少于40EU，还甚至更优选少于30EU，还甚至更优选少于10EU。可以通过用于去除内毒素的清除过滤器(例如，带电过滤器)来去除内毒素。这类带电过滤器是可购得的，并且可以是例如Mustang
膜和Mustang 
膜(来自Pall)，
过滤器(来自Sartorious)。LAL试验(LimulusAmebocyte Lysate(鲎变形细胞溶解物试验)的首字母缩写)是一种使用鲎蟹的变形细胞溶解物的测定细菌内毒素的试验。
进一步优选地，通过使用一种或多种以下技术来纯化本发明的明胶：超滤、渗滤、用深层过滤器过滤。这些过滤技术可用于(部分)去除例如不当的毒素、细菌、产品级分等。
优选地，本发明的明胶包括以明胶的干基计5wt％或小于5wt％，更优选4wt％或小于4wt％，甚至更优选3wt％或小于3wt％，还甚至更优选2wt％或小于2wt％，还甚至更优选1wt％或小于1wt％，还甚至更优选0.5wt％或小于0.5wt％，还甚至更优选0.1wt％或小于0.1wt％的添加剂。更优选地，本发明的明胶基本上不含添加剂。添加剂可以是流变增强剂、流动性增强剂等，诸如例如乙二醇、淀粉、藻酸盐等。本明胶的优势在于，包括如此小量的上述范围内的添加剂，特别是基本上不包括添加剂，特别是当明胶用于生产用作具有活细胞的ECM的支架时，因为添加剂对细胞存活率具有负面影响。当前用于生产用作ECM的支架的许多当前材料包括添加剂，以允许分配材料，特别是3D打印到所述支架中。
或者，本发明的明胶的特征在于当分配时
a.作为10wt％的水溶液，以及
b.在10至80kPa，优选20至60kPa的压力下，以及
c.在室温下，以及
d.通过0.01至3mm的喷嘴，
所述溶液保持基本一致的流动行为达至少15分钟。在制备所述溶液之后最多3小时进行分配。通过将明胶在50℃下溶解达30分钟来制备溶液，然后将溶液恢复到室温(18至25℃，优选20至25℃)。
优选地，在大约10％的明胶溶液的胶凝温度下进行分配，即在比胶凝温度约低10℃至高10℃，优选比胶凝温度低5℃至5℃的范围内的温度下。在所述温度下打印的可能性是本发明的一个优势，事实上，现有的基于明胶的打印材料不能在接近胶凝温度的温度下打印，除非采取特定措施，诸如例如添加特定添加剂。同样如上所述，现有的基于明胶的打印材料通常在加热系统中打印，高于胶凝温度至少10℃、至少15℃或甚至至少20℃以上。
同样有利地，与现有的基于明胶的打印材料相比，在相同浓度下，可以使用本发明的明胶在较低压力下进行分配。
优选地，所述溶液保持基本一致的流动达超过15分钟至3小时，更优选20分钟至2小时30分钟，甚至更优选30分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选50分钟至2小时，还甚至更优选1小时至2小时的时间。
在第二方面，本发明涉及本发明第一方面的明胶用于分配装置，优选用于3D打印机。已经发现，所述明胶特别适用于分配，特别是3D打印，诸如用作3D打印中的生物墨水。本发明还涉及本发明第一方面的明胶用于构建医疗应用的支架，优选用于组织工程、再生医学、植入物、医疗装置、药物发现和药物试验；或用于化妆品应用，优选用于试验化妆品的支架等。可以分配明胶，而无需具有温控分配系统并且无需添加其他成分、或添加添加剂或本领域中通常使用的能够分配明胶的其他溶液。优选地在压力下，更优选在室温下进行分配。分配，特别是打印，是通过将材料放入水溶液中进行的。溶剂可以是磷酸盐缓冲液、牛血清白蛋白(BSA)、水，优选地溶剂是磷酸盐缓冲液或BSA，更优选磷酸盐缓冲液。有利地，将明胶在30至60℃，更优选40至55℃，还甚至更优选40至50℃的温度下放入溶液中，并在分配前使其冷却至室温。优选地，在冷却后最多3小时的时间段之前开始分配过程。
本明胶的又一优势在于它可以作为高度浓缩的水溶液分配，即含有高达30wt％的本发明的明胶的水溶液，优选地本发明的明胶作为包括1至30wt％，更优选5至25wt％，甚至更优选7.5至20wt％，还甚至更优选7.5至15wt％，还甚至更优选10至15wt％的本发明的明胶的溶液用于分配装置中。
在第三方面，本发明涉及一种包括本发明第一方面的明胶和其他成分的明胶组合物。
优选地，明胶组合物为粉末形式。
明胶组合物包括选自填充剂、水胶体、蛋白质、抗结块剂等的一个或多个其他成分。优选地，本发明的明胶组合物包括以明胶的干基计40wt％至95wt％，更优选45wt％至95wt％，甚至更优选50wt％至95wt％，还甚至更优选55wt％至95wt％，还甚至更优选60wt％至95wt％，还甚至更优选65wt％至95wt％，还甚至更优选70wt％至95wt％，还甚至更优选75wt％至95wt％，还甚至更优选80wt％至95wt％，还甚至更优选85wt％至95wt％的本发明的明胶。因此，优选地，本发明的明胶组合物包括5wt％至60wt％，更优选5wt％至55wt％，甚至更优选5wt％至50wt％，还甚至更优选5wt％至45wt％，还甚至更优选5wt％至40wt％，还甚至更优选5wt％至35wt％，还甚至更优选5wt％至30wt％，还甚至更优选5wt％至25wt％，还甚至更优选5wt％至20wt％，还甚至更优选5wt％至15wt％的如本文所定义的其他成分。
填充剂是本领域中众所周知的，并且是指不具有任何功能性的材料、惰性产物，例如糖、单糖、二糖和三糖、麦芽糊精、纤维、蛋白质水解物(例如，胶原蛋白水解物)等。
水胶体可以是藻酸盐、果胶、角叉菜胶、结冷胶、琼脂、淀粉、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、纤维素衍生物、壳聚糖等中的一个或多个。优选地，水胶体是藻酸盐或角叉菜胶，更优选藻酸盐。
蛋白质可以是角蛋白、弹性蛋白、丝心蛋白、凝血酶、白蛋白等中的一个或多个。蛋白质也可以源自胶原蛋白原材料。
在实施方案中，明胶组合物包括本发明的官能化明胶和未官能化的普通明胶(即不是根据本发明)。优选地，明胶组合物包括：1至99wt％，优选5至90wt％，更优选10至80wt％，甚至更优选20至60wt％，还甚至更优选30至50wt％，还甚至更优选40至50wt％；以及1至99wt％的未官能化的普通明胶，优选5至90wt％，更优选10至80wt％，甚至更优选20至60wt％，还甚至更优选30至50wt％，还甚至更优选40至50wt％的本发明的官能化明胶(官能化程度如上所述)。
进一步优选地，已经通过使用一种或多种以下技术来纯化本发明的明胶组合物：超滤、渗滤、用深层过滤器过滤。这些过滤技术可用于去除或至少显著地降低细菌、内毒素、脂肪、非胶原蛋白、纤维等的量。
在第四方面，本发明涉及本发明第三方面的明胶组合物用于分配装置，优选用于3D打印机。已经发现，所述明胶组合物特别适用于分配，特别是3D打印，诸如用作3D打印中的生物墨水。本发明还涉及本发明第三方面的明胶组合物用于构建医疗应用的支架，优选用于组织工程、用于再生医学、用于植入物、用于药物发现和药物试验或用于化妆品应用，优选用于试验化妆品的支架等，或用于食品应用，诸如个性化膳食、复原膳食等。
明胶组合物可以在放入溶液中时分配，而无需具有温控分配系统且无需要添加添加剂或本领域中通常使用的能够分配明胶组合物的其他溶液。优选地在压力下，更优选在室温下进行分配。分配，特别是打印，是将明胶组合物放入水溶液中进行的。溶剂可以是磷酸盐缓冲液、BSA、水，优选磷酸盐缓冲液或BSA，更优选磷酸盐缓冲液。有利地，将明胶组合物在30至60℃，更优选40至55℃，甚至更优选40至50℃的温度下放入溶液中，并在分配前使其冷却至室温。优选地，在冷却后3小时的时间段之前开始分配过程。
本明胶组合物的又一优势在于它可以作为高度浓缩的水溶液分配，即含有高达30wt％的明胶组合物的水溶液，优选地本明胶组合物作为包括1wt％至30wt％，更优选5至25wt％，甚至更优选7.5至20wt％，还甚至更优选7.5至15wt％，还甚至更优选10至15wt％的本发明的明胶的溶液用于分配装置中。
在第五方面，本发明涉及一种水性明胶组合物，其包括：1至30wt％优选5至25wt％，甚至更优选7.5至20wt％，还甚至更优选7.5至15wt％，还甚至更优选10至15wt％的本发明第一或第二方面或本发明第三或第四方面的明胶，；以及70至99wt％，优选95至75wt％，甚至更优选80至92.5wt％，还甚至更优选85至92.5wt％，还甚至更优选85至90wt％的水介质。
水介质可以是磷酸盐缓冲液、牛血清白蛋白(BSA)、水，优选地溶剂是磷酸盐缓冲液或BSA，更优选磷酸盐缓冲液。
优选地，本发明的水性明胶组合物包括各种组分，优选细胞生长组分，即对活的植物、人或动物细胞的生长具有有益作用的组分。这类成分可以是细胞因子(人脂联素(Adiponectin Human))细胞生长促进剂或生长因子，诸如(EGF、FGF、NGF、PDGF、VEGF、IGF、GMCSF、GCSF、TGF、促红细胞生成素、TPO、BMP、HGF、GDF、神经营养因子、MSF、SGF、GDF)；营养物质，诸如葡萄糖、酵母提取物；盐，诸如氯化钾、氯化钠等；蛋白质，诸如凝血酶转铁蛋白、白蛋白、蛋白胨等。
优选地，本发明的水性明胶组合物还包括活生物体，优选人、动物和/或植物细胞。所述活生物体可以是包囊的或非包囊的。
有利地，通过将所有组分在30至60℃，优选40至55℃，还甚至更优选40至50℃的温度下放入溶液中来制备本发明的水性明胶组合物，并在进一步使用前使水性组合物冷却至室温。
进一步优选地，已经通过使用一种或多种以下技术来纯化本发明的水性明胶组合物：超滤、渗滤、用深层过滤器过滤。这些过滤技术可用于去除或至少显著地降低细菌、内毒素(去除例如10％至90％的内毒素)、脂肪、非胶原蛋白、纤维等的量。
在第六方面，本发明涉及本发明的水性明胶组合物用于分配装置，优选用于3D打印机。已经发现，所述水性明胶组合物特别适用于分配，特别是用作3D打印中的生物墨水。本发明还涉及本发明的水性明胶组合物用于分配装置，优选用于3D打印机，用于构建医疗应用的支架，优选用于组织工程、用于再生医学、用于植入物、用于药物发现和药物试验或用于化妆品应用，优选用于试验化妆品产品的支架，或食品应用等。本发明的水性明胶组合物也非常适用于分配，优选3D打印。
可以分配水性明胶组合物，而无需具有温控分配系统且无需添加添加剂或本领域中通常使用的能够分配水性明胶组合物的其他溶液。优选地在压力下，更优选在室温下进行分配。
有利地，将水性明胶组合物加热至30至60℃，更优选40至55℃，还甚至更优选40至50℃的温度，并在分配前使其冷却。不希望在开始分配过程之前将冷却的水性明胶组合物在室温下保持超过3小时的时间段。
在第七方面，本发明涉及一种构建体，其包括本发明的明胶、本发明的明胶组合物和/或本发明的水性明胶组合物，其中明胶被胶凝。优选地，所述构建体通过分配产生，更优选通过3D打印产生。
如上所述，本发明的明胶可以被官能化或可以未被官能化。当被官能化时，构建体是可交联的，并且可以通过施加正确的交联条件(诸如，施加例如光引发剂)来进行交联。当交联反应已经执行时，可以说构建体被交联。交联的构建体(特别是包括一种在体温下熔化的天然成分的明胶)非常稳定，并且可以引入体内或在高于明胶熔化温度的温度下使用，而不必担心所述构建体会熔化或表现出变形。
优选地，在分配(长丝沉积)后立即发生交联以确保3D构建体的自支撑特性，以避免3D构建体在打印后坍塌。
构建体还可以包括一个或多个其他成分，诸如，碳水化合物、盐、活细胞、细胞生长促进剂和酶。
由于例如用多头喷嘴来分配构建体，构建体可以包括本发明的明胶、明胶组合物和/或水性明胶组合物(包括组合物的明胶)和其他另外的组分，其中一个或多个喷嘴分配包括明胶的组合物，而其他的一个或多个喷嘴分配另一类型的合适组合物，所述另一类型的合适组合物可以被分配并且优选是生物相容的，诸如，包括水胶体的组合物，例如，藻酸盐；蛋白质；碳水化合物等。
在第八方面，本发明涉及一种制造构建体的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤
a.提供水性明胶组合物，以及
b.将水性明胶组合物馈送入分配装置，优选3D打印机，以及
c.操作分配装置以提供构建体，
其特征在于水性明胶组合物是根据本发明的。
所述构建体如本文所定义。
可以在受控温度下操作分配装置，诸如在高于25至40℃的温度下进行，但是有利的是用本发明的水性明胶组合物，在室温(18至25℃，优选20至25℃)进行分配而无需受控温度系统。优选地，在接近大约10％的明胶溶液的胶凝温度下进行分配，即在比胶凝温度低约10℃至高10℃，优选低5℃至高5℃的范围内的温度下进行。在所述温度下打印的可能性是本发明的一个优势，事实上，现有的基于明胶的打印材料不能在接近胶凝温度的温度下打印，除非采取特定措施，诸如例如添加特定添加剂。同样如上所述，现有的基于明胶的打印材料通常在加热系统中打印，高于胶凝温度至少10℃以上、至少15℃或甚至至少20℃。
优选地，通过分配、优选通过逐层或逐点打印水性明胶组合物来制作构建体。如果需要，构建体也可以是水性明胶组合物的单层或点。事实上，根据所使用的分配系统的可能性，优选所使用的3D打印机软件的可能性，可以打印任何合适的构建体。
一旦构建体被制作，它就可以被交联，条件是水性明胶组合物被官能化以交联，或者条件是已经添加了可以引起交联的酶。优选地，在分配后立即发生交联(长丝沉积)，即交联时刻取决于分配材料的粘弹性，以确保3D构建体的自支撑性能，因此交联在分配之后按时进行，以避免3D构建体在分配或打印后坍塌。
也可以在分配的同时开始交联反应，或者直接从分配步骤的开始，或者在分配步骤开始之后的任何合适的时间，在分配步骤结束之前。
通常，当交联剂存在于水性明胶组合物中时，在分配期间准确的时间控制很重要，因为交联反应可能会在分配时导致喷嘴内有害的粘度增大。在这种情况下，本发明的明胶的热稳定性是有利的，因为它可以防止物理凝胶形成以及由(化学)交联引起的粘度增加的综合影响，从而可以在分配过程期间进行更灵活的时间控制。
本发明进一步涉及本发明的明胶、本发明的明胶组合物或本发明的水性明胶组合物在增大分配系统中的分配时间窗口，优选增大3D打印系统中可打印性时间窗口中的用途。
这种效果是由于如下事实：所述明胶、明胶组合物和水性明胶组合物在打印期间同样在室温下，事实上甚至在接近如上定义的明胶的胶凝温度下达至多3小时，优选15分钟至3小时以上，更优选20分钟至2小时30分钟，甚至更优选30分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至1小时30分钟，还甚至更优选40分钟至1小时的时间段表现出很少或没有粘度增大。相比之下，包括明胶的先前组合物通常仅允许约15分钟或更短的分配时间窗口。结果，分配头或喷嘴，优选打印喷嘴的堵塞直到分配(优选打印)3小时后才发生，优选直到15分钟至3小时以上，更优选20分钟至2小时30分钟，甚至更优选30分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选40分钟至2小时，还甚至更优选50分钟至2小时，还甚至更优选1小时至2小时。
此外，本发明涉及本发明的明胶、明胶组合物和水性明胶组合物在制备，优选通过分配，更优选通过3D打印用于医疗应用，优选用于组织工程的支架，用于再生医学，用于植入物，用于药物发现和药物试验或用于化妆品应用，优选用于试验化妆品的支架等中的用途。此外，本发明涉及本发明的明胶、明胶组合物和水性明胶组合物在制备食品应用，诸如定制膳食、复原食品、烘焙应用等中的用途。
此外，本发明涉及本发明的构建体在制备用于医疗应用，优选用于组织工程的支架、用于再生医学，用于植入物，用于药物发现和药物试验，或用于化妆品应用，优选用于试验化妆品的支架等中的用途。
此外，本发明涉及一种鉴定适用于分配装置，优选适用于3D打印装置的明胶的方法，所述方法包括以下步骤
a.获取明胶粉末
b.执行FTIR-ATR光谱和所述明胶在水介质中的溶解度试验
c.得出结论，当明胶的FTIR-ATR光谱的一阶导数在1440-1355cm-1光谱区域内保持在零以下并且明胶可溶于水介质时，所述明胶适用于所述分配装置。
可打印性/打印行为：
图1a、图1b和图1c举例说明了可打印性与不可打印性之间的差异。在图1a中可以看出，所述组合物是不可打印的，因为没有形状保真度。在图1b中可以看出，所述组合物是可打印的，因为它对于基于挤出的3D打印机具有良好的一致性。在图1c中可以看出，所述组合物是不可打印的，因为喷嘴堵塞导致构建体的形状紊乱，所述实验需要暂停打印工作以更换喷嘴。
将在非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
实施例1：根据本发明生产明胶
通过加热使产品温度达到120℃达60秒，使浓度为35wt％的酸处理后的高凝胶强度(300g)的猪明胶(T＝60℃)的溶液快速水解。然后通过将加热的明胶溶液辊涂在由4.5巴蒸汽加热的旋转圆筒的表面上，使加热的明胶蒸发。圆筒表面附着的薄薄一层产品迅速变干，并且通过锋利刀具的作用将其刮掉。这样生产出来的明胶可溶于水。
测量这样生产出来的明胶的FTIR-ATR光谱。一阶导数和透射率如图2(3)所描绘。
以下材料的FTIR-ATR光谱也如图2所描绘：
-高凝胶强度(300g)的普通猪胶(1)
-猪源性明胶水解物(2)
-过热的猪源性明胶(4)所述明胶已暴露于150℃下达2小时且不溶于水。
如图2所描绘，本发明明胶的光谱的一阶导数在1440-1355cm-1光谱区域内保持在零以下。明胶(1)和水解明胶(2)在所述特定光谱区域内描绘了两个零交叉值，即导数在所述区域内与零交叉两次。
实施例2：用根据本发明的明胶和普通明胶制备构建体
进行了比较实验，证明了来自实施例1的明胶与普通明胶相比的打印行为。两种明胶均源自猪源，并且目前的凝胶强度均高于280g，约300g。在Cellin Inkredible 3D打印机上，用根据实施例1的明胶和常规明胶制备构建体。
将实施例1的明胶和普通明胶各自分散在含有PBS(磷酸盐缓冲溶液，pH 7.4)的玻璃小瓶中以产生浓度为10w/w％的溶液。使用涡旋混合器(3000rpm)来执行粉末在溶液中的分散。然后，将含有10mL溶液的小瓶置于60℃的水浴中达1小时。然后，在温热的情况下，将溶液分别倒入3D打印机的3mL注射器中。
将2个注射器放在工作台上，并且在环境温度条件(约20℃)下使其冷却。
将包含根据实施例1的明胶的注射器放置在打印头1(PH1)中，并且将包含普通明胶的注射器放置在打印头2(PH2)中。PH1和PH2同时启动6个网格结构的打印。
Slic3r软件上应用的用于打印网格结构的打印设置调整如下：
| 喷嘴尺寸 | 打印速度 | 填充度 | 压力PH1 | 压力PH2 | 温度 |
| 25G(0.3mm) | 150mm min-1 | 12％ | 85-100kPa | 130-140kPa | 23-25℃ |
根据实施例1的明胶需要85-100kPa的挤出压力，而普通明胶需要130-140kPa的压力以形成长丝。
| 12层计数网格结构 | 打印所需时间(分钟) | 来自实施例1的明胶 | 普通明胶 |
| 网格1 | 19m:15s | 完成 | 完成 |
| 网格2 | 18m:03s | 完成 | 完成 |
| 网格3 | 18m:06s | 完成 | 由于喷嘴堵塞而未启动 |
| 网格4 | 19m:08s | 完成 | 由于喷嘴堵塞而未启动 |
| 网格5 | 17m:54s | 完成 | 由于喷嘴堵塞而未启动 |
| 网格6 | 18m:01s | 完成 | 由于喷嘴堵塞而未启动 |
使用普通明胶，由于喷嘴完全堵塞，无法打印第三个网格结构。用根据实施例1的明胶，可以打印多达6个网格构建体，打印可以进行长达105分钟而没有任何喷嘴堵塞和均匀的细丝产生，在整个打印操作期间流动行为保持均匀。
Claims (16)
1.一种明胶，其特征在于：
a.它可溶于水介质，并且
b.所述明胶的FTIR-ATR光谱的一阶导数在1440-1355cm-1光谱区域内保持在低于零。
2.根据权利要求1所述的明胶，其特征还在于它基本上未被官能化。
3.根据权利要求1或2所述的明胶，其特征还在于它被官能化，优选被化学官能化。
4.一种官能化明胶，其特征在于它是通过提供根据权利要求1的明胶并将所述明胶官能化而制备的，优选地，其中所述官能化包括甲基丙烯酸化。
5.根据前述权利要求中任一项所述的明胶，其特征还在于它包括5wt％或小于5wt％的添加剂，诸如流变增强剂、流动性增强剂等。
6.根据前述权利要求中任一项所述的明胶，其特征还在于每克明胶组合物包括小于100内毒素单位(EU)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的明胶，其用于分配装置，优选用于3D打印系统，优选地，其中在压力下进行分配，更优选在室温下进行分配。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的明胶，其用于构建用于医疗应用的支架，优选用于组织工程、用于再生医学、用于植入物、用于药物发现和药物试验，或用于化妆品应用的支架，优选用于化妆品等的试验的支架，其中通过分配，优选通过3D打印进行构建。
9.一种明胶组合物，其包括根据权利要求1-8中任一项所述的明胶和选自填充剂、水胶体和蛋白质的一种或多种其他成分。
10.根据权利要求9所述的明胶组合物，其特征还在于它包括55-90wt％的明胶和10-45wt％的所述一种或多种其他成分。
11.一种水性明胶组合物，其包括1-30wt％的根据权利要求1-8中任一项所述的明胶或根据权利要求9或10所述的明胶组合物和70-99wt％的水介质，优选磷酸盐缓冲液或牛血清白蛋白，更优选磷酸盐缓冲液。
12.根据权利要求11所述的水性明胶组合物，其特征还在于它包括包囊或未包囊的活生物体，优选活的人、动物和/或植物细胞，和/或其特征还在于它包括细胞生长组分，诸如细胞生长促进剂、营养物质、盐、蛋白质等。
13.根据权利要求11-12中任一项所述的水性明胶组合物，其用于分配装置，优选用于3D打印系统，优选地，其中在压力下进行分配，更优选在室温下进行分配。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的水性明胶组合物，其用于构建用于医疗应用的支架，优选用于组织工程、用于再生医学、用于植入物、用于药物发现和药物试验，或用于化妆品应用的支架，优选用于化妆品等的试验的支架。
15.一种构建体，其包括根据权利要求1-8中任一项所述的明胶或根据权利要求9-10中任一项所述的明胶组合物，其特征在于所述明胶被胶凝，优选地其特征还在于所述构建体被交联，优选地其特征还在于所述构建体是3D打印构建体。
16.一种制作构建体的方法，其特征在于包括以下步骤：
a.提供水性明胶组合物，和
b.将步骤a.的所述水性明胶组合物馈送入分配装置，优选3D打印机，以及
c.操作所述分配装置以提供构建体，
其特征在于所述水性明胶组合物如根据权利要求11-14中任一项所述。
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