CN113663136A - 可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种改性的球形碳酸钙复合材料，由以下方法制备：向聚丙烯酸溶液中加入CaCl2溶液和Na2CO3，得到球形碳酸钙；将十二水合磷酸氢二钠溶于水中，加入球形碳酸钙；悬浮液进行水热反应；加入九聚精氨酸，得到改性的球形碳酸钙复合材料。此外，还公开了一种具有良好的细胞粘附能力且孔隙率高的可降解聚合物‑碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法。

Description

可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料技术领域，具体而言，涉及一种可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨骼是人体的重要组成部分和支撑人体重量的骨架。骨骼是一种具有复杂层次结构的材料，由多尺度、具有不规则排列和方向的组分所组成，具有不均匀的化学性质和结构，具有各向异性。就化学成分而言，骨骼主要由骨矿物质和胶原蛋白组成，二者比例约为2：1。前者包括羟基磷灰石(HA)、碳酸羟基磷灰石和无定形的磷酸钙等。
当骨骼发生轻度损伤或小段骨缺损时，人体骨组织具有一定的自我再生能力来应对，可以依靠成骨细胞、破骨细胞及微环境中的其他功能性细胞来维持平衡。如果发生严重损伤或者大段骨缺损时，只依靠骨骼的动态平衡并不能自发愈合，则需要使用骨修复材料来修复骨缺损，才能使骨缺损愈合。
骨修复材料包括金属材料、陶瓷材料、天然高分子材料和合成高分子材料。金属材料机械性能优异，呈现生物惰性，但骨整合性较差，且存在金属腐蚀和离子释放的可能性。纳米尺度的碳酸钙、羟基磷灰石、β-磷酸三钙等支架材料与骨矿物质化学性质类似，具有更高的比表面积，更容易进行表面修饰，可以更有效的携载药物或生物活性分子，更有利于细胞的粘附，形貌和制备条件更易调控等优点，但刚性和脆性过大导致单独应用受到影响，且降解时间较长，降解速度不可控。天然高分子材料及其水凝胶支架可生物降解，生物相容性和生物活性高，但往往受限于较低的力学性能和过快的降解速度。合成高分子材料种类繁多，但目前用于骨修复的材料也仍多集中在可生物降解的聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯等材料，聚乳酸有很好的降解性，但其快速的降解也会引起组织局部酸性物质浓度过高，破坏骨修复微环境等问题。因而，综合各种材料优势的复合材料受到研究者们的广泛关注，但复合材料种类更为繁多，研发具有良好生物相容性及生物可降解性并具有优良的骨诱导能力的复合材料仍然是关键。
中国专利申请CN102343115A公开了一种三维网络状壳聚糖-碳酸钙复合纳米材料及制备和细胞相容性。制备方法以壳聚糖为碳源，以二水氯化钙，碳酸氢铵，二次蒸馏水为原料，通过一步共电沉积的方法，在不锈钢表面得到壳聚糖-碳酸钙复合纳米材料。通过体外细胞培养，研究壳聚糖-碳酸钙复合纳米网状结构的生物兼容性。该电化学沉积的方法简单可控，还有壳聚糖-碳酸钙纤维网状结构与基底结合牢固，机械性能强，生物兼容性良好，将壳聚糖-碳酸钙三维纤维网状结构作为细胞支架材料，取得了很好的实验结果。工艺简单，成本低廉，对环境友好，符合作为组织工程细胞培养基质的生物材料的标准，可应用到骨修复中。
中国专利申请CN106421894A公开了一种骨组织工程支架材料，是由经硬脂酸改性的羟基磷灰石粉末和聚左旋乳酸制备而成的复合纤维膜，在所述的复合纤维膜中，经硬脂酸改性的羟基磷灰石粉末的质量百分比浓度为1％～15％。制备方法包括用硬脂酸对羟基磷灰石粉末进行表面改性，羟基磷灰石粉末和聚左旋乳酸溶液共混以及共混溶液的静电纺丝三个步骤。骨组织工程支架复合纤维膜具有多孔连通结构，羟基磷灰石粉末与聚乳酸基体结合牢固，在降解过程中羟基磷灰石粉末不易脱落，降解产物对人体酸碱度影响小等优点，多孔结构有利于营养和代谢物的传输等方面优于现有材料。
中国专利申请CN111184916A公开了一种制备羟基磷灰石/左旋聚乳酸复合骨支架的方法，该方法利用聚多巴胺对左旋聚乳酸粉末进行表面修饰，将修饰的粉末置于模拟体液中浸泡从而在左旋聚乳酸粉末表面原位生成羟基磷灰石，所得粉末经过滤、清洗、干燥、研磨制得复合粉末，所得复合粉末经选择性激光烧结制备羟基磷灰石/左旋聚乳酸复合骨支架。该方法制备的复合骨支架中，羟基磷灰石均匀地分布在左旋聚乳酸基体中，羟基磷灰石与左旋聚乳酸之间具有较强的界面结合。
中国专利申请CN104524630A公开了一种复合骨修复材料及制备方法。所述的骨修复材料由可降解的乳酸-碱性氨基酸共聚物与硅酸钙复合组成，其中硅酸钙为所述骨修复材料总质量的10～50％，乳酸-碱性氨基酸共聚物为L-乳酸与至少一种α-碱性氨基酸聚合而成，其中碱性氨基酸为共聚物总摩尔量的5～30％。将L-乳酸和碱性氨基酸混合脱水后，在催化剂存在和较低温度下先进行预聚合反应，然后升高温度进行并完成聚合反应，得到乳酸-碱性氨基酸共聚物，再与硅酸钙进行复合反应，即得到目标产物。该骨修复材料经挤塑或注塑可制备成不同形式临床所需的骨修复用制品。该材料在体内可降解，能为骨组织提供钙、硅离子，具有更高的生物活性，在促进胶原合成、细胞增殖分化等方面有明显优势，且降解产物对周围环境无明显影响。
作为骨修复材料，需要满足多个方面的技术特性，不仅需要具有合适的机械强度和塑性、良好的生物相容性、良好的生物可降解性；同时还需要具有多孔结构(一定的孔径尺寸和孔隙率)以及良好的细胞粘附能力。多孔结构不仅有利于营养运输和代谢废物的排出，同时为细胞迁移，血管生长和骨生长提供空间；而良好的细胞粘附能力，能够维持细胞正常的生长、增殖和分化。上述不同的技术特征之间存在鱼与熊掌不可兼得的矛盾。
在现有技术基础上，本发明提供了一种具有良好的细胞粘附能力且孔隙率高的可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法。
发明内容
针对上述问题，本发明目的在于提供一种具有良好的细胞粘附能力且孔隙率高的可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料及其制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明采取以下技术方案：一种改性的球形碳酸钙复合材料，由以下方法制备：
(1)向聚丙烯酸溶液中加入0.1-0.3M的CaCl2溶液，调节pH＝7-9；再加入0.1-0.3M的Na2CO3，搅拌反应2-6h，抽滤，洗涤，烘干，得到球形碳酸钙；
(2)将十二水合磷酸氢二钠溶于水中，调节pH＝9-11，然后加入球形碳酸钙，形成悬浮液；
(3)悬浮液进行水热反应，反应结束后冷却到室温；
(4)向悬浮液中加入九聚精氨酸，调节pH＝9-11；悬浮液搅拌反应2-10h；抽滤，洗涤，烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。
根据本发明所述的复合材料，其中，聚丙烯酸的重均分子量Mw＝5-15万道尔顿；聚丙烯酸溶液的浓度为2-5g/L。
根据本发明所述的复合材料，其中，聚丙烯酸溶液与CaCl2溶液的体积比为(1.5-3)：1。
根据本发明所述的复合材料，其中，球形碳酸钙与十二水合磷酸氢二钠的理论Ca/P原子数量比为1：(0.8-1.6)。
根据本发明所述的复合材料，其中，水热反应温度为140-180℃；水热反应时间为0.5-4h。
根据本发明所述的复合材料，其中，九聚精氨酸与球形碳酸钙的重量比为(0.1-0.2)：1。
进一步地，本发明提供了一种具有良好的细胞粘附能力且孔隙率高的可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料，由以下方法制备：
(1)将聚乳酸和体积比1：1的氯仿/丙酮配成溶液，加入根据本发明所述改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵，混合均匀后置于0至-10℃静置4-8天；然后室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体；
(2)在40-80℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
根据本发明所述的复合骨修复材料，其中，聚乳酸的重均分子量Mw＝40-60万道尔顿；聚乳酸溶液的浓度为0.2-0.8wt％。
根据本发明所述的复合骨修复材料，其中，改性的球形碳酸钙复合材料、碳酸氢铵与聚乳酸的重量比为(1-3)：(6-8)：1。
又一方面，本发明还提供了一种根据本发明所述可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料的制备方法，包括：
(1)向聚丙烯酸溶液中加入0.1-0.3M的CaCl2溶液，调节pH＝7-9；再加入0.1-0.3M的Na2CO3，搅拌反应2-6h，抽滤，洗涤，烘干，得到球形碳酸钙；
(2)将十二水合磷酸氢二钠溶于水中，调节pH＝9-11，然后加入球形碳酸钙，形成悬浮液；
(3)悬浮液进行水热反应，反应结束后冷却到室温；
(4)向悬浮液中加入九聚精氨酸，调节pH＝9-11；悬浮液搅拌反应2-10h；抽滤，洗涤，烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。
(5)将聚乳酸和体积比1：1的氯仿/丙酮配成溶液，加入改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵，混合均匀后置于0至-10℃静置4-8天；然后室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体；
(6)在40-80℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
与现有技术相比，根据本发明所述的可降解聚合物-碳酸钙复合材料不仅具有较高的孔隙率，同时具有良好的细胞粘附能力。
具体实施方式
下列实施例仅仅是阐释本发明的实施方式，而非限制发明的保护范围。
实施例1
称取3g重均分子量Mw＝10万道尔顿的聚丙烯酸PAA配制成3g/L的PAA溶液。向1LPAA溶液中加入500mL 0.2M的CaCl2溶液，搅拌使其混合均匀，调节pH＝8。然后迅速加入500mL 0.2M的Na2CO3。在300rpm转速下搅拌反应4h。反应完毕，抽滤，将滤饼使用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，然后真空烘干，得到球形碳酸钙；备用。
称取13.0g十二水合磷酸氢二钠溶解于1L去离子水中，调节pH＝10。然后加入3g球形碳酸钙，搅拌混合均匀，形成悬浮液。将悬浮液转移到水热反应釜中，160℃水热反应2h。反应结束后，水热反应釜随炉冷却到室温。将悬浮液转移至敞口容器，加入0.45g九聚精氨酸，调节pH＝10；悬浮液在800rpm转速下搅拌反应6h。反应完毕，抽滤，将滤饼使用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，然后真空烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。SEM和XRD测试表明，该球形碳酸钙内层为方解石型碳酸钙，外层为羟基磷灰石。
将重均分子量Mw＝50万道尔顿的聚乳酸PLLA配成1wt％的PLLA氯仿溶液；按照体积比1：1，加入丙酮；超声使其混合均匀。分别向上述溶液中加入基于PLLA重量2倍和7倍的改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵，超声使其混合均匀，将其置于-5℃冰箱中静置6天。取出溶液，室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体。在60℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
比较例1
称取3g重均分子量Mw＝10万道尔顿的聚丙烯酸PAA配制成3g/L的PAA溶液。向1LPAA溶液中加入500mL 0.2M的CaCl2溶液，搅拌使其混合均匀，调节pH＝8。然后迅速加入500mL 0.2M的Na2CO3。在300rpm转速下搅拌反应4h。反应完毕，抽滤，将滤饼使用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，然后真空烘干，得到球形碳酸钙；备用。
称取13.0g十二水合磷酸氢二钠溶解于1L去离子水中，调节pH＝10。然后加入3g球形碳酸钙，搅拌混合均匀，形成悬浮液。将悬浮液转移到水热反应釜中，160℃水热反应2h。反应结束后，水热反应釜随炉冷却到室温。抽滤，将滤饼使用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，然后真空烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。SEM和XRD测试表明，该球形碳酸钙内层为方解石型碳酸钙，外层为羟基磷灰石。
将重均分子量Mw＝50万道尔顿的聚乳酸PLLA配成1wt％的PLLA氯仿溶液；按照体积比1：1，加入丙酮；超声使其混合均匀。分别向上述溶液中加入基于PLLA重量2倍和7倍的改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵(粒径为200-300μm)，超声使其混合均匀，将其置于-5℃冰箱中静置6天。取出溶液，室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体。在60℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
性能评价
孔隙率使用无水乙醇作为溶剂的比重瓶法在30℃测定。
细胞粘附性试验使用下列方法评价：将大鼠骨髓间质细胞MSC细胞接种在装有实施例1和比较例1可降解聚合物-碳酸钙复合材料的玻璃片的6孔培养板上，细胞浓度为1.0×105细胞/孔。然后将3mL的培养基(DMEM/F12＝1:1)加入到每个孔中，并与细胞充分混合。在37℃、5％CO2以及90％相对湿度的培养箱中培养3天，用PBS洗涤3次，然后用3％的戊二醛在PBS溶液中固定8min，清洗后使用结晶紫(0.1mL，9％)染色。使用倒置显微镜和图像分析软件分析粘附面积。
结果表明，实施例1和比较例1的孔隙率分别为72.6％和68.3％；实施例1和比较例1的粘附面积分别为47.8％和39.2％。
应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整，这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种改性的球形碳酸钙复合材料，由以下方法制备：
(1)向聚丙烯酸溶液中加入0.1-0.3M的CaCl2溶液，调节pH＝7-9；再加入0.1-0.3M的Na2CO3，搅拌反应2-6h，抽滤，洗涤，烘干，得到球形碳酸钙；
(2)将十二水合磷酸氢二钠溶于水中，调节pH＝9-11，然后加入球形碳酸钙，形成悬浮液；
(3)悬浮液进行水热反应，反应结束后冷却到室温；
(4)向悬浮液中加入九聚精氨酸，调节pH＝9-11；悬浮液搅拌反应2-10h；抽滤，洗涤，烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其中，聚丙烯酸的重均分子量Mw＝5-15万道尔顿；聚丙烯酸溶液的浓度为2-5g/L。
3.根据权利要求1所述的复合材料，其中，聚丙烯酸溶液与CaCl2溶液的体积比为(1.5-3)：1。
4.根据权利要求1所述的复合材料，其中，球形碳酸钙与十二水合磷酸氢二钠的理论Ca/P原子数量比为1：(0.8-1.6)。
5.根据权利要求1所述的复合材料，其中，水热反应温度为140-180℃；水热反应时间为0.5-4h。
6.根据权利要求1所述的复合材料，其中，九聚精氨酸与球形碳酸钙的重量比为(0.1-0.2)：1。
7.一种可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料，由以下方法制备：
(1)将聚乳酸和体积比1：1的氯仿/丙酮配成溶液，加入权利要求1-6任一项所述改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵，混合均匀后置于0至-10℃静置4-8天；然后室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体；
(2)在40-80℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
8.根据权利要求7所述的复合骨修复材料，其中，聚乳酸的重均分子量Mw＝40-60万道尔顿；聚乳酸溶液的浓度为0.2-0.8wt％。
9.根据权利要求7所述的复合骨修复材料，其中，改性的球形碳酸钙复合材料、碳酸氢铵与聚乳酸的重量比为(1-3)：(6-8)：1。
10.一种根据权利要求7-9任一项所述可降解聚合物-碳酸钙复合骨修复材料的制备方法，包括：
(1)向聚丙烯酸溶液中加入0.1-0.3M的CaCl2溶液，调节pH＝7-9；再加入0.1-0.3M的Na2CO3，搅拌反应2-6h，抽滤，洗涤，烘干，得到球形碳酸钙；
(2)将十二水合磷酸氢二钠溶于水中，调节pH＝9-11，然后加入球形碳酸钙，形成悬浮液；
(3)悬浮液进行水热反应，反应结束后冷却到室温；
(4)向悬浮液中加入九聚精氨酸，调节pH＝9-11；悬浮液搅拌反应2-10h；抽滤，洗涤，烘干，得到改性的球形碳酸钙复合材料。
(5)将聚乳酸和体积比1：1的氯仿/丙酮配成溶液，加入改性的球形碳酸钙复合材料和碳酸氢铵，混合均匀后置于0至-10℃静置4-8天；然后室温下溶剂挥发，自然干燥成型，得到材料基体；
(6)在40-80℃水浴中浸泡材料基体，除去碳酸氢铵，真空烘干，得到可降解聚合物-碳酸钙复合材料。
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