CN113662915A - 一种眼用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种眼用药物组合物，其包含0.01～1wt％的硫酸阿托品，所述眼用药物组合物的pH值为3.5‑4.0；渗透压为180‑300mOsm/kg。所述药物组合物可以明显改善现有技术不易克服的“有关物质问题”；所述组合物成分单纯，不易形成微米级以上的团聚物，有助于提升硫酸阿托品分子的“角膜穿透性”。

Description

一种眼用药物组合物
技术领域
本发明涉及医药组合物技术领域，具体涉及一种眼用药物组合物，尤其是一种用于增进硫酸阿托品角膜穿透性减少有关物质含量的眼用药物组合物。
背景技术
硫酸阿托品(atropine sulfate)属于酯类药物，在水溶液中易分解生成颠茄酚(Tropine)、托品酸(TropicAcid)、东莨菪碱(Scopolamine)及其它有关物质，因此硫酸阿托品药物组合物在贮存过程中易水解失效。当水溶液中没有可以稳定氢氧根离子的元素存在时，硫酸阿托品容易受到氢氧根离子的影响，因而断键、降解形成颠茄酚及托品酸等有关物质(图1/路径1)；或者，氢氧根离子容易与硫酸阿托品的椅式结构产生键结，形成6-羟基莨菪碱(6-Hydroxyhyoscyamine)及7-羟基莨菪碱(7-Hydroxyhyoscyamine)等有关物质(图1/路径2)。因此，可以得知水溶液中的硫酸阿托品是一种对于缓冲系统非常敏感的活性成分，当缓冲系统产生细微差异，就有可能造成硫酸阿托品严重降解，导致药物失去活性，而无法发挥该药物之疗效。综上所述，硫酸阿托品药物组合物中的缓冲成分，扮演着至关重要的角色。
目前，常规市售硫酸阿托品滴眼液在未达末效期前，有关物质(托品酸、6-羟基莨菪碱、任何单一未知的有关物质及有关物质总量等)皆已大量形成，而硫酸阿托品的降解及有关物质的生成可能影响药物的有效性及安全性。
并且硫酸阿托品滴眼液的缓冲成分，属于菌种喜好的生长环境，现有技术通常采用两种方式来解决此问题：一是添加防腐剂，二是使用单剂量包装或具有空气过滤功能的无菌滴眼液瓶。许多现有技术均使用防腐剂来抑制硫酸阿托品滴眼液的细菌滋长，但防腐剂常造成眼部的过敏性或刺激性，病患长期使用亦可能损伤角膜上皮细胞。采用单剂量包装的硫酸阿托品滴眼液，当天未用完必须丢弃，否则仍有长菌问题；此外，亦有如中国专利第CN110755377A号，将硫酸阿托品滴眼液分装于多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼液瓶，但使用上述两种容器的滴眼液通常价格较为昂贵，不利于普及。因此，本领域希望配制一种可分装于一般滴眼液瓶、不含防腐剂的硫酸阿托品滴眼液。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种眼用药物组合物(即硫酸阿托品滴眼液)，用以解决现有技术中存在的硫酸阿托品的降解及有关物质的生成的问题，并进一步提高所述组合物的角膜穿透性。
为实现上述目的，本发明提供了一种眼用药物组合物，包含0.01-1wt％的硫酸阿托品，所述眼用药物组合物的pH值为3.5-4.0；渗透压为180-300mOsm/kg。
本发明所述眼用药物组合物通过对pH值和渗透压的进一步具体的限定，可以使得所述眼用药物组合物具有“有关物质含量低”、“角膜穿透性佳”等效果，可以有效解决现有技术与市售药品存在的问题。
此外，本发明所述眼用药物组合物还可以具有“无防腐剂的组成”的效果。
优选地，本发明所述眼用药物组合物不包含防腐剂。其中，所述防腐剂为本领域中常见的防腐剂，例如包括但不限于：苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、聚季铵盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙二胺四乙酸、硼酸、三梨酸、稳定的氧氯配合物、亚氯酸钠、过硼酸钠、聚已亚甲基盐酸等。
截至目前为止，众多现有技术所提出的pH值范围，皆落在4.0-8.0之间(中华人民共和国CN107456440A、CN110917133A及CN110934816A)。然而，本申请发明人出乎意料地发现，将所述眼用药物组合物的pH值限定在3.5-4.0的范围内，能有效抑制有关物质的生成，并且可优化硫酸阿托品药物组合物的抗菌防腐效果，以及增加所述药物组合物的稳定性。进一步优选的pH值范围为3.5-3.8，更优选为3.5-3.7，进一步优选为3.55-3.65，其中，当pH值为3.6时，能够实现最优的抑制有关物质生成的效果。
优选地，本发明所述眼用药物组合物的pH值通过pH值调节剂进行调节，所述pH值调节剂为有机酸或无机酸。
优选地，所述有机酸选自柠檬酸和乙酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸。
进一步优选地，本申请发明人发现，以有机酸作为pH值调节剂时的效果优于无机酸作为pH调节剂时的效果，并且其中，当所述pH值调节剂为柠檬酸时，有关物质生成的抑制效果显著优于pH值调节剂为乙酸、盐酸、硫酸或磷酸时的效果。
其中，本发明所述pH值调节剂的用量为使得所述眼用药物组合物的pH值为3.5-4.0。例如，以所述眼用药物组合物的总重为100wt％计，所述pH值调节剂的用量可以为0.001-1wt％。
进一步地，本申请发明人出乎意料地发现，将所述眼用药物组合物的渗透压调整为180-300mOsm/kg，能有效抑制有关物质的生成。进一步优选的渗透压范围为220-280mOsm/kg；更优选为240-280mOsm/kg；进一步优选为250-270mOsm/kg，再进一步优选为255-265mOsm/kg，其中，当渗透压为260mOsm/kg时，能够实现最优的抑制有关物质生成的效果。
如本文所述，除非另有说明，本发明数值范围应理解为包括在所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括其分数(例如数值的十分之一和百分之一百)。作为实例，本发明pH值范围为3.5-3.8，其应当理解为上述范围包括pH值为3.51、3.52、3.53、3.54、3.55、……、3.60、3.61、3.62、3.63、3.64、3.65、……、3.70、3.71、……、3.78、3.79等。作为另一个实例，本发明渗透压范围为180-300mOsm/kg，其应当理解为上述范围包括渗透压为181、182、183、……、255、256、257、……、261、262、263、264、265、……、298、299等。
优选地，本发明所述眼用药物组合物的渗透压通过渗透压调节剂进行调节，所述渗透压调节剂选自碱金卤素盐、碱土卤素盐和多元醇中的至少一种。
优选地，所述碱金卤素盐为氯化钠或氯化钾；所述碱土卤素盐为氯化钙或氯化镁；所述多元醇为甘油或丙二醇。
本申请发明人发现，以碱金卤素盐作为渗透压调节剂的效果优于碱土卤素盐及多元醇作为渗透压调节剂的效果，其中当所述渗透压调节剂为氯化钠时的效果最优。
其中，本发明所述渗透压调节剂的用量为使得所述眼用药物组合物的渗透压为180-300mOsm/kg。例如，以所述眼用药物组合物的总重为100wt％计，所述渗透压调节剂的用量可以为0.001-3wt％。
在本发明的一个实施方案中，以所述组合物的总重为100wt％计，所述眼用药物组合物包括如下组分：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
使所述组合物的pH值为3.5～4.0的pH值调节剂；
使所述组合物的渗透压为180～300mOsm/kg的渗透压调节剂；
及余量的水。
优选地，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
在本发明的另一个实施方案中，以所述组合物的总重为100wt％计，所述眼用药物组合物由以下成分组成：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
使所述组合物的pH值为3.5～3.8的pH值调节剂；
使所述组合物的渗透压为220～280mOsm/kg的渗透压调节剂；
及余量的水。
优选地，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
在本发明的另一个实施方案中，以所述组合物的总重为100wt％计，所述眼用药物组合物包括如下组分：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
0.001～1wt％的pH值调节剂；
0.001～3wt％的渗透压调节剂；
及余量的水。
优选地，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
在本发明的另一个实施方案中，以所述组合物的总重为100wt％计，所述眼用药物组合物由以下成分组成：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
0.001～1wt％的pH值调节剂；
0.01～1wt％的渗透压调节剂；
及余量的水。
优选地，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
在本发明的另一个优选的实施方案中，以所述眼用药物组合物的总重为100wt％计，所述眼用药物组合物由以下组分组成：0.01wt％的硫酸阿托品、0.003wt％的柠檬酸、0.8wt％的氯化钠、以及余量的水；
其中，所述眼用药物组合物的pH值为3.6，渗透压为260mOsm/kg。
本发明所述眼用药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法常规制备得到。
本发明还提供了上述眼用药物组合物在制备预防和治疗眼科疾病的药物中的用途。
优选地，所述眼科疾病为近视、调节性眼睛疲劳以及眼科检查或眼科手术中散瞳中的任一种。
本发明所述眼用药物组合物能够显著改善硫酸阿托品药物组合物的“有关物质问题”；所述眼用药物组合物成分单纯，不易形成微米级以上的团聚物，有助于提升硫酸阿托品分子的“角膜穿透性”；所述眼用药物组合物的pH值及渗透压控制在特定范围内，即使“不添加防腐剂”亦不需单一剂量包装，依然能在开封后重复使用且长期保存。
附图说明
图1为硫酸阿托品有关物质析出的反应示意图(包括路径1及路径2)。
图2a为对照组A处方的水合直径评价试验结果示意图。
图2b为对照组B处方的水合直径评价试验结果示意图。
图2c为本申请眼用药物组合物(硫酸阿托品滴眼液)[实施例3]的水合直径评价试验结果示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中所使用的原料均为常规市售产品，或可通过本领域已知的常规方法制备得到。以下试验例中的大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉菌均为本领域中常见的细菌，可通过市售购得。以下实施例和比较例中的组合物均可通过本领域中的常规方法制备得到。
实施例1-15
本发明实施例1-15提供了一种眼用药物组合物，其配方包含：硫酸阿托品、作为pH值调节剂的柠檬酸、作为渗透压调节剂的氯化钠以及水；并且所述眼用药物组合物不含防腐剂。其中所述眼用药物组合物的各组分含量及其pH值和渗透压参数如下表1所示。
表1
Figure BDA0003115959570000071
比较例1-9
本发明比较例1-9提供了一种眼用药物组合物，其配方包含：硫酸阿托品、pH值调节剂、渗透压调节剂、水、和/或防腐剂。其中所述眼用药物组合物各组分含量其pH值和渗透压参数如下表2所示。
表2
Figure BDA0003115959570000081
试验例1：有关物质总量评价
为了确认眼用药物组合物的安定性，本发明透过破坏试验(65℃)来观察有关物质总量(重量)的变化，评估眼用药物组合物有关物质总量是否符合美国药典规范(USP40-NF35)，由此作为加速稳定性(40℃/<25％RH)与长期稳定性(25℃/40％RH)样品贮存的参考依据。本发明眼用药物组合物的有关物质总量，是透过Hitachi CM5000系列HPLC高效能液相层析仪，
Figure BDA0003115959570000091
C18 HPLC Column来进行量测。具体地，所述有关物质通过如下方法进行测定：
有关物质含量为参照美国药典(USP40-NF35)及英国药典(BP2019)来进行，流速、紫外光波长及管柱温度等参数设定为2.0mL/min、210nm及50℃，依此进行有关物质含量测定；缓冲液、溶液A与溶液B的配制，如下表3所示。
表3
时间(分钟) 溶液A(百分比)[b] 溶液B(百分比)[c]
0 92 8
11 79 21
15 46 54
15.1 92 8
20 92 8
[a]缓冲液：秤1.8克磷酸二氢钾和2.5克1-戊烷磺酸钠，加入900mL水，震摇混合均匀，以磷酸调整pH至2.5，加水定量至1000mL；
[b]溶液A:乙腈:缓冲液＝5:95，再以0.45μm滤纸(Nylon)过滤；
[c]溶液B:乙腈:缓冲液＝80:20，再以0.45μm滤纸(Nylon)过滤；
待HPLC基线稳定后，分别注射40μL的系统适用性溶液(1)5针、系统适用性溶液(2)1针、托品酸溶液1针、标准品溶液1针以及检品溶液1针，比较波锋面积，透过下列公式计算出各有关物质含量百分比。
有关物质含量百分比＝(rU/rT)×(1/F)×100
rU＝样品溶液中各种有关物质的波峰响应
rT＝样品溶液中所有波峰响应的总和
F＝各种有关物质的相对响应因子(如下表所示)
依美国药典阿托品原料的验收标准，有关物质总量不得高于0.5％，各实施例以及比较例的有关物质总量结果如表4和表5所示。
表4
Figure BDA0003115959570000101
*破坏试验：65℃/1天相当于25℃/81天
表5
Figure BDA0003115959570000102
Figure BDA0003115959570000111
*破坏试验：65℃/1天相当于25℃/81天
首先，以实施例1来进行说明，当pH值为3.6，渗透压为180mOsm/kg时，有关物质总量随时间增长至0.90％(第14天)，实施例2是将渗透压提高至220mOsm/kg，有关物质总量微幅降低至0.84％(第14天)；实施例3则是将渗透压提高至260mOsm/kg，有关物质总量大幅降低至0.21％(第14天)。随着渗透压提高至280mOsm/kg，有关物质总量明显攀升至0.80％(第14天)；再随着渗透压提高至300mOsm/kg，有关物质总量已无太大差异。由上述实验，可以清楚得知当硫酸阿托品滴眼液pH值为3.6，渗透压为260mOsm/kg时，有最佳的有关物质总量数值。为了确认在本发明pH值3.5～4.0的范围内，能否有更佳的有关物质总量数值；以实施例6及7来进行说明，当pH值为4.0，渗透压为220与280mOsm/kg时，有关物质总量0.93％(第14天)与0.97％(第14天)，可以得知当pH值增加时，无法取得更佳的有关物质总量数值，具体如表4所示。
透过上述的实验观察，渗透压260mOsm/kg可以得到最佳的有关物质总量数值，为了进一步确认本发明所设定pH值范围外，是否可以达到更佳的有关物质总量数值，以比较例1来进行说明。pH值为4.5，渗透压为260mOsm/kg时，有关物质总量增长至1.19％(第14天)，再次证实pH值3.5～4.0为本发明硫酸阿托品滴眼液的最佳范围。此外，比较例2-5是使用乙酸、盐酸、硫酸、磷酸取代柠檬酸作为pH值调节剂，与实施例3进行有关物质总量的比较，于第14天有关物质总量分别增长至1.46％、1.12％、2.62％、1.75％，显示以乙酸、盐酸、硫酸、磷酸作为pH值调节剂，较易产生有关物质。在渗透压调节剂方面，比较例6-9是使用氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油、丙二醇，在相同的pH值及渗透压条件下，与实施例3的氯化钠进行有关物质总量的比较，显示以氯化钠做为渗透压调节剂，有关物质最低；而使用甘油者，于第14天产生之有关物质甚至超过硫酸阿托品含量，高达106.93％，具体如表5所示。
试验例2：水合直径评价
透过上述说明，可以得知当pH值为3.6，渗透压为260mOsm/kg时，硫酸阿托品滴眼液有最佳的有关物质总量数值。为了确认实施例3硫酸阿托品滴眼液是否有较佳的角膜穿透性，以对照组A处方及对照组B处方(如表6所示)，来进行水合直径的比较。透过MalvernZetasizer Nano ZS奈米粒径及电位分析仪，将待测样品装载于粒径样品室_DTS0012(100ea/Box-PS)测得硫酸阿托品滴眼液其团聚物的水合直径。
由图2a可以观察“对照组A处方”具有三支波峰，分别为19.4nm、727.2nm与4363.0nm，水合直径为19.4nm之波峰，为乙二胺四乙酸(EDTA)分子或硼酸(B(OH)3)分子所构成之团聚物；水合直径为727.2nm与4363.0nm之波峰，因“对照组A处方”含增稠剂(羟丙基甲基纤维素)，为溶液中高分子链段因彼此受到挤压所形成之团聚物，此团聚物易包埋硫酸阿托品分子，致使角膜穿透性不佳。由图2b可以观察“对照组B处方”同样具有三支波峰，分别为83.0nm、446.4nm与5084.0nm，水合直径为83.0nm与446.4nm两个相连之波峰，为乙二胺四乙酸分子或硫酸阿托品分子，其电荷相互吸引所构成之团聚物；水合直径为5084.0nm之波峰，为“对照组B处方”含较多电解质(硼砂、苯扎氯铵)，相互吸引所聚集形成的大型团聚物。由图2c可以观察本发明的硫酸阿托品滴眼液(实施例3)仅具有一支波峰，水合直径为151.1nm(标准偏差仅11.1nm)，由此可以证实本发明之处方(实施例3)，因成分单纯、不易吸引带电离子形成较大之团聚物，比“对照组A处方”及“对照组B处方”，更有利于角膜穿透。
表6试验例2中各处方的参数及水合直径数值
Figure BDA0003115959570000131
试验例3：抗微生物效能试验评价
透过〈有关物质总量评价〉与〈水合直径评价〉，证实本发明的硫酸阿托品滴眼液(实施例3)优于现有技术与对照处方，为了再进一步找出本发明的硫酸阿托品滴眼液(实施例3)有着更多潜在优势，将本发明(实施例3)进行抗微生物效能试验，观察在无防腐剂添加下，是否有长菌的问题。操作方式是将试验菌种(1×108cfu/ml)稀释为1×106cfu/ml，将其作为接种液(1×106cfu/ml)，取1mL接种液加到20mL待测样品中(实施例3)，于摄氏温度22.5℃下进行培养。抗微生物效能试验的判定程序，由第0天至第7天，菌落数需减少一个次方(1×106cfu/ml减少至1×105cfu/ml)；由第7天至第14天，菌落数需减少三个次方(1×105cfu/ml减少至1×102cfu/ml)；由第14天至第28天，菌落数需不再增加，抗微生物效能试验即可判定合格。
表7针对五个试验菌种(大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉菌)进行观察，可以明显发现五个试验菌种浓度，由第0天至第7天，菌落数已减少二个次方(1×106cfu/ml减少至1×104cfu/ml)；由第7天至第14天，菌落数再减少二个次方(1×104cfu/ml减少至1×102cfu/ml)；由第14天至第28天，已无任何菌落数。由此证实“本发明所述眼用药物组合物(实施例3)”不须添加防腐剂(避免造成角膜损伤)，即可有效抑制菌种生长。
表7硫酸阿托品滴眼液[实施例3]的抗微生物效能试验
Figure BDA0003115959570000141
综上所述，透过〈有关物质总量评价〉、〈水合直径评价〉与〈抗微生物效能试验评价〉，得知本发明的硫酸阿托品滴眼液(实施例3)在抗有关物质生成、角膜穿透性以及长期保存等方面优异，并且优于现有技术与对照处方。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种眼用药物组合物，包含0.01-1wt％的硫酸阿托品，其特征在于，所述眼用药物组合物的pH值为3.5-4.0；渗透压为180-300mOsm/kg。
2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物的pH值为3.5-3.8，优选为3.5-3.7。
3.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物的渗透压为220-280mOsm/kg；优选为240-280mOsm/kg；更优选为250-270mOsm/kg。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述渗透压通过渗透压调节剂进行调节，所述渗透压调节剂选自碱金卤素盐、碱土卤素盐和多元醇中的至少一种；
优选地，所述碱金卤素盐为氯化钠或氯化钾；所述碱土卤素盐为氯化钙或氯化镁；所述多元醇为甘油或丙二醇；
更优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述pH值通过pH值调节剂进行调节，所述pH值调节剂为有机酸或无机酸；
优选地，所述有机酸选自柠檬酸和乙酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸；
更优选地，所述pH值调节剂为柠檬酸。
6.一种眼用药物组合物，其特征在于，以所述组合物的总重为100wt％计，所述组合物包括如下组分：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
使所述组合物的pH值为3.5～4.0的pH值调节剂；
使所述组合物的渗透压为180～300mOsm/kg的渗透压调节剂；
及余量的水；
优选地，以所述组合物的总重为100wt％计，所述组合物由以下成分组成：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
使所述组合物的pH值为3.5～3.8的pH值调节剂；
使所述组合物的渗透压为220～280mOsm/kg的渗透压调节剂；
及余量的水。
7.根据权利要求6所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
8.一种眼用药物组合物，以所述组合物的总重为100wt％计，所述组合物包括如下组分：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
0.001～1wt％的pH值调节剂；
0.001～3wt％的渗透压调节剂；
及余量的水；
优选地，以所述组合物的总重为100wt％计，所述组合物由以下成分组成：
0.01～1wt％的硫酸阿托品；
0.001～1wt％的pH值调节剂；
0.1～1wt％的渗透压调节剂；
及余量的水。
9.根据权利要求8所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述pH值调节剂选自柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇中的一种或多种。
10.权利要求1-9中任一项所述的眼用药物组合物在制备预防和治疗眼科疾病的药物中的用途；
优选地，所述眼科疾病为近视、调节性眼睛疲劳以及眼科检查或眼科手术中散瞳中的任一种。
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