CN113648416A - 调控间充质干细胞免疫抑制作用的标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了调控Wip1基因表达的物质在制备调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品中的应用；本发明的实验证实Wip1通过调控间充质干细胞中p‑AKT/iNOS表达进而影响间充质干细胞的免疫抑制作用，为间充质干细胞生物学特性的研究及临床、医用应用提供了理论基础；因此，可将调控Wip1、iNOS和/或p‑AKT表达的物质用于制备调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品和治疗免疫相关疾病(移植物抗宿主病等)的药物。该发明为开发用于免疫相关疾病的干细胞细胞治疗提供了新的思路，且扩大了临床干细胞治疗和药物治疗的可选择范围。

Description

调控间充质干细胞免疫抑制作用的标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及调控间充质干细胞免疫抑制作用的标志物及其应用。
背景技术
间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)是一种来源于中胚层的具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞。MSC的来源广泛，可从脂肪、脐带、胎盘、骨髓、牙髓等多种组织中分离获得。MSC的生物学特性主要表现为自我更新、多向分化和独特的免疫调节能力，因此，具有广阔的临床应用前景。
MSC在临床应用最为有效的疾病主要是治疗免疫相关疾病，如：糖尿病、移植物抗宿主病、克罗恩病等。MSC在炎症环境中可有效抑制免疫细胞发挥作用，如抑制T细胞、B细胞的活化与增殖，NK细胞的细胞毒性，抑制树突状细胞(DC)成熟和促进巨噬细胞的M2型极化。但到目前为止，MSC的这种免疫抑制作用的具体机制尚不清楚，因而成为MSC研究领域的焦点。
野生型P53诱导的磷酸酶(Wip1)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，属于PP2C家族，是P53的直接靶点。Wip1是DNA损伤检查点的负反馈调节因子，DNA损伤反应网络中关键因子是Wip1的直接靶标，如p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、毛细血管扩张性共济失调突变(ATM)。此外，Wip1基因在免疫功能中亦起到关键调控作用。
NO是可以快速扩散的气体和生物活性分子，在鼠源MSC介导的免疫抑制中起到关键作用，主要由iNOS催化产生。有研究表明iNOS是决定鼠源MSC发挥免疫抑制或是增强作用的开关。AKT的激酶(p-AKT)是PI3K通路的主要下游效应因子可以磷酸化不同的下游蛋白，以响应各种细胞外信号，在介导各种细胞过程中发挥关键作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何调控间充质干细胞的免疫抑制作用以及治疗免疫相关疾病。
为解决上述技术问题，本发明具体技术方案如下：
本发明第一方面提供了调控Wip1基因表达的物质在制备调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述Wip1通过调控iNOS/p-AKT信号通路调节间充质干细胞的免疫抑制作用。
在本发明的一些实施方案中，通过敲低间充质干细胞中Wip1基因表达，使得细胞中iNOS表达显著降低，且p-AKT表达显著升高。
本发明第二个方面提供了所述调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品在治疗免疫相关疾病的药物中应用。
在本发明的一些实施方案中，所述免疫相关疾病包括(但不限于)糖尿病、移植物抗宿主病、克罗恩病。
本发明第三个方面提供了一种调控间充质干细胞的免疫抑制功能的药物组合物，所述药物组合物包括：调控Wip1表达的物质、iNOS表达的物质和/或p-AKT表达的物质。
在本发明的一些实施方案中，所述通过敲低间充质干细胞中Wip1基因表达，使得细胞中iNOS表达显著降低，且p-AKT表达显著升高。
在本发明的一些实施方案中，所述调控Wip1、iNOS和/或p-AKT表达的物质包括Wip1、iNOS和/或p-AKT促进剂或抑制剂。
本发明第四个方面提供了一种移植物抗宿主病联合治疗药物，所述移植物抗宿主病联合治疗药物包括Wip1促进剂、iNOS促进剂和/或p-AKT抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，所述Wip1促进剂通过调控iNOS/p-AKT信号通路增强间充质干细胞的免疫抑制功能。
基于上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明的实验证实Wip1通过调控间充质干细胞中p-AKT/iNOS表达进而影响间充质干细胞的免疫抑制作用，为间充质干细胞生物学特性的研究及临床、医用应用提供了理论基础；因此，可研发一种特异性即WiP1基因修饰的MSC有效提高免疫抑制能力从而成为自身免疫性相关疾病(移植物抗宿主病)的药物。该发明为开发用于免疫相关疾病的干细胞细胞治疗提供了新的思路，且扩大了临床干细胞治疗和药物治疗的可选择范围。
附图说明
图1流式细胞术检测MSC与Wip1-/-MSC的细胞表型结果；
图2A油红O染色检测MSC与Wip1-/-MSC的成脂分化结果；
图2B Von Kossa染色检测MSC与Wip1-/-MSC的成骨分化结果；
图3体外MLR和LTT法检测MSC与Wip1-/-MSC抑制T淋巴细胞增殖的能力；
图4体内小鼠鼠尾皮瓣实验分析MSC与Wip1-/-MSC免疫抑制能力，其中，A’、B’、C’为皮瓣移植表观结果，A’为皮瓣移植阴性对照组，B’为MSC治疗组，C’为Wip1-/-MSC治疗组；A-C为HE染色结果，A为皮瓣移植阴性对照组，B为MSC治疗组，C为Wip1-/-MSC治疗组；
图5Wip1调控MSC免疫抑制关键基因iNOS的表达；
图6Wip1调控MSC内源的AKT的磷酸化；
图7p-AKT抑制剂处理Wip1-/-MSC，iNOS表达恢复。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明利用Wip1缺失(Wip1-/-)的基因敲除鼠，分离培养骨实质来源的Wip-/-MSC，探究其生物特性，发现Wip1-/-MSC免疫抑制能力降低，抑制鼠尾皮瓣移植小鼠炎症反应能力降低。进一步，通过Western blot和q-PCR等方法证实，Wip1-/-MSC中iNOS的表达显著降低，p-ATK表达升高；但抑制AKT磷酸化后，Wip1-/-MSC内源的iNOS表达则恢复。上述表明，Wip1通过调控MSC中p-AKT/iNOS表达进而影响MSC的免疫抑制作用。
实施例1Wip1基因对MSC生物学特性的影响
本实施例利用骨片法从Wip1野生型和Wip1基因敲除型小鼠(C57BL/6小鼠，军事医学研究院动物实验中心提供)中分离得到Wip1野生型MSC(MSC)和基因敲除型MSCs(Wip1-/-MSC)。具体操作如下：引颈处死1周龄C57BL/C小鼠，分离小鼠肱骨、股骨、胫腓骨放入装有培养基青瓶中，将骨片剪碎并用2型胶原酶消化45分钟。消化结束后，将碎骨片接种到装有α-MEM完全培养基(含10％FBS)的T25细胞培养瓶，第三天换液，第四天进行第一次传代，之后每过两天进行传代。
通过流式细胞术分析细胞MSC、Wip1-/-MSC的流式表型，结果如图1所示，发现Wip1-/-MSC的表型没有发生变化。
将MSC、Wip1-/-MSC组进行成脂和成骨分化诱导，分别通过油红O染色和Von Kossa染色检测成脂和成骨诱导分化能力的检测。进一步发明人对成脂相关的关键基因CEBP-α、PPAR-γ和成骨相关的关键基因Runx2、Osteocalcin表达进行检测。
所述油红O染色方法：将MSC成脂诱导14天后进行油红O染色：先用PBS缓冲液洗涤细胞1次，随后用4％中性甲醛固定10min。固定完后用PBS洗1次，加入1ml油红O染色液(油红：PBS＝3：2)避光染色15min，之后用PBS洗2次，显微镜下观察拍照。
所述Von Kossa染色方法：将MSC成骨诱导28天后进行Von Kossa染色：先用PBS缓冲液洗涤1次，随后用4％多聚甲醛固定30min。30min后加入5％AgNO3强光反应30min用PBS洗涤2次，显微镜下观察拍照。
结果如图2所示，发现Wip1-/-MSC成脂、成骨分化能力显著低于正常MSC，且成脂、成骨分化相关关键基因的表达也显著低于正常MSC，但仍具有成脂和成骨分化能力。
实施例2Wip1基因对MSC免疫调控功能的影响
将MSC、Wip1-/-MSC与T淋巴细胞分别按照1:5、1:10、1:20和1:40的比例共培养，进行混合淋巴细胞反应(MLR)和淋巴细胞转化实验(LLR)，观察T淋巴细胞的增殖情况。
所述混合淋巴细胞反应(MLR)方法如下：
取P3代生长状态良好的MSC、Wip1-/-MSC进行co60、15Gy照射，照射后继续培养4-6小时。消化收集两种MSC接种到96孔板作为滋养层细胞，分别按照4×104、2×104、1×104、5×103的细胞数进行接种，每组设置3复孔。
引颈处死7-8周龄健康BALB/C和C57BL/6小鼠，取脾，研磨制备单细胞悬液，用PBS洗涤1次，随后用小鼠淋巴细胞分离液(sigma)分离淋巴细胞。用含10％FBS的1640完全培养基重悬，置于细胞培养箱中静置4小时。4小时后取悬浮细胞(T淋巴细胞)进行计数。照射C57BL/6小鼠T淋巴细胞(方法如上所述)，将照射的C57BL/6小鼠的T淋巴细胞和照射的BALB/C小鼠T淋巴细胞分别取2×105/孔的细胞术接种于接种MSC的96孔板中。培养72小时，加入3H-TdR，1uCi/孔，继续培养12小时，用液体闪烁计数仪检测各孔cpm值。
所述淋巴细胞转化实验(LLR)方法如下：
取P3代生长状态良好的MSC、Wip1-/-MSC进行co60、15Gy照射，照射后继续培养4-6小时。消化收集两种MSC接种到96孔板作为滋养层细胞，分别按照4×104、2×104、1×104、5×103的细胞数进行接种每组设置3复孔。
引颈处死7-8周龄健康BALB/C小鼠，取脾，研磨制备单细胞悬液，用PBS洗涤1次，随后用小鼠淋巴细胞分离液分离淋巴细胞。用含10％FBS的1640完全培养基重悬，置于细胞培养箱中静置4小时。4小时后取悬浮细胞(T淋巴细胞)进行计数。T细胞与MSCs比例分别为1：5、1:10、1:20和1:40比例接种到6孔板。
将5ug/ml刀豆蛋白A(ConA)加入共培养体系，单纯T细胞为对照。培养72小时后加入3H-TdR，1uCi/孔，继续培养12小时，用液体闪烁计数仪检测各孔cpm值。
结果如图3所示，发现与Wip1-/-MSC共培养的T淋巴细胞增殖能力显著高于与MSC共培养的T淋巴细胞。
进一步发明人将C57BL/6小鼠鼠尾皮瓣移植给BALB/C小鼠鼠尾创面，分别给予尾静脉注射MSC(B)和Wip1-/-MSC(C)进行治疗，阴性对照组给予尾静脉注射PBS(A)；小鼠体内鼠尾皮瓣移植实验后，取P3代生长状态良好的MSC、Wip1-/-MSC，胰酶消化收集两种细胞，PBS洗涤2遍，制备成1×106/ml的单细胞悬液。取6-8周雄性BALB/C小鼠45只，随机分成3组，每组15只。A组为对照组，B组为MSC治疗组，C组为Wip1-/-MSC治疗组将收集到的MSC和Wip1-/-MSC细胞经尾静脉注射入相应的小鼠体内。A组作为对照组注射等量PBS。
第二天取45只6-8周雄性C57BL/6小鼠，无菌条件下用皮肤采样器切取小鼠尾部正中约1cm×2cm长方形皮瓣，受体BALB/C小鼠以戊巴比妥麻醉，无菌条件下用皮肤采样器切取小鼠尾部正中约1cm×2cm长方形皮瓣，将供体C57BL/6小鼠皮瓣移植到受体小鼠创伤处，包扎固定。观察各种小鼠饮食，活动等生理表现。第三天拆包，观察各组皮瓣成活情况，记录皮瓣成活时间，第7天切取移植处鼠尾进行HE染色。观察该处炎症浸润情况。
结果如图4A’-C’显示，发现Wip1-/-MSC治疗组的小鼠皮瓣移植的治疗效果优于阴性对照组，但是低于MSC治疗组；小鼠鼠尾移植部位组织病理学检测结果如图4A-C显示，Wip1-/-MSCs治疗组皮损组织中炎症细胞较MSC治疗组增多，炎性侵润较重。
上述实验，说明了MSCs具有免疫抑制作用，Wip1敲除可降低MSCs的免疫抑制作用。
实施例3Wip1调控MSC免疫抑制能力的分子机制研究
采用qPCR和Western blot法检测Wip1调控MSC免疫抑制关键基因iNOS的表达。
1.Real-time PCR
TRIzol(sigma T9424)提取法提取每组细胞总RNA，逆转录为c DNA，以mouseGAPDH、mouse iNOS、mouse Wip1为引物，进行real-timePCR。
所述real-time PCR反应体系(20μl)：1μl cDNA(模板)、0.5μl SYBR Green、10μlrealtime PCR Mix、0.25μl上游引物(10μM)、0.25μl下游引物(10μM)、8μl RNase Free H2O
将以上反应液充分混匀后加入8连管中，离心，进行real-time PCR。
所述real-time PCR反应条件：94℃5min；94℃30s，60℃45s，72℃1min，共40个循环；72℃7min，4℃10min。
所述的引物序列(上海生工生物合成有限公司)如下：
GAPDH-F 5′-ACTCTTCCACCTTCGATGC-3′，SEQ ID NO:1；
GAPDH-R 5′-CCGTATTCATTGTCATACCAGG-3′，SEQ ID NO:2；
iNOS-F 5′-CAGAAAGGCTTCACCTCGTC-3′，SEQ ID NO:3；
iNOS-R 5′-GACCACCCCAGAGTCACCTA-3′，SEQ ID NO:4；
Wip1-F 5′-CACCTTGGAGTTCACCCAGT-3′，SEQ ID NO:5；
Wip1-R 5′-ACCACTCGTACTTGGGATGC-3′，SEQ ID NO:6；
分析比较mouse iNOS和mouse Wip1两个基因在Wip1-/-MSCs组与MSCs组之间的差异。
2.Western blot
用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液进行细胞蛋白提取，加入25％的loading buffer配置成上样缓冲液。配制8％的聚丙烯酰胺凝胶，进行点样，上样量为20ug，随后用80V电压进行电泳，20分钟后电压调整为120V。电泳完成后60V恒压转膜3小时，3小时后用5％的脱脂奶粉常温封闭1小时。封闭完成后将PVDF膜用一抗4°过夜孵育(p-AKT 1:1000、AKT：1:1000iNOS：1:1000GAPDH：1:5000)。第二天取出过夜孵育的PVDF膜，用PBS洗涤3次每次10分钟。随后用2抗(1：20000)常温孵育1小时，随后用PBS洗涤3次，用化学发光法观察条带。检测Wip1调控MSC免疫抑制关键基因iNOS、p-AKT蛋白的表达。
结果如图5-6显示，Wip1-/-MSC中iNOS表达显著低于MSC，且p-AKT表达显著升高；用p-AKT的抑制剂LY294002(CST#9901)处理Wip1-/-MSC后，则iNOS表达恢复，如图7所示。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 调控间充质干细胞免疫抑制作用的标志物及其应用
<130> P210019
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 1
actcttccac cttcgatgc 19
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 2
ccgtattcat tgtcatacca gg 22
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 3
cagaaaggct tcacctcgtc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
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gaccacccca gagtcaccta 20
<210> 5
<211> 20
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<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 6
accactcgta cttgggatgc 20

Claims (10)

1.调控Wip1基因表达的物质在制备调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述Wip1通过调控间充质干细胞中p-AKT/iNOS表达进而影响间充质干细胞的免疫抑制作用。
3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述通过敲低间充质干细胞中Wip1基因表达，使得细胞中iNOS表达显著降低，且p-AKT表达显著升高。
4.权利要求1～3任一项所述调控间充质干细胞的免疫抑制作用的产品在治疗免疫相关疾病的药物中应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述免疫相关疾病包括糖尿病、移植物抗宿主病、克罗恩病。
6.一种调控间充质干细胞的免疫抑制作用的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：调控Wip1表达的物质、iNOS表达的物质和/或p-AKT表达的物质。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，通过敲低间充质干细胞中Wip1基因表达，使得细胞中iNOS表达显著降低，且p-AKT表达显著升高。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述调控Wip1、iNOS和/或p-AKT表达的物质包括Wip1、iNOS和/或p-AKT促进剂或抑制剂。
9.一种移植物抗宿主病联合治疗药物，其特征在于，所述移植物抗宿主病联合治疗药物包括Wip1促进剂、iNOS促进剂和/或p-AKT抑制剂。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述wip1促进剂通过调控iNOS/p-AKT信号通路增强间充质干细胞的免疫抑制作用。
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