CN113648413A - 超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法。采用“巯基‑烯”点击化学方法，首先在唾液富组氨酸短肽(Hst‑5)末端引入可与细菌表面糖蛋白二醇结构形成动态硼酯键的苯并恶唑硼醇分子，在富组氨酸金属蛋白与卟啉衍生物的配位作用基础上，进一步通过富含组氨酸短肽(Hst‑5)、光敏剂(Ce6)和金属离子(Zn2+)在水相中进行超分子自组装，构筑了一种具有光活性的超分子金属纳米抗菌药物。该方法制备简便、易于控制、条件温和且无有机溶剂使用，获得的纳米抗菌剂尺寸均一、结构规整且光敏剂装载效率高，可有效诊断和清除体内耐药菌感染，为耐药菌感染疾病的治疗提供了借鉴。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，更具体地涉及一种利用超分子配位作用在水相简便制备基于人源抗菌肽的光活性金属纳米抗菌药物的方法。
背景技术
纳米药物在生物医用领域具有广阔的应用前景。相比于小分子药物，纳米药物具有更长的体内循环时间和生理条件稳定等特点，在治疗细菌感染和肿瘤中成为人们研究的焦点。一些广泛应用的纳米载体，如胶束与囊泡，一般是由两亲性聚合物组装而成。然而由传统共价键化学合成材料往往受到聚合物本身性质的制约，合成步骤有时十分困难甚至无法得到目标产物。并且，共价键化学构建的材料往往结构相对固定，材料的功能性会受到比较大的限制，并存在载药量低、识别能力差以及细胞毒性强等问题。如何克服以上问题，并不影响材料的功能性，越来越多的研究者使用超分子化学构建纳米药物载体。
超分子化学区别于传统的基于共价键的化学，其主要基于氢键、静电作用、π-π相互作用、以及范德华作用等非共价作用。超分子相互作用一般通过特定的分子识别完成,故反应条件温和、形成的相互作用往往具有可逆性,有些还具有一定的环境响应性。运用超分子化学构建的纳米药物载体继承了超分子化学的以上优点,因此其结构更加多样化,也更容易在材料中引入靶向基团,最终构建出的纳米载体可以发挥出更好的抗耐药细菌感染效果。
人体组织中存在着大量金属蛋白，通过蛋白质与金属离子的配位作用形成组装体，且一些富含组氨酸的金属蛋白具有与卟啉衍生物配合的能力。Hst-5是人腮腺分泌的一种碱性富组氨酸短肽，具有金属离子结合和机体免疫调节功能。同时，在Hst-5末端引入可与细菌表面糖蛋白二醇结构形成动态硼酯键的苯并恶唑硼醇分子，进一步增强材料的广谱抗菌能力。
目前所报道的光敏抗菌药物往往基于聚合物、脂质体和无机纳米材料制备而成。Zhao yu等采用基于半乳糖聚合物和岩藻糖聚合物包载光活性药物，可特异性识别铜绿假单胞菌，并有效地抑制生物被膜形成并保护细胞免受细菌感染。(Yu Zhao,CongYu,YunjianYu andXiaosong Wei,at al.ACS Appl.Mater.Interfaces,2019,11,39648-39661)。Wang Can利用细菌预处理的巨噬细胞膜受体实现特定细菌靶向递送的方法，将预处理的巨噬细胞膜涂覆在具有光热作用的金银纳米笼表面，增强输送中系统的生物相容性，有效地靶向细菌，根除小鼠骨髓中的细菌感染。(Can Wang,Yulan Wang,LinglingZhang andYufeng Zhang,at al.Advanced Materials,2018,30,1804023)。Lee等采用由3D打印获得的聚己内酯支架作为载体用于利福平的传递，通过调整支架结构来控制药物释放量并减少输送中系统的免疫清除。而该支架在炎症部位生物酶催化下降解，释放药物，杀死细菌。(Jihyun Lee,Jongmin Baik,Youngsoo Yu and Joohyun Kim,at al.ScientificReports,2020,10,7554)。上述纳米药物普遍存在载药量低、识别能力差和损伤免疫系统等缺点，进一步修饰性较低，制备过程比较繁琐，需要多步纯化处理。
发明内容
本发明目的是解决现有基于聚合物、脂质体和无机纳米材料的光活性药物往往存在载药量低，识别能力差以及细胞毒性强等问题，提供一种利用超分子间相互作用在水相简便制备基于人源抗菌肽的光活性金属纳米抗菌药物的方法，通过在唾液富组氨酸短肽(Hst-5)末端引入可与细菌表面糖蛋白二醇结构形成动态硼酯键的苯并恶唑硼醇分子，获得对广谱细菌具有优秀细菌靶向和杀菌活性的纳米抗菌剂。
本发明的技术方案
超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐和三乙胺加入无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。其中所述的5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐，6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯及三乙胺的摩尔比为1：1.1～3.5：1.5～3.5。
2)将半胱氨酸封端Hst-5肽和三(2-羧乙基)膦加入到磷酸盐缓冲溶液中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将步骤1)得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子加入N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于冰浴下反应24h～30h后，透析并冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。其中所述的半胱氨酸封端Hst-5肽，三(2-羧乙基)膦及马来酰亚胺基修饰苯并恶唑硼醇分子的摩尔比为1：2～8：1.5～5。
3)将步骤2)得到的偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂。其中所述的偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽，二氢卟吩及氯化锌的质量比为1：3～5：4～8。
在步骤1)中，所述N,N-二甲基甲酰胺为5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐，6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯及三乙胺总质量的3～5倍；所述纯化是通过氯仿和甲醇混合淋洗剂洗脱，所述氯仿：甲醇体积比为1：5～15；所述硅胶柱填料的具体型号为平均孔径80-100A、孔容0.75-1.0ml/g、比表面300-450/g。
在步骤2)中，所述磷酸盐缓冲溶液为Hst-5肽和三(2-羧乙基)膦总质量的15～30倍，pH值为7.4；所述N,N-二甲基甲酰胺为马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子质量的10～20倍；该步还包括将生成的粗产物加入透析袋于大量水中透析进行纯化的过程，透析袋截留分子量为1000Da。
步骤3)中，盐酸溶液浓度为10～100mM，三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为300～500mM；搅拌转速为800转每分钟；该步还包括将生成的超分子络合物加入透析袋于大量水中透析进行纯化的过程，透析袋截留分子量为3500Da。
本发明同时提供了上述方法制备的具有光活性的超分子金属纳米抗菌药物。
本发明的优点和有益效果：
(1)本发明基于体内蛋白组装策略，设计并制备了一种全新光敏纳米药物，其能够智能识别、黏附和杀死耐药病原体。
(2)采用“巯基-烯”点击化学方法，该反应在室温下就可以实现，不需要加入金属催化剂，反应条件温和，易于控制，且产物易纯化。
(3)通过水相中进行超分子自组装构筑金属纳米药物。该方法制备简便、易于控制、条件温和且无有机溶剂使用，制备的纳米药物具有明确的结构、尺寸分布和高效光敏剂负载能力。
(4)该纳米抗菌剂具有足够多的配位点，可根据需要对其进行功能化修饰，如缀合其他药物或靶向分子，为新一代抗细菌感染药物的设计提供了新思路。
附图说明
图1为实施例1偶联苯并恶唑硼醇分子Hst-5肽的基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)数据图；
图2为实施例1所制备的超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)数据图；
图3为实施例1所制备的超分子纳米抗菌剂广谱抗菌平板计数照片；
图4为超分子纳米抗菌剂制备示意图。
具体实施方式
实施例1：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(10.7mg)和30μL三乙胺加入2ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(35.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/8)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(10.5mg)和三(2-羧乙基)膦(4.5mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(3.5mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽，如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(15mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(45mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下以800转每分钟的转速搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例2：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(9.5mg)和25μL三乙胺加入2ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(31.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/8)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(10.1mg)和三(2-羧乙基)膦(4.0mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(3.2mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(30mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(40mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例3：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(15.7mg)和40μL三乙胺加入2ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(50.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/12)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(15.5mg)和三(2-羧乙基)膦(5.7mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(4.5mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(25mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(40mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例4：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(18.7mg)和40μL三乙胺加入2ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(53.1mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/15)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(13.5mg)和三(2-羧乙基)膦(5.7mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(3.7mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(10mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(35mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例5：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(25.7mg)和50μL三乙胺加入2ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(60.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/10)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(18.5mg)和三(2-羧乙基)膦(6.7mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(6.2mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应30h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(15mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(60mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例6：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(9.5mg)和22μL三乙胺加入1ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(30.1mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/9)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(9.6mg)和三(2-羧乙基)膦(4.1mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(1mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(3.2mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(17mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(55mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例7：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(9.1mg)和20μL三乙胺加入1ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(30.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/13)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(9.5mg)和三(2-羧乙基)膦(4.2mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(1mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(3.3mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(16mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(51mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
实施例8：
将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐(8.7mg)和18μL三乙胺加入1ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(29.7mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入30mL二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂(v/v,1/8)通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子。
将半胱氨酸封端Hst-5肽(8mg)和三(2-羧乙基)膦(3mg)加入到磷酸盐缓冲溶液(1mL)中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基。将以上得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子(4.1mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入到上述反应体系，置于氮气气氛中于4℃下反应24h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽。如附图1所示，通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱(MODI-TOF)表征成功缀合。
将所得偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液(19mg/mL)，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液(47mg/mL)，然后将两种溶液逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂，如附图2所示，通过超分子纳米抗菌剂的动态光散射(DLS)表征纳米抗菌剂的尺寸分布，如附图3所示，通过抗菌平板计数照片表征纳米抗菌剂的光谱杀菌性能，如附图4所示，为超分子纳米抗菌剂的制备示意图。
Claims (10)
1.一种超分子光活性金属纳米抗菌药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐和三乙胺加入无水N,N-二甲基甲酰胺中，后缓慢加入溶有6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，连续冻融脱气，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，加入二氯甲烷淬灭反应，后浓缩，经氯仿和甲醇混合淋洗剂通过硅胶柱纯化，得到马来酰亚胺基修饰的苯基硼酸衍生物苯并恶唑硼醇分子；其中所述的5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐，6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯及三乙胺的摩尔比为1：1.1～3.5：1.5～3.5；
2)将半胱氨酸封端Hst-5肽和三(2-羧乙基)膦加入到磷酸盐缓冲溶液中，置于氮气气氛中于室温下反应2h～4h，以分解交联的巯基；将步骤1)得到的马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子加入N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入到反应体系，置于氮气气氛中于冰浴下反应24h～30h后，透析冷冻干燥后得到偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽；其中所述的半胱氨酸封端Hst-5肽，三(2-羧乙基)膦及马来酰亚胺基修饰苯并恶唑硼醇分子的摩尔比为1：2～8：1.5～5；
3)将步骤2)得到的偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽溶于盐酸溶液，将二氢卟吩溶于三羟甲基氨基甲烷溶液，然后逐滴滴入水中，室温下搅拌反应生成尺寸均一的纳米抗菌剂；其中所述的偶联苯并恶唑硼醇分子的Hst-5肽，二氢卟吩及氯化锌的质量比为1：3～5：4～8。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述N,N-二甲基甲酰胺为5-氨基-2-(羟甲基)苯并恶唑硼醇盐酸盐，6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯及三乙胺总质量的3～5倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述纯化是通过氯仿和甲醇混合淋洗剂洗脱，所述氯仿：甲醇体积比为1：5～15。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述硅胶柱填料的具体型号为平均孔径80-100A、孔容0.75-1.0ml/g、比表面300-450/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述磷酸盐缓冲溶液为Hst-5肽和三(2-羧乙基)膦总质量的15～30倍，pH值为7.4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述N,N-二甲基甲酰胺为马来酰亚胺基修饰的苯并恶唑硼醇分子质量的10～20倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，还包括将生成的粗产物加入透析袋于大量水中透析进行纯化的过程，透析袋截留分子量为1000Da。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，盐酸溶液浓度为10～100mM，三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为300～500mM，搅拌转速为800转每分钟。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，还包括将生成的超分子络合物加入透析袋于大量水中透析进行纯化的过程，透析袋截留分子量为3500Da。
10.权利要求1～10任一项所述的方法制备的具有光活性的超分子金属纳米抗菌药物。
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| CN113648413B (zh) | 2022-07-29 |
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