CN113616851A - 一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种壳聚糖/聚2‑甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。本发明目的在于设计一种具有良好的抗菌效果的水凝胶制剂,通过将CS、METAC、交联剂BAM、光引发剂I2959混合均匀后经紫外光引发聚合从而形成CS/PMETAC水凝胶伤口敷料。经验证,该水凝胶制剂具有良好的抗菌性能、能够促进伤口愈合,更重要的,所述水凝胶还具有良好的机械性能,具有非常好的自愈合性能及流变性能,能够以注射的形式施用于患处,作为一种伤口敷料极大地拓展了其在临床的应用方式。
Description
技术领域
本发明属于医用敷料技术领域,具体涉及一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,所述水凝胶的制备方法及所述水凝胶作为抗菌产品或医用敷料的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
皮肤表面的伤口破坏了屏障保护功能,易于被细菌感染,从而引起炎症反应,导致伤口愈合时间延长。因此,需要具有抗菌特性的伤口敷料来保护和修复受损的皮肤。目前已经开发了各种伤口敷料,例如海绵、泡沫和水凝胶。水凝胶具有三维网络结构,可以吸收大量水分,从而吸收渗出液并提供湿润的局部环境,促进伤口愈合。
目前,大多数抗菌水凝胶是通过负载抗菌物质或使用固有抗菌材料制备的。最常见的抗菌物质是金属纳米颗粒和抗生素等。虽然它们具有抗菌性能,但金属纳米颗粒对真核细胞具有潜在的细胞毒性;抗生素的局部使用可能导致细菌耐药性的产生,日渐引起人们的关注。相比之下,带有阳离子聚合物的固有抗菌生物材料的伤口敷料可以发挥持续的抗菌作用,满足延迟愈合伤口的治疗需求。2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵([2-(methacryloyloxy)ethyl]trimethyl ammonium chloride,METAC)是一种阳离子单体,含有季铵阳离子头部和丙烯酸基团,可以通过自由基进行聚合。聚2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(PMETAC)对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用。抗菌机制可能是聚合物表面的阳离子结合细菌膜上的阴离子,从而导致细菌膜破裂。然而,PMETAC本身缺乏加速伤口愈合的能力。
壳聚糖(chitosan,CS)也是一种阳离子聚合物,由于其生物相容性、生物降解性、无毒和止血特性而被广泛应用于生物医学领域。壳聚糖基生物材料可以通过促进胶原蛋白形成和新生血管形成来促进伤口愈合。此外,壳聚糖可调节巨噬细胞极化以加速伤口愈合。
发明内容
基于上述技术背景,本发明目的在于提供一种具有良好的抗菌性能的水凝胶敷料,为了实现该技术目的,本发明提供以下技术方案:
本发明第一方面,提供一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,所述水凝胶以聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为支架材料,所述支架材料负载壳聚糖。
本发明设计得到一种具有良好抗菌性能的高分子材料,2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵作为一种阳离子单体,携带丰富的季铵基团,对细菌具有良好的抑制作用,壳聚糖同样作为一种阳离子聚合物,因此,本发明设计制备一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,由于壳聚糖还具有促进胶原蛋白沉积、促进巨噬细胞向M2型极化和促血管生成的作用,可以有效加速皮肤伤口愈合,本发明制备一种复合材料有望获得一种抗感染和促愈合的效果的高分子材料。
其次,本发明还提供所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,所述制备方法如下:向2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中添加交联剂、引发剂制备得到聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,继续向水凝胶前体溶液中加入壳聚糖和乙酸,通过光照引发交联获得所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
在此,本发明提供所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶作为抗菌产品或伤口敷料的应用。
经验证,本发明制备得到的上述水凝胶具有良好的自愈合及流变性能,水凝胶被切断后可以重新被拼合,拼合后的水凝胶能够快速的融合,并且上述水凝胶还具有良好的流变性能,制备得到的水凝胶可以注射的形式对创面进行涂覆或对腔体进行填充。
另外,所述水凝胶还具有良好的抑菌性能,将其应用于动物模型可以有效的降低伤口表面的细菌存活率,促进成纤维细胞的增殖、促进血管生成,降低炎症反应。基于水凝胶这种良好的自愈合性能及杀菌性能,上述水凝胶可作为一种抗菌产品或作为伤口敷料,特别适用于作为动度较高的关节处、四肢及口腔处伤口敷料应用。
以上一个或多个技术方案的有益效果是:
本发明提供一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(CS/PMETAC)水凝胶伤口敷料及其制备方法和应用。本发明通过将CS、METAC、交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(N,N’-Methylenebis(acrylamide),BAM)、光引发剂I2959混合均匀后经紫外光引发聚合从而形成CS/PMETAC水凝胶伤口敷料。当有金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)接触到材料表面时,材料表面的阳离子会与细菌表面的阴离子结合,使细菌膜破裂,以实现对包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在内的多种革兰氏阳性和阴性致病菌的强效杀灭。随着细菌的杀死,材料同时吸收创面渗出液,刺激伤口的成纤维细胞增殖,促进胶原蛋白沉积,调节巨噬细胞向抗炎、促愈合的M2型极化,刺激毛细血管再生,从而促进伤口组织再生。所制备的双功能材料通过接触杀菌,具有广谱杀菌作用,也避免了细菌耐药性的产生。材料表面的阳离子与材料结合在一起,不易被释放出去,从而延长材料抗菌作用周期。所制备材料生物相容性良好,具有促进皮肤组织愈合的作用,具有良好的实际应用价值。另外,材料具有自修复、可注射的特点,能够在受到外力的情况下恢复原状,并且能够通过注射材料满足一些特殊伤口形状的创面保护的需求。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中CS/PMETAC水凝胶伤口敷料的制备过程;其中,图1A展示的是CS/PMETAC水凝胶伤口敷料的制备原理;图1B和C展示材料形成前后的情况。
图2为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料的表征;其中,图2A展示经傅里叶红外光谱检测材料的成功制备;图2B展示水凝胶的溶胀性能;图2C-F展示材料表面疏松多孔的形貌;图2G-J展示水凝胶材料的流变学特性;图2K展示材料的宏观自愈合特性;图2L展示材料的微观自愈合特性;图2M,N展示材料的可注射性能。
图3为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料的生物相容性检测;其中,图3A展示CS/PMETAC水凝胶在迁移小室中与人牙龈成纤维细胞共培养的增殖情况;图3B展示CS/PMETAC水凝胶在迁移小室中与人牙龈成纤维细胞共培养后,细胞的相对增殖率。
图4为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对金黄色葡萄球菌的抗菌测试;其中,图4A展示材料与金黄色葡萄球菌接触后在琼脂平板上的菌落生长状况;图4B和C分别展示材料与金黄色葡萄球菌接触后的菌落计数和细菌降低率;图4D展示材料与金黄色葡萄球菌接触后,对细菌进行活死染色的情况。
图5为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对大肠杆菌的抗菌测试;其中,图5A展示材料与大肠杆菌接触后在琼脂平板上的菌落生长状况;图5B和C分别展示材料与大肠杆菌接触后的菌落计数和细菌降低率;图5D展示材料与大肠杆菌接触后,对细菌进行活死染色的情况。
图6为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的长期抗菌测试;其中,图6A和B展示不同时间点材料分别与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌接触后在琼脂平板上的菌落生长状况;图6C和D展示材料分别与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌接触后的细菌降低率。
图7为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对金黄色葡萄球菌感染的大鼠皮肤伤口的作用;其中,图7A展示大鼠伤口愈合过程的情况;图7B展示大鼠伤口愈合率;图7C和D分别展示在第4和14天大鼠伤口组织切片的HE染色和马松三色染色。
图8为本发明实施例中关于CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对金黄色葡萄球菌感染的大鼠皮肤伤口的抗炎、促血管生成的作用;图8A,C,E分别展示在第4和14天大鼠伤口组织切片的iNOS、CD206和CD31的免疫组织化学染色的情况;图8B,D,F分别展示在第4和14天大鼠伤口组织切片的iNOS,、CD206和CD31的免疫组织化学染色的统计学分析。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的,现有抗菌水凝胶基质材料的抗菌性能不足,为了解决如上的技术问题,本发明提出了一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
本发明第一方面,提供一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,所述水凝胶以聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为支架材料,所述支架材料负载壳聚糖。
经验证,本发明制备的所述水凝胶具有三维多孔网络结构,孔径大于等于50μm,小于等于400μm。
本发明第一方面所述的壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶其红外光谱显示本发明提供的水凝胶中,还具有丰富的季铵基团,交联后的水凝胶仍保留了良好的抗菌活性。
本发明第二方面,提供第一方面所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,所述制备方法如下:向2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中添加交联剂、引发剂制备得到聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,继续向水凝胶前体溶液中加入壳聚糖和乙酸,通过光照引发交联获得所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
优选的,所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙稀酰胺(BAM)、戊二醛和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或几种;进一步优选的方案中,所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙稀酰胺。
优选的,所述光引发剂为包括但不限于α-酮戊二酸、Irgacure 2959(I2959)、819-DW和Omnirad 500中的一种或几种。
优选的,所述光照为紫外光辐照,所述光照波长为310~410nm,辐照时间为4-7h。
进一步的,壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
(1)聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备:向2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶液中加入BAM和I2959,升温搅拌使其混合均匀,通过紫外光照射所述混合体系得到聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶;
(2)向(1)中聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的乙酸溶液中加入壳聚糖,升温搅拌后,经紫外光辐照获得所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
更进一步的,所述升温搅拌的温度为45~55℃,如48℃、49℃、50℃或51℃。
更进一步的,上述步骤(1)中,所述2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶液浓度为0.06~0.12g/mL。
更进一步的,上述步骤(1)中,所述2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、BAM及I2959的质量比为45~55:2~3:3~5;具体的实例中,为50:2.5:4。
更进一步的,上述步骤(2)中,所述壳聚糖与2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的质量比为1~4:20。
上述优选技术方案一种具体的实施方式中,所述制备方法如下:
(1)PMETAC水凝胶的制备:将METAC(2g)溶解在去离子水(20mL)中,然后添加BAM(0.1g)和I2959(0.16g)。将该溶液在50℃下搅拌5分钟。之后,该溶液在紫外光(365nm,5w)照射下交联。
(2)CS/PMETAC水凝胶的制备:将壳聚糖(0.1g,0.2g,0.4g)溶解在含有乙酸的PMETAC前体溶液中,在50℃下搅拌5分钟之后,溶液在紫外光(365nm,5w)照射下交联。
本发明第三方面,提供第一方面所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶作为抗菌产品或伤口敷料的应用。
本发明第四方面,提供一种用于创面的凝胶,所述凝胶中包括第一方面所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
优选的,所述凝胶制剂应用于外伤、痈疮等导致的皮肤和软组织的损伤。
本发明第五方面,提供一种外科手术密封剂,所述外科手术密封剂中包括第一方面所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
优选的,所述外科手术密封剂为注射剂形式。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
一、实验材料方法:
(一)CS/PMETAC水凝胶伤口敷料的制备与表征
1.PMETAC水凝胶的制备
将METAC(2g)溶解在去离子水(20mL)中,然后添加BAM(0.1g)和I2959(0.16g)。将该溶液在50℃下搅拌5分钟。之后,该溶液在紫外光(365nm,5w)照射下交联。
2.CS/PMETAC水凝胶的制备
将METAC(2g)溶解在含有乙酸的去离子水(20mL)中,然后添加BAM(0.1g),I2959(0.16g)和壳聚糖(0.1g,0.2g,0.4g),再将溶液在50℃下搅拌5分钟之后,在紫外光(365nm,5w)照射下交联。
3.材料的表征
通过扫描电镜(SEM)观察复合材料的超微结构;通过FTIR(傅里叶红外光谱)分析材料的化学结构;通过溶胀实验检测材料的吸水溶胀性能;通过流变学实验检测材料的力学性能;通过宏观和微观的自愈合实验检测材料的自愈合性能;通过将材料从2.5毫升注射器中注射出来检测材料的可注射性能。
(二)体外实验研究研究CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对生物学性能的影响
1.生物相容性的检测
将牙龈成纤维细胞接种在24孔板里,将材料放入孔板的迁移小室中与细胞共培养24h,通过CCK-8检测细胞增殖情况。
2.抗菌性能的检测
将水凝胶放在培养板中,然后将10μL金黄色葡萄球菌悬浮液(1×108CFU/mL)涂抹水凝胶的顶面,在37℃下孵育1小时,使板内相对湿度不低于90%。1h后,每孔加入1mL无菌生理盐水重新悬浮细菌,对细菌悬液进行梯度稀释后滴涂到琼脂平板上,37℃孵育过夜后,计算细菌数(N,CFU/mL)和细菌降低率。
采用活/死细菌染色试剂盒,对与水凝胶接触后的细菌进行染色,并在荧光显微镜下观察。
将水凝胶浸泡在PBS中1、2、3和4天,然后采用同样的方法测试材料的长期抗菌情况。
(三)体内实验检测CS/PMETAC水凝胶伤口敷料对感染皮肤伤口的愈合效果
1.动物实验分为三组,分别为空白对照组(control组),PMETAC水凝胶材料组(PMETAC组)、CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶材料组(CS/PMETAC(0.2/1)组)。
2.感染皮肤切除伤口夹板动物模型的构建
在7周龄的雄性Wistar大鼠背部双侧皮肤上切除直径10mm的全层皮肤,并将10μL的金黄色葡萄球菌悬液(1×108CFU/mL)滴涂到伤口表面,然后将水凝胶材料放置在伤口上,并用3M Tegaderm膜和弹性绷带包扎伤口,然后在0、4、7、11和14天对伤口拍照,记录愈合情况。
3.在第4和14天后处死大鼠,通过对不同组别的皮肤样本进行HE染色、马松三色染色、免疫组化染色(iNOS、CD206、CD31),评估材料对感染伤口的愈合、抗炎和促血管生成的作用。
二、实验结果:
(一)材料的制备和表征
1.PMETAC水凝胶和CS/PMETAC水凝胶的合成
在这项研究中,制备了由METAC单体与CS混合组成的水凝胶。METAC在引发剂和交联剂的存在下在紫外线照射下聚合形成水凝胶(图1)。
2.FTIR分析
PMETAC水凝胶和CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶的FTIR光谱如图2A所示。CS在1589cm-1处显示出典型的氨基(-NH2)带和在1655cm-1处的羧基(-C=O)。METAC在1723cm-1处显示出典型的羧基(-C=O)吸收带,在952cm-1处显示出季铵基团(-NR4 +),在1478cm-1处显示出C-N键的吸收峰。PMETAC水凝胶显示出与METAC相似的峰。CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶的光谱显示C=O键在1725cm-1,C-N键在1478cm-1,NR4 +基团在950cm-1,NH2基团在1588cm-1,这表明CS/PMETAC水凝胶同时包含CS和PMETAC。
3.溶胀性能分析
水凝胶在初始阶段(1小时)发生了快速溶胀,如图2B所示。一般在8小时后达到平衡溶胀。此外,CS/PMETAC水凝胶的溶胀率高于PMETAC水凝胶。CS比率越高,CS/PMETAC水凝胶的溶胀率越大。
4.SEM分析
冻干的水凝胶横截面的形态如图2C-F所示。所有水凝胶都显示出类似的三维多孔网络结构,具有不规则的孔径,孔径从65μm到354μm不等,孔壁呈波浪形。CS的加入对孔结构没有显著影响。
5.流变学表征
水凝胶的储能模量(G')和损耗模量(G”)的临界点约为500%(图2G-J),这是弹性状态和粘性状态的临界点。在0.1%~500%范围内,G”低于G’,表明流变性能主要以弹性性能为主。然而,随着应变幅度增加超过临界点(500%),G”逐渐增加。
6.水凝胶的自愈合特性
被切成两部分的圆柱状水凝胶在拼合在一起在10分钟后,合并为一个整体,可以用手提起,拼合处边界变得平滑和模糊(图2K)。此外,还进行了交替阶跃应变扫描测试以从微观角度评估水凝胶的自愈合能力,如图2L所示,当应变增加到1000%时,G'值从100Pa迅速下降到14Pa。当应变降低到0.5%时,G'值恢复到原始值,这个过程可以交替地重复进行。显然,CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶在完全破裂后可以恢复到原来的状态。
7.水凝胶的可注射性能
从图2M和N可以看出,水凝胶可以从2.5mL注射器中被注射出来,凝胶能保持一定的形状。
(二)体外实验
1.通过CCK-8试剂盒评估体外水凝胶对细胞的毒性作用(图3A和B)。未经过水凝胶共培养的细胞为对照组。与对照组相比,单独的PMETAC水凝胶显著降低细胞活力至约80%(P<0.05)。CS的加入逆转了细胞毒性并将细胞活力恢复到90%-95%。
2.为了评估PMETAC和CS/PMETAC水凝胶的抗菌效果,对不同水凝胶处理的细菌的进行了菌落计数。如图4和图5所示,与对照组相比,PMETAC和CS/PMETAC水凝胶均显著抑制了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长(P<0.01)。对于PMETAC和CS/PMETAC水凝胶,金黄色葡萄球菌的细菌降低率在99%以上。CS/PMETAC水凝胶组中大肠杆菌的细菌降低率为96%至98%,而PMETAC水凝胶组中的细菌降低率为92%(图4C、5C)。在CS/PMETAC(0.05/1)、CS/PMETAC(0.1/1)和CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶之间没有发现显著差异(图4B、5B)。CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶对大肠杆菌的抑制作用优于PMETAC水凝胶(P<0.05)。PMETAC和CS/PMETAC水凝胶与金黄色葡萄球菌或大肠杆菌孵育后的活/死细菌染色图像与上述结果一致(图4D、5D)。
为了评估水凝胶的长期抗菌效果,将样品在无菌PBS中预浸泡1、2、3和4天,并对用或不用这些水凝胶处理的细菌进行计数。如图6所示,不同水凝胶处理过的金黄色葡萄球菌的降低率保持在99%左右,没有太大波动。
(三)体内实验
1.大鼠感染伤口的愈合过程如图7A所示。在第4天,对照组创面可见组织渗出液,CS/PMETAC(0.2/1)和PMETAC组创面不明显。从第7天到第11天,对照组仍可见渗出液。此外,所有组的伤口在第4天开始恢复。在所有时间点,用CS/PMETAC(0.2/1)和PMETAC水凝胶治疗的伤口愈合速度比对照组快(P<0.05,图7B)。在第11天和第14天,与PMETAC水凝胶组相比,CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶组的伤口面积更小(P<0.05)。14天后,用CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶处理的伤口几乎完全愈合,而PEMTAC组和对照组的伤口仍分别有20%和30%的伤口未恢复。
2.对于H&E染色分析,在第4天,所有组的伤口切片中均显示大量炎症细胞(图7C)。到第14天,较其他两组而言,CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶创面均覆盖完整的上皮层,而对照组的创面仍开放。马松三色染色用于评估胶原纤维的沉积(图7D)。在第4天和第14天,CS/PMETAC(0.2/1)组胶原纤维比其他两组沉积的更多。在第14天,CS/PMETAC(0.2/1)组胶原纤维排列有序,肉芽组织被胶原纤维所替代。
3.通过iNOS和CD206的免疫组织化学染色评估抗炎作用。iNOS代表促炎巨噬细胞表型M1,CD206代表抗炎和促再生巨噬细胞表型M2。从数量上讲,与第4天相比,所有组中iNOS+细胞和CD206+细胞的数量在第14天都减少了(图8A-D)。在这两个时间点,与对照组相比,CS/PMETAC(0.2/1)和PMETAC水凝胶显著降低了iNOS+细胞的数量(P<0.05,图8B)。在第14天,CS/PMETAC(0.2/1)组的iNOS+细胞数少于PMETAC组(P<0.05)。此外,在第4和14天,CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶处理的伤口中CD206+细胞的数量显著高于PMETAC水凝胶和对照组(P<0.05,图8C和D)。
4.CS/PMETAC(0.2/1)和PMETAC水凝胶对血管再生的影响通过CD31的免疫组织化学染色进行评估(图8E、F)。图8E中的代表性图片显示,第4天的毛细血管尺寸非常小,而第14天的血管尺寸相对较大。在第4天,CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶组的毛细血管密度显著高于PMETAC水凝胶和对照组(P<0.01)。相反,在第14天,PMETAC和CS/PMETAC(0.2/1)水凝胶组的微血管密度显著低于对照组(P<0.05)。
综上,本实施例成功制备的CS/PMETAC水凝胶伤口敷料,具备良好的长效抗菌和促进感染皮肤愈合的效应。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,其特征在于,所述水凝胶以聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为支架材料,所述支架材料负载壳聚糖。
2.如权利要求1所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,其特征在于,所述水凝胶具有三维多孔网络结构,孔径大于等于50μm,小于等于400μm。
3.权利要求1或2所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,其特征在于,所述制备方法如下:向2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中添加交联剂、引发剂制备得到聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶,继续向水凝胶前体溶液中加入壳聚糖和乙酸,通过光照引发交联获得所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
4.如权利要求3所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,其特征在于,所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙稀酰胺、戊二醛和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或几种;进一步优选的方案中,所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙稀酰胺;
或,所述光引发剂为包括但不限于α-酮戊二酸、Irgacure 2959、819-DW和Omnirad 500中的一种或几种。
5.如权利要求3所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,其特征在于,所述光照为紫外光辐照,所述光照波长为310~410nm,辐照时间为4-7h。
6.如权利要求4或5所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,其特征在于,壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
(1)聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备:向2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶液中加入BAM和I2959,升温搅拌使其混合均匀,通过紫外光照射所述混合体系得到聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶;
(2)向(1)中聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的乙酸溶液中加入壳聚糖,升温搅拌后,经紫外光辐照获得所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶。
7.如权利要求6所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶的制备方法,其特征在于,所述升温搅拌的温度为45~55℃,如48℃、49℃、50℃或51℃;
或,步骤(1)中,所述2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶液浓度为0.06~0.12g/mL;
或,步骤(1)中,所述2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、BAM及I2959的质量比为45~55:2~3:3~5;具体的实例中,为50:2.5:4;
或,步骤(2)中,所述壳聚糖与2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的质量比为1~4:20;
上述优选技术方案一种具体的实施方式中,所述制备方法如下:
(1)PMETAC水凝胶的制备:将2g METAC溶解在20mL去离子水中,然后添加0.1g BAM和0.16g I2959;将该溶液在50℃下搅拌5分钟。之后,该溶液在365nm紫外光照射下交联;
(2)CS/PMETAC水凝胶的制备:将0.2g壳聚糖溶解在含有乙酸的PMETAC前体溶液中,在50℃下搅拌5分钟之后,溶液在365nm紫外光照射下交联。
8.权利要求1或2所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶作为抗菌产品或伤口敷料的应用。
9.一种用于创面的凝胶,其特征在于,所述凝胶中包括权利要求1或2所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶;
优选的,所述凝胶制剂应用于外伤、痈疮等导致的皮肤和软组织的损伤。
10.一种外科手术密封剂,其特征在于,所述外科手术密封剂中包括权利要求1或2所述壳聚糖/聚2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵水凝胶;
优选的,所述外科手术密封剂为注射剂形式。
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