CN113604571A - 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途 - Google Patents

一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113604571A
CN113604571A CN202111028348.8A CN202111028348A CN113604571A CN 113604571 A CN113604571 A CN 113604571A CN 202111028348 A CN202111028348 A CN 202111028348A CN 113604571 A CN113604571 A CN 113604571A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gene
tumor
cancer
mutation
copy number
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111028348.8A
Other languages
English (en)
Inventor
熊耕砚
周利群
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University First Hospital
Original Assignee
Peking University First Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University First Hospital filed Critical Peking University First Hospital
Priority to CN202111028348.8A priority Critical patent/CN113604571A/zh
Publication of CN113604571A publication Critical patent/CN113604571A/zh
Priority to PCT/CN2022/116390 priority patent/WO2023030422A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及肿瘤分级检测领域，具体涉及一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途，所述的用于人肿瘤分级的基因组合由基因集A、基因片段集B和基因片段集C组成，所述用于人肿瘤分级的基因组合是从北京大学第一医院的实际尿路上皮癌病例的高通量测序数据中，通过特定的配对聚类分析得来，来源于真实的数据具有更高的可靠性和可信度，可以准确针对尿路上皮癌、泛癌进行恶性程度分级和预后预测。

Description

一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
技术领域
本发明涉及肿瘤分级检测领域，具体涉及一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途。
背景技术
尿路上皮癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，主要包括膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。近年来，尿路上皮癌的发病率逐年升高，其中最常见的为膀胱尿路上皮癌，其发病率在男性中位于所有恶性肿瘤的第四位，在女性中位于所有恶性肿瘤的第九位，且每年以2.5％左右的速度上升。尿路上皮癌最常见的症状为血尿，其主要治疗手段是以手术为基础的综合治疗。针对恶性程度较低、分期较早的膀胱尿路上皮癌，可以采用经尿道膀胱肿瘤电切术进行治疗，从而保留膀胱，患者生活质量较高；而针对恶性程度较高、分期较晚的膀胱尿路上皮癌则需要行根治性膀胱切除术+尿流改道术，虽然治疗了肿瘤，但患者的生活质量将明显下降。故针对尿路上皮癌，治疗中往往需要对肿瘤组织进行恶性程度分级以协助医生进行疾病诊断，确定治疗手段和方案，同时评估患者肿瘤复发和生存等预后情况。目前，WHO尿路上皮癌分级系统是应用最广泛的尿路上皮癌恶性程度分级系统。
WHO尿路上皮癌分级系统于1973年被提出，主要根据组织细胞核情况对该肿瘤的恶性程度及危险度进行分级评价。依据1973版WHO分级标准，将尿路上皮癌分为G1(高分化),G2(中分化),G3(低分化)三个层级，随着层级的增高，尿路上皮癌的恶性程度就越高，疾病治疗后出现复发、转移的风险也随之升高。2004年，WHO尿路上皮癌分级系统进行了更新，将尿路上皮癌分为低级别尿路上皮癌和高级别尿路上皮癌，其中，高级别尿路上皮癌具有更高的恶性程度，疾病治疗后出现复发、转移的风险也随之升高。然而，WHO尿路上皮癌分级系统是纯病理图像分型系统，存在如下缺陷：1、需要根据病理医生个人的经验进行判断，存在一定的主观性，不同病理医生之间差别巨大；2、实际操作中，1973版G2级(中分化)病理最终应判定为2004版中高级别或低级别尿路上皮癌在不同的病理医生间具有明显差别。以上的缺陷容易导致疾病的恶性程度分级不准确，对疾病进展和预后判断发生误差，影响疾病的诊疗。
随着二代测序技术的成熟和推广，利用基因检测来诊断疾病的方法受到了广泛的瞩目，如通过全外显子测序，检测标记物基因的突变及拷贝数变异情况，以此诊断肿瘤或判断肿瘤的进展。此方法克服了传统的肿瘤分级中存在的主观性影响和分级难度大的缺陷，对于肿瘤的早期诊断、治疗方式选择和预后判断均具有重大的意义。然而，现存基于二代测序技术且用于尿路上皮癌恶性程度分级的基因组合和方法，均缺乏外部验证，恶性程度分级不可靠，临床无法应用，因此，亟需找到一种基于特定基因检测的新型的肿瘤恶性程度及危险度分级系统对尿路上皮癌进行恶性程度分级。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种用于尿路上皮癌分级的基因组合及其用途，它能够对尿路上皮癌恶性程度进行分级并可用于尿路上皮癌患者的预后预测，为了实现这一目的，本发明使用全外显子测序技术，针对特殊筛选和分组的北京大学第一医院的尿路上皮癌患者数据进行筛选，最终得到本基因组合，用于尿路上皮癌的恶性程度分级和预后预测，为临床医生和患者提供了更为准确的尿路上皮癌恶性程度信息和疾病预测信息。
本发明提供了一种用于人肿瘤分级的基因组合，所述的基因组合由基因集A、基因片段集B和/或基因片段集C组成；
所述的基因集A包括：ACVR1B、ATP4B、AZGP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、CRYZL1、DCTN1、E2F3、EGFR、ERBB2、ERCC2、ESPL1、FGFR3、FKBP6、GZMM、H3-5、IGLL5、IRF7、METTL24、MORN5、MTOR、NPY1R、PET100、PIK3CA、PPARG、PTPN11、PTX4、RGPD8、SERPINA12、STAG2和ZNF141中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr1:155289001-155911999、chr1:226259001-226736999、chr8:30515001-30892999、chr8:42065001-43147999、chr9:134612001-135906999、chr11:48509001-55112999、chr14:24768001-105145999、chr16:1-73083999、chr18:1-319999和chr18:15325001-19749999中至少一个；所述基因片段集B中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变；
所述的基因片段集C包括：chr3:12030001-12639999、chr17:2293001-2306999和chr17:37830001-37979999中至少一个；所述基因片段集C中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变；
可选的，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
Figure BDA0003244354380000041
Figure BDA0003244354380000051
Figure BDA0003244354380000061
Figure BDA0003244354380000071
Figure BDA0003244354380000081
Figure BDA0003244354380000091
Figure BDA0003244354380000101
Figure BDA0003244354380000111
Figure BDA0003244354380000121
Figure BDA0003244354380000131
Figure BDA0003244354380000141
Figure BDA0003244354380000151
Figure BDA0003244354380000161
Figure BDA0003244354380000171
Figure BDA0003244354380000181
可选的，所述的基因片段集C中包括的详细基因如下表：
表2基因片段集C
Figure BDA0003244354380000182
可选的，所述基因集A包括：ACVR1B、ATP4B、AZGP1、BRAF、CRYZL1、DCTN1、FKBP6、GZMM、H3-5、IGLL5、IRF7、METTL24、MORN5、NPY1R、PET100、PTPN11、PTX4、RGPD8、SERPINA12和ZNF141至少一个；
可选的，所述基因片段集B包括：chr1:155289001-155911999、chr1:226259001-226736999、chr8:30515001-30892999、chr8:42065001-43147999、chr9:134612001-135906999、chr14:24768001-105145999、chr16:1-73083999、chr18:1-319999和chr18:15325001-19749999至少一个；
可选的，所述基因片段集C包括：chr17:2293001-2306999。
所述的基因组合在制备用于人肿瘤分级检测的产品中的用途。
可选的，所述的肿瘤为泌尿系统肿瘤或泛癌；
可选的，所述泌尿系统肿瘤为泌尿系统恶性肿瘤；
可选的，所述泌尿系统肿瘤为尿路上皮癌；
可选的，所述泛癌为TCGA泛癌数据中的癌种。
可选的，所述的肿瘤分级是指肿瘤恶性程度判断和肿瘤预后的预测；
可选的，所述肿瘤分级分为高风险组和低风险组。
可选的，所述产品包括用于检测所述基因组合中基因的基因类型的引物、探针、试剂、试剂盒、基因芯片或检测系统。
可选的，所述产品为针对基因集A、基因片断集B和基因片段集C中基因的外显子和相关内含子区域进行检测。
可选的，所述肿瘤分级的方法包括如下步骤：
步骤S1:评估所述癌细胞组织中的基因集A中所包含基因的基因突变，评估癌细胞组织中的基因片段集B和基因片段集C的基因拷贝数变异；
步骤S2：基于步骤S1的评估结果，判断癌症恶性程度并进行肿瘤预后预测。
可选的，所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和/或融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和/或基因拷贝数减少。
可选的，所述步骤S1中，通过比较所述肿瘤组织与正常组织的测序数据，用于评估所述基因集A中包含基因的基因突变，同时评估所述基因片段集B和基因片段集C的基因拷贝数变异。
可选的，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变，或基因片段集B中至少一个片段出现基因拷贝数减少，或基因片段集C中至少一个片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为低风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为高风险组。
可选的，可以单独使用基因集A中的基因突变情况，不使用基因片段集B和基因片段集C的基因拷贝数情况，对肿瘤恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。
可选的，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变，所述肿瘤分级为低风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变，所述肿瘤分级为高风险组。
可选的，从所述基因组合中选择任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的肿瘤分级的方法对肿瘤恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明的所述检测基因组合是从北京大学第一医院的实际尿路上皮癌病例的高通量测序数据中，通过特定的配对聚类分析得来，来源于真实的数据具有更高的可靠性和可信度，可以准确针对尿路上皮癌、泛癌进行恶性程度分级和预后预测。
2.本发明所述基因组合包括基因组合具有多元性，可以从中优选出多种基因组合用于尿路上皮癌、泛癌恶性程度的判断，用于不同的临床情况。
3.相比于全外显子测序，本发明针对特定的基因和DNA片段进行靶向测序分析，在相同的成本前提下可以明显提高测序深度和精准度，在相同测序深度和精准度的前提下，可以明显节约成本，普适性广。
4.相比于WHO尿路上皮癌病理分级系统，本发明完全不受病理医生的主观印象影响，具有极佳的客观性和可信度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图2是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图3是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图4是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图5是本发明实验例2中利用本发明基因组合1进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图6是本发明实验例2中利用本发明基因组合1进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图7是本发明实验例2中利用本发明基因组合1进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图8是本发明实验例3中利用本发明基因集A进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图9是本发明实验例3中利用本发明基因集A进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图10是本发明实验例3中利用本发明基因集A进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图11是本发明实验例3中利用本发明基因集A进行尿路上皮癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图12是本发明实验例4中利用本发明实施例1中的基因组合进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图13是本发明实验例4中利用本发明实施例1中的基因组合进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图14是本发明实验例4中利用本发明实施例1中的基因组合进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图15是本发明实验例5中利用本发明基因组合1进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图16是本发明实验例5中利用本发明基因组合1进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图17是本发明实验例5中利用本发明基因组合1进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图18是本发明实验例5中利用本发明基因组合1进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图19是本发明实验例6中利用本发明基因集A进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图20是本发明实验例6中利用本发明基因集A进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图21是本发明实验例6中利用本发明基因集A进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无病生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
图22是本发明实验例6中利用本发明基因集A进行泛癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1用于人肿瘤分级的基因组合(Panel)
本发明主要利用北京大学第一医院尿路上皮癌外显子测序高通量数据库进行筛选，确认了一种用于人肿瘤分级的基因组合(panel)，该基因组合包括基因集A、基因片段集B和基因片段集C；
所述的基因集A包括：ACVR1B、ATP4B、AZGP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、CRYZL1、DCTN1、E2F3、EGFR、ERBB2、ERCC2、ESPL1、FGFR3、FKBP6、GZMM、H3-5、IGLL5、IRF7、METTL24、MORN5、MTOR、NPY1R、PET100、PIK3CA、PPARG、PTPN11、PTX4、RGPD8、SERPINA12、STAG2和ZNF141中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr1:155289001-155911999、chr1:226259001-226736999、chr8:30515001-30892999、chr8:42065001-43147999、chr9:134612001-135906999、chr11:48509001-55112999、chr14:24768001-105145999、chr16:1-73083999、chr18:1-319999和chr18:15325001-19749999中至少一个；所述基因片段集B中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变；
所述的基因片段集C包括：chr3:12030001-12639999、chr17:2293001-2306999和chr17:37830001-37979999中至少一个；所述基因片段集C中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变；
可选的，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
Figure BDA0003244354380000261
Figure BDA0003244354380000271
Figure BDA0003244354380000281
Figure BDA0003244354380000291
Figure BDA0003244354380000301
Figure BDA0003244354380000311
Figure BDA0003244354380000321
Figure BDA0003244354380000331
Figure BDA0003244354380000341
Figure BDA0003244354380000351
Figure BDA0003244354380000361
Figure BDA0003244354380000371
Figure BDA0003244354380000381
Figure BDA0003244354380000391
可选的，所述的基因片段集C中包括的详细基因如下表：
表2基因片段集C
Figure BDA0003244354380000392
Figure BDA0003244354380000401
实施例2一种用于人尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测的方法
本实施例提供了一种用于人肿瘤分级检测的的方法，包括，利用实施例1中的基因组合(panel)进行人尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测，具体步骤如下：
(1)取尿路上皮癌组织和健康对照组织标本，所述尿路上皮癌组织标本可以是尿路上皮癌细胞系、新鲜尿路上皮癌标本、冰冻尿路上皮癌标本或石蜡包埋尿路上皮癌标本；健康对照组织可以是已知公认健康人的组织，也可以是尿路上皮癌患者本人的癌旁组织或外周血。在本实施例中选择石蜡包埋的尿路上皮癌标本，健康对照组织使用的是癌旁正常组织，通过常规方法提取DNA，通过常规方法构建文库，最终使用实施例1中的基因组合(panel)进行靶向高通量测序，比较尿路上皮癌组织与健康组织的测序数据，得到所述尿路上皮癌组织的基因组合中基因集A各个基因的基因突变(Mutation)情况，以及基因片段集B和基因片段集C中各个基因的拷贝数变异(CNV)情况。
所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和基因拷贝数减少。
(2)基于步骤(1)中获得的尿路上皮癌组织的基因组合中各基因的突变和/或变异情况进行判断：
如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，或存在基因片段集B中至少一个区域基因拷贝数减少，或存在基因片段集C中至少一个区域基因拷贝数增加，所述的尿路上皮癌患者为低风险组，肿瘤恶性程度更低，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述的尿路上皮癌患者为高风险组，肿瘤恶性程度更高，具有较差的肿瘤预后。
本发明允许仅检测基因突变，无需检测拷贝数变异，即单独检测基因集A中基因的突变情况，使用相同的判断标准对尿路上皮癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测：如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，所述的尿路上皮癌患者为低风险组，肿瘤恶性程度更低，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，所述的尿路上皮癌患者为高风险组，肿瘤恶性程度更高，具有较差的肿瘤预后。
实施例3
作为实施例2的可替换的实施方式，在本发明中，允许对实施例1中的基因组合(panel)中的基因进行挑选并重新组合，形成新的基因组合，评判标准为，从基因集A中挑选出来的基因，则其中至少一个基因的基因突变，表明所述的尿路上皮癌患者为低风险组；从基因片段集B中挑选出来的基因片段，则其中至少一个区域基因拷贝数减少，表明所述的尿路上皮癌患者为低风险组；从基因片段集C中挑选出来的基因片段，则其中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的尿路上皮癌患者为低风险组；反之，基因集A中挑选出的基因中没有出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中挑选出来的片段中没有出现拷贝数减少，同时基因片断集C中挑选出来的片段中没有出现拷贝数增加，所述尿路上皮癌患者为高风险组。
实施例4一种用于人泛癌(Pancancer)恶性程度分级和预后预测的方法
本实施例提供了一种用于人肿瘤分级检测的的方法，包括，利用实施例1中的基因组合(panel)进行人泛癌(Pancancer)恶性程度分级和预后预测，具体步骤如下：
(1)取泛癌(此处泛癌定义为TCGA泛癌数据中所有癌种，包括肾上腺癌，尿路上皮癌，乳腺癌，宫颈癌，胆管癌，结肠癌，淋巴瘤，食管癌，胶质母细胞瘤，头颈鳞状细胞癌，肾嫌色细胞癌，肾透明细胞癌，肾乳头状细胞癌，白血病，脑胶质瘤，肝细胞肝癌，肺腺癌，肺鳞癌，间皮瘤，卵巢浆液性囊腺癌，胰腺癌，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤，前列腺癌，直肠癌，肉瘤，皮肤黑色素瘤，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，胸腺癌，子宫内膜癌，子宫肉瘤，葡萄膜黑色素瘤，本实施例中所提泛癌均定义为此，不再重复叙述)组织和健康对照组织标本，所述泛癌组织标本可以是泛癌细胞系、新鲜泛癌标本、冰冻泛癌标本或石蜡包埋泛癌标本；健康对照组织可以是已知公认健康人的组织，也可以是泛癌患者本人的癌旁组织或外周血。在本实施例中选择石蜡包埋的泛癌标本，健康对照组织使用的是癌旁正常组织，通过常规方法提取DNA，通过常规方法构建文库，最终使用实施例1中的基因组合(panel)进行靶向高通量测序，比较泛癌组织与健康组织的测序数据，得到所述泛癌组织的基因组合中基因集A各个基因的基因突变(Mutation)情况，以及基因片段集B和基因片段集C中各个片段的拷贝数变异(CNV)情况。
所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和基因拷贝数减少。
(2)基于步骤(1)中获得的泛癌组织的基因组合中各基因的突变和/或变异情况进行判断：
如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，或存在基因片段集B中至少一个区域基因拷贝数减少，或存在基因片段集C中至少一个区域基因拷贝数增加，所述的泛癌患者为低风险组，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述的泛癌患者为高风险组，具有较差的肿瘤预后。
本发明允许仅检测基因突变，无需检测拷贝数变异，即单独检测基因集A中基因的突变情况，使用相同的判断标准对泛癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测：如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，所述的泛癌患者为低风险组，肿瘤恶性程度更低，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，所述的泛癌患者为高风险组，肿瘤恶性程度更高，具有较差的肿瘤预后。
实施例5
作为实施例4的可替换的实施方式，在本发明中，允许对实施例1中的基因组合(panel)中的基因进行挑选并重新组合，形成新的基因组合，评判标准为，从基因集A中挑选出来的基因，则其中至少一个基因的基因突变，表明所述的泛癌患者为低风险组；从基因片段集B中挑选出来的基因片段，则其中至少一个区域基因拷贝数减少，表明所述的泛癌患者为低风险组；从基因片段集C中挑选出来的基因片段，则其中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的泛癌患者为低风险组。反之，基因集A中挑选出的基因中没有出现基因突变，同时基因片段集B中挑选出来的片段中没有出现拷贝数减少，同时基因片段集C中挑选出来的片段中没有出现拷贝数增加，所述泛癌患者为高风险组。
实验例1用于人肿瘤分级的基因组合和检测方法在评估人尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
尿路上皮癌是尿路上皮肿瘤最常见的病理类型，占到全部尿路上皮癌的90％以上，TCGA(PanCancer Atlas)膀胱尿路上皮癌细胞癌数据库是全球公认的膀胱尿路上皮癌数据库，该数据库于2020年进行了更新，同时合并Memorial Sloan Kettering CancerCenter(MSKCC)膀胱尿路上皮癌数据后，形成MSK/TCGA 2020膀胱尿路上皮癌数据库并向社会公开。MSK 2015上尿路尿路上皮癌(肾盂癌、输尿管癌)数据库是目前向社会公布的高度可信且具有完整随访数据的上尿路尿路上皮癌数据库。将上述数据库合并后，可用其检验本发明用于评估尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测的可行性和可信度。为描述方便，合并后新数据库在本发明中统称为MSK/TCGA数据库。
MSK/TCGA数据库共有972名尿路上皮癌患者资料，其中928名患者具有完整的基因突变和拷贝数变异数据，适用于本发明的应用条件。该数据库中861名患者具有完整的总(Overall)生存预后数据，可用于总生存预后检测；该数据库中704名患者具有完整的肿瘤无进展(Progression Free)生存预后数据，可用于肿瘤无进展生存预后检测；该数据库中391名患者具有完整的肿瘤特异性(Disease Specific)生存预后数据，可用于肿瘤特异性生存预后检测；该数据库中401名患者具有完整的肿瘤无病(Disease Free)生存数据，可用于肿瘤无病生存预后检测。
按照实施例2所述的方法实施，本实验例中选取实施例1中基因集A的全部基因、基因片段集B中的所有片段和基因片段集C中的所有片段进行实施，基因片段集B和基因片段集C中实际用于检测的基因如表3。将上述928例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比29.4％，低风险组占比70.6％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图1)、肿瘤无进展生存(图2)、肿瘤无病生存(图3)和总生存(图4)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝7.065e-6)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝5.47e-7)、肿瘤无病生存(Log-rank p值＝5.853e-5)和总生存(Log-rank p值＝7.60e-13)。故使用本发明的基因组合对尿路上皮癌患者进行恶性程度分级和预后预测准确可靠。
表3实验例1中针对基因片段集B和C进行实际检测的基因
Figure BDA0003244354380000451
Figure BDA0003244354380000461
实验例2优选的基因组合和检测方法在评估人尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
本发明允许从基因组合(panel)中挑选任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的判断标准对尿路上皮癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。此处从基因组合(panel)的基因集A中挑选出基因集A1(表4)，从基因片段集B中挑选出基因片段集B1(表5)，从基因片段集C中挑选出基因片段集C1(表5)，组成基因组合1(panel 1)，用于尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测，并使用MSK/TCGA数据库进行可行性分析。同理的，判断标准为：如果存在基因集A1中至少一个基因的基因突变，或存在基因片段集B1中至少一个区域基因拷贝数减少，或存在基因片段集C1中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的尿路上皮癌患者为低风险组，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A1中没有基因出现基因突变，同时基因片段集B1中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C1中没有任何片段出现基因拷贝数增加，则该类尿路上皮癌患者为高风险组，具有较差的肿瘤预后。需要特殊说明的是，在本实验例中，基因组合1(panel 1)是在基因组合(panel)的基础上优选而来，由于检测的基因更少，故具有更低的成本。
表4基因集A1
Figure BDA0003244354380000471
表5基因片段集B1和C1
Figure BDA0003244354380000472
Figure BDA0003244354380000481
按照实施例2所述的方法实施，基因组合1(panel 1)将上述926例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比79.9％，低风险组占比20.1％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图5)、肿瘤无病生存(图6)和总生存(图7)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝7.319e-3)、肿瘤无病生存(Log-rank p值＝2.361e-3)和总生存(Log-rank p值＝1.325e-3)。故使用本发明从基因组合(panel)中挑选出的其他基因组合仍然可以对尿路上皮癌患者进行恶性程度分级和预后预测。
实验例3优选的基因组合和检测方法(仅检测基因突变)在评估人尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
本发明允许仅检测基因突变，无需检测拷贝数变异，使用相同的判断标准对尿路上皮癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。此处使用基因集A中全部基因的基因突变情况，用于尿路上皮癌恶性程度分级和预后预测，并使用MSK/TCGA数据库进行可行性分析。同理的，判断标准为：如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，表明所述的尿路上皮癌患者为低风险组，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，则该类尿路上皮癌患者为高风险组，具有较差的肿瘤预后。需要特殊说明的是，在本实验例中，由于仅检测基因突变情况，不检测拷贝数变异情况，故具有更低的成本。
按照实施例2所述的方法实施，使用基因组合A将上述926例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比33.6％，低风险组占比66.4％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图8)、肿瘤无进展生存(图9)、肿瘤无病生存(图10)和总生存(图11)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝1.431e-4)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝1.297e-6)、肿瘤无病生存(Log-rank p值＝3.228e-4)和总生存(Log-rank p值＝5.79e-11)。故仅检测本发明中基因集A的基因突变状态，不检测基因拷贝数变异时，仍然可以对尿路上皮癌进行恶性程度分级和预后预测，可以预期的是，针对从基因集A中挑选出的其他基因组合进行基因突变检测仍然可以对尿路上皮癌患者进行恶性程度分级和预后预测。
实验例4用于人肿瘤分级的基因组合和检测方法在评估人泛癌(Pancancer)恶性程度分级和预后预测的可行性验证
TCGA(PanCancer Atlas)泛癌数据库是全球公认的泛癌数据库，可用其检验本发明用于评估泛癌恶性程度分级和预后预测的可行性和可信度。
TCGA(PanCancer Atlas)泛癌数据共有10953名患者(10967例)泛癌资料，可用其检验本发明用于评估泛癌恶性程度分级和预后预测的可行性和可信度。
按照实施例4所述的方法实施，本实验例中选取实施例1中基因集A的全部基因、基因片段集B和基因片段集C中的所有片段进行实施，基因片段集B和基因片段集C中实际用于检测的基因同实验例1中表3。将上述10967例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比59.5％，低风险组占比40.5％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤无病生存(图12)、肿瘤无进展生存(图13)和总生存(图14)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤无病生存(Log-rank p值＝5.993e-6)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝8.726e-3)和总生存(Log-rank p值＝0.0428)。故使用本发明的基因组合对泛癌患者进行恶性程度分级和预后预测准确可靠。
实验例5优选的基因组合和检测方法在评估人泛癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
本发明允许从基因组合(panel)中挑选任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的判断标准对泛癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。此处按实施例5所述方法，挑选并使用实验例2中的基因组合1(panel 1)，用于泛癌恶性程度分级和预后预测，并使用TCGA(PanCancer Atlas)泛癌数据库进行可行性分析。同理的，判断标准为：如果存在基因集A1中至少一个基因的基因突变，或存在基因片段集B1中至少一个区域基因拷贝数减少，或存在基因片段集C1中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的泛癌患者为低风险组，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A1中没有基因出现基因突变，同时基因片段集B1中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C1中没有任何片段出现基因拷贝数增加，则该类泛癌患者为高风险组，具有较差的肿瘤预后。需要特殊说明的是，在本实验例中，基因组合1(panel 1)是在基因组合(panel)的基础上优选而来，由于检测的基因更少，故具有更低的成本。
按照实施例4和实施例5所述的方法实施，基因组合1(panel 1)将上述泛癌数据库中10967例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比81.5％，低风险组占比18.5％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图15)、肿瘤无进展生存(图16)、肿瘤无病生存(图17)和总生存(图18)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝7.74e-8)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝2.368e-3)、肿瘤无病生存(Log-rank p值＝5.455e-3)和总生存(Log-rank p值＝8.92e-9)。故使用本发明从基因组合(panel)中挑选出的其他基因组合仍然可以对泛癌患者进行恶性程度分级和预后预测。
实验例6优选的基因组合和检测方法(仅检测基因突变)在评估人泛癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
本发明允许仅检测基因突变，无需检测拷贝数变异，使用相同的判断标准对尿路上皮癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。此处使用实施例1中基因集A中全部基因的基因突变情况，用于泛癌恶性程度分级和预后预测，并使用TCGA泛癌数据库进行可行性分析。同理的，判断标准为：如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变，表明所述的泛癌患者为低风险组，具有更好的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变，则该类泛癌患者为高风险组，具有较差的肿瘤预后。需要特殊说明的是，在本实验例中，由于仅检测基因突变情况，不检测拷贝数变异情况，故具有更低的成本。
按照实施例2、实施例4和实施例5所述的方法实施，使用基因组合A将上述10967例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比64.1％，低风险组占比35.9％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图19)、肿瘤无进展生存(图20)、肿瘤无病生存(图21)和总生存(图22)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝0.0320)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝7.190e-3)、肿瘤无病生存(Log-rank p值＝8.83e-8)和总生存(Log-rank p值＝6.108e-3)。故仅检测本发明中基因集A的基因突变状态，不检测基因拷贝数变异时，仍然可以对泛癌进行恶性程度分级和预后预测，可以预期的是，针对从基因集A中挑选出的其他基因组合进行基因突变检测仍然可以对泛癌患者进行恶性程度分级和预后预测。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (14)

1.一种用于人肿瘤分级的基因组合，其特征在于，所述的基因组合由基因集A、基因片段集B和/或基因片段集C组成；
所述的基因集A包括：ACVR1B、ATP4B、AZGP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、CRYZL1、DCTN1、E2F3、EGFR、ERBB2、ERCC2、ESPL1、FGFR3、FKBP6、GZMM、H3-5、IGLL5、IRF7、METTL24、MORN5、MTOR、NPY1R、PET100、PIK3CA、PPARG、PTPN11、PTX4、RGPD8、SERPINA12、STAG2和ZNF141中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr1:155289001-155911999、chr1:226259001-226736999、chr8:30515001-30892999、chr8:42065001-43147999、chr9:134612001-135906999、chr11:48509001-55112999、chr14:24768001-105145999、chr16:1-73083999、chr18:1-319999和chr18:15325001-19749999中至少一个；
所述的基因片段集C包括：chr3:12030001-12639999、chr17:2293001-2306999和chr17:37830001-37979999中至少一个。
2.根据权利要求1所述的一种用于人肿瘤分级的基因组合，其特征在于，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
Figure FDA0003244354370000011
Figure FDA0003244354370000021
Figure FDA0003244354370000031
Figure FDA0003244354370000041
Figure FDA0003244354370000051
Figure FDA0003244354370000061
Figure FDA0003244354370000071
Figure FDA0003244354370000081
Figure FDA0003244354370000091
Figure FDA0003244354370000101
Figure FDA0003244354370000111
Figure FDA0003244354370000121
Figure FDA0003244354370000131
Figure FDA0003244354370000141
Figure FDA0003244354370000151
Figure FDA0003244354370000161
Figure FDA0003244354370000171
Figure FDA0003244354370000181
3.根据权利要求1所述的一种用于人肿瘤分级的基因组合，其特征在于，所述的基因片段集C中包括的详细基因如下表：
表2基因片段集C
Figure FDA0003244354370000182
可选的，所述基因集A包括：ACVR1B、ATP4B、AZGP1、BRAF、CRYZL1、DCTN1、FKBP6、GZMM、H3-5、IGLL5、IRF7、METTL24、MORN5、NPY1R、PET100、PTPN11、PTX4、RGPD8、SERPINA12和ZNF141中至少一个；
所述基因片段集B包括：chr1:155289001-155911999、chr1:226259001-226736999、chr8:30515001-30892999、chr8:42065001-43147999、chr9:134612001-135906999、chr14:24768001-105145999、chr16:1-73083999、chr18:1-319999和chr18:15325001-19749999中至少一个；
所述基因片段集C包括：chr17:2293001-2306999。
4.权利要求1-3任一项所述的基因组合在制备用于人肿瘤分级检测的产品中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为泌尿系统肿瘤或泛癌；
可选的，所述泌尿系统肿瘤为泌尿系统恶性肿瘤；
可选的，所述泌尿系统肿瘤为尿路上皮癌；
可选的，所述泛癌为TCGA泛癌数据中的癌种。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤分级是指肿瘤恶性程度判断和肿瘤预后的预测，用于指导临床诊疗；
可选的，所述肿瘤分级分为高风险组和低风险组。
7.根据权利要求4-6任一项所述的用途，其特征在于，所述产品包括用于检测所述基因组合中基因的基因类型的引物、探针、试剂、试剂盒、基因芯片或检测系统。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述产品为针对基因集A、基因片段集B和基因片段集C中基因的外显子和相关内含子区域进行检测。
9.根据权利要求4-8任一项所述的用途，其特征在于，所述肿瘤分级的方法包括如下步骤：
步骤S1:评估所述癌细胞组织中的基因集A中所包含基因的基因突变，评估癌细胞组织中的基因片段集B和基因片段集C的基因拷贝数变异；
步骤S2：基于步骤S1的评估结果，判断癌症恶性程度并进行肿瘤预后预测。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和/或融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和/或基因拷贝数减少。
11.根据权利要求9或10所述的用途，其特征在于，在步骤S1中，通过比较所述肿瘤组织与正常组织的测序数据，用于评估所述基因集A中包含基因的基因突变，同时评估所述基因片段集B和基因片段集C的基因拷贝数变异。
12.根据权利要求8或9或10或11所述的用途，其特征在于，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变，或基因片段集B中至少一个片段出现基因拷贝数减少，或基因片段集C中至少一个片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为低风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数减少，同时基因片段集C中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为高风险组。
13.根据权利要求8或9或10或11所述的用途，其特征在于，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变，所述肿瘤分级为低风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变，所述肿瘤分级为高风险组。
14.根据权利要求4-13任一项所述的用途，其特征在于，从所述基因组合中选择任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的肿瘤分级的方法对肿瘤恶性程度进行分级和肿瘤预后预测，从而指导临床诊疗。
CN202111028348.8A 2021-09-02 2021-09-02 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途 Pending CN113604571A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111028348.8A CN113604571A (zh) 2021-09-02 2021-09-02 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
PCT/CN2022/116390 WO2023030422A1 (zh) 2021-09-02 2022-09-01 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111028348.8A CN113604571A (zh) 2021-09-02 2021-09-02 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113604571A true CN113604571A (zh) 2021-11-05

Family

ID=78310000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111028348.8A Pending CN113604571A (zh) 2021-09-02 2021-09-02 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113604571A (zh)
WO (1) WO2023030422A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023030422A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
WO2023221865A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 北京大学第一医院 基因组合制备人肿瘤同源重组缺陷、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性分级检测产品的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211036A1 (en) * 2002-06-25 2006-09-21 Yeh-Tze Chou Metastasis-associated gene profiling for identification of tumor tissue, subtyping, and prediction of prognosis of patients
WO2017008165A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 British Columbia Cancer Agency Branch Classification method and treatment for endometrial cancers
CN111951893A (zh) * 2020-08-24 2020-11-17 中山大学附属第三医院 构建肿瘤突变负荷tmb面板的方法及其使用方法
CN113025716A (zh) * 2021-03-02 2021-06-25 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
US20230126920A1 (en) * 2019-11-08 2023-04-27 Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences (China National Center for Bioinformation Method and device for classification of urine sediment genomic dna, and use of urine sediment genomic dna

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014071218A2 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 University Of Utah Research Foundation Biomarkers for breast cancer and methods of using same
WO2014152355A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 The Broad Institute, Inc. Osteosarcoma-associated risk markers and uses thereof
WO2015157772A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Hsf1 in tumor stroma
US20170322217A1 (en) * 2014-08-11 2017-11-09 Agency For Science, Technology And Research A method for prognosis of ovarian cancer, patient's stratification
SG11201705195WA (en) * 2015-01-21 2017-07-28 Bin Tean Teh Method and kit for pathologic grading of breast neoplasm
EP3118324A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-18 Cartagenia N.V. Method for analyzing copy number variation in the detection of cancer
CN113604571A (zh) * 2021-09-02 2021-11-05 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211036A1 (en) * 2002-06-25 2006-09-21 Yeh-Tze Chou Metastasis-associated gene profiling for identification of tumor tissue, subtyping, and prediction of prognosis of patients
WO2017008165A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 British Columbia Cancer Agency Branch Classification method and treatment for endometrial cancers
US20230126920A1 (en) * 2019-11-08 2023-04-27 Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences (China National Center for Bioinformation Method and device for classification of urine sediment genomic dna, and use of urine sediment genomic dna
CN111951893A (zh) * 2020-08-24 2020-11-17 中山大学附属第三医院 构建肿瘤突变负荷tmb面板的方法及其使用方法
CN113025716A (zh) * 2021-03-02 2021-06-25 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GENGYAN XIONG等: "Prevalence and factors associated with baseline chronic kidney disease in China: A 10-year study of 785 upper urinary tract urothelial carcinoma patients", JOURNAL OF THE FORMOSAN MEDICAL ASSOCIATION, pages 521 - 526 *
伍耿青;薛义军;邹晓峰;张国玺;袁源湖;肖日海;王晓宁;龙大治;吴玉婷;杨军;刘佛林;刘敏;徐瑞权;徐刚;: "CIP2A在膀胱尿路上皮癌组织中的表达及其临床意义", 肿瘤防治研究, no. 04, pages 42 - 47 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023030422A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
WO2023221865A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 北京大学第一医院 基因组合制备人肿瘤同源重组缺陷、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性分级检测产品的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023030422A1 (zh) 2023-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113355422B (zh) 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
Bratulic et al. The translational status of cancer liquid biopsies
Pal et al. Current advances in prognostic and diagnostic biomarkers for solid cancers: Detection techniques and future challenges
WO2023030422A1 (zh) 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
JP2008521412A (ja) 肺癌予後判定手段
Liu et al. Circular RNA profiling identified as a biomarker for predicting the efficacy of Gefitinib therapy for non-small cell lung cancer
US20130338026A1 (en) Prognostic Marker for Endometrial Carcinoma
CN107532208B (zh) 用于测定子宫内膜癌预后的组合物和方法
WO2015073949A1 (en) Method of subtyping high-grade bladder cancer and uses thereof
CN115807089B (zh) 肝细胞肝癌预后生物标志物及应用
US9790557B2 (en) Methods and systems for determining a likelihood of adverse prostate cancer pathology
WO2023221865A1 (zh) 基因组合制备人肿瘤同源重组缺陷、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性分级检测产品的用途
Herrgott et al. Detection of diagnostic and prognostic methylation-based signatures in liquid biopsy specimens from patients with meningiomas
CN115976218A (zh) 一种基因组合在制备用于人肿瘤治疗反应状态分级检测的产品中的用途
CN113774135B (zh) 一组用于预测高级别浆液性卵巢癌预后的标志物及其应用
US20200370122A1 (en) Immune index methods for predicting breast cancer outcome
JP2024503087A (ja) 早期口腔扁平上皮癌の評価方法
CN113943803A (zh) Htr6在乳腺癌的诊断、预后中的应用
CN110564851A (zh) 一组用于非超突变型直肠癌分子分型的基因及其应用
Choi et al. Development of a rapid and practical mutation screening assay for human lung adenocarcinoma
CN105624276A (zh) 子宫内膜样腺癌预后相关基因和蛋白及其应用
Wang et al. Low-depth whole genome sequencing reveals copy number variations associated with higher pathologic grading and more aggressive subtypes of lung non-mucinous adenocarcinoma
TWI799313B (zh) 評估組織微環境之惡性程度之指標的建立與使用方法及其系統
KR102602100B1 (ko) 질병 및 정상 조직 특이적 후성유전체와 정상 체액의 후성유전체의 비교를 통한 질병 바이오마커의 발굴 방법
US20240327927A1 (en) Active surveillance and risk stratification for prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination