CN113025716A - 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肿瘤分级检测领域，具体涉及一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途，所述的用于人肿瘤分级的基因组合由基因集A和基因片段集B组成，所述用于人肿瘤分级的基因组合是从北京大学第一医院的实际肾癌病例的高通量测序数据中，通过特定的配对聚类分析得来，来源于真实的数据具有更高的可靠性和可信度，可以准确针对肾癌进行恶性程度分级和预后预测。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤分级检测领域，具体涉及一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途。
背景技术
肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤。近年来，肾癌的发病率逐年升高，占成人恶性肿瘤的2％-3％，且每年以2.5％左右的速度上升。肾癌早期缺乏典型的临床表现，出现临床症状的肾癌往往已处于晚期，肾癌的治疗是以手术为基础的综合治疗，治疗中往往需要对肾癌组织进行恶性程度分级以协助医生判断疾病的进展和预后，同时制定进一步治疗方案，Fuhrman核分级是目前应用最广泛的肾癌恶性程度分级系统。
Fuhrman核分级系统于1982年被提出，通过Fuhrman分级系统对该肿瘤的恶性程度及危险度进行分级评价。依据Fuhrman分级标准，将肾癌分为G1(高分化),G2(中高分化),G3(中分化),G4(低分化或未分化)四个层级，随着层级的增高，肾癌的恶性程度就越高，疾病治疗后出现复发、转移的风险也随之升高。然而，Fuhrman分级系统是纯病理图像分型系统，存在如下缺陷：1、需要根据病理医生个人的经验进行判断，存在一定的主观性，不同病理医生之间差别巨大；2、G2级病理图像和G3级病理图像的区分度小，将两者分级难度大。以上的缺陷容易导致疾病的恶性程度分级不准确，对疾病进展和预后判断发生误差，影响疾病的诊疗。
随着二代测序技术的成熟和推广，利用基因检测来诊断疾病的方法受到了广泛的瞩目，如通过全外显子测序，检测标记物基因的突变及拷贝数变异情况，以此诊断肿瘤或判断肿瘤的进展。此方法克服了传统的肿瘤分级中存在的主观性影响和分级难度大的缺陷，对于肿瘤的早期诊断、治疗和预后有重大的意义。然而，现存基于二代测序技术且用于肾癌恶性程度分级的基因组合和方法，均缺乏外部验证，恶性程度分级不可靠，临床无法应用，因此，亟需找到一种基于特定基因检测的新型的肿瘤恶性程度及危险度分级系统。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种用于肾癌分级的基因组合及其用途，它能够对肾癌恶性程度进行分级并可用于肾癌患者的预后预测，为了实现这一目的，本发明使用全外显子测序技术，针对特殊筛选和分组的北京大学第一医院的肾癌患者数据进行筛选，最终得到本基因组合，用于肾癌的恶性程度分级和预后预测，为临床医生和患者提供了更为准确的肾癌恶性程度信息和疾病预测信息。
本发明提供了一种用于人肿瘤分级的基因组合，所述的基因组合由基因集A和基因片段集B组成；
所述的基因集A包括：ASAH1、ASXL1、BCOR、BRAF、CALML6、CCDC136、CIDEC、COX18、CSF1R、CYP3A5、DEK、DNMT3A、EGR1、FAM71E2、FGFR1、FKBP7、FLT1、FLT3、FLT4、GLIS1、IDH2、IFITM3、IMMT、KDR、KIT、KMT2A、KNOP1、KRT76、KRT9、KRTAP10-10、KRTAP10-8、MAF、MECOM、MFRP、MLLT3、MNS1、MRTFA、MTOR、MYH11、NF1、NUP214、PDGFRA、PDGFRB、PML、PRB2、PROSER3、RAF1、RARA、RBM15、RET、REXO1、RPN1、RUNX1T1、SCYL1、SLC16A6、SRC、STAG2、TCEAL5、TET2、TMEM82、TP53、TRIM26、U2AF1、U2AF2、UGT1A1、USP35、VEGFA、WBP2NL、WDR44、ZNF20、ZNF700和ZRSR2中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr2:179479501-179610249、chr2:207989501-208000249、chr2:219719501-219840249、chr2:3679501-3700249、chr3:126249501-126270249、chr3:129319501-129330249、chr3:138659501-138770249、chr3:183999501-184020249、chr4:1189501-1230249、chr4:8579501-8590249、chr4:9319501-9330249、chr5:150899501-150940249、chr6:147819501-147840249、chr6:157089501-157110249、chr6:164889501-164900249、chr6:20399501-20410249、chr6:26519501-26530249、chr6:71659501-71670249、chr6:73329501-73340249、chr7:100539501-100560249、chr8:1939501-1960249、chr8:21999501-22070249、chr8:29189501-29200249、chr9:91789501-91800249、chr10:99419501-99440249、chr11:17739501-17760249、chr11:63329501-63350249、chr12:169501-250249、chr12:54329501-54350249、chr12:63179501-63550249、chr12:7269501-7310249、chr13:114519501-114530249、chr15:73649501-73670249、chr15:74209501-74220249、chr15:78409501-78430249、chr15:83859501-83880249、chr18:8809501-8820249、chr19:24059501-24070249、chr19:4229501-4250249、chr19:46879501-46900249、chr20:22559501-22570249、chr20:62189501-62200249、chr21:45949501-46110249、chr22:19499501-19760249、chr22:36649501-38700249和chr22:46309501-47080249中至少一个；所述基因片段集B中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变；
可选的，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
可选的，所述的基因集A包括：ASAH1、CCDC136、FAM71E2、IFITM3、KRT9、PRB2、PROSER3、TCEAL5、U2AF2、USP35、WDR44和ZNF700至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr2:179479501-179610249、chr2:207989501-208000249、chr2:219719501-219840249、chr3:126249501-126270249、chr3:129319501-129330249、chr3:138659501-138770249、chr3:183999501-184020249、chr5:150899501-150940249、chr7:100539501-100560249和chr13:114519501-114530249至少一个。
所述的基因组合在制备用于人肿瘤分级检测的产品中的用途。
可选的，所述的肿瘤为泌尿系统肿瘤；
可选的，为泌尿系统恶性肿瘤；
可选的，为肾癌。
可选的，所述的肿瘤分级是指肿瘤恶性程度判断和肿瘤预后的预测；
可选的，所述肿瘤分级分为高风险组和低风险组。
可选的，所述产品包括用于检测所述基因组合中基因的基因类型的引物、探针、试剂、试剂盒、基因芯片或检测系统。
可选的，所述产品为针对基因集A和基因片段集B中基因的外显子和相关内含子区域进行检测。
可选的，所述肿瘤分级的方法包括如下步骤：
步骤S1:评估所述癌细胞组织中的基因集A中所包含基因的基因突变和基因拷贝数变异，评估癌细胞组织中的基因片段集B的基因拷贝数变异；
步骤S2：基于步骤S1的评估结果，判断癌症恶性程度并进行肿瘤预后预测。
可选的，所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和/或融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和/或基因拷贝数减少。
可选的，所述步骤S1中，通过比较所述肿瘤组织与正常组织的测序数据，用于评估所述基因集A中包含基因的基因突变和拷贝数变异，同时评估所述基因片段集B的基因拷贝数变异。
可选的，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变或拷贝数变异，或基因片段集B中至少一个片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为高风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为低风险组。
可选的，从所述基因组合中选择任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的肿瘤分级的方法对肿瘤恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明的所述检测基因组合是从北京大学第一医院的实际肾癌病例的高通量测序数据中，通过特定的配对聚类分析得来，来源于真实的数据具有更高的可靠性和可信度，可以准确针对肾癌进行恶性程度分级和预后预测。
2.本发明所述基因组合包括基因组合具有多元性，可以从中优选出多种基因组合用于肾癌恶性程度的判断，用于不同的临床情况。
3.相比于全外显子测序，本发明针对特定的基因和DNA片段进行靶向测序分析，在相同的成本前提下可以明显提高测序深度和精准度，在相同测序深度和精准度的前提下，可以明显节约成本，普适性广。
4.相比于传统Fuhrman病理分级系统，本发明完全不受病理医生的主观印象影响，具有极佳的客观性和可信度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图2是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图3是本发明实验例1中利用本发明实施例1中的基因组合进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图4是本发明实验例2中利用基因组合1进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤特异性生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图5是本发明实验例2中利用本发明基因组合1进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将肿瘤无进展生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图；
图6是本发明实验例2中利用本发明基因组合1进行肾癌恶性程度分级标准分级后，将总生存作为主要终点的Kaplan-Meier生存分析图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1用于人肿瘤分级的基因组合(Panel)
发明人主要利用北京大学第一医院肾癌外显子测序高通量数据库进行筛选，确认了一种用于人肿瘤分级的基因组合(panel)，该基因组合包括基因集A和基因片段集B；
所述的基因集A包括：ASAH1、ASXL1、BCOR、BRAF、CALML6、CCDC136、CIDEC、COX18、CSF1R、CYP3A5、DEK、DNMT3A、EGR1、FAM71E2、FGFR1、FKBP7、FLT1、FLT3、FLT4、GLIS1、IDH2、IFITM3、IMMT、KDR、KIT、KMT2A、KNOP1、KRT76、KRT9、KRTAP10-10、KRTAP10-8、MAF、MECOM、MFRP、MLLT3、MNS1、MRTFA、MTOR、MYH11、NF1、NUP214、PDGFRA、PDGFRB、PML、PRB2、PROSER3、RAF1、RARA、RBM15、RET、REXO1、RPN1、RUNX1T1、SCYL1、SLC16A6、SRC、STAG2、TCEAL5、TET2、TMEM82、TP53、TRIM26、U2AF1、U2AF2、UGT1A1、USP35、VEGFA、WBP2NL、WDR44、ZNF20、ZNF700和ZRSR2中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr2:179479501-179610249、chr2:207989501-208000249、chr2:219719501-219840249、chr2:3679501-3700249、chr3:126249501-126270249、chr3:129319501-129330249、chr3:138659501-138770249、chr3:183999501-184020249、chr4:1189501-1230249、chr4:8579501-8590249、chr4:9319501-9330249、chr5:150899501-150940249、chr6:147819501-147840249、chr6:157089501-157110249、chr6:164889501-164900249、chr6:20399501-20410249、chr6:26519501-26530249、chr6:71659501-71670249、chr6:73329501-73340249、chr7:100539501-100560249、chr8:1939501-1960249、chr8:21999501-22070249、chr8:29189501-29200249、chr9:91789501-91800249、chr10:99419501-99440249、chr11:17739501-17760249、chr11:63329501-63350249、chr12:169501-250249、chr12:54329501-54350249、chr12:63179501-63550249、chr12:7269501-7310249、chr13:114519501-114530249、chr15:73649501-73670249、chr15:74209501-74220249、chr15:78409501-78430249、chr15:83859501-83880249、chr18:8809501-8820249、chr19:24059501-24070249、chr19:4229501-4250249、chr19:46879501-46900249、chr20:22559501-22570249、chr20:62189501-62200249、chr21:45949501-46110249、chr22:19499501-19760249、chr22:36649501-38700249和chr22:46309501-47080249中至少一个；所述基因片段集B中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释，在GRCh38或未来出现的新版人类参考基因组中，其数字可能发生改变，但指向的客观片段位置和可用于检测的基因不会发生改变。
可选的，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
实施例2一种用于人肾癌恶性程度分级和预后预测的方法
本实施例提供了一种用于人肿瘤分级检测的的方法，包括，利用实施例1中的基因组合(panel)进行人肾癌恶性程度分级和预后预测，具体步骤如下：
(1)取肾癌组织和健康对照组织标本，所述肾癌组织标本可以是肾癌细胞系、新鲜肾癌标本、冰冻肾癌标本或石蜡包埋肾癌标本；健康对照组织可以是已知公认健康人的组织，也可以是肾癌患者本人的癌旁组织。在本实施例中选择石蜡包埋的肾癌标本，健康对照组织使用的是癌旁正常组织，通过常规方法提取DNA，通过常规方法构建文库，最终使用实施例1中的基因组合(panel)进行靶向高通量测序，比较肾癌组织与健康组织的测序数据，得到所述肾癌组织的基因组合中基因集A各个基因的基因突变(Mutation)和拷贝数变异(CNV)情况，以及基因片段集B中各个基因的拷贝数变异(CNV)情况。
所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和基因拷贝数减少。
(2)基于步骤(1)中获得的肾癌组织的基因组合中各基因的突变和/或变异情况进行判断：
如果存在基因集A中至少一个基因的基因突变或拷贝数变异，或存在基因片段集B中至少一个区域基因拷贝数增加，所述的肾癌患者为高风险组，具有更差的肿瘤预后；反之，基因集A中没有基因出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述的肾癌患者为低风险组，具有较好的肿瘤预后。
实施例3
作为可替换的实施方式，在本发明中，允许对实施例1中的基因组合(panel)中的基因进行挑选并重新组合，形成新的基因组合，评判标准为，从基因集A中挑选出来的基因，则其中至少一个基因的基因突变或拷贝数变异，表明所述的肾癌患者为高风险组；从基因片段集B中挑选出来的基因片段，则其中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的肾癌患者为高风险组；反之，基因集A中挑选出的基因中没有出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中挑选出来的片段中没有出现拷贝数增加，所述肾癌患者为低风险组。
实验例1用于人肿瘤分级的基因组合和检测方法在评估人肾透明细胞癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
透明细胞癌是肾癌最常见的病理类型，占到全部肾癌的70％以上，TCGA(PanCancer Atlas)肾透明细胞癌数据库是全球公认的肾癌数据库，可用其检验本发明用于评估肾癌恶性程度分级和预后预测的可行性和可信度。
TCGA(PanCancer Atlas)肾透明细胞癌数据共有512例患者资料，其中354名患者具有完整的基因突变和拷贝数变异数据，适用于本发明的应用条件。
按照实施例2所述的方法实施，本实验例中选取实施例1中基因集A的全部基因和基因片段集B中的所有片段进行实施，基因片段集B中实际用于检测的基因如表2。将上述354例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比46.6％，低风险组占比53.4％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图1)、肿瘤无进展生存(图2)和总生存(图3)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝7.800e-4)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝3.060e-4)和总生存(Log-rank p值＝4.523e-3)。故使用本发明的基因组合对肾癌患者进行恶性程度分级和预后预测准确可靠。
表2实验例1中针对基因片段集B进行实际检测的基因
实验例2优选的基因组合和检测方法在评估人肾透明细胞癌恶性程度分级和预后预测的可行性验证
本发明允许从基因组合(panel)中挑选任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的判断标准对肾癌恶性程度进行分级和肿瘤预后预测。此处从基因组合(panel)的基因集A中挑选出基因集A1，从基因片段集B中挑选出基因片段集B1，组成基因组合1(panel 1)，用于肾癌恶性程度分级和预后预测，并使用TCGA(PanCancer Atlas)肾透明细胞癌数据库进行可行性分析。同理的，判断标准为：如果存在基因集A1中至少一个基因的基因突变或拷贝数变异，或存在基因片段集B1中至少一个区域基因拷贝数增加，表明所述的肾癌患者为高风险组，具有更差的肿瘤预后；反之，基因集A1中没有基因出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B1中没有任何片段出现基因拷贝数增加，则该类肾癌患者为低风险组，具有较好的肿瘤预后。需要特殊说明的是，在本实验例中，基因组合1(panel 1)是在基因组合(panel)的基础上优选而来，具有更高的准确性(特异度更高)，相对于基因组合1(panel 1)，基因组合(panel)适用范围更广(灵敏性更高)。
表3基因集A1
表4基因片段集B1
| 基因片段位置 | 实验例中用于检测的基因 |
| chr2:179479501-179610249 | TTN |
| chr2:207989501-208000249 | KLF7 |
| chr2:219719501-219840249 | WNT6 |
| chr3:126249501-126270249 | CHST13 |
| chr3:129319501-129330249 | PLXND1 |
| chr3:138659501-138770249 | FOXL2 |
| chr3:183999501-184020249 | PSMD2 |
| chr5:150899501-150940249 | FAT2 |
| chr7:100539501-100560249 | ACHE |
| chr13:114519501-114530249 | GAS6 |
按照实施例2所述的方法实施，基因组合1(panel 1)将上述354例患者进行恶性程度分级，顺利分为高风险组和低风险组，其中高风险组占比14.4％，低风险组占比85.6％，通过Kaplan-Meier生存分析，可见高风险组和低风险组的肿瘤特异性生存(图4)、肿瘤无进展生存(图5)和总生存(图6)均具有统计学差异并符合本发明的分组预期：低风险组具有明显更好的肿瘤特异性生存(Log-rank p值＝3.458e-4)、肿瘤无进展生存(Log-rank p值＝2.559e-4)和总生存(Log-rank p值＝1.703e-3)。故使用本发明从基因组合(panel)中挑选出的其他基因组合仍然可以对肾癌患者进行恶性程度分级和预后预测。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (12)
1.一种用于人肿瘤分级的基因组合，其特征在于，所述的基因组合由基因集A和基因片段集B组成；
所述的基因集A包括：ASAH1、ASXL1、BCOR、BRAF、CALML6、CCDC136、CIDEC、COX18、CSF1R、CYP3A5、DEK、DNMT3A、EGR1、FAM71E2、FGFR1、FKBP7、FLT1、FLT3、FLT4、GLIS1、IDH2、IFITM3、IMMT、KDR、KIT、KMT2A、KNOP1、KRT76、KRT9、KRTAP10-10、KRTAP10-8、MAF、MECOM、MFRP、MLLT3、MNS1、MRTFA、MTOR、MYH11、NF1、NUP214、PDGFRA、PDGFRB、PML、PRB2、PROSER3、RAF1、RARA、RBM15、RET、REXO1、RPN1、RUNX1T1、SCYL1、SLC16A6、SRC、STAG2、TCEAL5、TET2、TMEM82、TP53、TRIM26、U2AF1、U2AF2、UGT1A1、USP35、VEGFA、WBP2NL、WDR44、ZNF20、ZNF700和ZRSR2中至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr2:179479501-179610249、chr2:207989501-208000249、chr2:219719501-219840249、chr2:3679501-3700249、chr3:126249501-126270249、chr3:129319501-129330249、chr3:138659501-138770249、chr3:183999501-184020249、chr4:1189501-1230249、chr4:8579501-8590249、chr4:9319501-9330249、chr5:150899501-150940249、chr6:147819501-147840249、chr6:157089501-157110249、chr6:164889501-164900249、chr6:20399501-20410249、chr6:26519501-26530249、chr6:71659501-71670249、chr6:73329501-73340249、chr7:100539501-100560249、chr8:1939501-1960249、chr8:21999501-22070249、chr8:29189501-29200249、chr9:91789501-91800249、chr10:99419501-99440249、chr11:17739501-17760249、chr11:63329501-63350249、chr12:169501-250249、chr12:54329501-54350249、chr12:63179501-63550249、chr12:7269501-7310249、chr13:114519501-114530249、chr15:73649501-73670249、chr15:74209501-74220249、chr15:78409501-78430249、chr15:83859501-83880249、chr18:8809501-8820249、chr19:24059501-24070249、chr19:4229501-4250249、chr19:46879501-46900249、chr20:22559501-22570249、chr20:62189501-62200249、chr21:45949501-46110249、chr22:19499501-19760249、chr22:36649501-38700249和chr22:46309501-47080249至少一个；所述基因片段集B中基因片段位置以GRCh37为标准进行注释。
2.根据权利要求1所述的一种用于人肿瘤分级的基因组合，其特征在于，所述的基因片段集B中包括的详细基因如下表：
表1基因片段集B
可选的，所述的基因集A包括：ASAH1、CCDC136、FAM71E2、IFITM3、KRT9、PRB2、PROSER3、TCEAL5、U2AF2、USP35、WDR44和ZNF700至少一个；
所述的基因片段集B包括：chr2:179479501-179610249、chr2:207989501-208000249、chr2:219719501-219840249、chr3:126249501-126270249、chr3:129319501-129330249、chr3:138659501-138770249、chr3:183999501-184020249、chr5:150899501-150940249、chr7:100539501-100560249和chr13:114519501-114530249至少一个。
3.权利要求1或2所述的基因组合在制备用于人肿瘤分级检测的产品中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为泌尿系统肿瘤；
可选的，为泌尿系统恶性肿瘤；
可选的，为肾癌。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤分级是指肿瘤恶性程度判断和肿瘤预后的预测，用于指导临床诊疗；
可选的，所述肿瘤分级分为高风险组和低风险组。
6.根据权利要求3-5任一项所述的用途，其特征在于，所述产品包括用于检测所述基因组合中基因的基因类型的引物、探针、试剂、试剂盒、基因芯片或检测系统。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述产品为针对基因集A和基因片段集B中基因的外显子和相关内含子区域进行检测。
8.根据权利要求5或6或7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤分级的方法包括如下步骤：
步骤S1:评估所述癌细胞组织中的基因集A中所包含基因的基因突变和基因拷贝数变异，评估癌细胞组织中的基因片段集B的基因拷贝数变异；
步骤S2：基于步骤S1的评估结果，判断癌症恶性程度并进行肿瘤预后预测。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的基因突变包括碱基置换突变、缺失突变、插入突变和/或融合突变，所述基因拷贝数变异包括基因拷贝数增加和/或基因拷贝数减少。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，在步骤S1中，通过比较所述肿瘤组织与正常组织的测序数据，用于评估所述基因集A中包含基因的基因突变和拷贝数变异，同时评估所述基因片段集B的基因拷贝数变异。
11.根据权利要求8或9或10所述的应用，其特征在于，所述步骤S2中，如果基因集A中至少一个基因出现基因突变或拷贝数变异，或基因片段集B中至少一个片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为高风险组；反之，即基因集A中没有基因出现基因突变或拷贝数变异，同时基因片段集B中没有任何片段出现基因拷贝数增加，所述肿瘤分级为低风险组。
12.根据权利要求3-11任一项所述的应用，其特征在于，从所述基因组合中选择任意基因片段进行组合，形成新的基因组合，使用相同的肿瘤分级的方法对肿瘤恶性程度进行分级和肿瘤预后预测，从而指导临床诊疗。
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