CN113599566A - 一种疏水性高分子止血修复材料、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种疏水性高分子止血修复材料、其制备方法及应用，该修复材料可快速粘附湿润组织界面，其包括组分A和组分B，其中组分A包括催化单元和组织交联剂，组分B包括可流动的疏水大分子和偶联单元；催化单元和偶联单元构成成型剂。本发明疏水性高分子止血修复材料借助疏水大分子强的排水能力，成型剂快速的水下成胶能力和组织交联剂对组织界面的交联反应，实现对湿润组织界面的快速粘附。本发明提供疏水性高分子止血修复材料的组织粘附性良好、可塑性强，同时具有良好的生物相容性，能有效促进创面和伤口的修复和愈合，在血管、皮肤、心脏、肺、骨等组织器官的止血和修复方面具有很好的临床应用前景。

Description

一种疏水性高分子止血修复材料、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料及其制备方法与应用，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
长期以来，由于交通事故、自然灾害、战场等所造成的创伤，如骨、心血管、肝脏和肺部等组织器官的出血和损伤，通常是无法自愈的，需要手术治疗才能恢复。采用缝合线、铆钉等进行伤口缝合是临床上最常用且有效的手段，缝合牢固且伤口不易开裂。然而，手术缝合也面临诸多问题，包括1)会引起伤口结疤、疼痛以及炎症反应等二次创伤；2)一些内脏表面损伤缝合困难、缝合后缝合线不易降解或降解不彻底等；3)在手术伤口缝合的同时，手术过程中还伴随着出血、组织液渗出、感染等问题。随着医疗器械产业的不断进步，一系列可替代手术缝合的医用组织粘合剂在伤口止血封合中得到验证和应用。
目前应用广泛的医用胶水——氰基丙烯酸酯类医用粘合剂，是粘结强度较高的一类组织粘合剂，但是这种含氰基的小分子单体具有细胞毒性，粘附在组织表面时会造成潜在的热效应，引发炎症反应还可能会造成组织坏死等问题。纳米颗粒粘合剂和贻贝仿生粘合剂主要是通过物理作用与组织表面相互作用，但对于组织的粘附较弱。最近，水凝胶类的组织粘合剂发展尤为显著。水凝胶(hydrogel)是一种以水为分散介质，通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成的具有三维网络结构的高分子材料。水凝胶因其优异的生物组织相容性、对伤口渗液的吸收性及具有保持伤口湿润的生理环境的能力而倍受关注，使其成为非常具有应用前景的组织创面敷料，应用于手术外科及紧急止血，创面修复等领域。已有大量关于水凝胶作为组织敷料的报道，最具代表性商业粘合剂是纤维蛋白胶(TISSEEL(Baxter))和聚乙二醇基粘合剂(COSEAL(Baxter)和DURASEAL(Integra))，可通过共价键与组织粘合，但其韧性和粘附能只能达到几十J/m2这一数量级，且这种脆性粘合剂由于粘结剂基质的内聚破坏而容易脱附。此外，在湿润的生理环境下，上述组织粘合剂的粘附强度会急剧下降。特别是在伤口大量出血等紧急情况下，组织表面的含水层严重阻碍粘合剂与基质的有效接触，进而大大影响粘合剂的封合效果。
针对湿润组织界面粘附的关键难题——界面水层，研究者们受海洋贻贝、沙堡蠕虫、树蛙、粘鱼、壁虎等动物的启发提出了几种克服方法，包括聚电解质凝聚、邻苯二酚键合、干凝胶带吸附或通过微模式排水。但大多数生物粘合剂都是亲水性材料，其吸水和溶胀往往造成界面粘接失效。因此亟需开发一种固化时间短、瞬间附着力强、耐水性强的湿润环境下适用的凝胶粘合剂，来解决目前市场上现有的组织粘合剂存在的缺点和不足的问题。
发明内容
(一)要解决的技术问题
为了解决现有技术的上述问题，本发明提供一种疏水性高分子止血修复材料，基于其具有强的排水能力，快速的水下成胶能力和对组织界面的交联作用，实现对湿润组织界面的快速粘附。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
一种疏水性高分子止血修复材料，其包括组分A和组分B，所述组分A包括催化单元和组织交联剂，所述组分B包括可流动的疏水大分子和偶联单元，催化单元和偶联单元构成成型剂；其中，按重量份计，可流动的疏水大分子为0.1～50份，组织交联剂为0.01～45份，成型剂为25～99份；该止血修复材料可快速粘附湿润组织界面。
采用所述催化单元与组织交联剂按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，所述偶联单元和流动的疏水大分子按重量份为99～50：1～50进行混合，所述组分A和组分B按重量份为50～1：50～99进行混合。
如上的疏水性高分子止血修复材料中，优选地，所述可流动的疏水大分子为聚硅氧烷一种或者聚硅氧烷与聚醚类、聚酯类、聚酮类等高分子中的多种通过物理混合或者化学交联得到；所述组织交联剂为硅烷类、N-羟基琥珀酰亚胺酯类中的一种或多种。
如上的疏水性高分子止血修复材料中，优选地，所述偶联单元为活性聚氨酯前体、活性聚丙烯酸酯前体、活性聚硅氧烷前体中的一种或几种的组合；所述催化单元为小分子催化剂、光催化剂、热催化剂和金属催化剂中的一种或多种。
进一步地，如上所述的疏水性高分子止血修复材料的组分为：
当成型剂为聚氨酯时，其催化单元二甲氨基乙氧基乙醇或三甲基羟丙基乙二胺等(小分子催化剂)和组织交联剂羟甲基三乙氧基硅烷构成组分A，粘度为200～500000mm2/s的疏水大分子硅酮和成型剂聚氨酯的偶联单元脂肪族二异氰酸酯(如1,6-己二异氰酸酯等)和聚合物多元醇(聚碳酸酯二元醇等)构成组分B；
当成型剂为聚丙烯酸酯时，其催化单元Irgacure 2959或者α-酮戊二酸等(光催化剂)和组织交联剂丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯构成组分A，粘度为200～500000mm2/s的疏水大分子硅酮和成型剂聚丙烯酸酯的偶联单元丙烯酸乙酯构成组分B；
当成型剂为聚丙烯酸酯时，其催化单元过氧化丁酮或者1,1-双(叔丁过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷等(热催化剂)和组织交联剂丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯构成组分A，粘度为200～500000mm2/s的疏水大分子硅酮和成型剂聚丙烯酸酯的偶联单元丙烯酸乙酯构成组分B；
当成型剂为聚二甲基硅氧烷时，其催化单元EcoflexTM00-35B和组织交联剂乙烯基三甲氧基硅烷构成组分A，粘度为200～500000mm2/s的疏水大分子硅酮和成型剂聚二甲基硅氧烷的偶联单元EcoflexTM00-35A构成组分B。
本发明还提供了上述可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将催化单元与组织交联剂进行混合，作为止血修复材料的组分A；
(2)将偶联单元与可流动的疏水性大分子进行混合，作为止血修复材料的组分B，其中，催化单元与偶联单元能形成成型剂；
(3)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
如上所述的制备方法中，优选地，整个制备所用的试剂先在冰中进行预冷，所述的制备过程在冰浴中进行。
如上所述的制备方法中，优选地，所述偶联单元为活性聚氨酯前体、活性聚丙烯酸酯前体、活性聚硅氧烷前体中的一种或几种的组合；所述催化单元为小分子催化剂、光催化剂、热催化剂和金属催化剂中的一种或多种。
如上所述的制备方法中，优选地，所述组织交联剂为硅烷类、N-羟基琥珀酰亚胺酯类中的一种或多种。
如上所述的制备方法中，优选地，所述的可流动的疏水性高分子为聚硅氧烷一种或者聚硅氧烷与聚醚类、聚酯类、聚酮类等高分子中的多种通过物理混合或者化学交联得到。
如上所述的制备方法中，优选地，当选择成型剂为聚氨酯时，所用的催化单元为二甲氨基乙氧基乙醇、三甲基羟丙基乙二胺等(小分子催化剂)，偶联单元为聚氨酯偶联单元脂肪族二异氰酸酯(如1,6-己二异氰酸酯等)和聚合物多元醇(聚碳酸酯二元醇等)，组织交联剂为羟甲基三乙氧基硅烷，可流动的疏水性大分子为硅酮(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)；
当选择成型剂为聚丙烯酸酯时，所用的催化单元为Irgacure 2959或者α-酮戊二酸等(光催化剂)，偶联单元为聚丙烯酸酯偶联单元丙烯酸乙酯，组织交联剂为丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，可流动的疏水性大分子为硅酮(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)；
当选择成型剂为聚丙烯酸酯时，所用的催化单元为过氧化丁酮或者1,1-双(叔丁过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷等(热催化剂)，偶联单元为丙烯酸乙酯，组织交联剂为丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，可流动的疏水性大分子为硅酮(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)；
当选择成型剂为聚二甲基硅氧烷时，所用的催化单元为EcoflexTM00-35B，偶联单元为EcoflexTM00-35A，组织交联剂为乙烯基三甲氧基硅烷，可流动的疏水性大分子为硅酮(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)。
如上所述的制备方法中，优选地，在步骤(1)中，所述催化单元与组织交联剂按重量比99.99～10：0.01～90混合；
在步骤(2)中，所述偶联单元与可流动的疏水大分子按重量比99～50：1～50混合；
在步骤(3)中，组分A与组分B按重量比为50～1:50～99进行混合。
如上所述的疏水性高分子止血修复材料或由上述制备方法获得的疏水性高分子止血修复材料用于止血和修复或组织器官的止血和修复中的应用。
如上所述的应用，优选地，所述组织器官包括但不限于血管、皮肤、心脏、肺和骨。
如上所述的疏水性高分子止血修复材料或由上述制备方法获得的疏水性高分子止血修复材料在制备伤口敷料、止血材料、组织粘合剂中的应用。
硅酮在制备伤口敷料、止血材料、组织粘合剂、骨的粘合剂中的应用。
如上所述应用，优选地，所述硅酮的粘度为200～500000mm2/s。
(三)有益效果
本发明的有益效果是：
本发明提供一种疏水性高分子止血修复材料，其固化时间短、粘附力强，能在湿润环境下实现组织粘附的疏水性高分子止血修复材料，其制备方法是通过对疏水大分子，成型剂和组织交联剂三组分之间进行配比和混合制备。借助疏水大分子强的排水能力，成型剂快速的水下成胶能力和组织交联剂对组织界面的交联反应，实现对湿润组织界面的快速粘附。该止血修复材料可应用于伤口敷料，止血材料，组织粘合等生物医用技术领域。
本发明制备的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料组织粘附性良好、可塑性强，同时具有良好的生物相容性，能有效促进创面的修复和愈合；可用于血管、皮肤、心脏、肺、骨等组织器官的止血和修复方面，在伤口敷料、止血材料、组织粘合剂等生物医用领域具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例5中止血修复材料对大鼠颈动脉的封合止血效果图；
图2为实施例6中止血修复材料对新西兰大白兔、比格犬和小香猪股动脉的封合止血效果图；
图3为实施例7中止血修复材料对大鼠皮肤的封合修复效果图；
图4为实施例8中止血修复材料对大鼠和猪的肺部损伤的封合修复效果图；
图5为实施例9中止血修复材料对大鼠颅骨的粘附性能和修复效果图；
图6为搭接剪切测试示意图；
图7为搭接剪切测试结果的柱状图；
图8为爆破压测试装置以及操作的示意图；
图9为爆破压测试结果的柱状图。
具体实施方式
本发明公开了一种可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料及其制备方法与应用，其包括组分A和组分B，其中组分A包括催化单元和组织交联剂，组分B包括可流动的疏水大分子和偶联单元；催化单元和偶联单元构成成型剂；其中，按重量份计可流动的疏水大分子为0.1～50份，组织交联剂为0.01～45份，成型剂为25～99份。本发明提供的止血修复材料借助其强的排水能力，快速的水下成胶能力和对组织界面的交联作用，实现对湿润组织界面的快速粘附：可流动的疏水大分子组分提供动态缠结以防止疏水性高分子材料在湿润环境下发生毛细管破裂现象；反应性成型剂赋予合适的力学支撑性能，为后续的组织修复提供机械屏障；组织交联剂赋予疏水性高分子材料与亲水性生物组织界面的强粘附性，实现快速止血性能。在使用中的具体反应过程为：组分A、B充分混合后，组分A中的催化单元和组分B中的偶联单元发生快速聚合反应，生成稳定结构的高分子材料(如聚氨酯、聚丙烯酸酯或者聚二甲基硅氧烷等)；组分A中的组织交联剂利用其带有的可聚合基团参与到催化单元和偶联单元的聚合反应中，最终锚定在高分子材料内部和表面；组分B中可流动的疏水性大分子可物理贯穿于整个高分子结构的内部和表面，排除组织界面的水分；在生物组织表面水环境下，被锚定的组织交联剂中的生物活性基团(如N-羟基琥珀酰亚胺酯、三乙氧基硅烷、三甲氧基硅烷等)可以直接和组织中的氨基或者羟基反应交联。
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
实施例1
可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的组分和制备方法，其包括如下步骤：
(1)选择聚氨酯为成型剂，其包括偶联单元脂肪族二异氰酸酯(如1,6-己二异氰酸酯)和聚合物多元醇(如聚碳酸酯二元醇)和催化单元二甲氨基乙氧基乙醇或三甲基羟丙基乙二胺(小分子催化剂)，硅酮液体(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)作为可流动的疏水性大分子，羟甲基三乙氧基硅烷作为组织交联剂进行制备，其中，聚氨酯含量为40～99重量份，羟甲基三乙氧基硅烷的含量为0.1～10重量份，硅酮液体的含量为0.5～50重量份，上述试剂先在冰浴中预冷，制备过程在冰浴中进行。
(2)将催化单元：二甲氨基乙氧基乙醇或三甲基羟丙基乙二胺与组织交联剂羟甲基三乙氧基硅烷按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，作为止血修复材料的组分A。
(3)将偶联单元：脂肪族二异氰酸酯(如1,6-己二异氰酸酯)和聚合物多元醇(如聚碳酸酯二元醇)按重量比为60：40反应生成预聚体，该预聚体与硅酮液体按重量份为99～50：1～50进行混合，作为止血修复材料的组分B。
(4)将组分A、B按重量份为50～1：50～99进行分别封装保存。
(5)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
实施例2
可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的组分和制备方法，其包括如下步骤：
(1)选择聚丙烯酸酯为成型剂，其包括偶联单元丙烯酸乙酯和催化单元Irgacure2959或者α-酮戊二酸(光催化剂)，硅酮液体(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)作为可流动的疏水性大分子，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯作为组织交联剂进行制备，其中，聚丙烯酸乙酯含量为50～99重量份，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的含量为0.1～1重量份，硅酮液体的含量为0.5～50重量份，上述试剂先在冰浴中预冷，制备过程在冰浴中进行。
(2)将催化单元：Irgacure 2959或者α-酮戊二酸与丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，作为止血修复材料的组分A。
(3)将偶联单元：丙烯酸乙酯与硅酮液体按重量比99～50：1～50进行混合，作为止血修复材料的组分B。
(4)将A、B组分按重量份为50～1：50～99进行分别封装保存。
(5)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
实施例3
可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的组分和制备方法，其包括如下步骤：
(1)选择聚丙烯酸酯为成型剂，其包括偶联单元丙烯酸乙酯和催化单元过氧化丁酮或者1,1-双(叔丁过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷(热催化剂)，硅酮液体(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)作为可流动的疏水性大分子，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯作为组织交联剂进行制备，其中，聚丙烯酸乙酯含量为50～99重量份，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的含量为0.1～1重量份，硅酮液体的含量为0.5～50重量份，上述试剂先在冰浴中预冷，制备过程在冰浴中进行。
(2)将催化单元：过氧化丁酮或者1,1-双(叔丁过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷与丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，作为止血修复材料的组分A。
(3)将偶联单元：丙烯酸乙酯与硅酮液体按重量比99～50：1～50进行混合，作为止血修复材料的组分B。
(4)将A、B组分按重量份为50～1：50～99进行分别封装保存。
(5)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
实施例4
可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料制备方法，其包括如下步骤：
(1)选择聚二甲基硅氧烷(包括偶联单元EcoflexTM00-35A和催化单元EcoflexTM00-35B)作为成型剂，硅酮液体(粘度：200mm2/s～500000mm2/s)作为可流动的疏水性大分子，乙烯基三甲氧基硅烷作为组织交联剂进行制备，其中聚二甲基硅氧烷含量为50～99重量份，乙烯基三甲氧基硅烷的含量为0.01～1重量份，硅酮液体的含量为0.5～50重量份，上述试剂先在冰浴中预冷，制备过程在冰浴中进行。
(2)将催化单元EcoflexTM00-35B(包括铂金催化剂)与组织交联剂乙烯基三甲氧基硅烷按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，作为止血修复材料的组分A。
(3)将偶联单元EcoflexTM00-35A(包括双乙烯基硅氧烷和含氢硅氧烷)与硅酮液体按重量比99～50：1～50进行混合，作为止血修复材料的组分B。
(4)将组分A、B按重量份为50～1：50～99进行分别封装保存。
(5)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
以下通过实施例来说明可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的应用。
实施例5用于大鼠颈动脉出血的止血和修复
下面实验中所用的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的制备，具体采用按实施例1中制备方法进行制备，其中组分用量如表1中所示。
表1
Figure BDA0003237029380000101
将制备获得的组分A和组分B搅拌混合均匀使用。
实验方法：
选取体重300g左右的大鼠(n＝5)，腹腔注射水合氯醛溶液(10％)进行麻醉，颈部剃毛消毒，用手术刀纵向切开颈部表皮，分离两侧肌肉暴露出大鼠的颈动脉，止血钳夹住血管两端，用25G针头刺穿血管，造成直径约1毫米的缺口，松开止血钳后可观察到动脉血液从伤口处喷涌而出，再次夹住血管两端。用上述制备的止血修复材料10μL涂布于血管表面，将伤口覆盖后静置3分钟，松开止血钳，观察有无血液渗漏；术后3天，用Micro-CT对动脉血管进行三维成像，观察术后动脉血管的通畅情况；术后3天，对大鼠颈动脉手术部位进行多普勒超声检测，观察血管狭窄和血栓情况；术后8周，取出动脉血管进行切片并HE染色，同时进行免疫组化炎性分析。
结果与分析：
在大鼠颈动脉血管缺口部位涂布本发明的止血修复材料3分钟后，松开两侧的止血钳，没有明显的血液渗漏，止血修复材料与血管表面粘附贴合良好，如图1(A)所示；术后3天，用Micro-CT对动脉血管进行三维成像显示：所有用本发明止血修复材料进行封合止血的血管血流情况与正常血管无明显差异，通畅良好，通畅率为100％，如图1(B)所示。用多普勒超声检测显示：止血修复材料与血管壁粘连，未形成血管狭窄和血栓如图1(C)所示；术后8周取血管进行切片和HE染色，HE切片显示：止血修复材料在血管周围形成了一层厚度约为50um的薄纤维囊，如图1(D)所示；免疫组织学分析显示：未见CD68巨噬细胞和CD3淋巴细胞，表明术后无明显炎症反应，结果如图1(E)所示。
实验结果表明：
本发明的止血修复材料具有湿润环境下的组织粘附性且具有很好的力学强度，能快速粘附在大鼠颈动脉和大动物股动脉的出血部位，并对出血部位进行封合止血；术后血管通畅良好，无狭窄和血栓形成，并且无明显的炎症反应，表明本发明的止血修复材料具有良好的生物相容性和对组织的修复效果。
对于其它实施例制备的材料亦有上述效果，在此不再赘述。
实施例6用于大动物股动脉出血的止血和修复
下面实验中所用的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的制备方法按实施例2进行，其中各组分的用量见表2。
表2
Figure BDA0003237029380000121
将上述获得的组分A和组分B振荡混合均匀使用。
实验方法：
选取新西兰大白兔，耳缘静脉注射戊巴比妥溶液(3％)进行麻醉，剃毛消毒后切开股动脉表皮，分离肌肉暴露出股动脉，止血钳止血，用手术刀在股动脉切一个2mm的切口，松开止血钳，观察切口处喷血情况，用本发明的止血修复材料涂布于股动脉血管切口部位，紫外光(254nm)照射伤口1-5分钟后松开止血钳，观察股动脉有无血液渗漏；以上述同样的方法，分别用比格犬和小香猪建立股动脉血管缺损模型，手术刀切2-3mm的纵向切口，然后用本发明的止血修复材料进行封合止血，紫外光(254nm)照射伤口1-5分钟后，松开止血钳观察组织粘附和止血效果，术后24h和3天后，用多普勒超声检测血管的血流和通畅情况。
结果与分析：
在新西兰大白兔、比格犬和小香猪的股动脉血管切口部位涂布本发明的止血修复材料5分钟后，松开两侧的止血钳，没有明显的血液渗漏，止血修复材料与血管表面粘附贴合良好，结果见图2(A)，2(B)和2(C)；小香猪股动脉术后3天，用多普勒超声检测显示：血管横切面血流和纵切面血流正常，第3天未见血栓形成，见图2(D)所示；止血修复材料封合动脉血管的平均血流速度(62.72±6.99cm/s)与正常血管一致，未形成血管狭窄和血栓，结果如图2(E)所示。
实验结果表明：
本发明的止血修复材料具有湿润环境下的组织粘附性且具有很好的力学强度，能快速粘附在大动物股动脉的出血部位，并对出血部位进行封合止血；术后血管通畅良好，无狭窄和血栓形成，并且无明显的炎症反应，表明本发明的止血修复材料具有良好的生物相容性和对组织的修复效果。对于其它实施例制备的材料亦有上述的效果，在此不再赘述。
实施例7用于皮肤伤口的粘附和修复
下面实验中所用的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的制备方法按实施例3进行，所用组分的用量见表3。
表3
Figure BDA0003237029380000131
将组分A和组分B振荡混合均匀使用。
实验方法：
选取体重300g左右的大鼠(n＝5)，腹腔注射水合氯醛溶液(10％)进行麻醉，腹部剃毛消毒，用手术刀在腹部皮肤横向切割一个2.5cm的伤口，实验组用本发明的止血修复材料涂布在伤口处，并将伤口两侧的皮肤拉伸对齐，按压3-5分钟后松开，如图3(A)所示；对照组则用缝合线对伤口进行缝合处理。术后大鼠分笼正常饲养，观察大鼠的伤口愈合情况。
结果与分析，结果见图3(B)和表4。
表4
组别 缝合愈合效果(术后5天)
实验组：疏水性高分子止血修复材料 伤口表面愈合平整，无开裂。
对照组：手术缝线 伤口裂纹明显，愈合效果较差。
实验结果表明：
本发明的止血修复材料具有良好的组织粘附性和力学强度，能够快速粘附皮肤伤口，并对皮肤伤口进行止血和修复。本材料粘附皮肤伤口后，促进伤口愈合效果明显，伤口不易开裂和感染，可替代手术缝合线实现对皮肤伤口的有效封合。对于其它实施例制备的材料亦有上述效果，在此不再赘述。
实施例8用于肺部创伤的止血和封合
下面实验中所用的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料按实施例4中制备方法进行，各组分的用量见表5。
表5
Figure BDA0003237029380000141
将组分A和组分B直接搅拌，混合均匀使用。
实验方法：
选取体重300g左右的大鼠(n＝5)，腹腔注射水合氯醛溶液(10％)进行麻醉，胸部剃毛消毒，气管插管，用呼吸机进行辅助呼吸。用手术刀在胸部切开表皮，分离肌肉和肋骨，暴露出大鼠的肺部，用手术刀在肺部切割一个2-3mm的切口。用本发明的止血修复材料在体外预先成胶制备一个直径为5mm的凝胶贴片，在肺部切口处先涂布本发明的止血修复材料液体，然后将凝胶贴片贴附在切口表面，按压3-5分钟后松开，观察有无血液渗漏情况。术后7天，再次开胸观察贴片在伤口处的贴附情况，原位水浸实验检测肺部有无漏气情况。用上述同样的方法，在小香猪的肺部用手术刀切割一个约1cm的伤口，用预先制备好的止血修复凝胶补片(直径12mm)和止血修复凝胶溶液对肺部伤口进行贴附封堵，贴片粘附后检测有无漏血和漏气情况。
结果与分析：
大鼠肺部可很快被封合，结果见图4(A)所示；手术7天后，开胸观察到止血修复凝胶贴片仍完好的贴附在肺部表面，原位水浸实验检测显示无气泡，表明肺部无漏气情况，结果见图4(A)；同样的，用小香猪进行的肺部损伤止血封合实验，结果显示，凝胶贴片能很好的粘附在肺部创伤部位表面，观察无血液渗漏和漏气现象发生，结果如图4(B)所示。
实验结果表明：
本发明的止血修复材料可以预先在体外成胶制备成凝胶贴片，然后再与止血修复材料溶液结合使用，能快速粘附在肺部的损伤部位，有效对伤口进行止血和封堵，有效防止肺部的出血和漏气发生。
对于其它实施例制备的材料亦有上述的效果，在此不再赘述。
实施例9用于骨的粘附和封合
下面实验中所用的可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料按实施例4制备方法进行，各组分用量见表6。
表6
Figure BDA0003237029380000151
Figure BDA0003237029380000161
将组分A和组分B搅拌混合均匀使用。
实验方法：
选取体重300g左右的大鼠(n＝5)，腹腔注射水合氯醛溶液(10％)进行麻醉，头顶部去毛，碘伏消毒，切开表皮暴露出颅骨，用手术刀和剪刀在颅骨中间切割一个5mm×5mm的正方形缺口，不伤及脑膜。在颅骨缺口边缘涂抹本发明的止血修复材料，再将取下的颅骨骨片放回缺口处，轻轻按压使切口完全吻合，缝合表皮，对照组的颅骨骨片则直接放回缺口处，未进行封合处理。术后大鼠分笼正常饲养。用Micro-CT定期观察大鼠颅骨的愈合情况。
结果见表7。
表7
Figure BDA0003237029380000162
实验结果表明：
本发明的止血修复材料能够实现对骨组织的粘附和封合，进一步促进骨组织的愈合。并且本材料具有很好的生物相容性，不会引起明显的炎症反应。
对于其它实施例制备的材料亦有上述的效果，在此不再赘述。
实施例10搭接剪切测试发明止血修复材料对生物组织的粘附强度
选用体外搭接剪切测试模型评估疏水性高分子止血修复材料对生物组织的粘附强度。
实验方法：参照测量外科密封剂的相关标准，可以获得止血修复材料的搭接剪切粘附强度，具体操作：首先将猪皮解冻，切成50mm×10mm的条块；然后用剃刀刀片尽可能多地去除猪皮基质上的脂肪组织和毛发；将处理后的猪皮组织条浸泡在去离子水中并保存于4℃冰箱中用于后续样品测试；测试前，将100μL不同的粘合剂涂在猪皮10mm×10mm的区域上，并在每个样品上预加600Pa的外部压力以防止猪皮条块弯曲；在25℃下完全固化15分钟，将样品放入水中浸泡48小时，最后取出进行搭接剪切粘附测试，操作示意图如图6中所示，其中，所用的测试设备为英斯特朗多功能试验机(Instron 5965)并配备1kN力学传感器。
测试的粘合剂有氰基丙烯酸盐粘合剂(α-氰基丙烯酸异丁酯，泰科博曼(湖北)医疗技术有限公司)、纤维蛋白粘合剂(
Figure BDA0003237029380000171
广州倍绣生物技术有限公司)、疏水性高分子止血修复材料(实施例5-8中获得的材料)，结果见表8，其柱形图见图7。
表8
组别 搭接剪切粘附强度(kPa)
氰基丙烯酸盐粘合剂 33.0±0.5
纤维蛋白粘合剂 4.1±0.1
疏水性高分子止血修复材料 84.6±2.1
实验结果表明：
在对生物组织的搭接剪切粘附测试中，疏水性高分子止血修复材料在湿润环境中表现出优于传统生物粘合剂的粘附强度和稳定性。这得益于硅烷和猪皮肤上羟基的共价结合赋予该止血修复材料优异的防水或防潮性能。
实施例11爆破压测试止血修复材料对生物组织的粘附强度
选用体外爆破压力测试模型评估疏水性高分子止血修复材料对生物组织的粘附强度。
实验方法：参照测量外科密封剂的相关标准，可以获得止血修复材料的离体爆破压力(操作示意图见图8，n＝3)：首先定做一个标准的压力腔并连通数字压力计和注射泵；取新鲜猪皮并去除脂肪组织，然后用专用打孔器制造一个直径为2毫米的穿孔；通过注射器将200μL不同的粘合剂溶液注射到缺损处；样品在37℃下完全固化5分钟，然后直接测试或在水中浸泡24小时后再进行测试；测试过程中，注射泵以0.75ml/min的速率将PBS缓冲溶液泵入压力腔，压力计将记录过程中的压力变化并获得爆破压力值。
测试的粘合剂有纤维蛋白粘合剂(
Figure BDA0003237029380000181
广州倍绣生物技术有限公司)、疏水性高分子止血修复材料(实施例5-8中获得的材料)，结果见表9，柱形图结果见图8。
表9
组别 爆破压力(kPa)
疏水性高分子止血修复材料(立即测试) 120.60±9.36
疏水性高分子止血修复材料(水下浸泡24h后测试) 136.80±4.08
纤维蛋白粘合剂(立即测试) 11.27±3.79
纤维蛋白粘合剂(水下浸泡24h后测试) 10.57±1.59
结果表明：
本发明中的止血修复材料的爆破压力为120.60±9.36kPa；其水下爆破压力在24小时后增加到136.80±4.08kPa(p＝0.0285)。临床用的纤维蛋白粘合剂的爆破压力为11.27±3.79kPa(p<0.0001)，水下浸泡24小时后，爆破压力降低到10.57±1.59kPa(p<0.0001)。与临床用的纤维蛋白粘合剂相比，本发明提供的止血修复材料的爆破压增强了约12倍，显示出优异的密封强度。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明做其它形式的限制，任何本领域技术人员可以利用上述公开的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种疏水性高分子止血修复材料，其特征在于，其包括组分A和组分B，所述组分A包括催化单元和组织交联剂，所述组分B包括可流动的疏水大分子和偶联单元，催化单元和偶联单元构成成型剂；其中，按重量份计，可流动的疏水大分子为0.1～50份，组织交联剂为0.01～45份，成型剂为25～99份。
2.如权利要求1所述的疏水性高分子止血修复材料，其特征在于，所述可流动的疏水大分子为聚硅氧烷一种或者聚硅氧烷与聚醚类、聚酯类、聚酮类高分子中的多种通过物理混合或者化学交联得到；所述组织交联剂为硅烷类、N-羟基琥珀酰亚胺酯类中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的疏水性高分子止血修复材料，其特征在于，所述偶联单元为活性聚氨酯前体、活性聚丙烯酸酯前体、活性聚硅氧烷前体中的一种或几种的组合；所述催化单元为小分子催化剂、光催化剂、热催化剂和金属催化剂中的一种或多种，所述可流动的疏水大分子为粘度为200～500000mm2/s的硅酮。
4.如权利要求1所述的疏水性高分子止血修复材料，其特征在于，其包括：所述催化单元与组织交联剂按重量份为99.99～10：0.01～90进行混合，所述偶联单元和流动的疏水大分子按重量份为99～50：1～50进行混合，所述组分A和组分B按重量份为50～1：50～99进行混合。
5.一种可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将催化单元与组织交联剂进行混合，作为止血修复材料的组分A；
(2)将偶联单元与可流动的疏水性大分子进行混合，作为止血修复材料的组分B，其中，催化单元与偶联单元能形成成型剂；
(3)使用时，将上述的组分A和组分B进行混合均匀，即得可快速粘附湿润组织界面的疏水性高分子止血修复材料。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述偶联单元和催化单元两部分组成成型剂，其中，所述偶联单元为活性聚氨酯前体、活性聚丙烯酸酯前体、活性聚硅氧烷前体中的一种或几种的组合，所述催化单元为小分子催化剂、光催化剂、热催化剂和金属催化剂中的一种或多种；所述组织交联剂为硅烷类、N-羟基琥珀酰亚胺酯类中的一种或多种；所述的可流动的疏水性高分子为聚硅氧烷一种或者聚硅氧烷与聚醚类、聚酯类、聚酮类等高分子中的一种或多种通过物理混合或者化学交联得到。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述可流动的疏水性大分子为粘度为200mm2/s～500000mm2/s的硅酮；
当选择成型剂为聚氨酯时，所用的催化单元为二甲氨基乙氧基乙醇、三甲基羟丙基乙二胺，偶联单元为聚氨酯偶联单元脂肪族二异氰酸酯和聚合物多元醇，组织交联剂为羟甲基三乙氧基硅烷；
当选择成型剂为聚丙烯酸酯时，所用的催化单元为Irgacure 2959或α-酮戊二酸，偶联单元为聚丙烯酸酯偶联单元丙烯酸乙酯，组织交联剂为丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；
当选择成型剂为聚丙烯酸酯时，所用的催化单元为过氧化丁酮或1,1-双(叔丁过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷，偶联单元为丙烯酸乙酯，组织交联剂为丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；
当选择成型剂为聚二甲基硅氧烷时，所用的催化单元为EcoflexTM00-35 B，偶联单元为EcoflexTM00-35 A，组织交联剂为乙烯基三甲氧基硅烷。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化单元与组织交联剂按重量比99.99～10：0.01～90混合；
在步骤(2)中，所述偶联单元与可流动的疏水大分子按重量比99～50：1～50混合；
在步骤(3)中，组分A与组分B按重量比为50～1:50～99进行混合。
9.如权利要求1-4中任一项所述的疏水性高分子止血修复材料或如权利要求5-9中任一项所述制备方法制备的疏水性高分子止血修复材料在制备伤口敷料、止血材料、组织粘合剂、骨的粘合剂中的应用。
10.硅酮在制备伤口敷料、止血材料、组织粘合剂、骨的粘合剂中的应用。
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