CN113583875A - 一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用 - Google Patents

一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物反应器用控制设备技术领域，公开了一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其中，微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，通过对于敏感型高分子材料的选择，可以实现针对不同外界条件、温度、pH、离子浓度等变化实现高分子层的“开关”效果，实现培养细胞的吸附与脱落；为了进一步适应本申请所设计的微载体，本申请进一步的对所需的生物反应器和反应器底座进行了优化设计，生物反应器具有丰富的连接接口，用于与液体存储装置、培养环境监控装置相连接，可以保证实时的培养液补充和环境理化性质监控，更有利于微载体材料的培养应用。

Description

一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用
技术领域
本发明涉及生物反应器用控制设备技术领域，尤其涉及一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用。
背景技术
医学检验中往往需要通过培养微生物或者是相应的细菌进行检验观察，从而开展免疫临床治疗和医学护理等程序，因此在检验科中对各种细菌微生物的有效培养便显得十分重要，微生物学是一门典型的生命科学学科，研究微生物的结构、功能与环境的交互作用涉及到许多不同的应用，所有这些应用都有一个共同的要求：精确培养，这时需要生物培养箱来满足实验所需温度以及所培养对象生长所需的最佳环境。
在医学检验的工作中经常需要对微生物进行培养观察其特性，现有市场上的医学检验微生物培养器不具备功能多样化的使用效果，在针对不同生存特性的微生物进行培养时无法创造出适宜其生长的条件，部分微生物为厌氧繁殖，部分微生物为喜氧繁殖，设备无法满足多种生长环境，使用效果较差。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其中，微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，通过对于敏感型高分子材料的选择，可以实现针对不同外界条件、温度、pH、离子浓度等变化实现高分子层的“开关”效果，实现培养细胞的吸附与脱落；为了进一步适应本申请所设计的微载体，本申请进一步的对所需的生物反应器和反应器底座进行了优化设计，生物反应器具有丰富的连接接口，用于与液体存储装置、培养环境监控装置相连接，可以保证实时的培养液补充和环境理化性质监控，更有利于微载体材料的培养应用。
为了实现上述目的，本发明公开了一种生物培养微载体，所述微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，其中，所述的磁性粒子粒径为120-180um，所述的敏感型高分子层为温度敏感型高分子、pH敏感型高分子、离子强度敏感型高分子、特定化合物敏感型高分子中的一种或几种聚合而成的高分子层，厚度为20-50um。
其中，所述的物理修饰包括表面吸附、表面研磨、等离子体表面轰击，所述的化学修饰包括表面接枝改性、偶联剂改性、缩合改性。
优选的，所述的生物培养微载体粒径为150-250um，比表面积为2500-15000cm2/g，表面所形成孔径20-50um。
本发明还公开了一种生物培养微载体在生物培养系统中的应用，所述的生物培养微载体为上述生物培养微载体，所述的生物培养系统包括了生物反应器、反应器底座、液体存储装置、泵灌系统、培养环境监控装置，所述的生物反应器放置于反应器底座中，所述的液体存储装置通过泵灌系统与生物反应器相连，所述的培养环境监控装置中的传感电极固定安装在生物反应器上，传感端没入生物反应器中的培养液。
其中，所述的生物反应器包括有瓶体和与瓶体螺纹连接的瓶盖，所述的瓶盖上表面分散设置有若干传感电极连接座、若干的快拧接口和若干培养液加入口，所述的瓶盖内嵌卡接有内培养器。
优选的，所述的内培养器为无底杯状结构，内壁上设置有若干的限位阶，所述的限位阶用于放置纤维培养层和/或培养网，形成多层立体培养结构。
其中，所述的反应器底座包括了偏心振荡器和调节装置，所述的反应器底座中部设置有放置生物反应器的振荡腔，所述的振荡腔底部内表面固定连接有磁吸盘，所述的偏心振荡器设置在振荡腔下方，所述的调节装置设置在生物反应器外表面用于夹持生物反应器。
其中，所述的液体存储装置包括若干培养液储液瓶和废液瓶，所述的培养液储液瓶和废液瓶分别通过输液管道与泵灌系统相连，泵灌系统通过输液管道与瓶盖表面设置的培养液加入口相连，形成液体流动闭合回路。
其中，所述的泵灌系统为多通道蠕动泵泵灌系统，包括多组并联的蠕动泵和控制器。
其中，所述的培养环境监控装置包括气体供给部件和传感电极控制部件，所述的气体供给部件通过微型通气分布器与生物反应器连接，建立气体供给，通过在生物反应器瓶盖的快拧接口安装排气冷凝器，排出高湿度废气；
所述的传感电极控制部件包括若干的传感电极，所述的传感电极为pH传感电极、氧浓度传感电极、二氧化碳浓度传感电极、温度传感电极、浊度传感电极中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
1、本发明提出了一种微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，通过对于敏感型高分子材料的选择，可以实现针对不同外界条件、温度、pH、离子浓度等变化实现高分子层的“开关”效果，实现培养细胞的吸附与脱落。
2、为了进一步适应本申请所设计的微载体，本申请进一步的对所需的生物反应器和反应器底座进行了优化设计，生物反应器具有丰富的连接接口，用于与液体存储装置、培养环境监控装置相连接，可以保证实时的培养液补充和环境理化性质监控，更有利于微载体材料的培养应用。
3、生物反应器中设置有内培养器为无底杯状结构，并且通过放置纤维培养层和/或培养网，形成多层立体培养结构，提高单位体积内的培养效率。
4、反应器底座通过采用振荡装置和调节装置的相互配合使用，通过振荡装置带动反应器底座本体进行振荡，通过调节装置将振荡传递至生物反应器，带动生物反应器实现微振荡，调整振荡力度的大小。
5、反应器底座内设置有磁吸盘，当分离磁性培养产品时，通过电触发使磁吸盘产生磁性，磁性培养产品向下吸附，废弃培养液泵出，收集样品或引入新培养液，可以实现快速的样品分离，或培养液更换。
附图说明
图1为本发明所提出实施例1中生物培养微载体的“开关”原理图。
图2为本发明所提出实施例1中生物培养微载体的结构图，图2(a)磁性粒子电镜图、图2(b)为表面修饰高分子层后的磁性粒子电镜图。
图3为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用的立体结构示意图。
图4为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器的立体结构示意图。
图5为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中内培养器的剖面图。
图6为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座的立体结构示意图。
图7为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座中调节装置的结构示意图。
图8为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座中图7的A处结构示意图。
图9为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座中固定装置的结构示意图。
图10为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座中图9的B处结构示意图。
图11为本发明所提出实施例2生物培养系统中的应用中生物反应器底座的剖视图。
图例说明：
1：生物反应器，2：反应器底座，3：液体存储装置，4：泵灌系统，5：培养环境监控装置。
11：瓶体，12：瓶盖，13：感器器连接座，14：快拧接口，15：培养液加入口，16：内培养器，17：纤维培养层，18：培养网。
21：偏心振荡器，22：调节装置，23：振荡腔，24：磁吸盘；25：固定装置；221：夹板；222、滑块；223、矩形杆；224、防护垫；225、球体；226、卡块；227、第一弹簧；228、固定块；229、插孔；220、拉绳；251、连接块；252、滑杆；253、吸盘本体；254、限位环；255、刺杆；256、挡片；257、第二弹簧。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1，
如图1、2所示，本发明公开了一种生物培养微载体，微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，其中，所述的磁性粒子粒径为120-180um，敏感型高分子层为温度敏感型高分子、pH敏感型高分子、离子强度敏感型高分子、特定化合物敏感型高分子中的一种或几种聚合而成的高分子层，厚度为20-50um。
生物培养微载体粒径为150-250um，比表面积为2500-15000cm2/g，表面所形成孔径20-50um。
本实施例以温度敏感型高分子聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)为例，以粒径为120-180um的磁性粒子为核，通过表面接枝方法将PNIPAAm接枝到磁性粒子的表面，当温度低于32℃时(最低共溶温度LCST)，由于PNIPAAm溶胀并含有大量水分，蛋白质或细胞易于脱；当温度高于32℃时(最低共溶温度LCST)，表面就会从亲水表面变为疏水表面，蛋白质或细胞易于吸附。应用这种规律，可用于细胞培养和转移。
当改变温度时，载有温敏性高分子层的磁性粒子就会在亲水表面和疏水表面间变换。亲水表面可排斥蛋白质或细胞，疏水表面则可吸引蛋白质或细胞。
为了进一步的扩大本申请所设计结构在生物微载体的应用，通过对敏感型高分子层进行改变，可以实现将pH敏感型高分子、离子强度敏感型高分子、特定化合物敏感型高分子作为高分子层，包裹住磁性纳米粒子，而合成出具有特定敏感或特定“开关”的生物微培养器。
例如pH敏感型高分子聚丙烯酸，聚丙烯酸的羧基可随溶液pH的变化而离解或非离于化，解离时产生离子。使官能团之间的距离增大，大分子网络伸展；反之，在非离子化状态时，因无斥力，大分子网络收缩。利用聚丙烯酸高分子可伸缩的特性，将其接枝于磁性粒子上，借助接枝链的伸缩性使孔径变化，可以使培养细胞在pH变化的情况下发生吸附和脱离的情况。
其他情况，如离子强度敏感型高分子、特定化合物敏感型高分子，其在生物微培养器中的使用方法与上述方案基本相同，即存在响应和非相应状态，通过加入敏感物或刺激物的条件，可以使微载体培养的细胞发生吸附或脱落。
而对于高分子材料与磁性粒子的连接，可以通过物理修饰或化学修饰方法，其中，物理修饰包括表面吸附、表面研磨、等离子体表面轰击等，化学修饰包括表面接枝改性、偶联剂改性、缩合改性等。
实施例2
如图3-11所示，本发明提供了一种生物培养系统，包括了生物反应器1、反应器底座2、液体存储装置3、泵灌系统4、培养环境监控装置5，生物反应器1放置于反应器底座2中，液体存储装置3通过泵灌系统4与生物反应器1相连，培养环境监控装置5中的传感电极与生物反应器1连接固定，并将传感端浸没放置入生物反应器1的培养液中。
其中，生物反应器1包括有瓶体11和与瓶体11螺纹连接的瓶盖12，瓶盖12上表面分散设置有若干传感电极连接座13、若干的快拧接口14和若干培养液加入口15，瓶盖12内嵌卡接有内培养器16，快拧接口14作为传感电极连接座13、培养液加入口15的补充，在复杂培养体系中可以采用快拧接口/接头使用连接作为接口补充。
内培养器16为无底杯状结构，内壁上设置有若干的限位阶，限位阶用于放置纤维培养层17和/或培养网18，形成多层立体培养结构，培养物可以有效的依赖于立体培养结构中，实现立体培养，满足三维的培养体系建立；并且对于不同的培养体系，可以选择性的增减或搭配纤维培养层17、培养网18的使用，对于无需内培养器16进行培养的情况下，内培养器16可以替换成磁力搅拌系统或其他部件。
其中，反应器底座2包括了偏心振荡器21和调节装置22，反应器底座2中部设置有放置生物反应器1的振荡腔23，振荡腔23底部内表面固定连接有磁吸盘24，偏心振荡器21设置在振荡腔23下方，调节装置22设置在生物反应器1的外表面用于夹持生物反应器1。
对于以磁珠或磁性物质为载体的培养体系，磁吸盘24的设置显得尤为重要，通过电触发使磁吸盘24产生磁性，培养产品向下吸附，将废弃培养液泵出，收集样品或引入新培养液。
调节装置22包括两个矩形杆223，两个矩形杆223均穿过偏心振荡器21表面与振荡腔23相抵接，两个矩形杆223的表面均滑动连接有滑块222，滑块222呈“L”形结构，两个滑块222彼此靠近的一侧均固定连接有夹板221，矩形杆223的表面均匀开设有插孔229，滑块222的表面滑动连接有卡块226，卡块226靠近矩形杆223的一侧呈直三棱柱结构。
滑块222的表面固定连接有固定块228，固定块228和卡块226彼此靠近的一侧固定连接有第一弹簧227；卡块226的表面固定连接有拉绳220，拉绳220远离卡块226的一端贯穿固定块228固定连接有球体225。
通过设置调节装置22，将生物反应器1放进振荡腔23内部两个夹板221之间的位置后，向彼此靠近的方向按压两个滑块222，两个滑块222会带动两个夹板221向靠近生物反应器1的方向进行移动，直至夹板221上的防护垫224移动至紧贴生物反应器1表面的位置时，卡块226会受到固定块228上第一弹簧227弹力的作用卡进矩形杆223上对应插孔229的内壁，从而可达到将生物反应器1夹在两个夹板221之间进行固定的效果，提高了不同大小生物反应器1在振荡腔23内部的稳定性，方便了对生物反应器1内部培养液的震荡，其中卡块226的直三棱柱结构在与矩形杆223移动的过程中具有不可逆的效果，其中防护垫224的设置避免了生物反应器1直接与夹板221接触导致生物反应器1的玻璃表面受到磨损的问题，向远离固定块228的方向拉动球体226，球体226会带动连接绳上的卡块226从插孔229的内部抽出，从而可达到将两个夹板221进行复位的效果，方便了对两个夹板221间的生物反应器1取出，通过设置调节装置22，调节卡口大小，使得不同大小的生物反应器1均能稳固卡紧。
反应器底座2通过采用偏心振荡器21和调节装置22的相互配合使用，偏心振荡器21中进行水平振荡，带动反应器底座2的本体进行振荡，通过调节装置22将振荡传递至生物反应器1，带动生物反应器1实现微振荡，调整振荡力度的大小。
优选的，为了提高偏心振荡器21的稳定性，本申请提出了在偏心振荡器21的表面设有若干固定装置25，固定装置25包括连接块251，连接块251均与偏心振荡器21的表面固定连接，连接块251的内部均滑动插设有滑杆252，滑杆252的端侧固定连接有吸盘本体253。
通过设置固定装置25，将反应器底座2放置在工作台台面上，滑动连接块251内部的滑杆252，滑杆252会带动吸盘本体253吸附在工作台的台面，从而可达到将反应器底座2快速固定在工作台台面的效果。
为了避免工作台台面杂乱，工作人员在翻找工具的时候反应器底座2从工作台台面发生掉落的问题，提高了试验过程中的安全性，可以进一步的对固定装置25进行改造，滑杆252的表面活动连接有限位环254，限位环254的内部滑动连接有刺杆255，刺杆255位于限位环254内壁的一端固定连接有挡片256；刺杆255的表面套有第二弹簧257，第二弹簧257的两端分别与挡片256和限位环254固定连接。
滑动滑杆252表面的限位环254，在限位环254内部滑动刺杆255，将刺杆255扎入吸盘本体253与工作台台面的位置，即可达到将吸盘本体253从工作台台面取出的效果，松开刺杆255，刺杆255会受到限位环254上第二弹簧257弹力的影响带动刺杆255将刺杆255有刺头的一侧挤压在滑杆252表面，避免了工作人员被扎伤的问题，通过设置固定装置25，利用吸盘本体253将反应器底座2固定在工作台台面进行工作，提高了对反应器底座2使用过程中的安全性。
其中，液体存储装置3包括若干培养液储液瓶和废液瓶，培养液储液瓶和废液瓶分别通过输液管道与泵灌系统4相连，泵灌系统4通过输液管道与瓶盖12表面设置的培养液加入口15相连，形成液体流动闭合回路，泵灌系统4为多通道蠕动泵泵灌系统，包括多组并联的蠕动泵41和控制器42。
在培养过程中，针对不同的培养体系，所需要的培养成份均会有所不同，培养体系对于养分的消耗速率也根据培养体系浓度大小而发生变化，多组并联的蠕动泵41可以实现对单个的培养液储液瓶输入速率进行控制，通过控制器42实现对多组蠕动泵41的联动控制。
其中，培养环境监控装置5包括气体供给部件51和传感电极控制部件，气体供给部件51可以与外接的O2气气源、CO2气源相连，外接起源可以是纯化过的管道气体或储气瓶，气体供给部件51通过微型通气分布器511与生物反应器1上的快拧接口14连接，并浸没入培养体系中，建立气体供给，微型通气分布器511的采用可以实现溶液气体融入无气泡或微量气泡，减少环境扰动，通过在生物反应器瓶盖12的快拧接口14安装排气冷凝器512，排出高湿度废气，保证反应体系的气体系统稳定。
传感电极控制部件由多种传感电极52组成，包括pH传感电极、氧浓度传感电极、二氧化碳浓度传感电极、温度传感电极、浊度传感电极，传感电极52通过生物反应器瓶盖12的传感电极连接座13安装固定，将传感端直触培养体系，实现对培养环境的实施监控，并将检测数据反应至培养环境监控装置5，形成数据外显。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种生物培养微载体，其特征在于：所述微载体以磁性粒子为核，并通过物理修饰和/或化学修饰的方法在磁性粒子表面均匀包裹一层敏感型高分子层，其中，所述的磁性粒子粒径为120-180um，所述的敏感型高分子层为温度敏感型高分子、pH敏感型高分子、离子强度敏感型高分子、特定化合物敏感型高分子中的一种或几种聚合而成的高分子层，厚度为20-50um。
2.如权利要求1所述一种生物培养微载体，其特征在于，所述的物理修饰包括表面吸附、表面研磨、等离子体表面轰击，所述的化学修饰包括表面接枝改性、偶联剂改性、缩合改性。
3.如权利要求1所述一种生物培养微载体，其特征在于，所述的生物培养微载体粒径为150-250um，比表面积为2500-15000cm2/g，表面所形成孔径20-50um。
4.一种生物培养微载体在生物培养系统中的应用，其特征在于，所述的生物培养微载体为权利要求1-3任一所述生物培养微载体，所述的生物培养系统包括了生物反应器、反应器底座、液体存储装置、泵灌系统、培养环境监控装置，所述的生物反应器放置于反应器底座中，所述的液体存储装置通过泵灌系统与生物反应器相连，所述的培养环境监控装置中的传感电极固定安装在生物反应器上，传感端没入生物反应器中的培养液。
5.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的生物反应器包括有瓶体和与瓶体螺纹连接的瓶盖，所述的瓶盖上表面分散设置有若干传感电极连接座、若干的快拧接口和若干培养液加入口，所述的瓶盖内嵌卡接有内培养器。
6.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的内培养器为无底杯状结构，内壁上设置有若干的限位阶，所述的限位阶用于放置纤维培养层和/或培养网，形成多层立体培养结构。
7.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的反应器底座包括了偏心振荡器和调节装置，所述的反应器底座中部设置有放置生物反应器的振荡腔，所述的振荡腔底部内表面固定连接有磁吸盘，所述的偏心振荡器设置在振荡腔下方，所述的调节装置设置在生物反应器外表面用于夹持生物反应器。
8.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的液体存储装置包括若干培养液储液瓶和废液瓶，所述的培养液储液瓶和废液瓶分别通过输液管道与泵灌系统相连，泵灌系统通过输液管道与瓶盖表面设置的培养液加入口相连，形成液体流动闭合回路。
9.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的泵灌系统为多通道蠕动泵泵灌系统，包括多组并联的蠕动泵和控制器。
10.如权利要求4所述的一种生物培养微载体及其在生物培养系统中的应用，其特征在于：所述的培养环境监控装置包括气体供给部件和传感电极控制部件，所述的气体供给部件通过微型通气分布器与生物反应器连接，建立气体供给，通过在生物反应器瓶盖的快拧接口安装排气冷凝器，排出高湿度废气；
所述传感电极控制部件包括若干的传感电极，所述的传感电极为pH传感电极、氧浓度传感电极、二氧化碳浓度传感电极、温度传感电极、浊度传感电极中的一种或多种。
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