CN113583027A - Risdiplam晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Risdiplam晶型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113583027A
CN113583027A CN202111047177.3A CN202111047177A CN113583027A CN 113583027 A CN113583027 A CN 113583027A CN 202111047177 A CN202111047177 A CN 202111047177A CN 113583027 A CN113583027 A CN 113583027A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
solid
compound
csviii
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111047177.3A
Other languages
English (en)
Inventor
陈敏华
朱宏艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd filed Critical Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Publication of CN113583027A publication Critical patent/CN113583027A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C47/58—Vanillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供Risdiplam(称为化合物I)的共晶及其制备方法，含有该共晶的药物组合物，以及该共晶在制备治疗脊髓性肌萎缩症的药物中的用途。提供的化合物I共晶比现有技术具有一种或多种改进的性质，解决了现有技术存在的问题，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
Figure DDA0003249207160000011

Description

Risdiplam晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明主要涉及晶体化学领域。具体而言，涉及Risdiplam的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种由两条染色体上的运动神经元生存基因1(SMN1)失活突变或缺失继而导致SMN1基因功能丧失引起的疾病。SMA的症状包括肌肉无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、柔弱或容易滑倒、吸吮或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉分泌物积聚、握紧拳头出汗、舌头颤动/振动、头部经常向一侧倾斜(即使在躺下时)、腿部倾向于比手臂弱、腿部经常处于“蛙腿”姿势、摄食困难、呼吸道感染敏感度增加、肠/膀胱无力、体重低于正常值、不能无支撑坐立、无法行走、无法爬行、和肌张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。SMA患者依赖于SMN2基因产生SMN蛋白，有证据表明，提高SMN蛋白水平对各种类型的SMA患者有显著的临床益处。
Risdiplam(商品名Evrysdi)是一种运动神经元生存基因2(SMN2)剪接修饰剂，开发用于所有类型(1型、2型、3型)SMA的治疗。2020年8月，Evrysdi获得美国FDA批准，用于治疗2个月及以上儿童和成人SMA患者。在批准Evrysdi时，FDA颁发给了罗氏一张罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。值得一提的是，Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。
Risdiplam的化学名称为：7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
Figure BDA0003249207140000011
化合物I
根据FDA药物共晶指南，药物共晶是由两种或两种以上不同的分子(其中一个是活性药物成分(API))在同一个晶格中按一定的化学计量比通过非离子键和非共价键结合而成的晶体材料。药物共晶的一个优点是可以用来提高药物的生物利用度和稳定性，并在药物生产过程中提高原料药的加工性能。药物共晶的另一个优点是，对于一些因缺少可电离官能团而难以成盐的原料药，药物共晶可为其提供更多的固态形式。
WO2020079203A1公开了化合物I的7个晶型，说明书仅公开了晶型A和晶型D的制备方法及表征数据，未公开其他晶型(晶型B，晶型C，晶型E，晶型F，晶型G)的制备方法。根据该专利申请文本，本领域技术人员无法获得化合物I的晶型B，晶型C，晶型E，晶型F，晶型G。通过说明书中公开的信息可知，与晶型D相比，晶型A具有改善的化学稳定性，在过滤方面具有改进的加工性能。然而，本申请发明人通过大量研究发现，晶型A存在溶解度较低，有溶剂残留，粉体学性质差、光照稳定性差等缺点。
为克服现有技术的缺点，本领域仍然需要一种溶解度高、无溶剂残留、粉体学性质好的符合药用需求的新晶型，以用于含化合物I药物的开发。本申请的发明人通过研究意外发现了本发明提供的化合物I共晶，其在溶解度，引湿性，提纯效果，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度高，无溶剂残留，黏附性低，解决了现有技术存在的问题，对含化合物I药物的开发具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供化合物I的新晶型及其制备方法以及包含该新晶型的药物组合物。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的共晶。进一步地，所述共晶是化合物I和香兰素的共晶。
进一步地，所述共晶是化合物I香兰素共晶CSⅧ(以下称作“晶型CSⅧ”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSⅧ的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为5.1°±0.2°、12.6°±0.2°、25.3°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSⅧ的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为9.3°±0.2°、21.9°±0.2°、26.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为9.3°±0.2°、21.9°±0.2°、26.8°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSⅧ的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、13.6°±0.2°、29.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、13.6°±0.2°、29.8°±0.2°处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSⅧ的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值5.1°±0.2°、12.6°±0.2°、25.3°±0.2°、7.5°±0.2°、9.3°±0.2°、13.6°±0.2°、21.9°±0.2°、26.8°±0.2°、29.8°±0.2°中的任意1处、或2处、或3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
非限制性地，晶型CSⅧ的X射线粉末衍射谱图基本如图1或图3所示。
非限制性地，晶型CSVIII的热重分析图基本如图2所示，将其加热至80℃时，具有约5.2％的质量损失，对应水的失重；从80℃加热至200℃时，具有约26.2％的质量损失，对应香兰素的失重。
非限制性地，晶型CSVIII为水合物。
非限制性地，本发明提供晶型CSVIII的单晶数据，如表1所示。
表1
Figure BDA0003249207140000031
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSⅧ的制备方法，所述制备方法包括:
(1)将化合物I固体和香兰素固体置于水，水和芳香烃类二元混合溶剂，水/卤代烃类/烷烃类三元混合溶剂，或水/腈类/烷烃类三元混合溶剂中，室温条件下搅拌，分离固体，干燥得到晶型CSVIII；或
(2)将化合物I固体和香兰素固体置于水中，悬浮搅拌，分离固体，将所得固体密封放置一段时间得到晶型CSVIII。
进一步地，方法(1)中所述化合物I固体和香兰素固体的摩尔投料比优选1:1-1:4；方法(2)中所述化合物I固体和香兰素固体的摩尔投料比优选1:1-1:2。
进一步地，所述搅拌的时间优选不小于1小时，所述放置的时间优选不少于2天，所述放置的条件优选为温度50-70℃，湿度70-90％RH。
进一步地，方法(2)中所述搅拌的温度优选低于10℃。
进一步地，所述芳香烃类溶剂优选甲苯，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述烷烃类溶剂优选正庚烷，所述腈类溶剂优选乙腈，所述混合溶剂中的水的体积分数优选1％-10％。
根据本发明的目的，本发明提供的晶型CSVIII用于制备化合物I其他晶型或盐的用途。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSVIII及药学上可接受的辅料。
进一步地，本发明提供的晶型CSVIII在制备运动神经元生存基因2剪接修饰剂药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CSVIII在制备治疗脊髓性肌萎缩症的药物中的用途。
本发明提供的晶型CSVIII具有以下优势：
(1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSVIII具有更高的溶解度。在介质FaSSIF中平衡1小时和4小时，晶型CSVIII的溶解度分别是现有技术晶型A的13倍和18倍。
本发明提供的晶型CSVIII有更高的溶解度，有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSVIII具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，现有技术晶型A的黏附量约为本发明晶型CSVIII的10倍。
更优的黏附性能有效减少原料药的团聚，能有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于原料的分散及与辅料的混合，提高物料混合时的混合均匀度，最终提高产品质量。
(3)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSVIII无有机溶剂残留。结合实施例1和2可知，本发明晶型CSVIII可以通过水作为单一溶剂制备获得，无需引入其他有机溶剂，一方面可以实现零有机溶剂残留，降低原料药因溶剂残留带来的药物毒性作用。另一方面，降低生产成本。
溶残控制是药物制备工艺中的难题之一，为了保证溶剂残留符合药用要求，原料药制备过程中需要开发出一套准确高效的溶残检测方法，此外，为降低溶剂残留，工艺过程中往往需要增加重结晶，真空干燥等步骤，增加生产成本。
(4)本发明提供的晶型CSVIII原料药和制剂均具有良好的稳定性。晶型CSVIII原料药在25℃/60％RH条件下放置至少6个月晶型未发生变化。晶型CSVIII与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％RH条件下放置，至少3个月晶型未发生变化。说明晶型CSVIII原料药和制剂在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
同时，晶型CSVIII原料药在40℃/75％RH条件下放置至少6个月晶型未发生变化，在60℃/75％RH条件下至少一个月晶型未发生变化。说明晶型CSVIII原料药在加速条件及更严苛的条件下，具有好的稳定性。季节差异、不同地区气候差异和环境因素等带来的高温和高湿条件会影响原料药的储存、运输、生产。因此，原料药在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物至关重要。晶型CSVIII原料药在苛刻的条件下具有更好的稳定性，有利于避免药物储存过程中因转晶或纯度下降对药物质量产生影响。
原料药晶型良好的物理稳定性可以确保药物在生产和存储的过程中不会发生转晶。晶型CSVIII具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，减少由于晶型改变引起的药物质量变化，生物利用度变化，和毒副作用。
同时，晶型CSVIII具有良好的机械稳定性。晶型CSVIII在至少20kN压力条件下，晶型保存不变，研磨实验前后晶型保持不变。制剂加工过程中常需要将原料药研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药结晶度降低和转晶的风险。在不同压力下，晶型CSVIII原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。
(5)本发明提供的晶型CSVIII具有低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型CSVIII在80％RH条件下引湿性增重仅为0.14％，属于无或几乎无引湿性。
一方面，高引湿性易引起原料药发生化学降解和晶型转变，从而直接影响原料药的物理化学稳定性。此外，引湿性高会降低原料药的流动性，从而影响原料药的加工工艺。
另一方面，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。
本发明提供的晶型CSVIII引湿性低，对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为实施例1制备获得的晶型CSVIII的XRPD图
图2为实施例1制备获得的晶型CSVIII的TGA图
图3为实施例2制备获得的晶型CSVIII的XRPD图
图4为晶型CSVIII单晶结构中一个不对称单元结构图
图5为晶型CSVIII在不同储存条件下放置的XRPD对比图(从上至下依次为：放置前，25℃/60％RH密闭放置6个月，25℃/60％RH敞口放置6个月，40℃/75％RH密闭放置6个月，60℃/75％RH密闭放置1个月)
图6为晶型CSVIII压片前后的XRPD对比图(从上到下依次为：压片前，5kN，10kN，20kN)
图7为晶型CSVIII研磨前后的XRPD对比图(上：研磨前；下：研磨后)
图8为晶型CSVIII的DVS图
图9为晶型CSVIII的引湿性测试前后的XRPD对比图(上：DVS前；下：DVS后)
图10为晶型制剂前后的XRPD对比图(从上至到依次为：空白混粉、晶型CSVIII制剂后，晶型CSVIII)
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：液态核磁氢谱
HPLC：高效液相色谱
RH：相对湿度
FaSSIF：模拟禁食状态肠液
UPLC：超高效液相色谱法
LC：液相色谱
PE：聚乙烯
LDPE：低密度聚乙烯
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu，Kα
Kα1
Figure BDA0003249207140000061
1.54060；Kα2
Figure BDA0003249207140000062
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围(2θ)：自3.0至40.0度
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：N2
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。仪器控制软件是DVS-Intrinsic controlsoftware。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
相对湿度范围：环境湿度-95％RH
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代氯仿，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明所述单晶X射线衍射(SC-XRD)使用配有CMOS区域探测器和Mo Kα放射
Figure BDA0003249207140000071
Figure BDA0003249207140000072
的微焦斑封闭X射线发生器的Bruker D8QUEST衍射器收集单晶X射线数据。在数据收集时，所述单晶处在193K。
本发明所述动态溶解度测试参数如表2所示：
表2
Figure BDA0003249207140000073
Figure BDA0003249207140000081
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。
所述“特征峰”是指用于甄别晶体的有代表性的衍射峰，使用Cu-Kα辐射测试时，峰位置通常可以有±0.2°的误差。
所述“LC”包含HPLC和UPLC。
所述稳定性考察条件，温度约有±2℃的误差范围，湿度约有±5％RH的误差范围。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSⅧ是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
根据本发明，作为原料的所述化合物I包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I为固体形式。
以下实施例中所使用的化合物I可根据现有技术制备得到，例如根据WO2020079203A1专利所记载的方法制备获得。
实施例1-2：晶型CSⅧ的制备
实施例1
称量如表3所示质量的化合物I固体和香兰素固体于玻璃小瓶中，向其中加入表3中所示的溶剂，室温搅拌后离心分离，干燥得到结晶固体。
表3
Figure BDA0003249207140000091
经检测，所得结晶固体均为晶型CSⅧ，其中样品1的XRPD数据如表4，XRPD图如图1所示。
样品1的TGA如图2所示，将其加热至80℃时，具有约5.2％的质量损失；从80℃加热至200℃时，具有约26.2％的质量损失。晶型CSVIII为水合物。
晶型CSVIII的1H NMR数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.77–7.65(m,2H),7.42–7.40(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.30–3.23(m,2H),3.20–3.17(m,2H),3.08(s,2H),2.73(s,3H),2.54(s,3H),0.78–0.64(m,4H).其中：香兰素酚羟基上的活泼氢和化合物I哌嗪基上的活泼氢未出峰。
表4
Figure BDA0003249207140000092
Figure BDA0003249207140000101
实施例2
称量23.2mg化合物I固体和9.5mg香兰素固体于玻璃小瓶中，向其中加入0.3mL的水，5℃下悬浮搅拌过夜，离心分离出固体。将所得固体放入小瓶中，用铝箔袋密闭封装，并在60℃/75％RH条件下放置一周，得到固体。
经检测，所得固体为晶型CSⅧ，其XRPD图如图3所示，XRPD数据如表5所示。
表5
Figure BDA0003249207140000111
Figure BDA0003249207140000121
实施例3：晶型CSⅧ单晶的制备
称量40.3mg化合物I固体和30.4mg香兰素固体，向其中加入4.1mL氯仿/水(40:1,v/v)混合溶剂，得到澄清溶液。随后取0.68mL的澄清溶液置于小瓶中，盖上扎有小孔的盖子，将其置于装有3.5mL正己烷的玻璃瓶中，密闭，随后在室温下静置，直至析出固体。
经XRPD检测，获得固体为晶型CSVIII。收集晶型CSVIII的X射线单晶衍射数据，经解析，其晶胞参数如表6所示，其不对称单元的结构如图4所示。结果表明：晶型CSVIII的一个不对称单元中包括1个化合物I分子，一个香兰素分子和一个水分子，晶型CSVIII为化合物I香兰素共晶的一水合物。
表6
Figure BDA0003249207140000122
实施例4：晶型CSⅧ与现有技术晶型A的动态溶解度
进行药物溶解度测试以预测药物体内性能的时候，很重要的一点是尽可能的模拟体内条件。对口服药，用FaSSIF(模拟禁食状态肠液)可以模拟体内条件。在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。取本发明的晶型CSVIII及现有技术晶型A各25mg分别分散在2.5mL的FaSSIF中配制成饱和溶液，平衡1小时、4小时后分别用超高效液相色谱法(UPLC)测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，结果如表7所示。
表7
Figure BDA0003249207140000131
结果表明，与现有技术晶型A相比，晶型CSVIII在FaSSIF中平衡1小时和4小时后具有更高的溶解度，溶解度分别是现有技术晶型A的13倍和18倍。
实施例5：晶型CSⅧ与现有技术晶型A的黏附性
分别将约30mg晶型CSVIII与现有技术晶型A加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。记录压制过程中冲头的最高黏附量和平均黏附量。实验结果见表8。
设备：ENERPAC手动压片机
参数：30mg，Φ8mm圆形平冲，10kN压力
表8
晶型 最高黏附量(mg) 平均黏附量(mg)
现有技术晶型A 4.4 2.8
晶型CSVIII 0.4 0.3
结果表明，现有技术晶型A的黏附量约为本发明晶型CSVIII的10倍。晶型CSVIII的黏附性远优于现有技术晶型A。
实施例6：晶型CSⅧ的稳定性
称取一定量本发明制备得到的晶型CSVIII，分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH条件下，采用XRPD测定晶型。结果如表9所示，XRPD对比图如图5所示。
表9
放置条件 包装条件 放置时间 晶型
25℃/60％RH 玻璃瓶+铝箔袋密封 6个月 晶型CSVIII
25℃/60％RH 敞口 6个月 晶型CSVIII
40℃/75％RH 玻璃瓶+铝箔袋密封 6个月 晶型CSVIII
60℃/75％RH 玻璃瓶+铝箔袋密封 1个月 晶型CSVIII
结果表明，晶型CSVIII在25℃/60％RH条件下至少可稳定6个月，在40℃/75％RH条件下可稳定至少6个月，可见，晶型CSVIII在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。在60℃/75％RH条件下放置至少可稳定一个月，可见在更严苛的条件下稳定性也很好。
实施例7：晶型CSⅧ的机械稳定性
压力稳定性：
取适量晶型CSVIII，选择直径为6毫米的圆形平冲，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表10所示，压片前后XRPD对比图如图6所示。结果表明，在不同的压力下，晶型CSVIII具有很好的稳定性。
表10
Figure BDA0003249207140000141
研磨稳定性：
将晶型CSVIII置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试，测试结果如图7所示。结果表明，晶型CSVIII具有很好的研磨稳定性。
实施例8：晶型CSⅧ的引湿性
取适量本发明晶型CSⅧ，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在60％-95％-0-95％相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。晶型CSVIII的DVS图如图8所示，其在60％RH-80％RH条件下平衡后增重0.14％，为无或几乎无引湿性。晶型CSVIII引湿性前后的XRPD对比图如图9所示，在DVS测试前后，晶型CSVIII不转晶，稳定性较好。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
(欧洲药典第九版5.11中对引湿性的界定与中国药典类似)
实施例9：晶型CSⅧ的制剂制备
晶型CSVIII的制剂处方和制剂工艺分别如表11和表12所示。
表11
Figure BDA0003249207140000142
Figure BDA0003249207140000151
表12
Figure BDA0003249207140000152
晶型CSVIII在制剂处方工艺前后晶型保持不变，XRPD对比图如图10所示。
实施例10：晶型CSⅧ制剂中的稳定性
将晶型CSⅧ制剂放置于25℃/60％RH的条件下放置并测试晶型。
结果表明，晶型CSVIII制剂放置至少3个月晶型保持不变。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.化合物I的共晶，其特征在于，所述共晶是化合物I和香兰素的共晶
Figure FDA0003249207130000011
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为水合物。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、12.6°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.3°±0.2°、21.9°±0.2°、26.8°±0.2°的至少一处有特征峰。
5.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.5°±0.2°、13.6°±0.2°、29.8°±0.2°的至少一处具有特征峰。
6.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.5°±0.2°、13.6°±0.2°、29.8°±0.2°的至少一处具有特征峰。
7.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
8.权利要求1所述的化合物I的共晶的制备方法，其特征在于：
(1)将化合物I固体和香兰素固体置于水，水和芳香烃类的混合溶剂，水、卤代烃类和烷烃类的混合溶剂，或水、腈类和烷烃类的混合溶剂中，室温条件下搅拌，分离固体，干燥得到化合物I的共晶；或
(2)将化合物I固体和香兰素固体置于水中搅拌，分离固体，将所得固体密封，放置一段时间得到化合物I的共晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，方法(1)中所述化合物I固体和香兰素固体的摩尔投料比为1:1-1:4；方法(2)中所述化合物I固体和香兰素固体的摩尔投料比为1:1-1:2。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间不小于1小时，所述放置的时间不少于2天，所述放置条件为温度50-70℃，湿度70-90％RH。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，方法(2)中搅拌的温度为低于10℃。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为甲苯，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷，所述烷烃类溶剂为正庚烷，所述腈类溶剂为乙腈，所述混合溶剂中水的体积分数为1％-10％。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的共晶及药学上可接受的辅料。
14.权利要求1中所述的共晶在制备运动神经元生存基因2剪接修饰剂药物中的用途。
15.权利要求1中所述的共晶在制备治疗脊髓性肌萎缩症的药物中的用途。
CN202111047177.3A 2020-09-11 2021-09-07 Risdiplam晶型及其制备方法和用途 Pending CN113583027A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010956540 2020-09-11
CN2020109565402 2020-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113583027A true CN113583027A (zh) 2021-11-02

Family

ID=78241462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111047177.3A Pending CN113583027A (zh) 2020-09-11 2021-09-07 Risdiplam晶型及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113583027A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114206877B (zh) 一种乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
CN113242855B (zh) 他发米帝司的晶型及其制备方法和用途
WO2022121670A1 (zh) Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途
WO2022223027A1 (zh) Tolebrutinib晶型、无定型及其制备方法和用途
CN114206878B (zh) 乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
CN112888692A (zh) 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2021129465A1 (zh) 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN110799501A (zh) 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
CN114773342A (zh) Mrtx849化合物的晶型及其制备方法和用途
CN110944982A (zh) 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
CN114787154A (zh) 一种Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途
CN113527294A (zh) Mrtx849化合物的晶型及其制备方法和用途
US20220002306A1 (en) Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof
CN110799512A (zh) 巴瑞克替尼的晶型及其制备方法
CN114907325A (zh) Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN110621674B (zh) 一种Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN113583027A (zh) Risdiplam晶型及其制备方法和用途
CN115073430A (zh) Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
TWI436988B (zh) ７-〔（３-氯-６，１１-二氫-６-甲基二苯并〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕噻氮呯-１１-基）胺〕庚酸ｓ，ｓ二氧化物之多晶型及其製造與使用方法
CN105461610B (zh) 一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
WO2022048675A1 (zh) Risdiplam晶型及其制备方法和用途
AU2020378025A1 (en) Crystal form of Aprocitentan, preparation method therefor and use thereof
WO2019105359A1 (zh) Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途
CN112794854A (zh) Ribociclib的半琥珀酸盐晶型CSI及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20211102

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication