CN113582904B - 5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了5‑正丙基‑4‑羟基吡咯‑2‑酮类衍生物及其制备方法与应用。本发明提供的5‑正丙基‑4‑羟基吡咯‑2‑酮类衍生物与细交链孢菌酮酸相比，除草活性显著提高。对常见的双子叶杂草马齿苋、反枝苋和单子叶杂草稗草的种子萌发具有较强的抑制作用，并且对马齿苋、反枝苋和稗草的苗前和苗后具有除草活性。在浓度低至0.1mg/L对种子萌发和苗前与芽后具有十分明显的活性，是一种高效的化学除草剂。

Description

5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化学和农药领域，具体地说，涉及5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
细交链孢菌酮酸是Rosett等人在1957年从链格孢菌中提取出来的酰胺类物质。2005年强胜等从恶性杂草紫茎泽兰的致病菌细交链格孢菌代谢物中分离得到了细交链孢菌酮酸并发现其具有对多数农田杂草具有活性，有潜力作为广谱灭生性除草剂，另外强胜等还报道了利用双乙烯酮和氨基酸作为原料合成细交链孢菌酮酸以及基于修饰的细交链孢菌酮酸修饰的衍生物及其除草活性。由于双乙烯酮作为乙酰乙酰化试剂价格昂贵、毒性大，在合成过程中仅能实现骨架3位为乙酰基取代的化合物。由于天然产物特有的性能，以具有活性的天然产物为先导化合物可以更快、更经济地发现活性更优的类似物，因此基于除草活性天然产物细交链孢菌酮酸为骨架，开发新结构的高除草活性化合物，并建立高效合成方法成为当务之急。
发明内容
本发明的目的是提供5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物及其制备方法与应用。
本发明针对特定的作用靶标对已知具有除草活性的细交链格孢菌酮酸(化学名：5-仲丁基-3-乙酰基-4-羟基吡咯-2-酮)进行分子修饰，5位为正丙基取代，并在3位引入不同的活性基团，形成具有更高除草活性的5-正丙基-3-酰基4-羟基吡咯-2-酮类衍生物。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供的5-正丙基吡咯酮类衍生物，其结构如式I)、式II)或式III)所示：
Figure BDA0003241203360000011
式I)中，R为-CH3、-C3H5、-C6H11、-C6H5、-C6H4CH3或-CH2CH2CH2CH3(即，R为甲基、环丙基、环己基、苯基、间甲基苯基或正丁基)。
第二方面，本发明提供所述5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类类衍生物的制备方法。
式I)化合物的制备方法包括：
A、丙二酸环亚异丙酯与酰氯经过反应得到酰基乙酰化试剂；
反应式如下：
Figure BDA0003241203360000021
其中，R为甲基、环丙基、环己基、苯基、间甲基苯基或正丁基；
B、L-正缬氨酸甲酯与酰基乙酰化试剂经过酰胺化反应得到中间体，中间体经过狄克曼(Dieckmann)缩合反应得到式I)化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003241203360000022
步骤A中，在冰盐浴条件下，丙二酸环亚异丙酯与酰氯在DMAP(4-二甲氨基吡啶)和乙腈存在的条件下反应得到酰基乙酰化试剂。
步骤B中，在加热回流条件下，L-正缬氨酸甲酯与酰基乙酰化试剂在对1，4-二氧六环和三乙胺存在的条件下反应得到中间体；中间体与甲醇钠在甲醇存在的条件下反应得到式I)化合物。
具体地，式I)化合物的制备方法如下：
(1)将10-50mmol丙二酸环亚异丙酯和10-50mmol DMAP溶解于盛有20-100mL乙腈的反应瓶中，在-15℃～-5℃冰盐浴条件下搅拌，将10-50mmol酰氯溶解于5-25mL乙腈后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度恢复至室温，在室温下搅拌16h；反应结束后，向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20-100mL，搅拌至溶液澄清，蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到酰基乙酰化试剂；
(2)将10-50mmol L-正缬氨酸甲酯和10-50mmol酰基乙酰化试剂溶解于40-200mL1，4-二氧六环中，向上述溶液中逐滴滴加10-50mmol三乙胺，在110℃条件下加热回流，反应4h；蒸发除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100-500mL)和饱和氯化钠溶液(100-500mL)洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，得到的粗产物过层析柱，得到淡黄色油状液体，即为中间体；
(3)将10-50mmol中间体溶解在20-100mL甲醇(分析纯)中，加入30％甲醇钠溶液10-50mL，在75℃条件下加热回流反应4h，蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于10-50mL水中，用1mol/L盐酸调pH至2-3，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到的淡黄色固体，即为式I)化合物。
式II)化合物的制备方法包括：以L-正缬氨酸甲酯和丙二酸单甲酯为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯；2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯经过狄克曼缩合反应得到式II)化合物。
具体地，式II)化合物的制备方法如下：
(1)在反应瓶中加入10-50mmol丙二酸单甲酯、10-50mmol L-正缬氨酸甲酯、10-50mmol三乙胺和10-50mmol DMAP，再加入25-75mL无水二氯甲烷作为溶剂，在冰浴条件下搅拌半小时后，撤掉冰浴，加入10-50mmol EDC·HCl，室温搅拌过夜；反应结束后，用1mol/L盐酸洗涤，保留有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，保留有机相，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发有机相，得到的粗产物过层析柱，得到淡黄色油状液体，即为2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯；
(2)在反应瓶中加入10-50mmol 2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯和30％甲醇钠10-50mL，加入20-50mL甲醇(分析纯)作为溶剂，在75℃条件下加热回流3-4h；反应结束后，将得到的产物浓缩，加10-50mL水溶解，用二氯甲烷萃取，保留水相，加1mol/L盐酸20-100mL酸化后，再用乙酸乙酯萃取，保留有机相，用饱和食盐水洗涤，最后将有机相置于无水硫酸钠上干燥，抽滤浓缩得到白色固体，即为式II)化合物。
式III)化合物的制备方法包括：以L-正缬氨酸甲酯和2，4-二氯苯乙酸为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯；2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯经过狄克曼缩合反应得到式III)化合物。
具体地，式III)化合物的制备方法如下：
(1)将10-50mmol L-正缬氨酸甲酯溶解在30-150mL无水二氯甲烷中，向其中加入10-50mmol DMAP和10-50mmol EDC·HCl，在室温下逐滴滴加10-50mmol2，4-二氯苯乙酸的无水二氯甲烷溶液，在室温下反应16h；反应结束后，抽滤除去多余的盐，二氯甲烷相分别用5％NaHCO3溶液洗涤3次，再用水洗涤3次至溶液呈中性；将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发有机相，得到的粗产物过层析柱，得到淡黄色固体，即为2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯；
(2)将10-50mmol 2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯溶解在20-100mL甲醇(分析纯)中，搅拌5min后，向上述溶液中加入30％甲醇钠溶液10-50mmol，将混合物在75℃条件下加热回流4h；反应结束后，冷却至室温，蒸发除去甲醇，向残渣中加入10-50mL水，并用1mol/L HCl调pH至2-3，抽滤，得到白色固体，即为式III)化合物。
第三方面，本发明提供所述5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物的以下任一应用：
1)用于农用除草(包括抑制杂草的种子萌发)；
2)用于制备除草剂。
所述草包括双子叶杂草和单子叶杂草。
所述双子叶杂草包括但不限于马齿苋、反枝苋；所述单子叶杂草包括但不限于稗草。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
本发明提供的5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物与细交链孢菌酮酸相比，除草活性显著提高。对常见的双子叶杂草马齿苋、反枝苋和单子叶杂草稗草的种子萌发具有较强的抑制作用，并且对马齿苋、反枝苋和稗草的苗前和苗后具有除草活性。在浓度低至0.1mg/L对种子萌发和苗前与芽后具有十分明显的活性，是一种高效的化学除草剂。
具体实施方式
本发明提供八种5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物，它们的结构如下：
Figure BDA0003241203360000041
八种5-正丙基吡咯-2-酮类衍生物的合成路线如下：
中间体1a～1f：以丙二酸环亚异丙酯、DMAP、酰氯为原料，乙腈为溶剂，反应得到中间体1a～1f。
Figure BDA0003241203360000042
化合物3a～3f：以L-正缬氨酸甲酯、中间体1a～1f、三乙胺为原料，1，4-二氧六环为溶剂，经过酰胺化得到中间体2a～2f。中间体2a～2f经过Dieckmann缩合得到化合物3a～3f。
Figure BDA0003241203360000051
化合物3g：以L-正缬氨酸甲酯和丙二酸单甲酯为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到中间体2g。中间体2g经过Dieckmann缩合得到化合物3g。
Figure BDA0003241203360000052
化合物3h：以L-正缬氨酸甲酯和2，4-二氯苯乙酸为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到中间体2h。中间体2h经过Dieckmann缩合得到化合物3h。
Figure BDA0003241203360000053
本发明还提供八种5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物在杂草防治中的应用，采用除草剂培养皿法测定八种5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物对常见双子叶杂草马齿苋、反枝苋和单子叶杂草稗草的种子萌发抑制率的影响，以及对马齿苋、反枝苋和稗草的苗前和苗后的除草活性。在低至0.1mg/L的浓度对种子萌发和苗前与芽后具有十分明显的活性。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例中使用的层析柱硅胶颗粒为200-300目，购自青岛海洋化工有限公司。
实施例1八种5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物的合成
1、5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1a)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将乙酰氯(0.86g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1a。产率为83％。产物1a表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.75(s，6H)，2.69(s，3H)，15.13(s，1H).HRMS[ESI-]for：C8H9O5[(M-H)-]，m/z Calcd：185.0455；Found：185.0459.
2、5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1b)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将环丙基甲酰氯(1.15g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1b。产率为98％。产物1b表征如下：1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.30(m，4H)，1.67(s，6H)，3.31-3.37(m，1H).HRMS[ESI-]for：C10H11O5[(M-H)-]，m/z Calcd：211.0612；Found：211.0615.
3、5-(环己烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1c)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将环己基甲酰氯(1.61g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1c。产率为85％。产物1c表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.20-1.27(m 1H)，1.35-1.42(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，1.71(s，6H)，1.71-1.73(m，1H)，1.79-1.84(m，4H)，3.76-3.80(m，1H).HRMS[ESI-]for C13H17Os[(M-H)-]，m/z Calcd：235.1081；Found：235.1083.
4、5-苯甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1d)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将苯甲酰氯(1.55g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1d。产率为96％。产物1d表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.83(s，6H).HRMS[ESI-]forC13H12O5[(M-H)-]，m/z Calcd for 247.0691；Found：247.0701.
5、5-(3-间甲基苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1e)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将间甲基苯甲酰氯(1.70g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1e。产率为87％。产物1e表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.46-7.45(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.34(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.84(s，6H).HRMS[ESI-]forC14H14O5[(M-H)-]，m/z Calcd：262.0847；Found：262.0856.
6、5-戊酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(1f)的合成
将丙二酸环亚异丙酯(1.44g，10mmol)和DMAP(2.44g，20mmol)溶解于盛有乙腈(20mL)的100mL茄形瓶中，在冰盐浴(温度控制在-15℃～-5℃)的条件下搅拌，将戊酰氯(1.48g，11mmol)溶解于无水乙腈(5mL)后，于1h内逐滴滴加到上述溶液中，1h后移除冰盐浴，使其温度逐渐恢复至室温，将混合物在室温下搅拌16h，TLC跟踪至反应结束。向上述混合溶液中加入1mol/L盐酸20mL，搅拌5min至溶液澄清，旋转蒸发除去多余的乙腈，抽滤后得到产物1f。产率为89％。产物1f表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ3.04(t，J＝7.8Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.68-1.63(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).HRMS[ESI-]forC11H16O5[(M-H)-]，m/z Calcd：217.0956；Found：217.0966.
7、2-(3-氧代丁酰胺基)戊酸甲酯(2a)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.09g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，选抓蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2a，产率为86％。中间体2a表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.68(m，1H)，1.81(m，1H)，2.27(s，3H)，3.44(s，2H)，3.73(s，3H)，4.58(m，1H)，7.32(s，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ13.72，22.18，27.33，30.79，31.84，49.60，52.21，52.28，165.32，172.62，203.88.HRMS[ESI-]for C10H16NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：214.1085；Found：214.1087.
8、2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2b)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.33g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2b，产率为86％。中间体2b表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.21-1.38(m，7H)，1.67(m，2H)，1.75-1.78(m，3H)，1.84-1.86(m，2H)，2.40-2.43(m，1H)，3.44(s，2H)，3.71(s，3H)，4.54-4.57(m，1H)，7.45(d，J＝6.6Hz，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ13.56，18.59，25.38，25.65，28.01，34.22，46.79，51.61，52.14，165.62，172.60，209.50.HRMS[ESI-]forC15H24NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：282.1711；Found：282.1713.
9、2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2c)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-(环己烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.80g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2c，产率为83％。中间体2c表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.95-0.99m，2H)，1.10-1.11(m，2H)，1.29-1.36(m，2H)，1.62-1.68(m，1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，3.55(s，2H)，3.70(s，3H)，4.56(m，1H)，7.57(d，J＝6.7Hz，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ11.94，13.56，18.57，21.48，34.23，48.88，52.12，165.52，172.62，206.39.HRMS[ESI-]forC12H18NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：240.1241；Found：240.1244.
10、2-(3-苯基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2d)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-苯甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.73g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2d，产率为87％。中间体2d表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.78，7.8Hz，2H)，4.63-4.60(m，1H)，34.01-3.93(m，2H)，3.70(s，3H)，1.87-1.77(m，1H)，1.73-1.61(m，1H)，1.42-1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，1H).HRMS[ESI-]for C15H19NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：277.1320；Found：277.1330.
11、2-(3-间甲苯基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2e)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-(3-间甲基苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.88g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2e，产率为85％。中间体2e表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.81-7.71(m，2H)，7.55(s，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.36(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.72(s，3H)，2.40(s，3H)，1.86-1.80(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.39-1.32(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS[ESI-]for C16H21NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：290.1392；Found：290.1394.
12、2-(3-氧代庚酰胺基)戊酸甲酯(2f)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)和5-戊酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.51g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2f，产率为89％。中间体2f表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，4.557-4.53(m，1H)，3.70(s，3H)，3.39(s，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.75(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.56-1.52(m，2H)，1.36-1.25(m，4H)，0.90-0.86(m，6H).HRMS[ESI-]for C13H23NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：257.1633；Found：257.1643.
13、2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2g)的合成
在100mL的茄形瓶中加入丙二酸单甲酯(0.59g，5mmol)、L-正缬氨酸甲酯(0.838g，5mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)、DMAP(0.03g，5mmol)，再加入25mL的无水二氯甲烷作为溶剂，环境条件为冰浴，搅拌半小时后，撤掉冰浴，加EDC.HCL(1.0g，5.25mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用1mol/L的盐酸(20mL)洗涤留有机相，加饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤留有机相，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为中间体2g。产率为80％。中间体2g表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，4.60-4.57(m，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.33(s，2H)，1.84-1.78(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.39-1.30(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).HRMS[ESI-]forC10H17NO5[(M-H)-]，m/z Calcd：231.1113；Found：231.1121.
14、2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯(2h)的合成
在100mL的茄形瓶中，取L-正缬氨酸甲酯(1.68g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷(30mL)溶液中，并向其中分别加入DMAP(1.833g，15mmol)、EDC·HCL(2.876g，15mmol)。在室温下逐滴滴加2，4-二氯苯乙酸(3.075g，15mmol)的无水二氯甲烷溶液，在室温下反应16h。用TLC跟踪原料至反应完全。抽滤除去多余的盐，二氯甲烷相分别用5％NaHCO3溶液(30mL×3)洗涤3次，再用纯水(30mL×3)洗涤三次至溶液呈中性。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色固体，即中间产物2h。产率为87％。中间产物2h表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，5.99(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.57(m，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，1.78(ddd，J＝15.8，10.5，5.3Hz，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).HRMS[ESI-]for C14H17Cl2NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：316.0507；Found：316.0508.
15、1，5-二氢-5-丙基-3-乙酰基-4-羟基吡咯-2-酮(3a)的合成在100mL的茄形瓶中，将2-(3-氧代丁酰胺基)戊酸甲酯(2.15g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到淡黄色固体，即化合物3a。熔点142.3-143-6℃。产率为81％。化合物3a表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.94，0.96(t，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.56-1.61(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，2.45，2.50(s，3H)，3.81-3.83，3.97-9.99(m，1H)，6.40，6.65(brs，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ13.72，18.52，19.50，33.86，62.20，101.48，175.11，185.00，195.48.HRMS[ESI-]for C9H12NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：182.0823；Found：182.0825.
16、1，5-二氢-5-丙基-3-(环丙烷羰基)-4-羟基吡咯-2-酮(3b)的合成在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.41g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到淡黄色固体，即化合物3b。熔点112.5-115.8℃。产率为85％。化合物3b表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.94，0.95(t，J＝7.2，3H)，1.18-1.25(m，1H)，1.34-1.46(m，4H)，1.47-1.54(m，2H)，1.55-1.60(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，1.75-1.83(m，5H)，3.36-3.47(m，1H)，3.78-3.80，3.95-3.97(m，1H)，6.68，6.79(s，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ13.72，18.48，25.47，28.59，28.61，33.88，40.90，62.04，99.43，176.05，192.76，195.00.HRMS[ESI-]for C14H20NO3[(M-H)-]，m/zCalcd：250.1449；Found：250.1452.
17、1，5-二氢-5-丙基-3-(环己烷羰基)-4-羟基吡咯-2-酮(3c)的合成在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.83g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到黄色固体，即化合物3c。熔点114.1-116.5℃。产率为92％。化合物3c表征如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11-1.14(m，4H)，1.29-1.35(m，2H)，1.41-1.47(m，1H)，1.61-1.67(m，1H)，2.84(m，1H)，3.82(m，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ11.98，13.63，13.74，18.57，33.84，33.93，62.14，100.68，175.69，189.46，195.77.HRMS[ESI-]for ChH14NO3[(M-H)-]，m/zCalcd：208.0979；Found：208.0976.
18、1，5-二氢-5-丙基-3-苯甲酰基-4-羟基吡咯-2-酮(3d)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-苯基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.77g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到白色固体，即化合物3d。熔点114.1-116.5℃。产率为90％。化合物3d表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝7.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，7.2Hz，2H)，6.64(s，1H)，3.878-3.86(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.49-1.40(m，1H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).HRMS[ESI-]for C14H15NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：245.1058；Found：245.1068.
19、1，5-二氢-5-丙基-3-(3-甲基苯甲酰基)-4-羟基吡咯-2-酮(3e)合成步骤为：
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-间甲苯基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.91g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到白色固体，即化合物3e。熔点114.1-116.5℃。产率为87％。化合物3e表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.381-7.36(m，2H)，6.74(s，1H)，3.87-3.85(m，1H)，2.42(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.47-1.41(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).HRMS[ESI-]for C15H17NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：259.1214；Found：259.1224.
20、1，5-二氢-5-丙基-3-戊酰基-4-羟基吡咯-2-酮(3f)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-氧代庚酰胺基)戊酸甲酯(2.57g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃条件下加热回流反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调节pH至2～3左右，用乙醚萃取水相，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到白色固体，即化合物3f。熔点114.1-116.5℃。产率为86％。化合物3f表征如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，3.81-3.79(m，1H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.67-1.61(m，2H)，1.60-1.54(m，1H)，1.43-1.36(m，4H)，0.97-0.87(m，6H).HRMS[ESI-]for C12H19NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：225.1371；Found：225.1381.
21、1，5-二氢-5-丙基-4-羟基-2-氧代吡咯-3-羧酸甲酯(3g)的合成
在100mL的茄形瓶中加入2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.31g，10mmol)、30％甲醇钠(2.22mL，10mmol)，加甲醇(20mL，分析纯)作为溶剂，在75℃条件下加热回流3-4h，用TLC跟踪至反应结束。反应结束后，把得到的产物浓缩，再加水(12mL)溶解，加二氯甲烷(20mL)萃取留水相，加1mol/L的盐酸(20mL)酸化再加乙酸乙酯(20mL)萃取留有机相，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，最后将有机相置于无水硫酸钠上干燥，抽滤浓缩得到白色固体，即化合物3g。熔点155.4-156.4℃。产率78％。化合物3g表征如下：1H NMR(600MHz，cdcl3)δ6.18(s，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.92(s，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，0.96(t，J＝7.3Hz，1H).HRMS[ESI-]for C9H13NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：199.0850；Found：199.0861.
22、1，5-二氢-5-丙基-3-(2，4-二氯苯基)-4-羟基吡咯-2-酮(3h)的合成
在100mL的茄形瓶中，取2-(2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯(3.18g，10mmol)溶解在甲醇溶液(20mL)中，搅拌五分钟后，向上述溶液中加入30％甲醇钠(9.28mL，50mmol)后，将混合物缓缓加热75℃至回流，反应4h后用TLC跟踪至反应完全。冷却至室温后，旋转蒸发除去溶剂甲醇，向残渣中加入12mL纯水，并用1mol/L HCl调节其pH至2～3，抽滤，得到白色固体，即化合物3h。产率为88％。化合物3h表征如下：1H NMR(600MHz，dmso)δ11.14(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01-3.96(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.43-1.31(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).HRMS[ESI-]for C13H13Cl2NO2[(M-H)-]，m/z Calcd：284.0245；Found：284.0246.
实施例2 5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物对杂草的抑制作用
1、试验材料的预处理：将供试种子(马齿苋、反枝苋)放入发芽盒中，加入适量蒸馏水，置于28℃的恒温箱中浸泡12h，清水滤出后，再放入发芽盒中，置于30℃的恒温箱中催芽种子至露白。准确称取阿特拉津(atrazine)、2，4-D各25.00mg于10mL离心管中，向其中加入少量甲醇使其溶解，转移至25mL容量瓶中，定容至25mL，配制成1000mg/L母液备用。
2、待测化合物的配制：准确称取八种5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物25.00mg，向其中加入少量甲醇使其溶解，溶解后，转移溶液至25mL容量瓶中，定容至25mL，配制成1000mg/L母液。移取1mL母液于15mL离心管中，向其中加入9mL甲醇，稀释浓度成100mg/L的初筛药液。分别移取阳性对照(2，4-D)1mL母液于15mL离心管中，向其中加入9mL甲醇，稀释成浓度为100mg/L的初筛对照药液。
3、种子萌发抑制率的测定：在各个直径为8.5cm的培养皿中分别放入两张直径为8.3cm的滤纸片，每个培养皿中放入10粒生长状态、大小一致的供试种子，编号并标记，每个重复处理三次。移取3mL初筛药液加入至培养皿中，放入35℃干燥箱中干燥半小时，除去甲醇。半小时后，向培养皿中加入10mL蒸馏水，盖上皿盖，移入人工气候培养箱中培养72h。72h后测量各皿中种子的根长、芽长，从而测定种子的萌发抑制率。
4、杂草根长抑制作用的EC50测定：将初筛后种子萌发抑制率效果较好的目标化合物以及阳性对照(2，4-D)分别配制成100mg/L、50mg/L、10mg/L、1mg/L、0.1mg/L和0.01mg/L共6个浓度于15mL离心管中。在各个直径为8.5cm的培养皿中分别放入两张直径为8.3cm的滤纸片，每个培养皿中放入10粒生长状态、大小一致的供试种子，编号并标记，每个重复处理三次。移取3mL上述6个浓度梯度的药液加入至培养皿中，放入35℃干燥箱中干燥半小时，除去甲醇。半小时后，向培养皿中加入10mL蒸馏水，盖上皿盖，移入人工气候培养箱中培养72h。72h后测量各皿中种子的根长，从而测定目标化合物对杂草的根长抑制作用的EC50值。
5、温室盆栽防除效果的测定：采用除草剂活性筛选的标准方法对目标化合物和对照化合物的温室除草活性进行评价。以双子叶马齿苋和单子叶稗草为试材，采用有机质含量≤2％、pH中性、通透性良好、过筛的风干砂壤土。试验土壤定量装至盆钵的4/5处，采用盆钵底部渗灌方式，使土壤完全湿润。将已萌发的供试杂草种子取15颗均匀撒播于土壤表面，然后根据种子大小覆土0.5cm～2cm。播种24h后进行土壤喷雾处理。药剂选用丙酮溶解，用0.1％的吐温-80水溶液稀释。根据药剂活性，设3-5个系列剂量。每个处理为3个重复，所有实验均在18-28℃的自然光条件下进行。另外，不利天气照明采用钠蒸汽灯，光照时间为12h：12h，暗光周期。
取各个培养皿中生长程度一致的种子进行根长、芽长的测定，精确到小数点后一位。使用Excel软件进行数据处理与计算。结果见表1。
Figure BDA0003241203360000141
表1目标化合物3a～3h在100mg/L浓度下对种子萌发抑制率的测定
Figure BDA0003241203360000142
实施例3化合物3a和3h对杂草的防治效果
对萌发抑制效果最好的目标化合物3a和3h，分别测定其在100mg/L、50mg/L、10mg/L、1mg/L、0.1mg/L和0.01mg/L共6个浓度下，目标化合物3a和3h对2种杂草的根长抑制作用的EC50值。结果见表2。
表2目标化合物3a和3h对两种杂草的根长抑制作用的EC50值
Figure BDA0003241203360000143
根据测量结果，按下式计算药效，利用邓肯氏新复极差(DMRT)法对试验统计数据进行分析。结果见表3。
Figure BDA0003241203360000151
式中，PT为处理区存活株数；CK为空白对照区活株数。
表3目标化合物3a和3h对两种杂草苗前苗后的防除效果(施药后15d)
Figure BDA0003241203360000152
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (3)

1.5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物的结构如式III)所示：
Figure FDA0004044352100000011
式III)化合物的制备方法包括：以L-正缬氨酸甲酯和2,4-二氯苯乙酸为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到2-(2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯；2-(2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯经过狄克曼缩合反应得到式III)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式III)化合物的制备方法如下：
(1)将10-50mmol L-正缬氨酸甲酯溶解在30-50mL无水二氯甲烷中，向其中加入10-50mmol DMAP和10-50mmol EDC·HCl，在室温下逐滴滴加10-50mmol 2,4-二氯苯乙酸的无水二氯甲烷溶液，在室温下反应16h；反应结束后，抽滤除去多余的盐，二氯甲烷相分别用5％NaHCO3溶液洗涤3次，再用水洗涤3次至溶液呈中性；将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发有机相，得到的粗产物过层析柱，得到淡黄色固体，即为2-(2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯；
(2)将10-50mmol 2-(2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺基)戊酸甲酯溶解在20-100mL甲醇中，搅拌5min后，向上述溶液中加入30％甲醇钠10-50mmol，将混合物在75℃条件下加热回流4h；反应结束后，冷却至室温，蒸发除去甲醇，向残渣中加入10-50mL水，并用1mol/L HCl调pH至2-3，抽滤，得到白色固体，即为式III)化合物。
3.权利要求1或2所述方法制备得到的5-正丙基-4-羟基吡咯-2-酮类衍生物的以下任一应用：
1)用于农用除草；
2)用于制备除草剂；
所述草为马齿苋、反枝苋或稗草。
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