CN113577039A - 鱼精蛋白压缩dna后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的应用及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的应用及其制备方法，S1.获取DNA和鱼精蛋白，并使其超声结合获得纳米颗粒；S2.将红细胞膜通过挤压法包裹纳米颗粒获得目标物质。基于该制备方法获得的物质能够通过诱饵与DOX进行特异性结合的方式对DOX吸附和解毒。

Description

鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的应用 及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的应用及其制备方法。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin，DOX)作为一种经典的化疗药物被广泛的应用到不同癌症类型的治疗。尽管DOX展现出良好的癌症治疗效果，但是它的毒副作用(包括心脏毒性、肝脏毒性和胃肠道反应)极大地限制了其进一步的临床应用。众所周知，DOX杀伤癌细胞的主要机理是与癌细胞中的双链DNA结合抑制细胞核内DNA复制，诱导细胞凋亡。另外，DOX能够特异性的插入到DNA双链的GC碱基对中，根据该特点，已经有研究将DOX插入到质粒等双链核酸中实现核酸与DOX的共递送。
鱼精蛋白(Protamine，Pro)是一种类似组蛋白的蛋白，富有氨基结构。有研究报道，Pro能压缩DNA、RNA等核酸结构，形成纳米级别的颗粒。基于此，本发明加入适当的Pro压缩合成的DNA片段形成大小均一的纳米颗粒。
虽然DOX对癌症治疗效果显著，但是对人体的伤害也十分明显。
现有的专利申请号为CN202010284531.3的发明专利公开了一种CREG蛋白用于预防或治疗阿霉素心肌损伤的医药用途，根据该专利文本的说明书可知，该发明是对损伤后的心肌进行及时的治疗，还是会在心肌和/或肝脏留下伤害，对于病人来说依旧存在较大的负担。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的应用及其制备方法，基于该制备方法获得的物质能够通过诱饵与DOX进行特异性结合的方式对DOX吸附和解毒。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒在对阿霉素解毒中的应用。
还提供了鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤
S1.获取DNA和载体，并使其结合获得纳米颗粒；
S2.将红细胞膜包裹纳米颗粒。
作为本发明的进一步改进，所述载体为鱼精蛋白。
作为本发明的进一步改进，S1中DNA和鱼精蛋白结合的方式包括将鱼精蛋白和DNA混合并超声20s。
作为本发明的进一步改进，所述鱼精蛋白和DNA结合时按照氮磷比N/P＝2(mol/mol)进行混合。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中的DNA的序列为630bp，GC含量为65％。
作为本发明的进一步改进，S2中红细胞膜包裹纳米颗粒的方式采用挤压法(Extrusion法)。
作为本发明的进一步改进，DNA∶鱼精蛋白∶红细胞膜的比例为6∶5∶150(w/w/w)。
本发明的有益效果，本方案将DNA与载体进行结合，同时外部包裹红细胞膜，一方面便于绕过免疫系统，能够借助靶向物质进入到需要进行保护的部位，到达目标位置能够被正常细胞吞噬后分散在细胞质中，能够在细胞质中作为诱饵，当DOX进入正常细胞中时，会与诱饵中DNA的GC碱基对进行结合，而非正常细胞，进而可以保护正常细胞不受侵害。该效果相比现有技术中的心肌受伤后进行治疗来说，具有更强的预防效果，能够避免正常细胞受到侵害，并且预防作用在诱饵数量的增加而增加。
附图说明
图1为本发明的红细胞膜收集产物图；
图2为本发明的目的DNA片段大小验证图；
图3为本发明的DNA与Protamine在不同N/P(氮磷比)情况下的包裹检测图；
图4为本发明的DNA/Protamine复合物的粒径与电位示意图；
图5为本发明的RBCM与DNA/Protamine复合物比例变化示意图；
图6为本发明的RBCM与DNA/Protamine复合物共定位示意图；
图7为本发明的纳米颗粒的粒径及电位示意图；
图8为本发明的心肌细胞存活率关系示意图；
图9为本发明的心肌细胞保护实验凋亡结果图-Western Blot检测；
图10为本发明的心肌细胞保护实验凋亡结果图-Flow cytometry检测；
图11为本发明的肝细胞存活率关系示意图；
图12为本发明的肝细胞保护实验凋亡结果图-Western Blot检测。
具体实施方式
下面将结合附图所给出的实施例对本发明做进一步的详述。
参照图1-12所示，
实施例1
鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒在对阿霉素解毒中的应用。
将这种鱼精蛋白结合DNA后形成“类染色体”的纳米级别物质，然后利用红细胞膜包裹构成纳米颗粒，将其应用在对阿霉素解毒中，能够对心肌和/或肝脏细胞进行保护，避免受到DOX侵害。事先布局好上述的纳米颗粒，在DOX靠近心肌和/或肝脏细胞时，能够让当做诱饵的纳米颗粒构成防线抵挡DOX，在DOX与纳米颗粒作用时，能够利用纳米颗粒中DNA的GC碱基对于DOX产生特异性结合，进而吸附DOX与心肌和/或肝脏细胞的毒素效果。在心肌和/或肝脏细胞等需要保护的位置事先布局大量的纳米颗粒，就能够起到非常好的防护作用。
借助红细胞膜的包裹，能够鱼精蛋白与DNA结合后的颗粒在递送过程中减少被免疫细胞清除，进而提高血液半衰期，同时也不会诱导免疫反应。
另外，本方案中采用的DNA载体为鱼精蛋白，利用鱼精蛋白能够压缩DNA，使其形成纳米级别的颗粒，其颗粒小，在作用中释放和扩散效果好。
相比现有技术中专利申请号为CN202010284531.3的发明专利公开的一种CREG蛋白用于预防或治疗阿霉素心肌损伤的医药用途来说，能够事先进行防护，避免心肌和/或肝脏细胞受损，而不是在心肌和/或肝脏细胞受损之后进行治疗，增加病人负担。
实施例2
红细胞膜(RBCM)的制备
红细胞来源于C57BL/6鼠，过程如下：3000-5000rpm离心15min去除白细胞血小板和血清得到红细胞。将250μL的纯红细胞加入950μL超纯水中，冰浴30-60min，加入20x PBS调渗透压至1x，混匀后，14000rpm离心10min，弃上清，加950μL超纯水重悬，再次冰浴，调渗透压，离心，以此循环直至上清无血红蛋白，并收集沉淀，如图1所示。收集的沉淀即为红细胞膜(Red Blood Cell Membrane，RBCM)。通过BCA法测定RBCM中膜蛋白的浓度。
实施例3
DNA制备
以绿色荧光蛋白质粒DNA为模板，设计前引物CGGCCACAAGTTCGTGAT以及后引物AATCCAGAGGTTGATTGTTCCA，拟获得的DNA序列约630bp，其序列为
CGGCCACAAGTTCGTGATCACCGGCGAGGGCATCGGCTACCCCTTCAAGGGCAAGCAGGCCATCAACCTGTGCGTGGTGGAGGGCGGCCCCTTGCCCTTCGCCGAGGACATCTTGTCCGCCGCCTTCATGTACGGCAACCGCGTGTTCACCGAGTACCCCCAGGACATCGTCGACTACTTCAAGAACTCCTGCCCCGCCGGCTACACCTGGGACCGCTCCTTCCTGTTCGAGGACGGCGCCGTGTGCATCTGCAACGCCGACATCACCGTGAGCGTGGAGGAGAACTGCATGTACCACGAGTCCAAGTTCTACGGCGTGAACTTCCCCGCCGACGGCCCCGTGATGAAGAAGATGACCGACAACTGGGAGCCCTCCTGCGAGAAGATCATCCCCGTGCCCAAGCAGGGCATCTTGAAGGGCGACGTGAGCATGTACCTGCTGCTGAAGGACGGTGGCCGCTTGCGCTGCCAGTTCGACACCGTGTACAAGGCCAAGTCCGTGCCCCGCAAGATGCCCGACTGGCACTTCATCCAGCACAAGCTGACCCGCGAGGACCGCAGCGACGCCAAGAACCAGAAGTGGCACCTGACCGAGCACGCCATCGCCTCCGGCTCCGCCTTGCCCTGAACGCGTCTGGAACAATCAACCTCTGGATT。随后，利用PCR仪扩增质粒DNA，纯化和分离扩增富集的DNA片段，并利用Nanodrop测定DNA浓度。通过琼脂糖凝胶验证DNA片段大小，参考图2。在图2中，左边条带为Marker，右边条带为目的DNA片段，其大小约在630bp左右，符合预期设计。
实施例4
DNA/Pro自组装形成纳米颗粒的比例筛选
分别按照Pro与DNA的不同氮磷比(N/P＝0，0.5，1，1.5，2，2.5，3，mol/mol)将两者混合，超声20s形成DNA/Pro纳米颗粒待用。利用琼脂糖凝胶电泳方法检测Pro是否完全将DNA压缩包裹，参考图3。结果显示，当N/P在2时，Pro能将DNA完全包裹成纳米颗粒，使DNA片段无法呈游离状态而在电流作用下发生位移。随后，利用粒度电位仪测量DNA/Pro纳米颗粒的水力学尺寸大小和表面电位，参考图4。结果显示，该DNA/Pro纳米颗粒的粒径和电位分别为128nm和-50mV。
实施例5
红细胞膜(RBCM)完全包裹DNA/Pro纳米颗粒的比例筛选
首先，利用生物素化的前引物biotin-CGGCCACAAGTTCGTGAT以及后引物AATCCAGAGGTTGATTGTTCCA-biotin合成含有生物素的目标DNA片段(比作Bio-DNA)，再按照N/P＝2(mol/mol)的比例将Pro与Bio-DNA混合超声构建Bio-DNA/Pro纳米颗粒待用。将红细胞膜(RBCM)与Bio-DNA/Pro纳米颗粒按照膜蛋白和DNA的不同质量比(100∶1，25∶1，6.25∶1，1.56∶1)混合，再通过Extrusion方法(400nm孔径)获得粒径均一的RBCM@Bio-DNA/Pro纳米颗粒。在此基础上，加入一定量的链霉亲和素，通过粒度电位仪检测纳米颗粒粒径大小的变化，参考图5。结果显示，当RBCM与Bio-DNA/Pro纳米颗粒中膜蛋白与DNA质量比在25∶1是能完全包裹Bio-DNA/Pro纳米颗粒。当膜蛋白与DNA质量比小于25∶1时，一部分Bio-DNA/Pro纳米颗粒将处于游离状态，即加入链霉亲和素之后会发生团聚，粒径分布在较大尺寸处出现峰。在确定RBCM与DNA/Pro纳米颗粒为25∶1(w/w)时，进一步通过共聚焦扫描显微镜(CLSM)验证两者的共定位，参考图6。本发明利用DiD荧光染料标记RBCM，同时利用FAM标记的引物制备含有FAM标记的目的DNA片段。随后，按照N/P＝2(mol/mol)的比例以及RBCM与DNA＝25∶1(w/w)构建RBCM@DNA/Pro纳米颗粒。结果显示，代表RBCM位置的DiD信号与代表DNA/Pro纳米颗粒位置的FAM信号几乎完全重合，说明两者已经有效的结合到一起。
实施例6
RBCM@DNA/Pro纳米颗粒的表征
通过上述方法筛选出各组分之间的比例为DNA∶Pro∶RBCM＝6∶5∶150(w/w/w)。对构建的RBCM@DNA/Pro纳米颗粒进行基本的物理化学表征，其水力学尺寸大小和表面电位分别为400nm和-39.4mV，如图7所示
实施例7
RBCM@DNA/Pro纳米颗粒吸附DOX保护细胞
将不同RBCM剂量的RBCM@DNA/Pro纳米颗粒加入到H9C2心肌细胞中孵育4h，随后加入IC50(50％Inhibitory Concentration)剂量DOX，24h后利用CCK-8试剂检测H9C2心肌细胞的存活率，其中设置单独DOX组和无任何处理的NC组(Negative Control)为实验对照组，如图8所示。结果表明，单独DOX组使得H9C2细胞的存活率下降至约50％。然而，随着RBCM@DNA/Pro纳米颗粒剂量的不断提高，H9C2细胞的存活率也逐渐上升直至完全保护细胞，说明RBCM@DNA/Pro纳米颗粒具有浓度依赖性的抗DOX细胞毒性的作用。为了进一步阐述RBCM@DNA/Pro纳米颗粒的保护机制，本发明选择三个重要的凋亡通路信号分子(包括Bax，Bcl-2，Caspase-3)进行Western Blot(WB)检测，如图9所示。结果表明，RBCM@DNA/Pro纳米颗粒保护后显著提高抗凋亡分子Bcl-2的表达，以及降低促凋亡分子Bax的表达。平行的，将不同实验处理组的H9C2细胞用胰酶消化成单细胞悬液，利用流式细胞术Annexin V法检测凋亡信号。参照图10，结果表明，RBCM@DNA/Pro纳米颗粒有效保护H9C2细胞，防止细胞凋亡。平行地，正常肝细胞的保护效果也通过细胞存活率实验参照图11，和WB检测参照图12，确认RBCM@DNA/Pro纳米颗粒的抗DOX细胞毒性效果。
上述主要名词的译名解释如下：
DOX 阿霉素
RBCM 红细胞膜
Pro 鱼精蛋白
FAM 羟基荧光素
DiD 细胞膜红色荧光探针
Bio-DNA 含有生物素的目标DNA片段
CLSM 共聚焦扫描显微镜
IC50 半抑制浓度
CCK-8 细胞增殖实验和细胞毒性实验
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒在对阿霉素解毒中的应用。
2.鱼精蛋白压缩DNA后被红细胞膜包裹构成的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
S1.获取DNA和载体，并使其结合获得纳米颗粒；
S2.将红细胞膜包裹纳米颗粒。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述载体为鱼精蛋白。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S1中DNA和鱼精蛋白结合的方式包括将鱼精蛋白和DNA混合并超声20s。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述鱼精蛋白和DNA结合时按照氮磷比N/P＝2(mol/mol)进行混合。
6.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中的DNA的序列为630bp，GC含量为65％。
7.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，S2中红细胞膜包裹纳米颗粒的方式采用挤压法(Extrusion法)。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，DNA∶鱼精蛋白∶红细胞膜的比例为6∶5∶150(w/w/w)。
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