CN113573783A - 光免疫疗法及其使用的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够有效地实施PIT的方法和药剂，以及特征在于以下的方法：向疾病或病理学相关的对象施用药剂的步骤，在所述药剂中结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的物质已经至少与标记物质缀合；和在施用步骤后改变标记物质的物理性质。

Description

光免疫疗法及其使用的药剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月26日提交的美国临时申请第62/823,803号的优先权，其公开内容通过引用其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及光免疫疗法及其使用的药剂。
背景技术
光免疫疗法(PIT)，是由美国国立癌症研究所(US National Cancer Institute)的高级研究员Hisataka Kobayashi等人发现的一种新的癌症疗法，使用与称为IR700的化学物质(一种酞菁衍生物)结合的抗体(抗体-IR700缀合物)作为药剂，并且由于除了在癌症细胞中以外不表达毒性，因此是一种副作用很小的治疗方法。
更具体地，该PIT是这样一种光免疫疗法，它使用与靶向细胞表面蛋白的抗体或另一种靶向性分子缀合的IR700，并通过暴露于近红外光而活化IR700，以便能够靶向消融特定细胞。使用该PIT可以选择性地靶向肿瘤细胞等疾病细胞，从而可以在不伤害健康细胞的情况下选择性消融此类细胞。
迄今为止已研究的抗体-IR700组合包括，例如，西妥昔单抗-IR700、帕尼单抗-IR700、扎鲁目单抗(zalutumumab)-IR700、尼妥珠单抗-IR700、托西莫单抗IR700、利妥昔单抗-IR700、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)-IR700、达利珠单抗-IR700、吉妥珠单抗-IR700、阿仑单抗–IR700、CEA-scan Fab片段-IR700、OC125-IR700、ab75705-IR700、B72.3-IR700、贝伐单抗-IR700、巴利昔单抗-IR700、纳武单抗-IR700、帕博利珠单抗-IR700、匹利珠单抗-IR700、MK-3475-IR700、BMS-936559-IR700、MPDL3280A-IR700、伊匹单抗-IR700、曲美木单抗-IR700、IMP321-IR700、BMS-986016-IR700、LAG525-IR700、乌瑞芦单抗(urelumab)-IR700、PF-05082566-IR700、TRX518-IR700、MK-4166-IR700、达西组单抗-IR700、卢卡木单抗-IR700、SEA-CD40-IR700、CP-870-IR700、CP-893-IR700、MED16469-IR700、MEDI6383-IR700、MEDI4736-IR700、MOXR0916-IR700、AMP-224-IR700、PDR001-IR700、MSB0010718C-IR700、rHIgM12B7-IR700、乌洛鲁单抗(ulocupulumab)-IR700、BKT140-IR700、伐立鲁单抗-IR700、ARGX-110-IR700、MGA271-IR700、利瑞鲁单抗-IR700、IPH2201-IR700、AGX-115-IR700、依米妥珠单抗-IR700、CC-90002-IR700和MNRP1685A-IR700(专利文献1、2等)。
(现有技术文件)
(专利文献1)
PCT申请2014-523907的已公布的日文译文
(专利文献2)
PCT申请2018-528268的已公布的日文译文
发明内容
发明要解决的问题
PIT是一种非常有效的手段，它允许在不伤害健康细胞的情况下选择性消融肿瘤细胞，但它需要制备靶向细胞表面蛋白的抗体。
此处，虽然对抗体的研究取得了很大进展，但它们的数量有限且相对缺乏。此外，当使用其中特定抗体与IR700缀合的药剂进行对近红外光的暴露时，暴露剂量因肿瘤细胞的类型而异，并朝着更有效的PIT改进，一次杀死更多的肿瘤细胞是期望的。
此外，在癌组织的生长过程中，血管内皮生长因子(VEGF)8、成纤维细胞生长因子(FGF)9、转化生长因子(TGF)1等被癌细胞释放并被成纤维细胞、上皮细胞和其他间质细胞释放，诱导附近血管形成新的内皮细胞，从而导致癌症血管的产生。生成的血管成为向癌组织供给营养和氧气的通路，并且通过支持废物的消除等也在癌组织的维持中发挥重要作用。因此，能够抑制癌症血管的形成可有助于开发有效的癌症疗法。
基于前述问题和前述发现，本公开的一个方面是提供一种方法和药剂，其使得可以更有效地实施PIT。
用于解决问题的方案
因此，针对恶性肿瘤生长过程中诱发的新生血管，本公开的一个方面是采用结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的蛋白质、肽或其他物质。
即，示例性实施方案包括：
一种方法，其特征在于，向与疾病或病理学相关的对象施用药剂的步骤，所述药剂中结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的物质已至少与标记物质缀合，
和在施用步骤后改变所述标记物质的物理性质；
以及一种方法，其中结合肿瘤血管特异性标志物分子的物质包括蛋白质、肽、适体及其组合；
以及一种方法，其特征在于，通过暴露于放射线、电磁波或声波来改变标记物质的物理性质。
此处，现有技术中已知的新生血管的机制如下。
例如，人类细胞通过从位于细胞附近的血管获取营养和氧气来维持其活性和功能，并且细胞的必要数量受到人类固有的功能的严格控制。然而，癌细胞无法控制并且生长非常活跃，与正常细胞相比，参与此类活动的的癌细胞需要更大量的营养和氧气，并因此开始产生新生血管。血管新生的过程称为血管生成，这样的血管称为新生血管。
血管生成需要血管生成生长因子VEGF(血管内皮生长因子)和FGF(成纤维细胞生长因子)，癌细胞产生这些生长因子并通过称为基质金属蛋白酶的蛋白水解酶破坏血管内皮细胞的基底膜，刺激血管内皮细胞的生长。被血管生成生长因子刺激且其基底膜已经破坏的血管内皮细胞然后将新生血管延伸到癌细胞，以这种方式产生的新生血管到达癌细胞并成为给他们提供营养和氧气的管道。即，新生血管在癌细胞浸润和转移中起着通路的作用，一个肿瘤内皮细胞(TEC)养育了100个以上的癌细胞，所以一个TEC的死亡意味着100个以上的癌细胞的死亡。这提供了比靶向癌细胞的治疗高100倍多的效率。
因此，本公开的“与疾病或病理学相关的对象”是指其中已经形成新生血管的任何种类的对象，例如肿瘤血管系统，并且“疾病或病理学”可以包括例如，肿瘤，特别是癌症。
此外，具有这种肿瘤血管系统的动物的实例包括但不限于实验动物如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠和兔，家养动物如猪、牛、山羊和马，宠物如狗和猫，灵长类动物，例如人类、猴子和黑猩猩，以及其他哺乳动物。
此外，“施用”是指通过任何有效途径向受试者提供或给予药剂。施用途径的实例包括但不限于局部、注射(例如，皮下、肌内、皮内、腹膜内、瘤内、动脉内和静脉内)、口服、眼、舌下、直肠、经皮、鼻内、阴道和吸入途径。
新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子包括例如膜联蛋白A1。膜联蛋白A1在正常细胞的细胞内表达，但据报道在与肿瘤新生血管内皮细胞接触的腔壁中强烈表达(Oh等人，Nature 429:629-35 2004)，并且是本公开的最佳标志物分子。然而，示例性实施方案不限于膜联蛋白A1，并且标志物分子还可以选自由膜联蛋白A2、膜联蛋白A3、膜联蛋白A4、膜联蛋白A5、膜联蛋白A6、膜联蛋白A7、膜联蛋白A8和膜联蛋白A10组成的组的成员。
例如，在比较从前列腺癌患者获得的良性组织和肿瘤组织之间蛋白质数量差异的蛋白质组学研究中，膜联蛋白A3被鉴定为在肿瘤中更为普遍，并且表明它可以作为前列腺癌各种亚型的诊断标志物的可能性(例如，PCT申请2010-523990的已公开的日文译文)。此外，膜联蛋白A5向细胞表面的迁移与细胞凋亡相关。
应注意，示例性实施方案不限于膜联蛋白并且可以使用在新生血管中比在正常细胞中表达更强烈的任何标志物分子。
术语“结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的物质”是指具有与此类标志物分子相互作用的能力的任何物质。
例如，可以将选择性蓄积在肿瘤血管中的化合物例如蛋白质、肽和适体，或这些化合物的组合用作这类物质。
蛋白质和肽根据标志物分子的类型而不同，但例如，对于结合膜联蛋白A1的蛋白质或肽，可以使用具有与膜联蛋白[A]1相互作用能力的任何化合物。其实例可以包括命名为IF7的肽(具有氨基酸序列IFLLWQR(SEQ ID NO:1)的肽)，例如，日本未审查专利申请公开2015-110668中公开的肽，即IFLLWQRX(IF7-X)、IFLLWQRXX(IF7-XX)、IFLLWQRXXX(IF7-XXX)和IFLLWQRXXXX(IF7-XXXX)，其中每个X独立地为极性或带电氨基酸。例如，每个X可以选自全部的氨基酸C、R、K、S、T、H、D、E、N、Q和M；来自全部所述氨基酸的任何10个的组；来自全部所述氨基酸的任何9个的组；来自全部所述氨基酸的任何8个的组；来自全部所述氨基酸的任何7个的组；来自全部所述氨基酸的任何6个的组；来自全部所述氨基酸的任何5个的组；来自全部所述氨基酸的任何4个的组；来自全部所述氨基酸的任何3个的组；来自全部所述氨基酸的任何2个的组；或全部所述氨基酸中的任何1个的组。例如，每个X可以独立地选自三个氨基酸C、R和K的组。作为另一个实例，每个X可以独立地选自两个氨基酸C和R的组。在一些实施方案中，前述X中的1个可为C。在一些实施方案中，前述X中的2个可为C。在一些实施方案中，前述X中的2个可为R。在一些实施方案中，前述X中的3个可为R。在一些实施方案中，前述X中的4个可为R。作为实例，前述膜联蛋白1结合化合物可包括IFLLWQRCR(SEQ IDNO:2)、IFLLWQRCRR(SEQ ID NO:3)、IFLLWQRCRRR(SEQ ID NO:4)或IFLLWQRCRRRR(SEQ IDNO:5)。
至少包括氨基酸序列IFLLWQR(SEQ ID NO:1)的这些肽统称为IF7肽。
此外，示例性实施方案不限于IF7肽，还可以采用WO2018/034356A1中示例的肽，例如具有氨基酸序列(X1)[D]P[D](X2)[D]的肽(其中X1代表W或F，X2代表S或T，并且其后紧接符号[D]的各氨基酸序列号代表给定氨基酸的D型)，(II)氨基酸序列P[D]T[D](X)nF[D](其中(X)n代表n个任何独立选择的氨基酸，n代表0到4之间的整数，符号[D]的含义同上)，或(III)前述(I)或(II)的氨基酸序列的逆向-翻转(Retro-inverso)氨基酸序列，例如，dTIT7肽，其中TIT7(以苏氨酸-异亮氨酸-苏氨酸起始的7个氨基酸，TITWPTM序列：SEQ ID NO:7)的所有7个氨基酸都是D型氨基酸，或肽dLRF7、dSPT7、dMPT7或dLLS7，其中具有序列LRFPTVL(SEQ ID NO:8)、SPTSLLF(SEQ ID NO:9)、MPLTLTFR(SEQ ID NO:10)或LLSWPSA(SEQ ID NO:11)的肽的所有氨基酸都是D型氨基酸。
还可以采用与称为适体的特定物质特异性结合的小分子或核酸分子。可以使用任何化合物，只要它结合肿瘤血管特异性标志物分子并在肿瘤血管中选择性蓄积即可。也可以使用这些化合物的组合。
本公开的蛋白质或肽可以根据已知的(多)肽合成方法产生。肽合成方法可以是例如固相合成方法或液相合成方法。可以通过将能够形成本公开的肽的氨基酸或部分肽与剩余部分缩合，并且如果产物含有保护基团则去除保护基团来产生所期望的肽。
以此方式获得的肽可以通过已知的纯化方法纯化和分离。此处，纯化方法的实例包括溶剂提取、蒸馏、柱色谱、液相色谱、重结晶、它们的组合等。
如果通过上述方法获得的肽是游离形式，可以通过已知方法或基于已知方法的方法将游离形式转化为合适的盐，如果相反以盐形式获得肽，则盐可以通过已知方法或基于已知方法的方法转化为游离形式或另一种盐。
本公开的蛋白质或肽与一种或多种组分之间的结合的形式没有特别限制。结合可以是直接的或通过接头间接的等。结合可以是共价键、非共价键或其组合。一种或多种组分可以直接或间接结合本公开的肽的N端、C端或其他位置。肽与其他组分(或第二肽)的结合在本技术领域中是众所周知的，并且在本公开的缀合物中，该结合可以通过任何已知方式实现。
例如，当通过接头结合时，可以使用已知的交联接头(交联剂)，例如NHS酯、酰亚胺酯(imido ester)、马来酰亚胺、碳二亚胺、烯丙基叠氮化物、双吖丙啶、异氰酸酯或补骨脂素。本公开的肽可以根据所使用的交联接头自行决定修饰。例如，可以将半胱氨酸添加到本公开的肽的C末端以与马来酰亚胺接头结合。
此外，蛋白质例如白蛋白可以另外结合接头。
前述肽等与标记物质缀合。标记物质可以是任何可以通过例如暴露于放射线、电磁波或声波而被活化的物质，其中放射线包括狭义的放射线，即粒子放射线，例如β射线、中子射线、重离子射线和介子射线，和电磁放射线，如伽马射线和X射线。此外，电磁波包括所谓的光线，例如红外线、可见光线和紫外线，以及无线电波，声波包括超声波。此处的术语“活化”表示物理性质发生变化，例如从亲水性变为疏水性，如稍后将描述的。
应注意的是，在根据本公开的细胞膜破坏机制中，与常规已知的光动力疗法(PDT)不同，例如被称为配体的标记物质的亲水基团脱离，由此药剂变得疏水，并且在细胞膜中发生损伤。即，在本公开中，在标记物质-肽缀合物与新生血管(细胞膜上)中存在的肿瘤血管特异性标志物分子结合的状态下，标记物质的物理性质发生变化，导致膜-缀合物变形和聚集体形成，从而破坏癌细胞膜。
在本公开中，药剂(标记物质)的物理性质的变化充当“死亡开关”，并且该开关可以通过对生物体不表现出毒性的光例如近红外光的远程控制来开启。这是一种全新的细胞消融方法，它允许通过光只将与癌细胞结合的药剂变成毒药。
在本公开中，可以使用具有成为如上所述的“死亡开关”特性的任何物质。然而，优选的标记物质是光敏化合物。
可以提及的用于本公开的更优选的标记物质是酞菁染料。
酞菁是一组具有酞菁环体系的光敏剂化合物。酞菁是含有在碳原子和氮原子交替的16元环(即C32H16N8)中通过氮桥连接的四个苯并吲哚基团的氮杂卟啉(azaporphyrins)，并与金属和非金属阳离子形成稳定的螯合物。在这些化合物中，环中心被金属离子(抗磁性或顺磁性)占据，根据离子的不同可以具有一个或两个配体。此外，环的外周可以是未取代的或取代的。
酞菁强烈吸收红光或近红外光，吸收峰在大约600nm和810nm之间，并且在一些情况下允许光深入组织。酞菁通常是光稳定的。这种光稳定性通常在颜料、染料和酞菁的许多其他应用中是有利的。酞菁染料在近红外(NIR)范围内具有最大的光吸收。在一些实施方案中，酞菁染料在400nm和900nm之间，例如在600nm和850nm之间，或例如，680nm到850nm，或例如，约690±50nm或690±20nm具有最大光吸收波长。在一些实施方案中，酞菁染料可以用发射这些波长的光的商业激光二极管有效地激发。
在一些实施方案中，含有反应性基团的酞菁染料是IR700NHS酯，例如IRDye 700DXNHS酯(Li-Cor 929-70010、929-70011)。
关于诱导标记物质物理性质变化的手段，这可以例如通过暴露于放射线、电磁波或声波来实现，但不限于此。它也可以通过化学方法来实现。
当使用暴露时，可以例如暴露于治疗剂量的放射线或具有以下范围的波长的电磁波：400nm至约900nm或约400nm至约900nm，或例如500nm至约900nm或约500nm至约900nm，或例如600nm至约850nm或约600nm至约850nm，或例如600nm至约740nm或约600nm至约740nm，或例如660nm至约740nm、约660nm至约710nm、约660nm至约700nm，约670nm至约690nm，约680nm至约740nm、或约690nm至约710nm。在一些实施方案中，细胞，例如肿瘤，暴露于治疗剂量的放射线或波长在600nm和850nm之间，例如660nm和740nm之间的电磁波。在一些实施方案中，细胞例如肿瘤暴露于至少600nm、620nm、640nm、660nm、680nm、700nm、720nm或740nm，或大约至少600nm、620nm、640nm、660nm、680nm、700nm、720nm或740nm，例如690±50nm或例如680nm的波长。
在一些实施方案中，细胞例如肿瘤以至少1J/cm2，例如至少10J/cm2、至少30J/cm2、至少50J/cm2、至少100J/cm2、或至少500J/cm2的剂量暴露。在一些实施方案中，暴露剂量为1至约1,000或约1至约1,000J/cm2、约1至约500J/cm2、约5至约200J/cm2、约10至约100J/cm2、或约10至约50J/cm2。在一些实施方案中，细胞例如肿瘤以至少2J/cm2、5J/cm2、10J/cm2、25J/cm2、50J/cm2、75J/cm2、100J/cm2、150J/cm2、200J/cm2、300J/cm2、400J/cm2或500J/cm2，或至少约2J/cm2、5J/cm2、10J/cm2、25J/cm2、50J/cm2、75J/cm2、100J/cm2、150J/cm2、200J/cm2、300J/cm2、400J/cm2或500J/cm2的剂量暴露。
在一些实施方案中，细胞例如肿瘤以至少1J/cm纤维长度、例如至少10J/cm纤维长度、至少50J/cm纤维长度、至少100J/cm纤维长度、至少250J/cm纤维长度或至少500J/cm纤维长度的剂量暴露或照射。在一些实施方案中，暴露剂量为1至约1,000或约1至约1,000J/cm纤维长度、约1至约500J/cm纤维长度、约2至约500J/cm纤维长度、约50至约300J/cm纤维长度、约10至约100J/cm纤维长度、约10至约50J/cm纤维长度。在一些实施方案中，细胞例如肿瘤以至少2J/cm纤维长度、5J/cm纤维长度、10J/cm纤维长度、25J/cm纤维长度、50J/cm纤维长度、75J/cm纤维长度、100J/cm纤维长度、150J/cm纤维长度、200J/cm纤维长度、250J/cm纤维长度、300J/cm纤维长度、400J/cm纤维长度或500J/cm纤维长度，或至少约2J/cm纤维长度、5J/cm纤维长度、10J/cm纤维长度、25J/cm纤维长度、50J/cm纤维长度、75J/cm纤维长度、100J/cm纤维长度、150J/cm纤维长度、200J/cm纤维长度、250J/cm纤维长度、300J/cm纤维长度、400J/cm纤维长度或500J/cm纤维长度的剂量暴露于放射线。
在一些实施方案中，人类对象的暴露或照射剂量为1至约400J/cm2或约1至约400J/cm2、约2至约400J/cm2、约1至约300J/cm2、约10至约100J/cm2、或约10至约50J/cm2，例如，至少10J/cm2或至少约10J/cm2、或10J/cm2或不超过10J/cm2，或不超过约10J/cm2，或10J/cm2，或约10J/cm2，至少30J/cm2，至少50J/cm2，或至少100J/cm2。在一些实施方案中，人类对象的暴露或照射剂量为1至300J/cm纤维长度或约1至300J/cm纤维长度，10至100J/cm纤维长度或约10至100J/cm纤维长度，或10至50J/cm纤维长度或约10至50J/cm纤维长度，例如，至少10J/cm纤维长度或至少约10J/cm纤维长度，或10J/cm纤维长度或不超过10J/cm纤维长度或不超过约10J/cm纤维长度，或10J/cm纤维长度，或约10J/cm纤维长度，至少30J/cm纤维长度，至少50J/cm纤维长度，或至少100J/cm纤维长度。在某些情况下，实现人类对象PIT的暴露剂量低于小鼠PIT所需的剂量。
在本公开中，可以缀合多种染料。对于第二染料，通过可视化选择提供比第一染料(例如，IR700)更好荧光的第二染料。第二染料用于荧光成像和PIT。例如，通过使荧光信号从第二荧光染料辐射，暴露病变或肿瘤实现了对治疗对象的病变或肿瘤中存在的缀合物的检测。在一些实施方案中，使用缀合物，可以通过第二染料的荧光成像来监测染料与靶位点(例如，肿瘤)的结合，并且与疾病或病理学相关的细胞，例如，肿瘤细胞，可以使用基于活化第一染料(例如IR700)的光免疫疗法来根除。
第二染料可以是例如羟基香豆素、Cascade Blue、Dylight 405 Pacific Orange、Alexa Fluor 430、荧光素、俄勒冈绿(Oregon green)、Alexa Fluor 488、BODIPY 493、2,7-二氯荧光素、ATTO 488、Chromeo 488、Dylight 488、HiLyte 488、Alexa Fluor 532、AlexaFluor 555、ATTO 550、BODIPY TMR-X、CF 555、Chromeo 546、Cy3、TMR、TRITC、Dy547、Dy548、Dy549、HiLyte 555、Dylight 550、BODIPY 564、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、罗丹明、德克萨斯红、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Dylight 633、Alexa Fluor 647、APC、ATTO 655、CF633、CF640R、Chromeo 642、Cy5、Dylight 650、Alexa Fluor 680、IRDye680、Alexa Fluor 700、Cy5.5、ICG、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800、IRDye 800、Qdot(注册商标)525、Qdot(注册商标)565、Qdot(注册商标)605、Qdot(注册商标)655、Qdot(注册商标)705、或Qdot(注册商标)800。
此外，在本公开中，药剂可以包括治疗剂，其实例包括抗癌剂、分子靶向药物、激素剂和免疫刺激剂。
作为抗癌剂，可以使用已知的抗癌剂，例如抑制癌细胞生长的“抗代谢物”、破坏癌细胞DNA的“烷化剂”、破坏癌细胞膜并抑制癌DNA合成的“抗癌抗生素”、通过阻止微管的运作而起作用的“微管作用药物”、通过与DNA结合抑制癌细胞分裂“铂制剂”、通过抑制用于合成DNA的酶的运作的“拓扑异构酶抑制剂”，等。
抗代谢物可以是例如抗叶酸药物、二氢蝶酸合酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR抑制剂)、嘧啶代谢抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂、嘌呤代谢抑制剂、IMPDH抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、L-天冬酰胺酶等。抗代谢药的具体实例包括依诺西他滨(Sunrabin)、卡培他滨(Xeloda)、卡莫氟(Mifurol)、克拉屈滨(Leustatin)、吉西他滨(Gemzar)、阿糖胞苷(Cylocide)、阿糖胞苷烷磷酯(Starasid)、替加氟(Atilon、Aftoful、Tefsiel、Futraful、Lunacin等)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西钾(TS-1)、去氧氟尿苷(Furtulon)、奈拉滨(Arranon G)、羟基脲(Hydrea)、氟尿嘧啶(5-FU、Carzonal、Bennan、Lunachol、Lunapon)、氟达拉滨(Fludara)、培美曲塞(Alimta)、喷司他丁(Coforin)、巯嘌呤(Leukerin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)等。
烷化剂的具体实例包括环磷酰胺(Endoxan)、异环磷酰胺(Ifomide)、美法仑(Alkeran)、白消安、噻替派(Tespamin)和其它基于氮芥的烷化剂；尼莫司汀(Nidran)、雷莫司汀(Cymerin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)、替莫唑胺(Temodar)、卡莫司汀(Gliadel)、链脲佐菌素(Zanosar)、苯达莫司汀(Treakisym)和其它基于亚硝基脲的烷化剂等。
抗癌抗生素的具体实例包括放线菌素D(Cosmegen)、阿柔比星(Aclacinon)、氨柔比星(Calsed)、伊达比星(Idamycin)、表柔比星(Epirubicin Hydrochloride,Farmorubicin)、净司他丁斯酯(SMANCS)、柔红霉素(Daunomycin)、多柔比星(Adriacin)、吡柔比星(Pinorubin,Therarubicin)、博莱霉素(Bleo)、培洛霉素(Pepleo)、丝裂霉素C(Mitomycin)、米托蒽醌(Novantrone)、阿霉素脂质体(Doxil)等。
微管抑制剂的实例包括长春花碱(Exal)、长春新碱(Oncovin)、长春地辛(Fildesine)和其它基于长春花生物碱的微管聚合抑制剂；紫杉醇(Taxol)、多西紫杉醇(Taxotere)和其它基于紫杉烷的微管解聚抑制剂等。
铂制剂的实例包括奥沙利铂(Elplat)、卡铂(Carboplatin、Carbomerck、Paraplatin)、顺铂(IA-call、Conabri、Cisplatin等)、奈达铂(Aqupla)等。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括喜树碱及其衍生物(例如伊立替康(Campto)、诺吉替康(Hycamtin)、SN-38等)和其他I型拓扑异构酶抑制剂；阿霉素(Adriacin)和其它基于蒽环的药物，依托泊苷(Lastet、Vepesid)和其它基于表鬼臼毒素的药物，左氧氟沙星(Cravit)、环丙沙星(Ciproxan)和其它基于喹诺酮的药物，以及其他II型拓扑异构酶抑制剂。
此外，“分子靶向药物”通常是靶向称为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质的药物，该蛋白质大量存在于癌细胞表面并参与细胞增殖；已知靶向EGFR的分子靶向药物具有皮肤病等特征性副作用，在进行治疗时巧妙预防这些副作用很重要。
其他实例包括靶向分子例如HER2、ALK、ROS1、mTOR、CDK4/6、BCR-Abl、CCR4和VEGF的分子靶向药物。
分子靶向药物的具体实例包括瑞戈非尼(Stivarga)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、雷莫芦单抗(Cyramza)、吉非替尼(Iressa)、厄洛替尼(Tarceva)、阿法替尼(Giotrif)、克唑替尼(Xalkori)、艾乐替尼(Alecensa)、色瑞替尼、乐伐替尼(Lenvima)、曲妥珠单抗(Herceptin)、拉帕替尼(Tykerb)、帕妥珠单抗(Perjeta)、舒尼替尼(Sutent)、索拉非尼(Nexavar)、阿昔替尼(Inlyta)、帕唑帕尼(Votrient)、纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗、伊匹单抗(Yervoy)、维罗非尼(Zelboraf)、依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司(Torisel)、利妥昔单抗(Rituxan)、贝伐珠单抗(Avastin)、格尔德霉素等。
发明效果
根据本公开，靶向新生血管，并且由于一个肿瘤内皮细胞(TEC)养育了100个以上的癌细胞，一个TEC的死亡意味着100个以上的癌细胞的死亡。因此，根据本公开，治疗的效率是靶向癌细胞的治疗的100倍多。
即，如果癌症血管的构建被抑制，则癌细胞可以被饿死，这可以提供极其有效的癌症治疗。此外，癌症血管可构成独立于癌症类型的常见肿瘤相关抗原(TAA)。虽然癌细胞通常根据它们产生的器官具有不同的特征，但癌症血管是由基于宿主血管内皮细胞的TEC构建的，因此无论癌症器官的类型如何，都预计具有相同的TAA。抑制癌组织中的血管生成不仅可以通过中断癌组织细胞的营养供应通路来有效抑制生长，而且有望成为一种高度通用的可以应用于各种癌症的疗法。
附图说明
图1是说明IF7-C和IR700的缀合的图。
图2说明根据本公开的细胞膜破坏的机制。
图3显示(a)IR700的马来酰亚胺化的反应图，和(b)通过RPLC分析的复合物图。
图4为IFC-7与IR700马来酰亚胺的缀合的反应图。
图5显示荧光显微照片。
具体实施方式
(实施例1)
IF7-C和IR700的缀合
图1说明IF7-C肽(具有氨基酸序列IFLLWQRC:SEQ ID NO:6的肽)和IR700的缀合。
IF7-C使用已知技术，即Fmoc或Boc化学，在商业合成设备上合成。
此外，IR700(IRDye 700)由Li-Cor出售，并且可以使用IR700的NHS酯(IRDye700DX NHS酯：Li-Cor 929-70010、929-70011)与IF7-C共价结合。
具体地，为了将IF7-C肽与IRDye 700DX NHS酯结合，将两者以1:1的摩尔比溶解在甲醇中。向混合物中加入等体积的纯水并在室温下放置2小时。产物使用C18反相HPLC柱(10×150mm)通过用40％至50％乙腈在含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水中以2.5ml/min的流速梯度洗脱来纯化。通过ESI质谱法评价IF7-C肽和IRDye 700DX的纯度和结构。
细胞的暴露
出于PIT的目的，将细胞接种到具有35mm底部的盖玻片培养皿上并孵育24小时。将培养基更换为含有10μg/mL的IF7-C肽-IRDye 700DX的新鲜培养基，并在37℃下孵育6小时。用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤后，将培养基更换为不含酚红的培养基。使用红色发光二极管(LED；FluorVivo；INDEC SystemsInc.,Capitola,CA)，将细胞暴露在670nm至690nm的光下，输出密度为2.6mW/cm2，用光功率计(PM 100,Thorlabs,Newton,NJ)测定。使用LIVE/DEAD(注册商标)可固定的绿色死细胞染色试剂盒(Invitrogen)评价处理1小时后的细胞存活率。处理后，细胞被胰蛋白酶消化并用PBS洗涤。将绿色荧光活性染料加入细胞悬液中，室温孵育30分钟。接下来，用流式细胞仪(FACS Calibur,BD BioSciences,San Jose,CA)分析细胞。
根据本公开的细胞膜破坏机制在图2中说明。
IF7-C和IR700的缀合物与新生血管的膜联蛋白A1结合。暴露在近红外光下时，IR700的物理性质在光暴露后从水溶性变为疏水性。IR700化学结构的变化诱导IF7-C的空间结构的变化，从而对细胞膜造成损伤。
近红外暴露剂量优选小于10J/cm2以免损伤新生血管，该剂量低于常规PIT中使用的剂量，但该剂量可自由选择。
(实施例2)
IR700的马来酰亚胺化
NHS被马来酰亚胺代替，以使IR700能够有效地缀合至IF7-C的半胱氨酸SH残基。
关于合成技术，如图3(a)所示，当合成产物通过RPLC验证时，由合成产物证实了马来酰亚胺化的IR700峰和最小量的未反应IR700(图3(b))。
IFC-7和IR700马来酰亚胺的缀合
IF7-C与IR700马来酰亚胺缀合。如图4所示合成后，产物经RPLC分离，蒸发干燥回收。
荧光显微镜下观察
将表皮癌细胞(A431)以10,000个细胞/mL置于3.5mm培养皿中并孵育1天。随后，将20μg的IF7C-IR700或IR700加入各自的培养皿中，并在37℃下进行10分钟的孵育。
以50J进行690nm激光的暴露，在荧光显微镜(IX61或IX81；OlympusAmerica)下观察暴露前后的A431细胞。观察结果如图5所示，在只添加了IF700的培养皿中，细胞没有收缩，而在添加了IF7C-IR700的培养皿中，细胞收缩。由此可以推断IF7C-IR700被细胞内化并发生反应，导致细胞收缩。
小鼠实验
用0.033μmol IF7C-IR700处理五只移植A431的异种移植模型动物，并以10分钟的间隔监测小鼠体表、肿瘤和肝脏的荧光强度长达60分钟，并以30分钟的间隔监测小鼠体表、肿瘤和肝脏的荧光强度长达180分钟，使用PearlImager(LI-COR Bioscience)以检查药剂的蓄积。肿瘤上的荧光强度在60分钟时达到最大值，因此在药剂注射后60分钟进行治疗光暴露，使用IF7C-IR700进行NIR-PIT。对于PIT，在能够裂解IR700的条件下进行NIR光暴露，波长为680nm至690nm，剂量为10J/cm2。
使用本公开的药剂，药剂蓄积迅速并且在药剂施用后约几十分钟至一小时内PIT是可行的。这与常规方法相比是有利的，在常规方法中，药剂蓄积需要很长时间，并且在药剂施用后直到PIT需要1至2天。
序列表
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
<220>
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<400> 1
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1 5
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<213> 人工
<220>
<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(9)
<400> 2
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1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
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<222> (1)..(11)
<400> 3
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
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<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<400> 4
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Cys Arg Arg
1 5 10
<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(12)
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
<220>
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<222> (1)..(7)
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
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<222> (1)..(7)
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
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<213> 人工
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<223> 化学合成; 膜联蛋白-1 结合化合物
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<221> 肽
<222> (1)..(7)
<400> 11
Leu Leu Ser Trp Pro Ser Ala
1 5

Claims (20)

1.一种方法，其特征在于，向与疾病或病理学相关的对象施用药剂的步骤，所述药剂中结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的物质已至少与标记物质缀合，
和在施用步骤后改变所述标记物质的物理性质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中结合肿瘤血管特异性标志物分子的物质选自由蛋白质、肽、适体及其组合组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过暴露于放射线、电磁波或声波来改变所述标记物质的物理性质。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤血管特异性标志物分子为膜联蛋白A1、膜联蛋白A2、膜联蛋白A3、膜联蛋白A4、膜联蛋白A5、膜联蛋白A6、膜联蛋白A7、膜联蛋白A8和膜联蛋白A10中的任意者。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是至少包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽，或SEQ ID NO:7的所有氨基酸都是D型氨基酸的dTIT7肽。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽是IF7肽。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述与疾病或病理学相关的对象是肿瘤血管系统。
8.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述标记物质是通过暴露于放射线或电磁波或声波而被活化的物质。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述电磁波是近红外光，并且通过暴露于近红外光而被活化的物质是酞菁染料。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酞菁染料是IR700。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药剂包含治疗剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗剂选自抗癌剂、分子靶向药物、激素剂和免疫刺激剂。
13.一种药剂，所述药剂中结合新生血管中存在的肿瘤血管特异性标志物分子的物质已至少与标记物质缀合。
14.根据权利要求13所述的药剂，其中结合肿瘤血管特异性标志物分子的物质选自由蛋白质、肽、适体及其组合组成的组。
15.根据权利要求14所述的药剂，其特征在于，其含有两种或更多种的标记物质。
16.根据权利要求14至15任一项所述的药剂，其另外含有治疗剂。
17.一种药剂，其中IF7肽已与IR700缀合。
18.根据权利要求17所述的药剂，其中所述IF7肽已经通过接头与IR700缀合。
19.根据权利要求18所述的药剂，其中所述接头包括NHS酯、酰亚胺酯、马来酰亚胺、碳二亚胺、烯丙基叠氮化物、双吖丙啶、异氰酸酯或补骨脂素中的任意者。
20.根据权利要求19所述的药剂，其中白蛋白与所述接头额外结合。
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