CN113573703A - 热稳定抗菌季铵纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制表面或装置上的细菌生长的抗微生物活性颗粒、组合物以及用途。本发明进一步提供了制备此类抗微生物活性颗粒的方法。

Description

热稳定抗菌季铵纳米颗粒
技术领域
本发明涉及用于抑制表面或装置上的细菌生长的抗微生物活性颗粒、组合物以及用途。本发明进一步提供了制备此类抗微生物活性颗粒的方法。
背景技术
在个人的皮肤、胃肠道和口腔中，细菌压倒性的多样性已经得到了充分的证明，从解剖学和动力学的角度展示了其中多微生物生物膜是常态的复杂的生态系统。
形成于生物体内部组织和外部组织上的生物膜是引起传染病的主要原因。例如，在口腔中，形成于牙齿硬组织或软组织上的生物膜是龋齿和牙周病的主要原因(SbordoneL.,Bortolaia C.,《临床口腔检查(Clin Oral Investig)》2003；7:181-8)。细菌生物膜形成于天然表面和人工表面两者上。
近年来，特别关注与生物体接触的人工表面，因为这些表面缺乏上皮脱落，即，对抗生物膜的主要自然机制，因此生物膜累积正成为可能产生危及生命的并发症的医学问题的主要来源。两个主要因素会影响表面累积细菌的敏感性：表面粗糙度和表面自由能，所述表面自由能是所使用材料的性质。与表面自由能相比，表面粗糙度对细菌粘附的影响更大。在此上下文中，与天然表面相比，人工修复材料的表面粗糙度通常较高并且因此更易于发生细菌累积。因此，开发减少生物膜形成的新材料是一个关键的课题。
开发具有抗生物膜性质的材料的最终目标是改善健康并减少疾病发生。现有医疗装置均不能保证立即且全面消除生物膜或防止继发感染。
例如，为了维持口腔防御，寻求具有以下抗生物膜性质的牙科材料：(1)抑制微生物的初始结合，(2)防止生物膜生长，(3)影响生物膜中的微生物代谢，(4)杀死生物膜细菌，以及(5)剥离生物膜(Busscher HJ,Rinastiti M,Siswomihardjo W,van der Mei HC.,《牙科研究杂志(J Dent Res)》,2010；89:657-65；Marsh PD.《牙科杂志(J Dent)》,2010；38)。
树脂基复合材料是由疏水性树脂基质和疏水性较低的填料颗粒组成的复杂的牙科材料，这意味着树脂基复合材料表面从来不是均质界面，而是会产生富基质且贫填料的区域以及贫基质且富填料的区域的界面(Ionescu A,Wutscher E,Brambilla E,Schneider-Feyrer S,Giessibl FJ,Hahnel S.；《欧洲口腔科学杂志(Eur J Oral Sci2012；120:458-65))。
复合材料上的生物膜可能引起表面劣化。抛光以及树脂基复合材料的组成中的差异可能会对树脂基复合材料表面的生物膜形成产生影响(Ono M.等人,《牙科材料杂志(Dent Mater J)》,2007；26:613-22)。由抛光驱动的树脂复合材料的表面降解会导致粗糙度增加、显微硬度发生变化以及填料颗粒在体外暴露于生物膜时暴露。此外，复合材料上的生物膜可能引起表面劣化。仍然需要抗微生物活性材料，并且拥有更多种类的抗微生物活性材料将是有利的，所述抗微生物活性材料具有成本效益、无毒且易于应用于受污染的表面和装置，尤其是牙科产品。
发明内容
本发明提供了抗微生物活性官能化颗粒，所述抗微生物活性官能化颗粒可以涂覆在表面上、嵌入基质中或嵌入原材料中以形成表现出广谱抗微生物活性的组合物。本发明的组合物优选地被调配成用于局部施用于粘膜表面、皮肤表面、牙齿表面和/或伤口(慢性的和急性的)上。抗微生物颗粒防止生物膜形成于表面和装置上并且处理、分解或杀死内部的生物膜或细菌。此外，本发明提供了用于制备抗微生物活性颗粒的通用且具有成本效益的方法。
本发明基于一项惊人的发现，即，包括无机或有机惰性核和直接或通过接头与所述核化学结合的低聚或聚合抗微生物活性基团的颗粒-在至少一个抗微生物活性基团每10平方纳米的表面密度下，在施加到或结合到此类微生物可以以其它方式自然生长于其上的表面和装置上时显示出广谱抗微生物活性。因此，此类抗微生物活性可以防止生物膜形成，并且可以处理、分解和/或杀死内部的生物膜或细菌。在一些实施例中，颗粒通常包含可以由本文所描述的有机聚合物材料或无机材料制成的惰性核，以及抗微生物活性基团。发现本发明的颗粒具有高热稳定性。
在一些实施例中，本发明提供了一种抗微生物活性颗粒，所述抗微生物活性颗粒包括：
(i)无机核或有机核；以及
(ii)聚合或低聚抗微生物活性单元，所述聚合或低聚抗微生物活性单元与所述核直接或间接地(通过第三接头)与所述核化学结合；
其中所述聚合或低聚抗微生物活性单元包括多于一个单体单元，所述单体单元包括抗微生物活性基团；并且
其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数量介于1-200之间。
在一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(I)表示：
Figure BDA0003262197520000031
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
Z1是
Figure BDA0003262197520000032
Z2是
Figure BDA0003262197520000033
R1和R1'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2和R2'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3和R3'各自独立地不存在，为甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R4和R4'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R5和R5'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6和R6'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7和R7'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8和R8'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
X3和X4各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除(hofmann elimination)的β氢。在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(Ia)表示：
Figure BDA0003262197520000051
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L3是第三接头或键；
Z1是
Figure BDA0003262197520000052
R1是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C120烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R4是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R5是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
X3是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；并且
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间。
在另一个实施例中，条件是Z1包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(II)表示：
Figure BDA0003262197520000071
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
R1和R1'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2和R2'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3和R3'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R5和R5'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6和R6'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7和R7'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8和R8'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
n3和n4各自独立地是0或1；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(III)表示：
Figure BDA0003262197520000091
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(IV)表示：
Figure BDA0003262197520000101
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(V)表示：
Figure BDA0003262197520000111
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VI)表示：
Figure BDA0003262197520000121
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VII)表示：
Figure BDA0003262197520000131
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在一个实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括如上文所描述的聚合物材料和抗微生物颗粒。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括施用如上文所描述的抗微生物颗粒或组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种医疗装置，所述医疗装置包括如上文所描述的抗微生物颗粒或组合物。
附图说明
本说明书的结论部分中特别指出并明确主张了被视为本发明的主题。然而，当与附图一起阅读时，可以通过参考以下具体实施方式最佳地理解本发明的组织和操作方法两方面以及其目的、特征和优点，在附图中：
图1A-1C描绘了抗微生物活性颗粒方案。图1A：每个抗微生物活性单元的低聚/聚合主链；图1B：每个抗微生物活性单元的单体主链；以及图1C：详细的单体单元方案。
图2描绘了根据本发明的用于制备颗粒的代表性方案，其中抗微生物活性基团是季铵基团并且抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)；圆圈表示有机核或无机核；R和R'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、1-烯基或1-炔基，其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；R1是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合，并且Y是如卤素或磺酸盐等离去基团。
图3A-C描绘了用于制备季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径的代表性方案，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)；圆圈表示有机核或无机核。图3A)通过与R1-Y/R2-Y烷基化得到叔胺，然后进行苄化反应；图3B)通过与A)类似的途径，以颠倒的顺序完成；以及图3C)：通过使接头与叔胺反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R1和R2独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸盐(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。
图4描绘了用于制备本发明的颗粒的固体载体和溶液方法的方案，其中抗微生物单元具有一个单体单元(一个单体主链，如图1B所呈现的)。圆圈表示有机核或无机核。Q1、Q2和Q3独立地选自由以下组成的组：乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氢、磺酸盐和卤化物，其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是选自由以下组成的组的离去基团：乙氧基、甲氧基、磺酸盐(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤化物。为了清楚起见，所述方案呈现了其中Q1、Q2和Q3表示离去基团的一种情况；Q4表示抗微生物基团；W选自由以下组成的组：亚芳基-NH2、亚苄基-NH2、卤化物、磺酸盐和羟基；并且n是介于1与16之间的整数。
图5描绘了用于通过固体载体方法制备的根据本发明的颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有低聚或聚合主链(多于一个单体单元)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q101、Q102和Q103各自独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐；Hal是Cl、Br或I；q、q1、q2和q3各自独立地是介于0-16之间的整数；R1和R2各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且R3是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。
图6A-6C描绘了三烷氧基硅烷接头的自聚合。图8A：三烷氧基硅烷接头通过固体载体方法进行自聚合；图8B：三烷氧基硅烷接头在溶液中进行自聚合；以及图8C：硅烷基团聚合对简单硅烷化的比较。
图7描绘了用于在溶液方法中制备根据本发明的颗粒的代表性方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。圆圈表示核。起始材料是用羟基在表面封端的核；Q101、Q102和Q103独立地是烷氧基、烷基或芳基；LG是Cl、Br、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐；Hal是Cl、Br或I；q、q1、q2和q3独立地是介于0-16之间的整数；R1和R2各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且R3是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。
图8描绘了用于在固体载体方法中制备根据本发明的包括二甲基苄基铵作为抗微生物活性基团的二氧化硅基抗微生物颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。
图9描绘了用于在溶液方法中制备根据本发明的包括二甲基苄基铵作为抗微生物活性基团的二氧化硅基抗微生物颗粒的方案，其中抗微生物单元具有多于一个单体单元(即，具有低聚或聚合主链)。
图10描绘了对三个样品进行的差示扫描量热法实验的结果：(2QA POSS)-接头是脂肪链，疏水性基团是辛基；(2QA BP)-接头是脂肪链，疏水性基团是苄基；以及(QA BP)-接头是脂肪链，其中羟基在β-碳上，并且疏水性基团是苄基。
图11A-11C描绘了在与根据本发明且如实例2中详述的抗菌颗粒一起温育之后在脑心浸液(BHT)中具有粪肠球菌悬浮液的琼脂板的图片。图11A：左边为聚丙烯(PP)棒(对照)，并且右边为在PP中占5％w/w的颗粒；图11B：在PP中占10％w/w的颗粒；以及图11C：左边为聚丙烯(PP)棒(对照)，并且右边为在PP中占10％w/w的颗粒。
图12A-12B描绘了在使用根据本发明且如实例3中详述的抗菌颗粒进行直接接触试验(DCT)后的结果。图12A：细菌生长曲线；以及图12B：为DCT中使用的粪肠球菌悬浮液准备的校准曲线，其中每条曲线的名称(“1”、“1.3E-01”…)对应于其相对浓度。
应当理解，为了图示的简单和清楚起见，图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，所述元件中的一些元件的尺寸可能相对于其它元件而被放大。进一步地，在认为合适的情况下，可以在附图中重复附图标记以指示对应或类似的元件。
具体实施方式
在以下具体实施方式中，陈述了许多具体细节以便提供对本发明的彻底理解。然而，本领域的技术人员将理解的是，可以在不存在这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，并未详细描述众所周知的方法、程序和组分，以免模糊本发明。在一些实施例中，本发明提供了一种抗微生物活性颗粒，所述抗微生物活性颗粒包括：
(i)无机核或有机核；以及
(ii)聚合或低聚抗微生物活性单元，所述聚合或低聚抗微生物活性单元与所述核直接或间接地(通过第三接头)与所述核化学结合；
其中所述聚合或低聚抗微生物活性单元包括多于一个单体单元，所述单体单元包括抗微生物活性基团；并且
其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数量介于1-200之间。
在一些实施例中，抗微生物颗粒具有高热稳定性。在不受任何机制或理论约束的情况下，这表明高稳定性源于铵上缺乏可用的β(β)氢或其数量少，因此降低了发生霍夫曼消除的可能性，这进而导致热稳定性降低。
在一些实施例中，抗微生物颗粒包括(i)无机核或有机核；以及(ii)与核化学结合的抗微生物活性部分。在一个实施例中，抗微生物活性部分包括一个单体单元。在一个实施例中，抗微生物活性部分包括多于一个单体单元。在另一个实施例中，具有多于一个单体单元的抗微生物活性部分包括多于一个接头。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于2-200个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于2-5个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于5-10个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于10-20个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于20-50个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于50-100个之间的单体单元。在另一个实施例中，抗微生物活性单元具有介于100-200个之间的单体单元。
在一个实施例中，抗微生物活性单元包括多于一个单体单元。在另一个实施例中，单体单元通过第一接头、第二接头或两者连接到彼此。在另一个实施例中，每个单体单元包括抗微生物活性基团。在另一个实施例中，抗微生物活性单元包括至少一个抗微生物活性基团。在另一个实施例中，抗微生物活性单元包括至少两个抗微生物活性基团。在另一个实施例中，图1A、1B和1C示意性地展示了本发明的抗微生物活性颗粒(图1A：多于一个单体；图1B：一个单体单元以及图1C：一个单体的详细方案)。
在一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(I)表示：
Figure BDA0003262197520000181
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
Z1是
Figure BDA0003262197520000182
Z2是
Figure BDA0003262197520000183
R1和R1'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2和R2'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3和R3'各自独立地不存在，为甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R4和R4'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R5和R5'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6和R6'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7和R7'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8和R8'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
X3和X4各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，可用于霍夫曼消除的β氢是存在于β(与铵态氮相比)脂肪族碳上并且可以被消除以释放烯烃和叔胺的那些。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(Ia)表示：
Figure BDA0003262197520000201
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L3是第三接头或键；
Z1是
Figure BDA0003262197520000202
R1是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R4是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R5是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
X3是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；并且
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间。
在另一个实施例中，条件是Z1包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(II)表示：
Figure BDA0003262197520000221
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
R1和R1'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2和R2'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3和R3'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R5和R5'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6和R6'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7和R7'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8和R8'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
n3和n4各自独立地是0或1；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(III)表示：
Figure BDA0003262197520000241
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(IV)表示：
Figure BDA0003262197520000251
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(V)表示：
Figure BDA0003262197520000261
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VI)表示：
Figure BDA0003262197520000271
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，所述抗微生物颗粒由结构(VII)表示：
Figure BDA0003262197520000281
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在一些实施例中，术语“抗微生物活性基团”和术语“单体抗微生物活性基团”的指代相同并且包括季铵和/或吡啶鎓，如以下式所表示的：
Figure BDA0003262197520000282
其中：
R1-R8和R1'-R8'如上文所描述的。
在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量为至少二，即n1+n2≥2并且m≥1。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量是一，即n1+n2＝1并且m＝1。
在另一个实施例中，结构(Ia)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个单体单元。在另一个实施例中，结构(I)和(II)到(VII)的颗粒的每一个抗微生物活性单元包括一个或多于一个抗微生物活性基团。
本发明的抗微生物活性基团以至少一个抗微生物活性基团每10平方纳米核表面的表面密度与所述核化学结合。在另一个实施例中，每1平方纳米核表面至少1个抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-300个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-250个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-200个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-150个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-100个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-50个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-20个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-17个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-15个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-10个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-4个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于0.001-1个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于50-100个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于100-150个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于150-200个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于200-250个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于250-300个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-4个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-6个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-20个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-10个之间的抗微生物基团。在另一个实施例中，每一平方纳米核表面介于1-15个之间的抗微生物基团。
在一些实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团[(n1+n2)×m]的数量介于1-200之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-50之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-30之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-20之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于1-10之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于50-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数量介于100-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的抗微生物活性单元的数量介于150-200之间。
在一些实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-200之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-50之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-30之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-20之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于1-10之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于50-100之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于100-150之间。在另一个实施例中，每个抗微生物活性单元的单体单元的数量介于150-200之间。
在另一个实施例中，结构(I)到(VII)的颗粒具有无机核。在另一个实施例中，结构(I)到(VII)的颗粒具有有机核。在另一个实施例中，有机核是聚合有机核。在另一个实施例中，核是惰性的。
在一个实施例中，Z1是
Figure BDA0003262197520000301
其中X3和R1-R8如下文所描述。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，Z2是
Figure BDA0003262197520000311
其中X4和R1'-R8'如下文所描述。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，R1和/或R1'、R2和/或R2'以及R4和/或R4'是相同或不同的并且独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合，其中R如下文所描述。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，R3和R3'各自独立地不存在，为甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合。
每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，R5和/或R5'、R6和/或R6'、R7和/或R7'以及R8和/或R8'是相同或不同的并且独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，X1和/或X2是相同或不同的并且独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，X3和X4各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、亚苯基、亚苄基、亚环烷基、杂环、缀合亚烷基、类萜部分、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在另一个实施例中，R1和R1'相同。在另一个实施例中，R2和R2'相同。在另一个实施例中，R3和R3'相同。在另一个实施例中，R4和R4'相同。在另一个实施例中，R5和R5'相同。在另一个实施例中，R6和R6'相同。在另一个实施例中，R7和R7'相同。在另一个实施例中，R8和R8'相同。在另一个实施例中，X1和X2相同。在另一个实施例中，X3和X4相同。在另一个实施例中，R1和R1'不同。在另一个实施例中，R2和R2'不同。在另一个实施例中，R3和R3'不同。在另一个实施例中，R4和R4'不同。在另一个实施例中，R5和R5'不同。在另一个实施例中，R6和R6'不同。在另一个实施例中，R7和R7'不同。在另一个实施例中，R8和R8'不同。在另一个实施例中，X1和X2不同。在另一个实施例中，X3和X4不同。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”或“亚烷基”是指含有至多约24个碳原子的任何直链或支链烷基。在一个实施例中，烷基包含C1-C3碳。在一个实施例中，烷基包含C1-C4碳。在一个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在另一个实施例中，烷基包含C1-C6碳。在另一个实施例中，烷基包含C1-C8碳。在另一个实施例中，烷基包含C1-C10碳。在另一个实施例中，烷基包含C1-C12碳。在另一个实施例中，烷基包含C4-C8碳。在另一个实施例中，烷基包含C4-C10碳。在另一个实施例中，烷基包含C4-C18碳。在另一个实施例中，烷基包含C4-C24碳。在另一个实施例中，烷基包含C1-C18碳。在另一个实施例中，烷基包含C2-C18碳。在另一个实施例中，支链烷基是被1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在一个实施例中，烷基可以是未经取代的。在另一个实施例中，烷基可以被以下取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C3-C20烷基。术语“2,2-二取代的C3-C20烷基”是指如本文所描述的烷基，所述烷基具有介于3个与20个之间的碳并且(从连接点开始)在第二碳处被以下取代三次：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基，其中此类取代可以相同或不同；或者可替代地，所述烷基在第二碳处被氧代(＝O)或元素(例如，S)或部分(例如，乙烯基碳或NH)的其它双键取代一次，并且其进一步被选自第一可能性的以上列表的取代基取代；在所有情况下——在此第二碳位置处没有氢可供提取(即，在此位置处不存在氢，只有非氢取代基)。2,2-二取代的C3-C20烷基的非限制性实例包含新戊基(-CH2-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2-CH2CH3、CH2-CF2CH3和-CH2C(＝O)CH3。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C3-C8烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C3-C10烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C3-C12烷基。在另一个实施例中，烷基是2,2-二取代的C3-C18烷基。术语“2,2-二取代的C3-C8烷基”、“2,2-二取代的C3-C10烷基”、“2,2-二取代的C3-C12烷基”和“2,2-二取代的C3-C18烷基”是指与“2,2-二取代的C3-C20烷基”具有类似部分但分别具有C3-C8、C3-C10、C3-C12和C3-C18烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C2-C20亚烷基。术语“2,2-二取代的C2-C20亚烷基”是指与“2,2-二取代的C3-C20烷基”具有类似部分但具有如本文所描述的具有介于2个与20个之间的碳的亚烷基。2,2-二取代的C2-C20亚烷基的非限制性实例包含新亚戊基(-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2CH2-、-CH2-CF2CH2-和-CH2C(＝O)CH2-。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C2-C8亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C2-C10亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C2-C12亚烷基。在另一个实施例中，亚烷基是2,2-二取代的C2-C18亚烷基。术语“2,2-二取代的C2-C8亚烷基”、“2,2-二取代的C2-C10亚烷基”、“2,2-二取代的C2-C12亚烷基”和“2,2-二取代的C2-C18亚烷基”是指与“2,2-二取代的C2-C20亚烷基”具有类似部分但分别具有C2-C8、C2-C10、C2-C12和C2-C18亚烷基。
在另一个实施例中，烷基是2,2,2-三取代的乙基。术语“2,2,2-三取代的乙基”是指(从连接点开始)在第二碳处被以下取代三次的乙基：卤素、卤代烷基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基，其中此类替代可以相同或不同；或者可替代地，所述乙基在第二碳处被氧代(＝O)或元素(例如，S)或部分(例如，乙烯基碳或NH)的其它双键取代一次，并且其进一步被选自第一可能性的以上列表的取代基取代；在所有情况下——在此第二碳位置处没有氢可供提取(即，在此位置处不存在氢，只有非氢取代基)。2,2,2-三取代的乙基的非限制性实例包含2,2,2-三卤乙基和-CH2C(＝O)-NH2。在另一个实施例中，疏水性烷基是指具有至少四个碳的烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C4-C24烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C4-C8烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C4烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C5烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C6烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C7烷基。在另一个实施例中，疏水性烷基是指C8烷基。
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。如本文所使用的，术语“亚芳基”是指其中其与两个基团直接键合的相同基团(即，亚芳基是例如亚苯基，-C6H4)。在另一个实施例中，所述亚芳基可以与多于两个基团直接键合。芳基或亚芳基可以是唯一的取代基，或者其可以是更大的取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基(以及类似地亚芳基)包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5线性或支链烷基、C1-C5线性或支链卤代烷基、C1-C5线性或支链烷基或烷氧基、C1-C5线性或支链卤代烷基或卤代烷氧基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2。在另一个实施例中，疏水性芳基或亚芳基是指具有至少六个碳的芳基或亚芳基。
如本文所使用的，术语“苄基”是指-CH2-C6H5部分并且可以不被或被下列取代基的非限制性列表取代：F、Cl、Br、I、C1-C5线性或支链烷基、C1-C5线性或支链卤代烷基、C1-C5线性或支链烷基或烷氧基、C1-C5线性或支链卤代烷基或卤代烷氧基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2。类似地，“亚苄基”是指-CH2-C6H4-部分并且可以是未经取代的或被苄基部分的上述取代基取代。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如上文描述的烷基并且被卤化物(即，F、Cl、Br或I)取代至少一次。在一个实施例中，所有烷基都被卤化物取代即在卤代烷基中不存在氢，并且被称为“全卤代烷基”(例如，CF3：全氟甲基或CCl3：全氯甲基)。在一个实施例中，烷基的仅一部分被卤化物取代(例如，CH2CF3)。在另一个实施例中，卤代烷基的非限制性实例包含：CF3、CCl3、CH2CF3、CF2CF3、CCl2CCl3和Cl3。
术语“烯基”或“亚烯基”是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的物质。术语“1-烯基”或“1-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第一碳上。术语“2-烯基”或“2-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第二碳上。术语“3-烯基”或“3-亚烯基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第三碳上。在一个实施例中，烯基具有2-7个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-12个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-10个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有2-4个碳原子。在另一个实施例中，烯基具有4-8个碳原子。在另一个实施例中，疏水性烯基是指具有至少四个碳的烯基。在另一个实施例中，疏水性烯基是指C4-C8烯基。
术语“炔基”或“亚炔基”是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的物质。术语“1-炔基”或“1-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第一碳上。术语“2-炔基”或“2-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第二碳上。术语“3-炔基”或“3-亚炔基”的指代相同，其中双键位于(从连接点开始)的第三碳上。在一个实施例中，炔基具有2-7个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-12个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-10个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有2-4个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有3-6个碳原子。在另一个实施例中，炔基具有4-8个碳原子。在另一个实施例中，疏水性炔基是指具有至少四个碳的炔基。在另一个实施例中，疏水性炔基是指C4-C8烯基。
在一个实施例中，术语“烷氧基”是指如上文所定义的与氧键合的烷基。烷氧基的非限制性实例包含：甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
在一个实施例中，“环烷基”是指包括碳原子作为环原子的环结构，所述环烷基可以是饱和的或不饱和的、经取代的或未经取代的；并且与一个基团直接键合(例如，环己基-，C6H11-)。在另一个实施例中，环烷基是3-12元环。在另一个实施例中，环烷基是6元环。在另一个实施例中，环烷基是5-7元环。在另一个实施例中，环烷基是3-8元环。在另一个实施例中，环烷基可以是未经取代的或者被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，环烷基环可以与另一个饱和或不饱和的环烷基或杂环3-8元环稠合。在另一个实施例中，环烷基环是饱和环。在另一个实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。在另一个实施例中，疏水性环烷基是指具有至少六个碳的环烷基。在一个实施例中，“亚环烷基”是指与上述“环烷基”相同的定义，然而，亚环烷基与两个基团直接键合(例如，-亚环己基-，-C6H10-)。在另一个实施例中，所述亚环烷基与多于两个基团直接键合。
在一个实施例中，“杂环”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在另一个实施例中，杂环是3-12元环。在另一个实施例中，杂环是6元环。在另一个实施例中，杂环是5-7元环。在另一个实施例中，杂环是3-8元环。在另一个实施例中，杂环基可以是未经取代的或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施例中，杂环环可以与另一个饱和或不饱和的环烷基或杂环3-8元环稠合。在另一个实施例中，杂环环是饱和环。在另一个实施例中，杂环环是不饱和环。杂环环的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二茂或吲哚。在另一个实施例中，疏水性杂环基是指具有至少六个碳的杂环。在一个实施例中，杂环与一个基团直接键合(例如，吡啶基，
Figure BDA0003262197520000361
)。在一个实施例中，杂环与两个基团直接键合(例如，亚吡啶，
Figure BDA0003262197520000362
)。在一个实施例中，杂环与多于两个基团直接键合。
在另一个实施例中，结构(I)的R1、R2和R3中的至少一个和/或R1'、R2'和R3'中的至少一个是疏水性的。
术语“疏水性的”是指具有至少四个碳的烷基、烯基或炔基，或者术语疏水性的是指类萜、具有至少六个碳的环烷基、芳基或杂环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在另一个实施例中，结构(I)的R3、R5-R8和X3中的至少一个和/或R3'、R5'-R8'和X4中的至少一个是类萜。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，结构(I)到(VII)的“p”定义了每1平方纳米核表面的抗微生物活性单元的表面密度。在另一个实施例中，“p”是介于0.01-30个之间抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”是介于0.01-20个之间抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”介于0.01-10个抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”是介于0.01-15个之间抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。在另一个实施例中，“p”介于0.01-5个抗微生物活性单元每1平方纳米核表面。
在一个实施例中，结构(I)和结构(II)到结构(VII)的n1介于0-200之间。在另一个实施例中，n1介于0-10之间。在另一个实施例中，n1介于10-20之间。在另一个实施例中，n1介于20-30之间。在另一个实施例中，n1介于30-40之间。在另一个实施例中，n1介于40-50之间。在另一个实施例中，n1介于50-60之间。在另一个实施例中，n1介于60-70之间。在另一个实施例中，n1介于70-80之间。在另一个实施例中，n1介于80-90之间。在另一个实施例中，n1介于90-100之间。在另一个实施例中，n1介于100-110之间。在另一个实施例中，n1介于110-120之间。在另一个实施例中，n1介于120-130之间。在另一个实施例中，n1介于130-140之间。在另一个实施例中，n1介于140-150之间。在另一个实施例中，n1介于150-160之间。在另一个实施例中，n1介于160-170之间。在另一个实施例中，n1介于170-180之间。在另一个实施例中，n1介于180-190之间。在另一个实施例中，n1介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，结构(I)和结构(II)到结构(VII)的n2介于0-200之间。在另一个实施例中，n2介于0-10之间。在另一个实施例中，n2介于10-20之间。在另一个实施例中，n2介于20-30之间。在另一个实施例中，n2介于30-40之间。在另一个实施例中，n2介于40-50之间。在另一个实施例中，n2介于50-60之间。在另一个实施例中，n2介于60-70之间。在另一个实施例中，n2介于70-80之间。在另一个实施例中，n2介于80-90之间。在另一个实施例中，n2介于90-100之间。在另一个实施例中，n2介于100-110之间。在另一个实施例中，n2介于110-120之间。在另一个实施例中，n2介于120-130之间。在另一个实施例中，n2介于130-140之间。在另一个实施例中，n2介于140-150之间。在另一个实施例中，n2介于150-160之间。在另一个实施例中，n2介于160-170之间。在另一个实施例中，n2介于170-180之间。在另一个实施例中，n2介于180-190之间。在另一个实施例中，n2介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，结构(II)的n3和n4各自独立地是0或1。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，结构(I)和结构(II)到结构(VII)的m介于1-200之间。在另一个实施例中，m介于1-10之间。在另一个实施例中，m介于10-20之间。在另一个实施例中，m介于20-30之间。在另一个实施例中，m介于30-40之间。在另一个实施例中，m介于40-50之间。在另一个实施例中，m介于50-60之间。在另一个实施例中，m介于60-70之间。在另一个实施例中，m介于70-80之间。在另一个实施例中，m介于80-90之间。在另一个实施例中，m介于90-100之间。在另一个实施例中，m介于100-110之间。在另一个实施例中，m介于110-120之间。在另一个实施例中，m介于120-130之间。在另一个实施例中，m介于130-140之间。在另一个实施例中，m介于140-150之间。在另一个实施例中，m介于150-160之间。在另一个实施例中，m介于160-170之间。在另一个实施例中，m介于170-180之间。在另一个实施例中，m介于180-190之间。在另一个实施例中，m介于190-200之间。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在另一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团可以选自：(a)季铵基团，所述季铵基团包括至少一个类萜部分；以及(b)吡啶鎓基团。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，本发明的由结构(I)-(VII)表示的颗粒包括抗微生物活性单元和惰性核，其中抗微生物活性单元和核直接或间接连接。
在一些实施例中，L1、L2或L3各自独立地是相同或不同的接头。在一些实施例中，L1、L2和L3以任何可能的方式连接到彼此。在一些实施例中，L3没有并且L1或L2共价连接到核。在另一个实施例中，L3共价连接到核并且L1或L2连接到L3。在另一个实施例中，L1连接到X1、L2和L3或核。在另一个实施例中，“接头”包括能够连接与此类接头相邻的至少两个其它化学部分的任何可能的化学部分。在另一个实施例中，抗微生物活性单元的单体单元包括第一和/或第二接头(L1或L2)和抗微生物基团。在另一个实施例中，L1和/或L2是抗微生物活性单元的主链(其为例如亚烷基、多肽或低聚硅氧烷(-Si(OH)2-O-或-Si(CH3)2-O-)部分)。在一些实施例中，接头包括一个官能团。在另一个实施例中，接头包括两个(相同或不同)官能团。在另一个实施例中，官能团包括磷酸酯、膦酸酯、硅氧烷、硅烷、醚、缩醛、羟基、酰胺、胺、酸酐、酯、酮或芳香族环或用前述部分中的任何前述部分官能化的环。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在另一个实施例中，L1、L2、L3、X1、X2、X3、X4或其任何组合是被至少一个羧基部分取代的C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基或芳基，其中所述羧基端与核连接。其可以衍生自C1到C18亚烷基，其被至少一个羧基部分取代并且具有被改性为抗微生物活性基团的氨基端[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')
Figure BDA0003262197520000381
在结构(I)和(Ia)中进行定义]。此接头可以衍生自链长介于2个与18个碳原子之间的天然或合成来源的氨基酸(多肽)，或所述氨基酸的酰卤。此类氨基酸的非限制性实例是18-氨基十八烷酸和18-氨基硬脂酸。在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是被至少一个胺、酰胺或吡啶鎓部分取代的C1到C18亚烷基
Figure BDA0003262197520000382
在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是C1到C18亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或芳基。此接头可以衍生自二卤代亚烷基或二卤代亚芳基，所述二卤代亚烷基或二卤代亚芳基是通过以下在每一端分别用核和抗微生物活性基团进行官能化的：将卤素部分置换成与核结合的官能团并置换卤素部分以获得-+N(R1)(R2)(R3)或-+N(R1')(R2')(R3')，其在结构(I)到结构(II)中进行定义。
在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是衍生自以下的非限制性实例的芳香族基团：4,4-双酚、二苯甲酸、二苯甲酸卤化物、二苯甲磺酸盐、对苯二甲酸、对苯二甲酸卤化物和对苯二甲酸磺酸盐。此接头是通过其官能团(即，羟基、羧基或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端与核直接连接或通过第三接头(L3)与其间接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')
Figure BDA0003262197520000391
在结构中(I)和(Ia)中进行定义]。
在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是衍生自和/或选自以下的非限制性实例的硅氧烷或硅烷基团：三烷氧基烷基硅烷、三烷氧基芳基硅烷、三卤代烷基硅烷、三卤代芳基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、(3-缩水甘油丙氧基)三甲氧基硅烷和N-2-氨基乙基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷。在另一个实施例中，此硅氧烷或硅烷基团包括官能团(例如，羟基、硅氧烷、羧基、酰胺或磺酸盐)。在另一个实施例中，此硅氧烷或硅烷基团直接在一端与核直接连接(无L3)或通过第三接头(L3)与其间接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')
Figure BDA0003262197520000392
Figure BDA0003262197520000393
在结构中(I)和(Ia)中进行定义]。
在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C以及式Ia和I-VI中所描述的)并且由式Ib1或Ib2的结构表示：
Figure BDA0003262197520000401
其中
R1和R2独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3是甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
q是介于0与16之间的整数；并且
其中所述单体单元直接或通过第三接头(L3)与无机核的表面化学结合。
在另一个实施例中，L1、L2、L3…X1、X2、X3、X4或其任何组合是本发明的抗微生物活性单元内的单体单元(如在例如图1B-1C以及式Ia和I-VI中所描述的)并且由式Ic1或Ic2的结构表示：
Figure BDA0003262197520000411
其中
R1-R3如上文所描述；
q和q1独立地是介于0与16之间的整数；并且
其中所述单体单元直接或通过第三接头(L3)与无机核的表面化学结合。
在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式Id1或Id2的结构表示：
Figure BDA0003262197520000412
其中
Q201、Q202和Q203独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸盐和卤化物，其中Q201、Q202和Q203中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸盐(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤化物；
q是介于0与16之间的整数；
接头分子能够通过硅原子与无机核的表面化学结合；并且
通过使伯胺官能化以获得如上文所描述的抗微生物活性季铵基团而引入抗微生物活性基团。
在另一个实施例中，可以在制备本发明的抗微生物颗粒的过程中使用的接头分子由式Ie的结构表示：
Figure BDA0003262197520000421
其中
Q201、Q202和Q203独立地选自由以下组成的组：烷氧基、甲基、乙基、氢、磺酸盐和卤化物，其中Q201、Q202和Q203中的至少一个选自乙氧基、甲氧基、磺酸盐(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)和卤化物；
W选自由以下组成的组：亚芳基-NH2、亚苄基-NH2、卤化物、磺酸盐和羟基；
q是介于0与16之间的整数；
所述接头能够通过硅原子与所述无机核的表面化学结合；并且
抗微生物活性基团是通过用抗微生物活性基团取代基团W或将基团W转化为抗微生物活性基团来引入的。
本发明的颗粒表现出增强的抗微生物活性。在不受任何理论或机制约束的情况下，可以假设此类活性源于给定核表面上紧密堆积的抗微生物基团的存在，以及堆积在宿主材料表面上的颗粒的高密度。此密度随着本发明的颗粒中的每个抗微生物活性单元包括越来越多的抗微生物活性基团而增加，并且其产生了局部浓度高的活性官能团，这导致抗微生物活性基团的有效浓度高并且使得能够使用相对少量的颗粒来实现有效的细菌消灭。抗微生物基团的紧密堆积尤其归因于从每个颗粒表面突出的许多抗微生物活性单元。因此，抗微生物基团覆盖了颗粒可用表面积的很大一部分(覆盖表面的宽度尺寸)。抗微生物基团的表面密度导致有效浓度高，从而促进抗微生物抑制作用。根据本发明的原理，高表面密度决定了高抗微生物效率。
如本文所使用的，术语“纳米颗粒”是指直径小于约1,000nm的颗粒。如本文所使用的，术语“微颗粒”是指直径为约1,000nm或更大的颗粒。
本发明的抗微生物颗粒的特征在于介于约5到约100,000nm的直径，并且因此涵盖纳米微粒组合物和微粒组合物两者。优选的是介于约10nm到约50,000nm的颗粒。在其它实施例中，颗粒的直径大于1,000nm。在其它实施例中，颗粒的直径大于10,000nm。在其它实施例中，颗粒的直径介于1,000nm与50,000nm之间。在其它实施例中，颗粒的直径介于5nm与250nm之间。在其它实施例中，颗粒的直径介于5nm与500nm之间。在另一个实施例中，颗粒的直径介于5nm与1000nm之间。对本领域技术人员来说显而易见的是，其它粒度范围也是适用的并且涵盖在本发明的范围内。
包括类萜基团的抗微生物活性基团
在一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团含有至少一个类萜基团。在一个实施例中，抗微生物活性基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')、
Figure BDA0003262197520000431
在结构(I)和(Ia)中进行定义]的R3、R5-R8、R3和/或R5'-R8'是类萜部分。在另一个实施例中，当本发明的抗微生物活性基团含有至少一个类萜基团和/或如上文所定义的抗微生物活性基团的R3、R5-R8、R3'和/或R5'-R8'是类萜部分时——核为多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)。
术语“类萜”，也被称为“类异戊二烯”，是指一大类衍生自五碳异戊二烯单元的天然存在的化合物。“类萜部分”衍生自类萜。
在一些实施例中，类萜部分是“类萜基(terpenoidyl)”，即，直接与一个基团键合(例如，肉桂基：
Figure BDA0003262197520000432
)；或“亚类萜基(terpenoidylene)”，即直接与两个基团键合(例如，肉桂烯，例如，
Figure BDA0003262197520000433
)。在一个实施例中，类萜部分与多于两个基团直接键合。在一个实施例中，类萜部分是衍生自肉桂醛、肉桂酸、姜黄素、粘性酮(viscidone)或肉桂醇的肉桂基或肉桂烯基团。在另一个实施例中，类萜部分是衍生自樟脑、冰片基卤化物或冰片醇的冰片基或冰片烯基团。在另一个实施例中，类萜部分衍生自柠檬醛。在另一个实施例中，类萜部分衍生自紫苏醛。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
肉桂醛是从肉桂属中提取的天然醛。其以其低毒性和对各种细菌和真菌的有效性而闻名。
樟脑存在于樟脑月桂树(香樟)和卡普木树的木材中。其也存在于樟科的其它一些相关树木中，例如山毛榉(Ocotea usambarensis)，以及其它天然来源。樟脑也可以由松节油合成产生。樟脑可以存在作为R或S对映异构体、对映异构体的混合物和外消旋混合物。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
柠檬醛(Citral)或3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛或柠檬醛(lemonal)是两种非对映类萜的混合物。所述两种化合物是双键异构体。E-异构体被称为香叶醛或柠檬醛A。Z-异构体被称为橙花醛或柠檬醛B。已知柠檬醛具有抗微生物活性。
紫苏醛，也被称为紫苏属乙醛，是一种天然类萜，最普遍存在于一年生草本紫苏属以及多种其它植物和精油中。
类萜的其它常见实例包含但不限于：存在于姜黄和芥菜籽中的姜黄素，存在于香茅属(柠檬草)和香芹酚中的香茅醛，存在于牛至(牛至叶)、百里香、苹属、管香蜂草和烈味棘枝(Lippia graveolens)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
根据上述实施例，抗微生物活性类萜部分选自由以下组成的组：
(i)
Figure BDA0003262197520000441
(ii)
Figure BDA0003262197520000442
(iii)
Figure BDA0003262197520000443
(iv)
Figure BDA0003262197520000444
或其任何组合；
(v)
Figure BDA0003262197520000451
(vi)
Figure BDA0003262197520000452
以及
(vii)
Figure BDA0003262197520000453
每种可能性都表示本发明的单独实施例。
根据本发明的原理的抗微生物活性季铵基团的非限制性实例是：
Figure BDA0003262197520000454
Figure BDA0003262197520000461
；和
Figure BDA0003262197520000462
其中R1和R2独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；并且
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。
本发明的抗微生物活性基团可以呈季铵盐或吡啶鎓盐的形式，如上文所描述的。由于此类基团带正电荷，因此其电荷与阴离子平衡。阴离子的非限制性实例包含：卤化物，例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物和氟化物、碳酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐和硫酸盐。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
包括一个长烷基的抗微生物活性基团。
在一个实施例中，本发明的抗微生物活性基团含有一个烷基，所述烷基具有4个到24个碳原子作为抗微生物活性基团[
Figure BDA0003262197520000463
在结构(I)和结构(Ia)中进行定义]的R5-R8和/或R5'-R8'。在另一个实施例中，烷基具有4-6个、4-8个、4-10个、4-12个、4-14个、4-16个、4-18个、4-20个、4-22个、8-12个、12-16个、16-24个、18-24个、10-24个、10-20个或10-18个碳原子。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
术语“季铵基团”是指由一个氮原子和四个与其连接的取代基(不同于氢)组成的原子基团。在另一个实施例中，“季铵基团”是指由氮原子与四个基团组成的原子基团，其中基团中的每个基团通过碳原子与氮连接。术语“长烷基”或链是指在季铵基团的氮原子上被取代或存在作为吡啶鎓的取代基并且具有介于4个与24个之间的碳原子的此类烷基或链。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到18个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到10个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有12个到16个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有16个到24个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有18个到24个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有10个到24个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到12个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到8个碳原子的烷基。在一些当前优选实施例中，烷基是具有4个到10个碳原子的烷基。在其它当前优选实施例中，烷基是具有6个、7个或8个碳原子的烷基，其中每种可能性都表示本发明的单独实施例。
有机聚合物核
在一些实施例中，抗微生物颗粒的核是有机聚合物核。在一个实施例中，有机核包括至少一个脂肪族聚合物。如在本发明范围内使用的“脂肪族聚合物”是指由脂肪族单体制成的聚合物，所述单体可以被包含(但不限于)芳香族侧基的各种侧基取代。可以包含在根据本发明的颗粒中的脂肪族聚合物包括氮原子(以及其它杂原子)作为聚合主链的一部分。在一个实施例中，颗粒的核是有机聚合物核，所述有机聚合物核包含可以被如结构I所定义的R1、R2、R3、R1'、R2'和/或R3'取代的胺；或者包含被化学改性成胺并且然后被如结构I所定义的R1、R2、R3、R1'、R2'和/或R3'取代的亚胺。脂肪族聚合物的非限制性实例是聚苯乙烯(PS)、交联PS、氯化交联PS、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙烯胺(PVA)、聚(烯丙胺)(PAA)、聚(丙烯酸氨基乙酯)、具有未决烷基氨基的多肽以及壳聚糖。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在一个当前优选实施例中，聚合物是聚乙烯亚胺(PEI)。
在另一个实施例中，有机核包括至少一种选自以下组的芳香族聚合物：聚苯乙烯、氨甲基化苯乙烯聚合物、芳香族聚酯，优选地聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚乙烯吡啶。
聚合物核可以与抗微生物活性部分直接(即在结构(I)-(VII)中：L3是键)或通过接头与其连接。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，有机聚合物核包含两种或更多种不同的有机聚合物的组合。在另一个实施例中，有机聚合物核包含共聚物。
在一些实施例中，抗微生物活性单元与有机聚合物核直接(L3是键)或通过接头(L3)连接。在这些实施例中，接头可以选自以下：
(a)被至少一个羧基部分取代的C1到C18亚烷基。此接头可以衍生自被至少一个羧基部分和至少一个氨基部分取代的亚烷基，其中羧基端与核连接，并且氨基端被改性成抗微生物活性基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')、
Figure BDA0003262197520000481
在结构(I)和结构(Ia)中进行定义]。接头可以衍生自链长介于2个与18个碳原子之间的天然或合成来源的氨基酸，或所述氨基酸的酰卤。此类氨基酸的非限制性实例是18-氨基十八烷酸和18-氨基硬脂酸；
(b)C1到C18亚烷基。此接头可以衍生自二卤代亚烷基，所述二卤代亚烷基是通过以下在每一端分别用核和抗微生物活性基团进行官能化的：将卤素部分置换成与核结合的官能团并置换卤素部分以获得[-+N(R1)(R2)(R3)或-+N(R1')(R2')(R3')，如在结构(I)和结构(Ia)中进行定义的]；和(c)衍生自4,4-双酚、二苯甲酸、二苯甲酸卤化物、二苯甲磺酸盐、对苯二甲酸、对苯二甲酸卤化物和对苯二甲酸磺酸盐的芳香族分子。此接头是通过其官能团(即，羟基、羧基或磺酸盐)分别用核和抗微生物活性基团来进行官能化的。在另一个实施例中，此接头在一端与核直接连接并且在另一端被改性成抗微生物活性基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')、
Figure BDA0003262197520000482
在结构(I)和结构(Ia)中进行定义]。在另一个实施例中，接头包括烷基、烯基、磷酸烷基酯、烷基硅氧烷、羧酸盐、环氧基、酰卤和酸酐或其组合，其中官能团与核连接。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
各种聚合物链可以提供一系列性质，所述性质本身可以是各种聚合物性质的累积，并且甚至可以提供出乎意料的协同性质。此类混合的多胺颗粒的实例包含：如聚乙烯亚胺和聚(4-乙烯基吡啶)等脂肪族和芳香族多胺通过二卤代烷烃的交联；线性短链和支链高分子量聚乙烯亚胺的混合物；多胺支架内的多胺的互相渗透组合物，如嵌入在交联的聚乙烯吡啶颗粒中的聚乙烯亚胺，或甚至将多胺互相渗透到低密度非胺支架内，如聚苯乙烯颗粒。换言之，为形成颗粒而使用多胺组合，无论是通过化学交联还是物理交联(互相渗透网络)，都可以提供不同性质(如能够更好地杀死一种细菌对另一种类型的细菌)的结构。此类性质在本质上可以是加性的或协同的。
在一个具体实施例中，有机聚合物核用交联剂交联。当约2％到约5％的交联是优选的时，优选的交联度为1％到20％。交联可以防止聚合物的展开和形成颗粒的各种聚合物链的分离。
如有机合成和聚合物科学领域的技术人员可以已知的，交联可能受到本领域本身已知的各种试剂和反应的影响。例如，交联可能会受到用如二溴乙烷、二溴环己烷或双溴甲基苯的二卤代烷烃使聚合物链烷基化的影响。可替代地，可以使用还原胺化交联。在此方法中，多胺及伯胺与二酮或烷烃二醛反应形成亚胺交联剂，所述亚胺交联剂然后进一步氢化成对应的胺。此胺进一步反应形成抗微生物有效的季铵基团。在此类方法中，使用了三卤代烷烃或多卤代烷烃或聚醛或聚酮而不是二卤代烷烃或二醛。
用于制造根据本发明的聚合物核的优选聚合物是具有由30个单体单元，优选地100个单体单元制成的链的聚合物，所述单体单元可以使用少于10％的交联剂进行交联。聚合物越长，提供不溶性核所需的交联键就越少。支链聚合物对于交联来说是优选的，因为需要少量交联才能形成不溶性核。
在一些实施例中，有机聚合物核中的至少约10％的胺基是抗微生物活性叔胺/铵或季铵基团或其盐，如本文所描述的。
在一个实施例中，根据本发明的抗微生物颗粒具有能够与宿主聚合物或其单体反应的官能团。此类官能团旨在使颗粒与宿主材料化学结合。
无机核
在一些实施例中，本发明的抗微生物颗粒的核是包括一种或多种无机材料的无机核。与有机聚合物核相比，无机核具有以下几个优点：1)在高温下具有更高的稳定性；2)对各种溶剂和试剂具有更高的化学稳定性；3)增强的机械强度；4)由于其两亲本质，复合材料具有更好的操作质量；以及5)更低的成本。
无机核的另外的优点涉及将官能化颗粒插入到聚合物基质(宿主)内的聚合物材料中。与通过自由基聚合产生的有机核(例如，丙烯酸树脂)相比，与往往会干扰聚合反应的有机聚合物核相反，无机核不会干扰聚合过程，并且因此不会危及最终衬底的机械性质。
在一个实施例中，无机核包括二氧化硅、玻璃、玻璃粉末、金属、金属氧化物、陶瓷材料或沸石。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，本发明的颗粒的核包括二氧化硅(SiO2)。二氧化硅可以是本领域已知的任何形式，所述二氧化硅的非限制性实例包含多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)、无定形二氧化硅、致密二氧化硅、气凝胶二氧化硅、多孔二氧化硅、介孔二氧化硅和气相二氧化硅。
颗粒表面上的活性基团的表面密度对其抗微生物活性有成比例的影响。这以相同的方式适用于有机和无机颗粒两者。在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括硅酸盐玻璃或陶瓷(SiO4 -4)。硅酸盐的非限制性实例包含铝硅酸盐、硼硅酸盐、硅酸钡、硼硅酸钡和硼硅酸锶。
在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括选自以下的组的表面活化金属：银、金、铂、钯、铜、锌和铁。
在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括选自以下的组的金属氧化物：二氧化锆、二氧化钛、二氧化钒、氧化锌、氧化铜和磁铁矿。
无机核通常具有低孔隙率的固体均匀形态或孔径直径介于约1nm到约30nm之间的多孔形态。
在另一个实施例中，本发明的颗粒的核包括天然或人工沸石。
在一个实施例中，陶瓷材料的非限制性实例包含：氧化物(例如，氧化锌、氧化硼、氧化锆)、碳化物(例如，碳化硅、碳化钛)、氮化物(例如，氮化钛、氮化硼)和硼化物(例如，二硼化镁)。
在一个实施例中，核可以与抗微生物单元直接(即，在结构(I)-(VII)中：L3是键)或通过接头(L3)连接。优选地，基于二氧化硅(SiO2)的无机核可以通过接头(L3)与抗微生物部分连接，而硅酸盐(SiO4 -4)的玻璃或陶瓷、金属或金属氧化物可以与抗微生物单元直接(即，在结构(I)-(VII)中：L3是键)连接。
在一些实施例中，无机核与抗微生物单元直接(即，在结构(I)-(VII)中：L3是键)连接。在其它实施例中，无机核通过接头与抗微生物单元连接。在一些实施例中，接头选自以下组：C1到C18亚烷基；被至少一个硅烷或烷氧基硅烷部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个磷酸盐部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个酸酐部分取代的C1到C18亚烷基；被至少一个羧酸盐部分取代的C1到C18亚烷基；以及被至少一个缩水甘油基部分取代的C1到C18亚烷基。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
如上文所描述的颗粒的无机核通常可以呈选自球形、无定形多边形、浅片状和棒状的形式。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约5nm到约100,000nm之间。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约1000-100,000nm之间。在一些代表性实施例中，无机核是球形的并且直径介于约100-1000nm之间，其中孔径介于约1nm到约100nm之间。在另一个实施例中，无机球形核的孔径为约1nm到约50nm。在另一个实施例中，无机球形核的孔径为约1nm到约30nm。在另一个实施例中，无机颗粒呈棒状，直径介于约5nm到约1,000nm，并且长度为约10nm到约1,000,000nm。在另一个实施例中，长度介于50nm到100,000nm之间。在另一个实施例中，长度介于100nm到250,000nm之间。在另一个实施例中，长度介于200nm到500,000nm之间，并且孔径为约1nm到约50nm。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
每个抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备
本发明的颗粒可以根据核的性质、抗微生物活性基团和接头的存在与否，按照多种工艺制备。下文提供了制备方法的一些非限制性实例。
在一个实施例中，本发明提供了用于制备抗微生物颗粒的方法，其中颗粒的每一抗微生物活性单元包括一个单体单元。下文将详细介绍此类方法。
图2表示了其中抗微生物活性基团是季铵基团的用于制备根据本发明的颗粒的代表性方法。根据图2，如本文所定义的核由伯胺官能化。伯胺与醛反应最初生成式(A')的亚胺(席夫碱)中间体，所述亚胺中间体然后在还原胺化条件下与第二醛反应生成式(B')的叔胺。R和R'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、1-烯基或1-炔基，其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。叔胺到季铵基团的转化涉及叔胺与基团R1-Y的反应，其中R1是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合，并且Y是如卤素或磺酸盐等离去基团，其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合。
应当理解，基团
Figure BDA0003262197520000511
可以表示以下中的任何一个或多个：
1.与NH2直接结合的有机核。
2.通过如本文所描述的接头与NH2结合的有机核。
3.与NH2直接结合的无机核。
4.通过如本文所描述的接头与NH2结合的无机核。
例示反应(图2)可以是“一锅合成”的，或者其可以包含两个连续的反应，其中分离在第一步中形成的中间体。第一步是通过在存在还原剂的情况下使胺官能化核与RCHO反应形成中间体(A')，所述中间体是亚胺(席夫碱)。如果需要，可以在此阶段分离亚胺官能化核。可替代地，在存在还原剂的情况下使中间体(A')与R'CHO进一步反应产生包括R部分和R'部分(B')的叔胺。为了获得季铵，进行了如图2所描述的另外的烷基化步骤。
图3A-C呈现了其中抗微生物活性基团是含有一个苄基基团的季铵基团的用于制备根据本发明的颗粒的代表性方法。所述方法包含制备季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径。图3A)通过与R1-Y/R2-Y反应得到叔胺，随后进行苄化反应；图3B)通过与图3A)类似的途径，以颠倒的顺序完成；以及图3C)：通过使接头与叔胺进行反应，所述接头是用离去基团(例如，Cl或其它卤素)官能化的。R1和R2独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合。Y表示任何离去基团，例如，Cl、Br或I，或磺酸盐(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。
应当理解，基团
Figure BDA0003262197520000521
具有上文针对图2所描述的含义中的任一种。
应当理解，基团
Figure BDA0003262197520000522
可以表示以下中的任何一个或多个：
1.与Y直接结合的有机核。
2.通过如本文所描述的接头与Y结合的有机核。
3.与Y直接结合的无机核。
4.通过如本文所描述的接头与Y结合的无机核。
核官能化可以通过固体载体方法或溶液方法进行。
作为每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的固体载体
官能化颗粒的制备分两个一般步骤进行。第一，通过离去基团的水解，使接头分子缩合到颗粒表面上(表面官能化)，以得到式D'(图4，D')的中间体。第二，使接头分子的官能化位点经历如(图2-3)中任一项所提到的另外的官能化(接头官能化)，以得到式(E')中的官能化颗粒。
作为每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的溶液方法
在此方法中，首先用抗微生物活性基团对接头分子进行官能化，以得到式(图4，F')中的中间体。在第二阶段，中间体(F')被允许沉降到颗粒的固体表面(表面官能化)，以得到式(图4，E')的官能化颗粒。
每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的制备
在一个实施例中，本发明提供了用于制备本发明的复合材料的颗粒的方法，其中颗粒的每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元。下文将详细介绍此类方法。
作为每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的方法的制备方法的固体载体
固体载体方法包括几个阶段。第一，通过(酸催化)水解离去基团，使接头分子(百分之几的稀释溶液)缩合到颗粒表面上(表面官能化)，使得接头与核(图5，步骤1)连接。第二，延长所连接的接头。在另一个实施例中，此阶段通过一个或多个步骤以合成方式实现。在另一个实施例中，通过连续添加双官能化烷烃和二氨基烷烃来实现延长，其中(所连接的接头和二氨基烷烃的)胺攻击双官能化烷烃的亲电中心(图5，步骤2和3)。在另一个实施例中，此类连续的添加任选地重复1-10次。最后，将抗微生物活性基团(通常与亚芳基连接)接枝到所得所连接的且经延长的接头上。在另一个实施例中，当所连接的且经延长的接头上的胺攻击被接枝的抗微生物活性基团的分子的酰卤部分时，完成接枝(图5，步骤4)。
在另一个实施例中，最初使用相同的三烷氧基硅烷接头分子，然而浓度更高(≥10wt％)，并且其最初在碱性催化下自聚合(图6A)。固体支撑的接头的官能化进展与上文针对每一抗微生物活性单元包括一个单体单元的颗粒所描述的程序类似(图2-4)。
作为每一抗微生物活性单元包括多于一个单体单元的抗微生物颗粒的制备方法的溶液方法
溶液方法包括几个阶段。第一步涉及接头分子的延长。在另一个实施例中，此步骤通过一个或多个步骤以合成方式实现。在另一个实施例中，通过连续添加双官能化烷烃和二氨基烷烃来实现延长，其中(接头和二氨基烷烃的)胺攻击双官能化烷烃的亲电中心(图7，步骤1和2)。在另一个实施例中，此类连续的添加任选地重复1-10次。在第二阶段，将抗微生物活性基团(通常与亚芳基连接)接枝到所得经延长的接头上。在另一个实施例中，当经延长的接头上的胺攻击被接枝的抗微生物活性基团分子的酰卤部分时，完成接枝(图7，步骤3)。最后，经延长的抗微生物活性接头通过其官能化与核连接。在此步骤中，通过(酸催化)水解离去基团，使接头分子(百分之几的稀释溶液)缩合到颗粒表面上(表面官能化)，使得接头与核(图7，步骤4)连接。
针对用二甲基苄基铵官能化的二氧化硅，在图8-9中已例示了此方法，但适用于其它羟基封端的核和抗微生物活性基团。
在另一个实施例中，最初使用相同的三烷氧基硅烷接头分子，然而浓度更高(≥10重量％)，并且其最初在碱性催化作用下自聚合(图6B)。接头的官能化进展与上文针对每一抗微生物活性部分包括一个单体单元的颗粒所描述的程序类似(图2-4)。
核颗粒的制备
在一些实施例中，本发明的复合材料的每一抗微生物活性部分包括一个或多个单体单元的颗粒，包括根据以下制备的核。
多孔二氧化硅材料可以通过使SiCl4与醇或水反应，然后通过使用离心法和/或利用气流或在真空条件下加热进行干燥来制备。致密气相二氧化硅颗粒(致热的)是通过SiCl4的热解来制备的。
二氧化硅核材料的替代性制备方法可以在存在醇或水溶液的情况下以及在碱性(Stober)或酸性催化条件下，通过原硅酸四乙酯(TEOS)或原硅酸四甲酯(TMS)的水解来进行。
介孔二氧化硅颗粒可以在优选地不超过60℃的低温下通过TEOS或TMS的水解来制备，然后在气流或真空条件下通过离心和/或蒸发进行脱水。
可以在称为煅烧的过程中利用强烈加热来制备致密颗粒。通常，此类过程发生在约250℃的高温下。
包括本发明的颗粒的组合物
在一些实施例中，本发明的组合物包括本发明的抗微生物颗粒和包括有机聚合物、无机聚合物或其任何组合的聚合物材料。在一些实施例中，如本文所描述的颗粒分散在聚合物材料中。在另一个实施例中，颗粒均匀地分散在聚合物材料中。在另一个实施例中，颗粒存在于聚合物材料的表面中。在另一个实施例中，颗粒涂覆聚合物材料。在另一个实施例中，颗粒与聚合物材料微弱地或物理地(机械地)相互作用。在另一个实施例中，抗微生物颗粒机械嵌入在聚合物材料中。在另一个实施例中，这些颗粒三维“锁定”在聚合物链之间，防止其从复杂的网络中迁移出来。这些颗粒的强疏水性也在防止颗粒移动进入到亲水性环境中发挥作用，如在生理学、牙科、骨科或其它医学应用的情况下。在另一个实施例中，聚合物材料对颗粒呈惰性并且不与其反应。在一个实施例中，颗粒包括能够与聚合物材料的部分反应的官能团。在另一个实施例中，颗粒与聚合物材料进行化学相互作用。在另一个实施例中，颗粒是不同颗粒的混合物。
在一些实施例中，本发明的组合物包括本发明的抗微生物颗粒和包括有机聚合物、无机聚合物或其任何组合的聚合物材料。在另一个实施例中，聚合物材料包括热塑性聚合物、热固性聚合物或其任何组合。在另一个实施例中，有机聚合物包括水凝胶；聚烯烃如聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯、聚苯乙烯和聚丙烯；环氧树脂；丙烯酸树脂如聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯或其任何组合。在另一个实施例中，无机聚合物包括如聚二甲基硅氧烷(PDMS)等硅酮聚合物、陶瓷、金属或其任何组合。在另一个实施例中，水凝胶是泊洛沙姆或藻酸盐。在另一个实施例中，使用了商用泊洛沙姆或其是通过聚合物与其它试剂之间反应形成的。在另一个实施例中，聚合物是具有反应性端基(如PEG-二缩水甘油醚中的环氧化物)的聚(乙烯乙二醇)(PEG)并且试剂具有多个反应位点(例如，二亚乙基三胺)。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一些实施例中，颗粒与聚合物材料的重量比介于0.25％-5％之间。在另一个实施例中，重量比介于0.5％-2％之间。在另一个实施例中，重量比介于1％-5％之间。
在本发明的上下文中使用的另一种聚合物材料是用于牙科、外科、外科手术和骨科复合材料的树脂。在此类应用中，抗微生物颗粒可以首先分散在树脂部分中或与填料或任何其它固体成分(如果有的话)同时添加。这些树脂中的大多数是在体内进行聚合的丙烯酸类或环氧类单体。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在打印中使用的包括本发明的抗微生物颗粒的组合物。在另一个实施例中，在3D打印中。
本发明的组合物的制备
在一些实施例中，本发明的复合材料通过将抗微生物颗粒嵌入本发明的聚合物材料中来制备。在另一个实施例中，将一种类型的颗粒嵌入聚合物材料中。在另一个实施例中，将不同颗粒类型的组合嵌入聚合物材料中。在一些实施例中，嵌入可以通过多种方法来实现。
在一些实施例中，通过以下两种方法将官能化的微颗粒嵌入到聚合物材料中：A)挤出技术：将颗粒添加到熔融的热塑性聚合物中再添加到挤出机中，优选地双锥形挤出机。B)在回流条件下将热塑性聚合物或热固性聚合物在有机溶剂(非限制性实例包括二甲苯、甲苯、其衍生物或其任何组合)中加热以实现聚合物的完全溶解。然后将抗微生物颗粒分散在与用于聚合物的相同的溶剂中，并使用顶置式搅拌器或均质器将混合物添加到经溶解的聚合物中。在聚合物内的颗粒完全分散之后，使用常规蒸馏或蒸发方法蒸发溶剂。
在一些实施例中，通过若干种方法将官能化微颗粒嵌入到硅基聚合物材料中：A)实现硅酮前体的室温硫化(RTV)，其中颗粒在最终固化之前以0.5-8wt％颗粒/硅酮聚合物的最终浓度掺入到未聚合或预聚合的硅酮中。在另一个实施例中，固化是通过湿气激活的。在另一个实施例中，固化是通过加热激活的。B)实现硅酮前体的RTV，其中通过混合聚合混合物的两种组分来诱导聚合。在另一个实施例中，颗粒以0.5-8wt％颗粒/硅酮聚合物的最终浓度掺入到两个部分中，或以双倍浓度掺入到部分之一中，以得到0.5-8wt％的颗粒/有机硅聚合物最终浓度。
因此，根据一些实施例，本发明提供了一种用于制备组合物的方法，所述方法包括如上文所描述的将多个抗微生物颗粒嵌入到聚合物材料中，其中颗粒被嵌入在材料中，所述方法包括以下步骤：如本文所描述的，利用挤出将颗粒添加到熔融聚合物材料中或添加到溶剂中的聚合物溶液或通过与颗粒和聚合物前体的聚合来添加所述颗粒。
在一些实施例中，根据本发明的颗粒以介于每一平方微米约0.1个到约100个颗粒之间的表面浓度均匀分布在聚合物材料的外表面上。在另一个实施例中，根据本发明的颗粒以介于每一平方微米约1个到约100个颗粒之间的表面浓度均匀分布在聚合物材料的外表面上。术语“均匀分布”用于表示一种分布，其特征在于每一平方微米的颗粒数的标准偏差不大于每一平方微米的颗粒数的平均数。均匀分布对于再现性和产品规格来说是优选的。如果分布不均匀，产品可能会在不同区域处表现出不同的性质。颗粒的分布远离外表面，即其体积浓度可以与外表面类似。作为一般规则，颗粒的总表面优选地占材料表面的至多约20％，优选地占材料表面的介于1％到15％之间，更优选地占介于1％与5％之间并且最多占约介于1％与3％之间。
根据一些实施例，平均而言，每平方微米聚合物材料外表面具有至少一个本发明的颗粒。
组合物及其使用方法
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过使细菌与本发明的抗微生物颗粒或包括本发明的颗粒的组合物或药物组合物接触来抑制细菌的方法。术语“抑制”是指破坏，即消灭至少99％的细菌，优选地99.9％的细菌，最优选地99.99％的细菌；降低细菌的生长速率；减小细菌群的大小；防止细菌的生长；对细菌造成无法挽回的损害；破坏此类细菌的生物膜；诱导对部分或整个现有生物膜的短期或长期损害；防止此类生物膜的形成；诱导生物膜管理；或者造成可以影响此类群体或生物膜并且对其造成直接或长期损害(部分或完全)的任何其它类型的结果。
术语“生物膜”是指附着到固体表面上的生物物种(细菌)群。
术语“抗微生物”和“抗菌”在本文中可互换使用。本发明的季铵基团和吡啶鎓基团[-+N(R1)(R2)(R3)、-+N(R1')(R2')(R3')
Figure BDA0003262197520000571
在结构(I)和(Ia)进行定义]提供了抗微生物活性。季铵和吡啶鎓的活性在任何pH值下都很强。如果在与皮肤或粘膜接触的情况下使用或者如果用作药物组合物，铵官能团和吡啶鎓官能团不太可能引起不良副作用，如刺激软组织。
在一个优选实施例中，抑制是通过使细菌与含有至多5％w/w，更优选地至多1％的根据本发明的颗粒的基质或包括所述颗粒的组合物接触来实现的。
在一个实施例中，本发明进一步提供了一种组合物或一种药物组合物，所述组合物或所述药物组合物包括如上文所提及的抗微生物颗粒。在另一个实施例中，组合物/药物组合物包括一种类型的颗粒。在另一个实施例中，组合物/药物组合物包括不同颗粒类型的组合。在一个实施例中，本发明的组合物/药物组合物的非限制性实例是牙科粘合剂、骨接合剂、牙科修复材料，如用于填充龋齿洞的所有类型的复合基材料、用于在根管治疗中填充根管间隙的牙髓填充材料(接合剂和填料)、用于临时和最终牙修复或牙复位的材料，包含但不限于嵌体(inlay)、高嵌体(onlay)、牙冠、局部义齿(固定或可移动)、牙种植体，以及牙科中用于各种已知目的的永久性和临时性接合剂、牙科和骨科树脂基接合剂、密封剂、复合材料、粘合剂和接合剂、牙科修复复合材料、骨接合剂、牙膏、洗剂、洗手液、用于皮肤病、伤口护理或化妆品行业的软膏和乳膏、用于医学和研究实验室的塑料制品；主要用于乳制品以及新鲜肉类和鱼类的食物包装；药物包装、防止生物膜生长或处理、分解和/或杀死生物膜或里面的细菌的船舶涂料、浴室涂料、医院和洁净室涂料；水过滤介质和许多其它介质。每种可能性都表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，颗粒或包括其的组合物用于牙科和骨科树脂基接合剂、密封剂、复合材料、粘合剂和接合剂；用于牙科和骨科金属种植体和金属丝；用于外科缝合线；用于导管、金属外科工具、非外科医疗装置。每种可能性都表示本发明的单独实施例。
在一个实施例中，本发明的组合物或复合材料是一种施加在牙齿表面、牙齿修复体或施加在包括本发明的颗粒的牙冠上的清漆或釉料。在另一个实施例中，清漆或釉料提供保护涂层、漆；对牙齿表面、牙齿修复体或牙冠进行表面抛光。在另一个实施例中，清漆是呈高度浓缩的氟化物形式的氟化物清漆，其被施加到牙齿表面作为局部氟化物疗法。在另一个实施例中，上釉的目的是密封烧制瓷表面的开孔。牙科釉料由无色玻璃粉构成，施加到烧制的牙冠表面，以产生光亮表面。未上釉或修整过的瓷也可能导致其接触的软组织发炎。
在一个实施例中，本发明的组合物/药物组合物是呈选自由以下组成的组的形式：乳膏、软膏、糊剂、敷料和凝胶，更优选地，其中组合物被调配成用于局部施加或施用。在另一个实施例中，组合物旨在施用到口腔中。组合物可以被调配成牙膏，和/或可以施加到选自由以下组成的组的表面或医疗装置：义齿清洁剂、卫生处理后敷料或凝胶、粘膜粘合剂糊剂、牙科粘合剂、用于填充龋齿洞的牙科修复复合基材料、用于在根管治疗中填充根管间隙的牙科修复牙髓填充材料、用于临时和最终牙修复或牙复位的牙科修复材料、牙嵌体、牙高嵌体、牙冠、局部义齿、全口义齿、牙种植体和牙种植基台。
在一个实施例中，药物组合物进一步包括至少一种药物活性成分。在另一个实施例中，药物活性成分的非限制性实例包含镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗癌药、抗癫痫药、抗精神病药、抗病毒药、镇静剂和抗糖尿病药。在另一个实施例中，镇痛药的非限制性实例包含醋氨酚、非甾体抗炎药(NSAID)、吗啡(morphine)和氧可酮(oxycodone)。在另一个实施例中，抗生素的非限制性实例包含青霉素、头孢菌素、环丙沙星和红霉素。在另一个实施例中，抗凝血剂的非限制性实例包含华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。在另一个实施例中，抗抑郁药的非限制性实例包含舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)和帕罗西汀(paroxetine)。在另一个实施例中，抗癌药的非限制性实例包含卡培他滨(Capecitabine)、丝裂霉素(Mitomycin)、依托泊苷(Etoposide)和派姆单抗(Pembrolizumab)。在另一个实施例中，抗癫痫药的非限制性实例包含乙酰唑胺(Acetazolamide)、氯巴占(Clobazam)、乙琥胺(Ethosuximide)和拉科酰胺(lacosamide)。在另一个实施例中，抗精神病药的非限制性实例包含利培酮(Risperidone)、齐拉西酮(Ziprasidone)、帕潘立酮(Paliperidone)和卢拉西酮(Lurasidone)。在另一个实施例中，抗病毒药的非限制性实例包含金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。在另一个实施例中，镇静剂的非限制性实例包含阿普唑仑(Alprazolam)、氯氮平(Clorazepate)、地西泮(Diazepam)和艾司唑仑(Estazolam)。在另一个实施例中，抗糖尿病药的非限制性实例包含格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列本脲(glyburide)和格列吡嗪(glipizide)。
在另一个实施例中，药物组合物进一步包括赋形剂。在另一个实施例中，赋形剂包括粘结剂、涂层、润滑剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、媒剂和崩解剂。在另一个实施例中，粘结剂的非限制性实例包含糖类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施例中，涂层的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素、多糖和明胶。在另一个实施例中，润滑剂的非限制性实例包含滑石、硬脂、二氧化硅和硬脂酸镁。在另一个实施例中，崩解剂的非限制性实例包含交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(crosslinked sodiumcarboxymethyl cellulose)(交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium))和经改性的淀粉羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施例中，本发明涉及一种包装组合物，所述包装组合物包括嵌入有如上文所提及的抗微生物颗粒的热塑性聚合物和/或水凝胶。在另一个实施例中，热塑性聚合物和/或水凝胶嵌入有两种或更多种不同颗粒的混合物。在另一个实施例中，包装组合物在食物、饮料、药物成分、医疗装置、手术前的外科设备、手术前设备、化妆品和消毒设备/材料的包装中使用。
在一个实施例中，包装组合物包括嵌入有如上文所提及的颗粒的热塑性聚合物和/或水凝胶。在另一个实施例中，热塑性聚合物是聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯、聚丙烯、硅树脂、环氧树脂或丙烯酸聚合物。在另一个实施例中，热塑性聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯或聚氨酯。
在另一个实施例中，包装组合物进一步包括粘结剂、涂层、润滑剂和崩解剂。在另一个实施例中，粘结剂的非限制性实例包含糖类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施例中，涂层的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素、多糖和明胶。在另一个实施例中，润滑剂的非限制性实例包含滑石、硬脂、二氧化硅和硬脂酸镁。在另一个实施例中，崩解剂的非限制性实例包含交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(crosslinked sodium carboxymethyl cellulose)(交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium))和经改性的淀粉羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施例中，包装组合物用于包装药物成分。在另一个实施例中，药物成分的非限制性实例包含镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗癌药、抗癫痫药、抗精神病药、抗病毒药、镇静剂和抗糖尿病药。在另一个实施例中，镇痛药的非限制性实例包含醋氨酚、非甾体抗炎药(NSAID)、吗啡和氧可酮。在另一个实施例中，抗生素的非限制性实例包含青霉素、头孢菌素、环丙沙星和红霉素。在另一个实施例中，抗凝血剂的非限制性实例包含华法林、达比加群、阿哌沙班和利伐沙班。在另一个实施例中，抗抑郁药的非限制性实例包含舍曲林、氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀。在另一个实施例中，抗癌药的非限制性实例包含卡培他滨、丝裂霉素、依托泊苷和派姆单抗。在另一个实施例中，抗癫痫药的非限制性实例包含乙酰唑胺、氯巴占、乙琥胺和拉科酰胺。在另一个实施例中，抗精神病药的非限制性实例包含利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮和卢拉西酮。在另一个实施例中，抗病毒药的非限制性实例包含金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦和扎那米韦。在另一个实施例中，镇静剂的非限制性实例包含阿普唑仑、氯氮平、地西泮(和艾司唑仑。在另一个实施例中，抗糖尿病药的非限制性实例包含格列美脲、格列齐特、格列本脲和格列吡嗪。
在一个实施例中，包装组合物在食物成分的包装中使用。在另一个实施例中，用本发明的包装材料包装的食物成分的非限制性实例包含新鲜食物、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂和香料、营养物、乳化剂、粘结剂和增稠剂。在另一个实施例中，新鲜食物的非限制性实例包含：肉类、家禽、鱼类、乳制品、水果和蔬菜。在另一个实施例中，防腐剂的非限制性实例包含抗坏血酸、柠檬酸、苯甲酸钠、丙酸钙、异抗坏血酸钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、银、氯己定、三氯生和亚硝酸钠。在另一个实施例中，甜味剂的非限制性实例包含蔗糖(糖)、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇和玉米糖浆。在另一个实施例中，着色剂的非限制性实例包含橙B、柑橘红2号、胭脂树提取物、β-胡萝卜素、葡萄皮提取物、胭脂虫提取物或胭脂红和辣椒红。在另一个实施例中，调味剂和香料的非限制性实例包含谷氨酸一钠、甘氨酸盐、肌苷酸、乙酸异戊酯和柠檬烯以及己酸烯丙酯。在另一个实施例中，营养物的非限制性实例包含盐酸硫胺素、核黄素(维生素B2)、烟酸、烟酰胺、叶酸盐或叶酸。在另一个实施例中，乳化剂的非限制性实例包含大豆卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、蛋黄、聚山梨醇酯和山梨醇酐单硬脂酸酯。在另一个实施例中，粘结剂和增稠剂的非限制性实例包含明胶、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、黄原胶和乳清。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成的方法，所述方法包括将本发明的抗微生物颗粒或组合物施加到易敏感或经感染的表面或医疗装置上。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于在抑制或防止生物膜形成中使用的本发明的抗微生物颗粒或组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括将本发明的医疗装置(包括如上文所提及的本发明的组合物和/或抗微生物颗粒)放置于要处理的表面上。在另一个实施例中，医疗装置是伤口敷料。在另一个实施例中，伤口敷料包括本发明的抗微生物颗粒和聚合物和/或生物聚合物。在另一个实施例中，聚合物和/或生物聚合物的非限制性实例包含：羧甲基纤维素(CMC)、棉纤维、海藻酸及其盐(例如，Ca/Na)、明胶、胶原蛋白、聚酯、尼龙及其纤维、合成水凝胶、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇。
在另一个实施例中，本发明提供了一种本发明的用于抑制或防止生物膜形成或生长的医疗装置。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制细菌的方法，所述方法包括以下步骤：使细菌与本发明的药物组合物或包装组合物或复合材料接触。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于抑制细菌的药物组合物或包装组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于处理、分解或杀死生物膜或里面的细菌的方法，所述方法包括将本发明的抗微生物颗粒或者药物组合物或包装组合物或复合材料施加到易敏感或经感染的表面或医疗装置上。
在另一个实施例中，本发明提供了一种本发明的用于处理、分解或杀死生物膜或里面的细菌的抗微生物颗粒或者复合材料或药物组合物或包装组合物。
医疗领域以外的应用可以是例如服装(例如，用于运动或户外活动；以防止细菌引起的汗味)、运动鞋或其中容易聚集细菌的鞋的内部、运动服和户外活动服装、牙刷和任何与人体接触的刷子、空气和水过滤器、水处理和分配系统、宠物笼子以及其它兽医用物品等。
在一些实施例中，本发明的抗微生物组合物或复合材料影响至少约99％的经接触的细菌的消灭，优选地至少约99.99％的经接触的细菌的消灭。
进一步令人惊讶地发现，本发明的组合物/复合材料/医疗装置内的颗粒随时间推移维持高抗微生物性质，而不会浸出，并且不会改变宿主基质的性质。此类颗粒表现出增强的抗菌活性，这是由于给定颗粒表面上存在紧密堆积的抗菌基团。
本发明的医疗装置
在一个实施例中，本发明进一步提供了一种医疗装置，所述医疗装置包括本发明的抗微生物颗粒或组合物。在一个实施例中，本发明的医疗装置的非限制性实例是导管、支架、外科网、乳房植入物、关节置换、人工骨、人工血管、人工心脏瓣膜(心脏病学)、人工皮肤、整形外科植入物或假体、子宫内装置(妇科)、神经外科分流器、隐形眼镜(眼科)、人工晶状体、假眼、输尿管支架、用于皮下(如骨科或牙科)植入物的涂层、胰岛素泵、避孕药、起搏器、用于静脉输注的管道和插管、用于透析的管道和插管、外科引流管道、导尿管、气管内管、伤口覆盖物(敷料和粘合绷带)和治疗(例如，用于伤口护理的凝胶、软膏、糊剂和霜剂，所述凝胶、油膏、糊剂和乳膏，其可以减少生物膜和细菌以帮助伤口愈合)材料、缝合线、各种临时或永久插入在血管中以及泌尿系统中的导管、用于在脑部应用使用的分流器、外科手套、用于耳部检查的尖端、静态镜端和由医务人员使用的其它元件；牙刷、牙签、牙线、牙间刷和舌刷、外科缝合线、外科金属工具、非外科医疗装置、牙科和骨科金属植入物和金属丝以及外科引流管、注射器、托盘、尖端、手套和常见医疗和牙科程序中使用的其它配件。在另一个实施例中，伤口敷料包括本发明的抗微生物颗粒和聚合物和/或生物聚合物。在另一个实施例中，聚合物和/或生物聚合物的非限制性实例包含：羧甲基纤维素(CMC)、棉纤维、海藻酸及其盐(例如，Ca/Na)、明胶、胶原蛋白、聚酯、尼龙及其纤维、合成水凝胶、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇。
在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括牙科器具的医疗装置。在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括正畸器具的医疗装置。牙科器具和正畸器具包括本发明的颗粒和组合物。在一些实施例中，正畸器具包含用于加速牙齿对准的对准器、支架、牙科附着体、支架辅助件、结扎带、钉、支架狭槽帽、金属丝、螺钉、微型钉、用于支架和附着体以及其它正畸器具的接合剂、义齿、局部义齿、牙种植体、牙周探针、牙周芯片、薄膜或牙齿之间的间隙。在一些实施例中，牙科器具包含用于防止磨牙(bruxer，磨牙症)的护口器、夜用护板、用于治疗/预防睡眠呼吸暂停的口腔装置、用于运动活动的护齿器。
在一个实施例中，本发明进一步提供了经皮医疗装置，如用于骨固定和稳定的骨科外部固定螺钉和金属丝以及如愈合帽等用于牙种植体的跨粘膜元件、用于螺钉保持的或接合剂保持的牙科假体的基台(如多单元)。
在一个实施例中，本发明进一步提供了一种包括内窥镜(刚性和柔性)的医疗装置，所述内窥镜包含但不限于结肠镜、胃镜、十二指肠镜、支气管镜、膀胱镜、ENT镜、腹腔镜、喉镜和用于检查或治疗患者身体内部包含其任何部分的类似仪器以及在程序中使用的与身体组织或体液接触的配件和其它装置；管、泵、容器和连接器(用在身体的内部或外部)，流体、空气或气体可以通过所述管道、泵、容器和连接器泵入到患者或从所述患者体内吸出，并可能被患者污染或从其它患者处转移污染物；如刷子、托盘、盖子、管、连接器柜和袋子等物品，所述物品用于再加工、清洁、运输和储存此类设备并且可能传播或寄主生物污染物，以及用于在牙科或医疗程序中使用的空气或水过滤器、医院表面(如地板、台面)、挂帘、窗帘、亚麻布、手柄等。
抗菌性质可以保护患者和医务人员免受患者与患者或患者与检查员之间的交叉污染。进入手术室的药品和物品的自消毒包装也是有益的。
在一个实施例中，本发明进一步提供了用于制备包括复合材料的医疗装置的方法。在另一个实施例中，医疗装置是通过以下步骤制备的：提供本发明的复合材料的流体相；使流体成形；以及使成形的流体硬化，从而提供期望的医疗装置。在另一个实施例中，医疗装置是通过以下步骤制备的：提供复合材料的固相；以及使固体成形，从而提供期望的医疗装置。在另一个实施例中，成形是通过挤出或模制完成的。在另一个实施例中，复合材料的流体相包括熔化的复合材料或溶解在溶剂中的复合材料。
在本发明的上下文中使用的另一种聚合物材料是用于牙科、外科、外科手术和骨科复合材料的树脂。在此类应用中，抗微生物颗粒可以首先分散在树脂部分中或与填料或任何其它固体成分(如果有的话)同时添加。这些树脂中的大多数是在体内进行聚合的丙烯酸类或环氧类单体。
提供了以下实例以更全面地说明本发明的优选实施例。然而，以下实例绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
各种抗微生物颗粒的热稳定性研究
本发明的颗粒的热稳定性是使用ISO 11357使用差示扫描量热法在比较研究中展现的。测试了三个不同的样品：
(2QA POSS)-接头是脂肪链，疏水性基团是辛基；(2QA BP)-接头是脂肪链，疏水性基团是苄基；以及(QA BP)-接头是脂肪链，其中氢氧根在β-碳上，并且疏水性基团是苄基。
a.(2QA POSS)-接头是脂肪链，疏水性基团是辛基；
Figure BDA0003262197520000631
b.(2QA BP)-接头是脂肪链，疏水性基团是苄基：
Figure BDA0003262197520000641
和
c.(QA BP)-接头是脂肪链，其中氢氧根在β-碳上，并且疏水性基团是苄基：
Figure BDA0003262197520000642
2QA POSS和2QA BP两者的抗菌颗粒的热分解(图10)在114.02℃下发生，QA BP的抗菌颗粒的热分解仅在127.17℃下发生。
实例2
在季铵的β位置中不含氢的颗粒的抗菌活性
在季铵的β位置不含氢的抗菌聚合物颗粒是通过以下来制备的：使氯化交联聚苯乙烯与2,2-二甲基-1,3-丙二胺反应，然后使其与苄基氯反应并用甲基碘季铵化以提供以下颗粒：
Figure BDA0003262197520000643
以5％和10％(w/w)将所制备的颗粒与聚丙烯珠复合，然后在5分钟期间在220°下使用双锥形复合机挤出。所获得的挤出物是切成长度为约2cm的塑料通道(plastic road)。
抗菌测定：将含有5％和10％(w/w)颗粒的复合样品和不含抗菌颗粒的聚丙烯棒的对照样品(对照组)两者均浸入70％(w/w)乙醇溶液中进行灭菌，并且然后在紫外光下照射30分钟。随后，用脑心浸液(BHT)中20μl的粪肠球菌(E.faecalis)悬浮液灌输所有样品并进行干燥以确保样品表面与细菌之间的物理接触。
然后将每个样品滚动到琼脂BHT板上，并将所有板温育过夜以允许细菌菌落发育。
结果显示在图11A-11C中并且表明增加抗菌颗粒浓度会实现对细菌活性的更大抑制。
实例3
在季铵的β位置中具有低浓度氢的颗粒的抗菌活性
在存在NaBH4的情况下通过使3-氨基丙基三甲氧基硅烷与1当量的肉桂醛反应来制备聚倍半硅氧烷(POSS)抗菌颗粒。采用迪安-斯达克(dean-stark)装置在连续除水的干燥甲苯中进行反应。随后，在加热和真空下去除所有甲苯。添加干燥四氢呋喃作为溶剂，然后添加3当量的甲基碘以获得季铵。通过在水中加入10％(w/w)NaOH溶液同时搅拌30分钟，然后使POSS沉淀，从而获得POSS颗粒。将所获得的POSS颗粒冷冻干燥，然后研磨成细粉末。将POSS颗粒标记为Si-cial并以4％和8％(w/w)与聚氯乙烯(PVC)粉末共混，然后在160℃挤出持续3分钟。
将获得的样品置于96-孔无菌板的侧壁处，并在直接接触试验下进行检查(DCT：通过直接接触试验评估牙髓密封剂的抗菌活性(Assessment of antibacterial activityof endodontic sealers by a direct contact test).Weiss E.,Shalhav M.,Fuss Z.《牙髓病学和牙科创伤学(Endod.Dent.Traumatol)》.1996年8月；12(4):179-84)，以评估抗菌活性。DCT的校准如图12B所示。如图12A所示，抗菌颗粒浓度的增加会加强对细菌活性的抑制。已经在4％的颗粒中，细菌活性降低了约6个对数，而8％的颗粒实现了细菌的完全抑制。
虽然本文已经说明和描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求旨在涵盖落入本发明的真正精神内的所有此类修改和变化。

Claims (15)

1.一种抗微生物颗粒，其由结构(I)表示：
Figure FDA0003262197510000011
其中
核是有机聚合物或无机材料；
L1是第一接头或键；
L2是第二接头；
L3是第三接头或键；
Z1是
Figure FDA0003262197510000012
Z2是
Figure FDA0003262197510000013
R1和R1'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R2和R2'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R3和R3'各自独立地不存在，为甲基、CF3、全卤代烷基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、类萜部分、环烷基、芳基、苯基、苄基、杂环、缀合烷基、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其组合；
R4和R4'各自独立地是甲基、CF3、全卤代烷基、芳基、苄基、2,2-二取代的C3-C20烷基、2,2,2-三取代的乙基、-CH2C(＝O)OR、-CH2C(＝O)OC(＝O)R、-CH2C(＝S)OR、-CH2C(＝O)SR、-C(＝O)OR、-C(＝O)OC(＝O)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝O)-R、-C(＝S)-R、-CH2C(＝O)R、-CH2C(＝S)R、-CH2CF3、-CH2NO2、1-烯基、1-炔基、2-烯基、2-炔基或其任何组合；
R5和R5'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R6和R6'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R7和R7'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
R8和R8'各自独立地是H、烷基、类萜部分、环烷基、芳基、杂环、缀合烷基、烯基、炔基或其任何组合；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚芳基、亚烯基、亚炔基或其任何组合；
X3和X4各自独立地是键、-O-C(＝O)-、亚甲基、-O-C(＝O)-CH2-、2,2-二取代的C2-C20亚烷基、亚芳基、1-亚烯基、1-亚炔基、2-亚烯基、2-亚炔基或其任何组合；
R是烷基、芳基、环烷基、杂环或其任何组合；
p定义了每一平方纳米(nm2)核表面的抗微生物活性单元的数量，其中所述密度介于每一平方纳米(nm2)所述颗粒核表面0.01-30个抗微生物单元之间；
n1各自独立地为介于0到200之间的整数；
n2各自独立地为介于0到200之间的整数；
其中n1+n2≥1；并且
m是介于1到200之间的整数，并且重复单元相同或不同。
在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的仅一个部分可具有能够用于霍夫曼消除(hofmannelimination)的β氢。在另一个实施例中，条件是Z1或Z2包括铵态氮(不是吡啶鎓)-在所述抗微生物活性单元中的每个抗微生物活性单元中，铵上的两个部分可具有能够用于霍夫曼消除的β氢。
2.根据权利要求1所述的抗微生物颗粒，其由结构(Ia)表示：
Figure FDA0003262197510000031
3.根据权利要求1所述的抗微生物颗粒，其由结构(II)表示：
Figure FDA0003262197510000032
其中
n3和n4各自独立地是0或1。
4.根据权利要求3所述的抗微生物颗粒，其由结构(III)表示：
Figure FDA0003262197510000041
5.根据权利要求3所述的抗微生物颗粒，其由结构(IV)表示：
Figure FDA0003262197510000042
6.根据权利要求3所述的抗微生物颗粒，其由结构(V)表示：
Figure FDA0003262197510000051
7.根据权利要求1所述的抗微生物颗粒，其由结构(VI)表示：
Figure FDA0003262197510000052
8.根据权利要求1所述的抗微生物颗粒，其由结构(VII)表示：
Figure FDA0003262197510000061
9.一种组合物，其包括聚合物材料和根据权利要求1到8中任一项所述的抗微生物颗粒。
10.一种用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，所述方法包括施用根据权利要求1到9中任一项所述的抗微生物颗粒或组合物。
11.一种医疗装置，其包括根据权利要求1到9中任一项所述的抗微生物颗粒或组合物。
12.根据权利要求11所述的医疗装置，其中所述医疗装置包括组合物，所述组合物包括聚合物材料和所述抗微生物颗粒。
13.根据权利要求11到12中任一项所述的医疗装置，其中所述医疗装置是支架、导管、外科引流管、外科网或乳房植入物，并且所述聚合物材料是硅基聚合物。
14.根据权利要求13所述的医疗装置，其中所述颗粒的核包括二氧化硅。
15.根据权利要求14所述的医疗装置，其中所述二氧化硅是多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)、无定形二氧化硅、致密二氧化硅、气凝胶二氧化硅、多孔二氧化硅、介孔二氧化硅和气相二氧化硅。
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