CN113556943A - 饲料补充剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合和/或组合物的实施方案，所述组合和/或组合物包含生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、丝兰属、皂树属、金属螯合物、铬化合物、益生菌、多酚、直接饲喂微生物、铜种类、维生素、蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、酵母、生长促进剂、防腐剂、抗微生物剂或疫苗中的一种或多种。生长因子可以为活性生长因子，如活性胰岛素样生长因子。本发明还公开了向动物施用所述组合和/或组合物的方法。所述组合和/或组合物在施用后可对动物产生有益效果，例如但不限于改善的免疫功能、新陈代谢、产奶、生长、饲料转换、受精、繁殖、经历超排卵的反刍动物的卵母细胞质量、胚胎活力、肌肉生长、肌肉百分比、心肌发育、蛋制品和/或质量、精子生产和/或质量、肉质量或其组合。

Description

饲料补充剂
相关领域的交叉申请
本申请要求2018年12月31日提交的美国临时专利申请号62/787,119的权益，其通过参考整体并入本文。
技术领域
本公开涉及一种施用于动物的包含生长因子的组合物和/或组合。
背景技术
生长因子是刺激组织生长的蛋白质。组织类型对特定生长因子可具有特异性。示例性的生长因子包括但不限于转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肌生长抑制素、上皮生长因子和胎盘生长因子。向动物施用生长因子可对动物有益，例如通过促进细胞生长。
发明内容
本文公开了一种组合和/或组合物的实施方案，所述组合和/或组合物包含丝兰属、皂树属、益生菌如直接饲喂微生物、铬化合物、二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、金属螯合物、多酚、铜种类、维生素、蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、酵母、生长促进剂、植物提取物、防腐剂、抗微生物剂或疫苗中的一种或多种和生长因子。所述生长因子可以是活性生长因子，如活性IGF或活性TGF。某些实施方案涉及一种包含生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶的组合和/或组合物。其他实施方案涉及一种组合和/或组合物，其包含生长因子以及丝兰属和皂树属；生长因子和益生菌如直接饲喂微生物；生长因子和粘土；或者生长因子和铬化合物。
本文还公开了一种向动物施用组合和/或组合物的方法的实施方案。施用所述组合和/或组合物可向动物提供有益效果。此类有益效果可包括但不限于改善的免疫功能、新陈代谢、乳生产、生长、饲料转化、受精、繁殖、经历超排卵的反刍动物的卵母细胞质量、胚胎活力、肌肉生长、肌肉百分比、心肌发育、蛋产品和/或质量、精子生产和/ 或质量、肉质量或其组合。动物可以是哺乳动物、禽类或水生物种。具体的实施方案涉及鸡和火鸡。其他具体的实施方案涉及哺乳动物，如牛或猪。
根据参考附图进行的以下详细描述，本发明前述和其他目的、特征和优点将变得更加明显。
附图说明
图1是提供可以与公开的某些组合和/或组合物的实施方案组合使用的用于家禽幼雏饲料的示例性膳食配方的表。
图2是提供可以与公开的某些组合和/或组合物的实施方案组合使用的用于家禽生长饲料的示例性膳食配方的表。
图3是提供可以与公开的某些组合和/或组合物的实施方案组合使用的用于家禽肥育饲料的示例性膳食配方的表。
具体实施方式
I.定义
为了更好地描述本公开以及在本公开实践中指导本领域普通技术人员，提供了以下术语和缩写的解释。如本文所用，“包含”意指“包括”，单数术语“一(a)”或“一(an)”或“所述(the)”包括复数引用，除非上下文另有明确指示。术语“或”是指所述替代元素的单个元素或两个或更多个元素的组合，除非上下文另有明确指示。
除非另有解释，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等价的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅是说明性的而不意图是限制性的。本公开的其他特征根据以下详细描述和权利要求书是明显的。
除非另有说明，在说明书或权利要求书中使用的所有表示组分的量、分子量、百分比、温度、时间等的数字应理解为由术语“大约”修饰。因此，除非另有说明，暗示或明示，所述的数值参数是近似值，其可取决于在标准测试条件/方法下所寻求的期望特性和/或检测极限。当直接和明确地将实施方案与讨论的现有技术区分时，实施方案数字不是近似值，除非使用“大约”一词。
当描绘或描述化学结构时，除非另有明确说明，除存在的任何其他部分外，所有碳都假定包括足够的氢部分，因此每个碳符合四价。
本领域普通技术人员将理解，化合物可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或旋光异构现象。例如，某些公开的化合物可包括一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体和它们的混合物如外消旋混合物。作为另一个示例，某些公开的化合物可以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称、化学式和化合物图只能代表可能的互变异构、构象异构、旋光异构或几何异构形式中的一种，本领域普通技术人员将理解，除非另有说明，所公开的化合物涵盖本文所述化合物的任何互变异构、构象异构、旋光异构和/或几何异构形式，以及这些不同异构形式的混合物。在旋转受限的情况下，例如在酰胺键周围，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
施用：通过任意路径施用给受试者。如本文所用，施用通常并不必然地是指口服施用。
脂肪族的：基本上基于烃的基团或部分。脂肪族基团或部分可以是无环的包括烷基、烯基或炔基基团、它们的环状形式如脂环族基团或部分包括环烷基、环烯基或环炔基，并且还包括直链和支链排布以及所有立体和位置异构体。除非另有明确说明，对于无环脂肪族基团或部分，脂肪族基团含有1至25个碳原子(C1-25)；例如，1至15个碳原子(C1-15)、1至10个碳原子(C1-10)、1至6个碳原子(C1-6)或者1至4个碳原子 (C1-4)。本领域普通技术员将理解，对于烯基或炔基部分，碳原子数最少为2个。并且对于环状脂肪族基团或部分，碳原子数必须为至少3个，如3至15个碳原子(C3-15)、 3至6个碳原子(C3-6)或3至4个碳原子(C3-4)。脂肪族基团可以是取代的或者是未取代的，除非明确称为“未取代的脂肪族”或“取代的脂肪族”。脂肪族基团可以被一个或多个取代基(脂肪族链中每个亚甲基碳至多2个取代基，或者脂肪族链中-C＝C-双键的每个碳至多1个取代基，或者末端次甲基基团的碳至多1个取代基)取代。
芳香族的：5至15个环原子(除非另有规定)的环状共轭基团或部分，具有单环 (例如苯基或吡啶基)或多个稠环，在多个稠环中，至少一个环是芳香族的(例如吲哚基)，即至少一个环和任选多个稠环具有连续的离域π-电子系统。一般地，面外π电子数符合Hückel规则(4n+2)。与母体结构的连接点通常是通过稠环系统的芳香族部分。例如，
Figure BDA0003233282510000021
然而，在某些示例中，上下文或明示公开可指示连接点是通过稠环系统的非芳香族部分。
例如，
Figure BDA0003233282510000031
芳香族基团或部分在环中可仅包含碳原子如芳基或部分，或者它可包含一个或多个环碳原子和一个或多个包含长电子对的环杂原子(例如S、O、N、P 或Si)如在杂芳基基团或部分中。除非另有说明，芳香族基团可是取代的或者未取代的。
芳基：6至15个碳原子(除非另有规定)的芳香族碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个稠环，在多个稠环中，至少一个环是芳香族的(例如苯并二氧杂环戊烯基)。如果任意芳香环部分含有杂原子，则该基团是杂芳基而不是芳基。芳基基团可以是例如单环、双环、三环或四环。除非另有说明，芳基团基可是取代的或者未取代的。
氨基酸：含有氨基(如-NH2)和羧酸基团(-COOH)二者的有机酸。蛋白原氨基酸是α-氨基酸，即胺部分和-COOH部分与同一个碳连接。
抗微生物剂：杀死和/或抑制微生物生长的药剂。如本文所用，抗微生物剂包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂，包括但不限于抗球虫药，或其组合。
粘结剂或粘合剂：用以把其他材料保持或吸引在一起形成粘合单元的材料或物质。
螯合物：包含至少一个金属离子和至少一个配体的化学络合物。
螯合剂：能与金属离子结合形成金属螯合物的化合物。螯合剂与金属离子结合后通常称为配体。螯合剂与金属离子结合后其化学结构可能会有不同。例如，与螯合剂相比，配体如在羧酸盐和/或O-部分可以是可以去质子化的。螯合剂的示例可包括但不限于氨基酸及α和β羟基酸。
共同施用：向受试者同时或者以任意顺序相继施用两种或更多种药剂，以提供重叠时间段，在该时间段内，受试者正经历来自每种药剂的有益和/或有害影响。例如，如果施用第一药剂导致有害副作用，则可施用第二药剂以减少和/或基本上防止或抑制这些副作用。所述药剂中的一种或两种可以是治疗剂。所述药剂可组合为单一组合物或剂型，或者可以作为不同药剂同时或者以任意顺序相继施用。
菌落形成单位(CFU)：“菌落形成单位”是指细菌的各个菌落。菌落是大量的一起生长的单个细菌。对于某些实施方案，菌落包含基本上相同的物种，并且可以包含但不必须包含基本上相同的菌株。CFU是样本中或样本表面上存在的细菌数目的量度。然而，CFU不必须是各个细胞或孢子的度量，因为菌落可以由单个或大量细胞或孢子形成。
组合：组合包括两个或更多个组分，施用所述组分以使得至少一个组分的有效时间段与至少一个其他组分的有效时间段重叠。组合或其组分可以是组合物。在一些实施方案中，所施用的所有组分的有效时间段彼此重叠。在包含三个组分的组合的示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段可以与第二和第三组分的有效时间段重叠，但是第二和第三组分的有效时间段可以彼此独立地重叠，也可以不重叠。在包含三个组分的组合的另一示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但与第三组分的有效时间段不重叠；并且第二组分的有效时间段与第一组分和第三组分的有效时间段重叠。组合可以是包含所述组分的组合物、包含一个或多个组分的组合物和另一个(或多个)单独的组分或包含剩余一或多个组分的一或多个组合物，或者组合可以是两个或更多个单个组分。在一些实施方案中，两个或更多个组分可包含在两个或更多个不同时间施用的相同组分、基本上同时或以任意顺序相继施用的两个或更多个不同组分，或其组合。
芽孢杆菌组合：指组合或组合物，如包含芽孢杆菌物种组合的直接饲喂微生物(DFM)。在某些实施方案中，芽孢杆菌物种包含杆菌的特定组合，如解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)和凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)，及其组合。在一些公开的实施方案中，“芽孢杆菌组合”是指施用于受试者特别是施用于动物的组合物，所述动物包括但不限于哺乳动物、禽类(如家鸡和火鸡)和水生物种，该组合物由或者基本上由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌中的任意三种或四种组成。在其它实施方案中，“芽孢杆菌组合”是指在没有任何其它DFM的情况下组合施用的解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌。本领域普通技术人员将理解，所述芽孢杆菌组合可包括从所述三种或四种芽孢杆菌物种中的任何一种或全部的生产中携带的额外残余材料，如干乳产品和/或不会实质性影响所述杆菌属物种的结构、功能、新特征和/或基本特征的载体。
CSL组合：是指仅包括凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的DFM的组合或组合物。在一些公开的实施方案中，“CSL组合”是指施用于受试者特别是施用于动物并且甚至特别施用于禽类如家鸡和火鸡的组合物，该组合物由或者基本上由凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成。在其它实施方案中，“CSL组合”是指在没有任何其它DFM的情况下组合施用的凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。本领域普通技术人员将理解，CSL组合可包括从三种杆菌物种中的任何一种或全部的生产中携带的额外残余材料，如干乳产品和/或不会实质性影响所述三种杆菌物种的结构、功能、新特征和/或基本特征的载体。
ASL组合：是指仅包括解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌及地衣芽孢杆菌的DFM的组合或组合物。在一些公开的实施方案中，“ASL组合”是指施用于受试者特别是施用于动物并且甚至特别施用于禽类如家鸡和火鸡的组合物，该组合物由或者基本上由凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成。在其它实施方案中，“ASL组合”是指在没有任何其它DFM的情况下组合施用的解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。本领域普通技术人员将理解，ASL组合可包括从所述三种杆菌物种中的任何一种或全部的生产中携带的额外残余材料，如干乳产品和/或不会实质性影响所述三种杆菌物种的结构、功能、新特征和/或基本特征的载体。
ASLC组合：是指仅包括解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌及凝结芽孢杆菌的DFM的组合或组合物。在一些公开的实施方案中，“ASLC组合”是指施用于受试者特别是施用于动物并且甚至特别施用于禽类如家鸡和火鸡的组合物，该组合物由或者基本上由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌及凝结芽孢杆菌组成。在其它实施方案中，“ASLC组合”是指在没有任何其它DFM的情况下组合施用的解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌及凝结芽孢杆菌。本领域普通技术人员将理解，ASLC组合可包括从所述四种杆菌物种中的任何一种或全部的生产中携带的额外残余材料，如干乳产品和/或不会实质性影响所述四种杆菌物种的结构、功能、新特征和/或基本特征的载体。
直接饲喂微生物：含有活的和/或有活力的微生物(通常是细菌和/或酵母)的组合物，它对动物提供有益作用。
赋形剂或载体：生理上惰性物质，其用作本文所公开的组合、组合物或组分中的添加剂或与本文所公开的组合、组合物或组分组合的添加剂。如本文所用，赋形剂或载体可掺入组合、组合物或组分的颗粒内，或其可与组合、组合物或组分的颗粒物理混合。赋形剂或载体可用以例如稀释活性物质和/或修饰组合或组合物的性质，如流动性、储存期间稳定性、暴露于湿气等等。赋形剂和载体的示例包括但不限于碳酸钙、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸(也称为维生素E TPGS或TPGS)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、海藻糖、碳酸氢钠、甘氨酸、柠檬酸钠和乳糖。
有效量：足以实现效果的指定化合物、组合物或组合的量或浓度。
饲料效率：动物将饲料质量转化为所需输出的效率的度量，例如体重增加、乳生产。饲料效率也可称为饲料转化比、饲料转化率或饲料转化效率。饲料效率在本领域也称为饲料转化比或饲料转化率。
糖皮质激素：一类与脊椎动物细胞中的糖皮质激素受体结合的类固醇激素。示例性内源性糖皮质激素包括皮质醇(氢化可的松)和皮质酮。
卤代、卤化物或卤素：氟、氯、溴或碘。
卤代脂肪族：被一个或多个卤素取代的脂肪族部分，包括卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基或其环状形式。CF3是示例性卤代脂肪族部分。
杂脂肪族：脂肪族化合物或基团，具有至少一个杂原子并且至少一个碳原子，即来自包含至少两个碳原子的脂肪族化合物或基团的一个或多个碳原子被具有至少一个孤对电子的原子通常为氮、氧、磷、硅或硫取代。杂脂肪族化合物或基团可以是取代的或者未取代的，支链的或者非支链的，手性的或者非手性的和/或无环的或环状的，如环杂脂肪族基团。
杂芳基：5到15个环原子(除非另有规定)的芳香族基团或部分，包含至少一个碳原子和至少一个杂原子如N、S、O、P或Si。杂芳基基团或部分可包含单环(例如吡啶基)或多个稠环(例如吲哚基)。杂芳基基团或部分可为例如单环、双环、三环或四环。除非另有说明，杂芳基基团或部分可以是取代的或者未取代的。
杂环基：芳香族和非芳香族环系统，更具体地，是稳定的3至15元环部分，包含至少一个碳原子和通常多个碳原子，以及至少一个(如1至5个)杂原子。杂原子可以是氮、磷、氧、硅或硫原子。杂环基部分可以是单环部分，也可以包含多个环，如在双环或三环系统中，前提是至少一个环含有杂原子。这样的多环部分可包括稠环系统或桥环系统以及螺环系统；并且杂环部分中的任意氮、磷、碳、硅或硫原子可任选地被氧化成各种氧化状态。为方便起见，氮，特别是但不唯一地，被定义为环状芳香族氮的那些，意指包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在特定示例中没有明确定义。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物，除非明确排除或被上下文排除，否则包括相应的吡啶基-N- 氧化物作为本发明的另一化合物。此外，环状氮原子可以任选地被季铵化。杂环包括杂芳基部分和环杂脂肪族部分，它们是部分饱和或完全饱和的杂环基环。杂环基基团的示例包括但不限于四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吲哚基及吗啉基。
配体：离子或分子，与至少一种金属原子或离子如过渡金属原子或过渡金属离子缔合(如结合或键连)以形成螯合物。配体可通过金属或金属离子与配体上的一个或多个带负电荷的部分、配体上的一个或多个孤对电子如来自氧、氮或硫原子的孤对电子或其组合之间的配位键与金属或金属离子结合。根据与中心原子或离子结合的离子或分子的供体原子的数目，配体可进一步表征为单齿、双齿、三齿、四齿、多齿等。当配体的化学结构与用以形成金属络合物的螯合剂的化学结构不同时，配体可以描述为衍生自螯合剂。例如，包含羧酸根部分(CO2 -)的配体通过羧酸脱质子化而衍生自相应羧酸 (CO2H)螯合剂。类似地，包含O-部分的配体可衍生自包含羟基(OH)部分的相应螯合剂。
甘露聚糖：一类包括甘露糖的多糖。甘露聚糖家族包括纯甘露聚糖(即聚合物主链由甘露糖单体组成)、葡甘露聚糖(聚合物主链由甘露糖和葡萄糖组成)和半乳甘露聚糖(其中单个半乳糖残基与聚合物主链连接的甘露聚糖或葡甘露聚糖)。甘露聚糖存在于某些植物物种和酵母菌的细胞壁中。
矿物粘土：根据AIPEA(Association Internationale pour l’Etude desArgiles(国际粘土研究协会))和CMS(粘土矿物研究)名称委员会的规定，术语“矿物粘土”是指赋予粘土塑性并在在干燥或烧制后变硬的矿物质。矿物粘土包括硅酸铝类，如层状硅酸铝类。矿物粘土通常包括少量杂质，如钾、钠、钙、镁和/或铁。
精油：精油是从植物中提取的油。通常，该油包含可提供植物的气味、香味和/或益处的化合物。示例性的精油包括但不限于薄荷油、薰衣草油、檀香油、佛手柑油、玫瑰油、甘菊油、依兰-依兰油、茶树油、茉莉油、柠檬油、肉桂油、柠檬草油、鼠尾草油、桉树油、迷迭香油、柑橘油、酸橙油、留兰香油、葡萄柚油、乳香油及其组合。
寡肽：包含多个氨基酸如2至20个氨基酸残基的肽。在一些实施方案中，根据一起形成肽的氨基酸残基的数量，寡肽可包括或在本文中称为二肽、三肽、四肽、五肽等，或者称为二聚体、三聚体、四聚体、五聚体等。
肽：一种化合物，包含在链中连接的两个或更多个氨基酸残基，其中一个氨基酸的羧酸基团通过肽键如-OC-NH-与另一个氨基酸的氨基连接。
药学上可接受的：术语“药学上可接受的”是指一种物质，它可被受试者服用，但对包括非人动物受试者在内的受试者不产生显著的毒理学副作用。
多酚：一类天然的、合成的或半合成的有机化学物质，其特征在于存在多个酚
Figure BDA0003233282510000061
结构单元。
皂甙：一类化合物，在天然来源中发现的许多次级代谢产物之一，在多种植物物种中发现的皂甙特别丰富。更具体地说，根据结构，按其组成，它们是两亲性糖苷。在某些实施方案中，皂甙包含一或多个与亲脂性三萜和/或甾体衍生物组合的亲水性糖苷部分。
菌株：菌株是指具有可区分表型和/或遗传差异的同一物种中的两个成员。
取代的：当用以修饰指定基团或部分时，术语“取代的”意指指定基团或部分的至少一个、也许两个或更多个(通常为1、2、3或4个)氢原子独立地被本文所定义的相同或不同取代基置换，除非上下文另有说明或特定的结构分子式排除了取代。在具体的实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代也可以是未被取代的，除非明确定义为“未取代的”或“取代的”。因此，本文中规定的任意基团可以是未取代的或者是取代的。在具体实施方案中，取代基可以或者不可以明确定义为取代的，但仍预期任选地是被取代的。例如，“烷基”取代基可以是未被取代的或者是被取代的，但“未取代的烷基”不是被取代的
除非本文另有规定，示例性取代基基团包括但不限于脂肪族，如烷基；卤代烷基，如-CF3-N(R’)2；芳香族；杂脂肪族；卤代；-OR’；-SR’；-CH2OR’；-(C(R’)2)m-C(O)-R’，其中m为0-4；-CN；-Si(R’)3；-Si(OR')3；或其组合；其中每个R’独立地为H或脂肪族，如烷基。
此外，在基团或部分被取代的取代基取代的实施方案中，此类取代的取代基的嵌套限制为三个，从而防止形成聚合物。因此，在包含第一基团的基团或部分中，第一基团是第二基团上的取代基，第二基团本身是第三基团上的取代基，第三基团与母体结构连接，第一(最外层)基团只能被未被取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基- 2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3只能被其本身未被取代的取代基取代。
本文定义的任意基团或部分可以与所公开的结构(亲本或核心结构)的任意其他部分连接，如本领域普通技术人员所理解的，如通过考虑与示例性物种的比较的价态规则和/或考虑功能性，除非该基团或部分与该结构的其他部分的连接性被明确说明，或被上下文暗示。
治疗剂：能够提供治疗效果的药剂，例如预防失调、抑制失调如通过阻止失调或其临床症状的发展或者通过引起失调消退或改善其临床症状来缓解失调。
治疗有效量：指定化合物、组合物或组合的足以在受试者中达到效果的量或浓度。
上述定义和以下通式并不旨在包括不允许的取代模式(例如，用5个氟基取代的甲基)。这种不允许的取代模式很容易被本领域普通技术人员识别。
关于本发明的各个方面的附加信息可以在以下文献中找到：PCT申请号 PCT/US2015/053439、PCT/US2016/051080和PCT/US2018/014978；美国申请号 15/359,342、14/699,740、14/606,862、13/566,433、13/872,935和62/621,196、美国专利公开号2013/0017211、美国专利公开号2012/0156248、美国专利公开号2007/0253983、美国专利公开号2007/0202092、美国专利公开号2007/0238120、美国专利公开号 2006/0239992、美国专利公开号2005/0220846、美国专利公开号2005/0180964和澳大利亚专利申请号2011/201420。通过引用将这些在先申请全部并入本文。
II.生长因子
生长因子属于复杂的生物化合物如肽激素的家族，其包括转化生长因子、胰岛素样生长因子、上皮生长因子和胎盘生长因子。生长因子可用于治疗性应用和/或作为饲料补充剂。
胰岛素样生长因子(IGF)是与胰岛素具有高度序列相似性的多肽。IGF是能使细胞与其环境通讯的系统的一部分。IGF用于调控正常生理机能并且在细胞增殖和抑制细胞死亡中发挥作用。IGF可通过本领域普通技术人员已知的方法从生物学来源如乳或血液中获得。所述方法包括添加全血抗凝剂，离心分离血浆。或者，IGF可通过参考并入本文的欧洲专利号EP 0 313 515所述的包括阳离子交换色谱法在内的色谱法从乳中提取。 IGF也可以通过重组技术产生，如可以通过使用酵母(如美国专利号6,117,983、 7,071,313和7,193,042中所述的方法)或细菌(如美国专利号5,084,384、5,489,517和 5,958,754中所述)产生，所有这些文献都通过引用并入本文。
胰岛素样生长因子-1(IGF-1或IGF-I)通常由肝脏分泌，并且对实现最大生长(如儿童生长)是重要的，但对成人也有影响。胰岛素样生长因子-2(IGF-2或IGF-II)被认为是胎儿生长和早期发育的主要生长因子。因此，它在妊娠期通常重要。
转化生长因子(TGF)，如转化生长因子β(TGF-β)，是对细胞内的若干功能如增殖和细胞分化具有重要作用的多肽。它们也对免疫性和伤口愈合具有作用。
尽管生长因子如IGF和TGF通常从动物来源如乳或血液获得，但它们通常与可使IGF无活性的结合蛋白结合。与结合蛋白结合的IGF称为无活性IGF。例如，估计血浆中99％以上的IGF-1与结合蛋白结合。为形成活性IGF，将结合蛋白与IGF多肽分离。在活化过程中，IGF的量通常保持不变，但是活性IGF与无活性IGF的比例增加。从无活性IGF形成活性IGF的方法在本领域是已知的。例如，用于增加活性IGF与无活性 IGF的比例的方法包括常规用以使从生物材料中获得功能性蛋白质活化的方法。此类方法包括但不限于将生物材料暴露于热击、温度调节、醇提取、pH调节、酶添加、离子变化、其他化学添加和压力，或其组合。不受特定理论约束的情况下，这种方法通常会导致结合蛋白从IGF蛋白中解离。此外，本领域普通技术人员已知测量活性IGF的浓度的方法。例如，可以商购获得合适的测定，包括固相夹心ELISA测定，其特异性测量未与结合蛋白结合的IGF(例如R&D Systems，目录号DFG100)。
III.包含生长因子的组合物和/或组合
本文公开了包含生长因子和一或多种另外组分的组合和/或组合物的实施方案。某些实施方案可包含包含生长因子(如IGF和/或TGF，通常为活性IGF和/或活性TGF) 以及一或多种另外组分的组合和/或组合物。适于与生长因子一起使用的另外组分包括适于施用于动物(包括哺乳动物、禽类和鱼类)的组合物。示例性另外组分包括但不限于二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、丝兰属、皂树属、益生菌、金属螯合物、维生素、铜种类、铬化合物、酵母、酵母培养物、蒜素、藻类、生长促进剂、植物提取物、防腐剂、抗微生物剂、疫苗或其任意组合。在一些实施方案中，所述另外组分是或包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、丝兰属、皂树属、益生菌、金属螯合物、铬化合物、酵母培养物、酵母、植物提取物或其组合，并且在特定实施方案中，所述另外组分是或包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶；丝兰属和/或皂树属；直接饲喂微生物；金属螯合物；铬化合物；酵母；酵母培养物；或其组合。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含丝兰属和皂树属。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含铬化合物。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含直接饲喂微生物。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含酵母。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含酵母培养物。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含金属螯合物。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含丝兰属、皂树属和DFM。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖、DFM和任选存在的内切葡聚糖水解酶。在一个实施方案中，所述另外组分是或包含植物提取物，如多酚和/或天然精油。
在任意实施方案中，所述组合和/或组合物可进一步包含载体和/或动物饲料。除非另有规定，在本文公开的任意实施方案中，生长因子可为或者可包含活性生长因子，如活性IGF和/或活性TGF。
在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含过氧化物化合物。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含过氧化氢。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含过氧化脲。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含尿素。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含过氧化氢和尿素。
可向动物施用所公开的组合和/或组合物的实施方案，其量足以提供被认为或确定为对动物提供有益效果的生长因子(例如活性生长因子如活性IGF)的量。在一些实施方案中，向动物施用所述组合和/或组合物，其量足以提供大于0至500微克或更多/千克动物体重，如大于0至400微克、大于0至300微克、大于0至250微克或者大于0 到200微克/千克动物体重。可向动物施用生长因子，其量为0.05纳克/千克体重(ng/kg) 至150,000ng/kg，如0.1ng/kg至100,000ng/kg、0.5ng/kg至50,000ng/kg、2ng/kg至 20,000ng/kg、5ng/kg至20,000ng/kg、10ng/kg至20,000ng/kg、20ng/kg至20,000 ng/kg、50ng/kg至20,000ng/kg或者100ng至20,000ng/kg。
另外或者替代地，所述组合和/或组合物可与饲料组合施用，其量足以向消耗所述饲料的动物提供被认为或确定为对动物提供有益效果的生长因子的量。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物与饲料一起施用，其量足以提供大于0至500g生长因子/吨 (2000磅)饲料，如大于0至400g/吨、10g/吨至300g/吨或者25g/吨至300g/吨。在某些实施方案中，向动物施用50g/吨、75g/吨、150g/吨或300g/吨的生长因子。在一些实施方案中，生长因子作为可从PURETEINTM Agri LLC获得的
Figure BDA0003233282510000081
或
Figure BDA0003233282510000082
施用，并且在某些实施方案中，可向动物施用大于0至400g的商业产品/吨饲料，如从 10g/吨至300g/吨或从25g/吨至300g/吨，并且在特定实施方案中，向动物施用50g/吨、75g/吨、150g/吨或300g/吨的商业产品。
在本文公开的任意实施方案中，可选择饲料以提供足量的一或多种营养素，包括但不限于能量、蛋白质、氨基酸、矿物质和/或维生素，以促进施用所述组合和/或组合物的动物从施用所述组合和/或组合物中获得益处或增强的益处。与用于特定动物的标准饲料相比，这种饲料可具有增加的营养素密度。在一些实施方案中，由所述饲料提供的一种或多种营养素如能量、蛋白质、氨基酸、矿物质和/或维生素可以以高于由用于所述动物的标准商业饲料提供的可比较的营养素的量大于0至50％或更多的量提供，如 1％至40％、1％至30％、5％至20％或5％至10％。图1至3提供了示例性家禽用饲料组合物，包括增加的某些营养素的营养素密度。
所公开的组合和/或组合物的实施方案中的生长因子可以配制成可与其预期的施用途径相容，并且可以是固体或液体。生长因子的施用可以是全身的或局部的。由于位点特异性的靶向疾病管理和/或引起全身副作用的可能性降低，在某些情况下，局部施用是优选的。
生长因子可口服施用，如通过与饲料或饲料补充剂一起，和/或通过配制为片剂、胶囊或液体。替代地或者另外，生长因子可以肠胃外施用，如静脉内、皮内、皮下、腹腔内、肌肉内施用，或者表面施用，如经皮、吸入或经粘膜施用。生长因子可以与载体或运载体配制，如乳液(例如水包油、油包水、水包硅酮、硅酮包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅酮包水包油等)、乳膏、洗液、溶液(水溶液和水醇溶液)、无水基质(如口红和粉末)、凝胶、软膏或糊状物。
或者，生长因子可以配制成溶液或分散液，如水溶液或分散液，或者用于临时制备无菌溶液或分散液的无菌粉末。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、
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EL(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。制剂还可包含抗细菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。制剂中可优选包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇或山梨醇)或氯化钠。还可包括延迟吸收可注射组合物的药剂，如单硬脂酸铝和/或明胶。
对于吸入施用，生长因子可以配制成气雾剂喷雾形式从压力容器或分配器中递送，该容器或分配器含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳或雾化器。或者，生长因子可全身施用，例如经粘膜或经皮施用。可使用合适的渗透剂，例如洗涤剂、胆盐和/或用于透粘膜施用的夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾或栓剂来完成。对于经皮施用，生长因子被配制成软膏、药膏、凝胶或乳膏，如本领域普通技术人员通常所知的。和/或适合用作栓剂的制剂，可使用诸如可可脂和/或其他甘油酯的合适栓剂基料，或者可以使用保留灌肠以进行直肠递送。
可以一定时间间隔向动物施用所公开的组合和/或组合物，以从施用生长因子向动物提供益处。在一些实施方案中，每天一或多次至每周一或多次向动物施用生长因子。
A.二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶
在一些实施方案中，所述组合和/或组合物包含生长因子如活性IGF和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖或内切葡聚糖水解酶中的一种或多种。在一些实施方案中，生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶(任选地与饲料)一起形成组合物。在某些实施方案中，生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶组合使用，并且可以任意顺序相继施用，或者基本上同时施用。
合适的二氧化硅来源包括但不限于沙子、硅藻土和合成二氧化硅。硅藻土是一种可商购的产品，含有70％至95％的二氧化硅(SiO2)，其剩余成分未经分析，但主要是分析化学家协会(AOAC，2002)定义的灰分(矿物)。在一个实施方案中，可使用石英。
本饲料补充剂中使用的矿物粘土(例如硅酸铝类)可以是多种市售粘土中的任意一种，包括但不限于蒙脱石粘土、膨润土和沸石。
葡聚糖(例如β-葡聚糖，如β-1,3(4)葡聚糖)、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶可从植物细胞壁、酵母或酵母细胞壁或其提取物(例如啤酒糖酵母(Saccharomycescerevisiae)、产朊假丝酵母(Candida utilis))、某些真菌(例如蘑菇)、藻类和细菌中获得。β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶可由长枝木霉(Trichoderma longibrachiatum)菌株的深层发酵产生。所述内切葡聚糖水解酶是必须添加的成分，替代地或者另外，所述内切葡聚糖水解酶可以是内源存在的。如本文所用，内切葡聚糖水解酶的重量％基于 70000单位/克内切葡聚糖水解酶产品。所述内切葡聚糖水解酶可以是β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。在某些实施方案中，甘露聚糖包含葡甘露聚糖。可以肯定地施用酵母以内源性地提供葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶。另外或者替代地，在本文公开的任意实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖可至少部分地通过酵母细胞壁或其提取物来提供。
在一个实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含1-40wt％的二氧化硅、0.5-25wt％的葡聚糖和甘露聚糖以及40-92wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含5-40wt％的二氧化硅、0.5-15wt％的葡聚糖和甘露聚糖以及40-80wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含20-40wt％的二氧化硅、0.5-10wt％的葡聚糖和甘露聚糖以及 50-70wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含15-40wt％的二氧化硅、大于0至15wt％的葡聚糖、大于0至10wt％的甘露聚糖和 50-81wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含15-40wt％的二氧化硅、0.5-5.0wt％的葡聚糖、0.5-8.0wt％的甘露聚糖和50-81wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含20-30 wt％的二氧化硅、0.5-3.5wt％的葡聚糖、0.5-6.0wt％的甘露聚糖和60-70wt％的矿物粘土。
在一些实施方案中，β-葡聚糖和甘露聚糖从酵母或酵母细胞壁或其提取物中获得。在这些实施方案中，除了生长因子，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物可包含1-40wt％的二氧化硅、1-30wt％的酵母细胞壁或其提取物和40-92wt％的矿物粘土，基本上由1-40wt％的二氧化硅、1-30wt％的酵母细胞壁或其提取物和40-92wt％的矿物粘土组成，或由1-40wt％的二氧化硅、1-30wt％的酵母细胞壁或其提取物和40-92wt％的矿物粘土组成。在一个实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含10- 40wt％的二氧化硅、5-20wt％的酵母细胞壁或其提取物和40-80wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含15-30wt％的二氧化硅、 5-15wt％的酵母细胞壁或其提取物和50-70wt％的矿物粘土。
在上述任意实施方案中，所述组合和/或组合物可进一步包含内切葡聚糖水解酶，如β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。以相对于存在于所述组合物和/或组合物中的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和/或酵母、酵母细胞壁或酵母细胞壁提取物的量计，所述组合和/或组合物可包括0.025wt％的内切葡聚糖水解酶至5wt％的内切葡聚糖水解酶或更多，如0.05wt％至3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。在一个实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、20- 40wt％的二氧化硅、0.5-20wt％的葡聚糖和甘露聚糖以及50-70wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、20-40wt％的二氧化硅、0.5-10wt％的葡聚糖和甘露聚糖以及50-70 wt％的矿物粘土。或者，除了生长因子，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物可包含0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40wt％的二氧化硅、5-30wt％的酵母细胞壁或其提取物以及40-92wt％的矿物粘土，基本上由0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40wt％的二氧化硅、5-30wt％的酵母细胞壁或其提取物以及40-92wt％的矿物粘土组成，或由0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40wt％的二氧化硅、5-30 wt％的酵母细胞壁或其提取物以及40-92wt％的矿物粘土组成。在一个实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含0.1-3wt％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、 10-40wt％的二氧化硅、5-20wt％的酵母细胞壁或其提取物和40-80wt％的矿物粘土。在另一实施方案中，以彼此相对的量计，所述组合和/或组合物包含0.1-3wt％的β-1,3(4)- 内切葡聚糖水解酶、15-30wt％的二氧化硅、5-15wt％的酵母细胞壁或其提取物和50-70 wt％的矿物粘土。
β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、硅藻土、酵母细胞壁或其提取物和矿物粘土可分别以 0.05-3重量％、1-40重量％、1-20重量％和40-92重量％组合。或者，β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、硅藻土、酵母细胞壁或其提取物和矿物粘土可分别以0.1-3重量％、5-40重量％、2-15重量％和40-80重量％组合，或者分别以0.1-3重量％、30-40重量％、4-15重量％和50-65重量％组合。
葡聚糖和甘露聚糖(或酵母或酵母细胞壁或其提取物)可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。酵母细胞壁或其提取物可具有包含0-15％的水分和85-100％的干物质的组合物。干物质可包含10-65％的蛋白质、0-25％的脂肪、0-3％的磷、5-30％的β-葡聚糖、5-35％的甘露聚糖和0-15％的灰分。在独立的实施方案中，可使用衍生自初级失活酵母(例如啤酒糖酵母)的β-1,3(4)葡聚糖和葡甘露聚糖的商业来源以及以下化学饲料补充剂：2-5％的水分、40-50％的蛋白质、3-8％的脂肪、0-2％的磷、10-16％的甘露聚糖、 10-20％的β-l,3-(4)葡聚糖和2-12％的灰分。
在另一独立的实施方案中，酵母细胞壁或其提取物包含1-7％的水分和93-99％的干物质，干物质可包含18-28％的蛋白质、10-17％的脂肪、0-2％的磷、20-30％的甘露聚糖、18-28％的β-l,3-(4)葡聚糖和2-5％的灰分。
在一些实施方案中，所述组合和/或组合物包含生长因子和组合物I，所述组合物I包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，基本上由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖组成，或由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖组成，并且任选地进一步包括内切葡聚糖水解酶。在一些实施方案中，以本文所述的相对量计，组合物I包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶，基本上由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶组成，或由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶组成。在组合物I 的某些实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖由酵母细胞壁或其提取物提供。
组合物I可进一步包括一或多个另外组分。另外组分可用于任何期望的目的，如添加基本上生物惰性的材料，例如作为填料，或提供期望的有益效果。例如，组合物I可包括碳酸盐(包括金属碳酸盐，如碳酸钙)；微量矿物，如但不限于氯化物、氟化物、碘化物、铬、铜、锌、铁、镁、锰、钼、磷、钾、钠、硫、硒或其组合；膨松剂；微量示踪剂，如涂覆有染料的铁颗粒；酵母；蒜碱；蒜氨酸；蒜氨酸酶；藻类；多酚或包含多酚的植物材料；载体；着色剂；增味剂；防腐剂；油；维生素；山梨酸或其盐；或其组合。酵母可以是酵母培养物、活性酵母、活酵母、死酵母、酵母提取物或其组合。防腐剂可以是苯甲酸或其盐，例如苯甲酸钠；乳酸或其盐，例如乳酸钠、乳酸钾或乳酸钙；丙酸或其盐，例如丙酸钠；抗坏血酸或其盐，例如抗坏血酸钠；没食子酸或其盐，例如没食子酸钠；二氧化硫和/或亚硫酸盐；亚硝酸盐；硝酸盐；胆碱或其盐，例如胆碱的阴离子盐，例如胆碱卤化物，例如氯化物、溴化物、碘化物、氟化物或氢氧化胆碱；或其任意组合。所述油可以是矿物油、玉米油、大豆油或其组合。山梨酸或其盐可为山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸铵或其组合。维生素可以是维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K或其组合。
在一些实施方案中，组合物I不包括另外组分。在其它实施方案中，组合物I包含大于0重量％至40重量％或更多的另外组分，如0.1重量％至40重量％或0.2重量％至 35重量％的另外组分。在某些实施方案中，组合物I包含0.1重量％至5重量％的另外组分，如0.2重量％至3重量％。在其它实施方案中，组合物I包含5重量％至20重量％的另外组分，如10重量％至15重量％。并且在进一步的实施方案中，组合物I包含20重量％至40重量％的另外组分，如30重量％至35重量％的另外组分。
在某些实施方案中，组合物I是粉末状组合物。在其它实施方案中，组合物I为颗粒状组合物。如上文所述，所述颗粒状组合物可包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/ 或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶。颗粒状组合物I的体积疏松密度可为40 lb/ft3至150lb/ft3；松散包装样品的体积密度与抽头或搅拌样品的体积密度之差小于15 lb/ft3；2分钟时的分散值小于等于20％；5分钟时的分散值小于等于15％；或者10分钟时的分散值小于等于10％。和/或组合物中的每个颗粒的比密度可为50lb/ft3至150lb/ft3。在一些实施方案中，颗粒状组合物中的每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/ 或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶，其相对量与整个组合物中每种成分的相对量基本相同。颗粒状组合物中的每个颗粒可包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶，基本上由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶组成，或由二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶组成。替代地或另外，每个颗粒可包含基本上均匀的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶的混合物。所述颗粒状组合物可包含大于40重量％的颗粒，所述颗粒的至少一个尺寸为0.149mm(100目，美国标准目尺寸)至4.76 mm(4目)，并且在一些实施方案中，所述颗粒状组合物包含大于90重量％的颗粒，所述颗粒具有的至少一个尺寸并且可以是1、2或3个尺寸在0.149mm(100目)至2 mm(10目)。和/或所述颗粒状组合物可包含大于0重量％至100重量％的颗粒和大于 0重量％至不大于60重量％的颗粒，如不大于10重量％的颗粒，所述颗粒具有的至少一个尺寸并且可以是1、2或3个尺寸在10目(2.00mm)至100目(0.149mm)，并且所述颗粒具有的至少一个尺寸并且可以是1、2或3尺寸少于(即小于)100目(0.149 mm)。在任何实施方案中，所述颗粒状组合物包含多种颗粒，每种颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，相对于未接受所述组合物的动物，所述颗粒的大小使得当施用于动物时，在施用后的一段时间内，如施用开始后，增加白细胞介素10受体β (IL10RB)的表达。在一些实施方案中，所述时间段可以是从施用开始到28天至至少 42天。和/或所述颗粒状组合物可具有0％到10％的矿物变异系数或0％到20％的近似变异系数，或两者。有关颗粒饲料补充剂的额外信息可见于美国申请号15/878,761，该申请通过全文引用并入本文。
在一些实施方案中，所公开的组合和/或组合物包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂和矿物油；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油和维生素；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油、维生素和山梨酸钾；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、维生素和活性酵母；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油和活性酵母；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶和矿物油；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、维生素和碳酸钙；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂和小麦纤维；或二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶和微量示踪剂。在这些实施方案中的任意实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖可由酵母、酵母细胞壁或酵母细胞壁提取物提供。
在一些实施方案中，将所公开的组合和/或组合物以足够的量和合适的时间间隔施用于动物以提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶，任选地以被认为或确定为有效实现有益效果的量和时间间隔作为组合物I提供。二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶可每日单剂量施用或全天分剂量施用。该量可为每只动物每天大于0至500克，如每只动物每天0.5克至250克、5克至200克或10克至70克。或者，施用所述组合和/或组合物以提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶，其量为每千克动物体重每天大于0至1000mg或更多，如每千克体重大于0至500mg。在其它实施方案中，每重量动物饲料饲喂或施用二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶。可施用该组合和/或组合物以提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶，其量大于0至150kg/吨(2000磅)饲料，如0.1kg至100kg/吨饲料、0.1kg至50kg/吨饲料、0.1kg至25kg/吨饲料，0.1kg至10 kg/吨饲料、0.1kg至5kg/吨饲料、0.5kg至5kg/吨饲料、0.5kg至2kg/吨饲料、或1 kg至2kg/吨饲料。或者，二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶可按大于0至20克/千克饲料的量饲喂或施用，如大于0至10克/千克饲料，或0.1克至5克/千克饲料。
此外或替代地，当以饲料干物质的百分比表示时，可将所公开的组合物和/或组合添加到动物饲料中，其量足以提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶，饲料中所述组合和/或组合物的量为大于0至5重量％或更多，如 0.01重量％至2.5重量％、0.0125重量％至2重量％、0.05重量％到1.5重量％、0.06重量％至1重量％、0.1重量％至0.7重量％或0.125重量％到0.5重量％。
或者，可以施用所公开的组合物和/或组合，以使得二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶可以作为补充剂直接饲喂给动物，其量为大于0.01克至20克/千克活体体重，如0.01克至10克/千克活体体重，0.01克至1克/千克活体体重，0.01克至0.5克/千克活体体重，或0.02克至0.4克/千克活体体重/天。在一些实施方案中，二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶可提供用于许多哺乳动物物种，包括非人哺乳动物，其量为0.05克至0.20克/千克活体体重/天。
举例来说，对于牛，可提供足够量的所公开的包含一种或多种生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶的组合物和/或组合，使得提供的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶的范围为10克/头/天至70克/头/天，如45克/头/天至70克/头/天，或50克/头/天至60克/头/ 天。本领域普通技术人员将理解，饲喂量可以根据许多因素而变化，包括动物物种、动物大小和添加了所述组合和/或组合物的饲料类型。
对于涉及水生动物的一些实施方案，可根据体重施用所公开的包含一种或多种生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶的组合物和/或组合，如所述组合/组合物的克数/磅或千克鱼体重/天，或所述组合/组合物的毫克数/磅或千克体重。在特定示例中，当施用于鱼时，可以足以提供大于0至500mg二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖及任选存在的内切葡聚糖水解酶/千克体重/天的量如10mg至350mg/千克体重/天或50mg至250mg/千克体重/天的量施用所公开的组合物和/或组合。
或者，可以基于提供给水生动物的饲料的量施用所公开的组合物和/或组合的实施方案。在一些实施方案中，所述组合的量向水生动物提供的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和任选存在的内切葡聚糖水解酶的量为大于0至10,000mg/千克饲料或更多，如500mg至7500mg/千克饲料，或1000mg至5000mg/千克饲料。
B.丝兰属和/或皂树属或其提取物
此外或者替代地，所公开的包含生长因子如IGF的组合和/或组合物的实施方案还包含丝兰属和/或皂树属植物材料或其提取物。丝兰属的示例包括但不限于芦荟叶丝兰(Yucca aloifolia)、狭叶丝兰(Yucca angustissima)、阿肯色州丝兰(Yucca arkansana)、长瓣丝兰(Yucca baccata)、纳瓦霍丝兰(Yucca baileyi)、短叶丝兰(Yucca brevifolia)、平原丝兰 (Yucca campestris)、楞次丝兰(Yucca capensis)、卡内罗斯巨丝兰(Yuccacarnerosana)、 Yucca cernua、科阿韦拉-德克萨斯州丝兰(Yucca coahuilensis)、巴克尔丝兰(Yucca constricta)、黑棕丝兰(Yucca decipiens)、索诺拉州丝兰(Yuccadeclinata)、戴氏丝兰(Yucca desmetiana)、高丝兰(Yucca elata)、安氏丝兰(Yuccaendlichiana)、法克森丝兰(Yucca faxoniana)、软叶丝兰(Yucca filamentosa)、树丝兰(Yucca filifera)、细叶丝兰(Yucca flaccida)、Yucca gigantean、小丝兰(Yuccaglauca)、凤尾丝兰(Yucca gloriosa)、大花丝兰 (Yucca grandiflora)、哈里曼丝兰(Yucca harrimaniae)、Yucca intermedia、哈利斯科州丝兰 (Yucca jaliscensis)、热带丝兰(Yucca lacandonica)、线性锯齿叶丝兰(Yucca linearifolia)、 Yucca luminosa、索乔丝兰(Yucca madrensis)、瓦哈卡-普埃布拉丝兰(Yucca mixtecana)、 Yucca necopina、Yucca neomexicana、苍白叶丝兰(Yucca pallida)、Yucca periculosa、巴雷特丝兰(Yuccapotosina)、克雷塔罗丝兰(Yucca queretaroensis)、圣安吉洛丝兰(Yucca reverchonii)、鸟喙丝兰(Yucca rostrata)、变叶丝兰(Yucca rupicola)、纤丝兰(Yucca schidigera)、肖特丝兰(Yucca schottii)、Yucca sterilis、Yucca tenuistyla、汤普森丝兰 (Yuccathompsoniana)、特莱氏丝兰(Yucca treculeana)、Yucca utahensis、达提里罗丝兰(Yucca valida)或其组合。在某些实施方案中，丝兰属为或包含纤丝兰。
皂树属的示例包括但不限于巴西皂树(Quillaja brasiliensis)、披针叶皂树(Quillaja lanceolata)、长叶皂树(Quillaja lancifolia)、Quillaja molinae、具柄皂树(Quillaja petiolaris)、Quillaja poeppigii、皂树(Quillaja saponaria)、Quillajasellowiana、Quillaja smegmadermos或其组合。在某些实施方案中，所述皂树属为或包含皂树。
本领域普通技术人员将理解，如本文所用，植物名称，例如丝兰属或皂树属，可指作为整体的植物，或指植物的任意部分，例如根、茎或树干、树皮、叶、花、花茎、种子或其组合。这些植物部分可以新鲜使用，也可以干燥使用，也可以是完整的、粉末状的或粉碎的。植物名称也可指来自植物任意一或多个部分的提取物，如化学提取物或通过压榨获得的提取物，或浓缩或提取油或本领域技术人员已知或此后发现的其他提取物的任何其他方法。植物提取物可包括为皂甙类、三萜类、多酚、抗氧化剂或白藜芦醇或其组合的化合物。
在一些实施方案中，包含生长因子和丝兰属和/或皂树属的组合物和/或组合是包含生长因子、丝兰属和/或皂树属的组合物，并且任选地进一步包含饲料。在其他实施方案中，所述组合物和/或组合是包含生长因子和丝兰属和/或皂树属的组合，并且所述组合可以同时或以任意顺序相继施用。所述组合和/或组合物可包含包含丝兰属和/或皂树属的组合物，所述组合物还可包括适于配制所述丝兰属和/或皂树属以施用于动物的载体和粘合剂。在某些实施方案中，此类组合物可以是可商购的产品，如由Desert KingInternational以NUTRAFITO PLUS商标和/或由Phibro Animal Health Corporation以MAGNI-PHI商标出售的包含纤丝兰与皂树的组合物。
所公开的包含丝兰属和皂树属两者的组合和/或组合物的实施方案可包含相对量的丝兰属和皂树属，丝兰属为大于0至小于100％，皂树属为大于0至小于100％。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物包含彼此相对的50％丝兰属和50％皂树属，如40％丝兰属:60％皂树属、30％丝兰属:70％皂树属、20％丝兰属:80％皂树属、15％丝兰属:85％皂树属、10％丝兰属:90％皂树属、5％丝兰属:95％皂树属或小于5％的丝兰属:大于95％的皂树属。在其它实施方案中，相对于丝兰属和皂树属的总量，皂树属的量为50％至小于100％，如60％至小于100％、70％至小于100％、80％至小于100％、85％至小于 100％、95％至小于100％，或95％至小于100％。所述组合和/或组合物的特定实施方案包含，相对彼此，85％皂树和15％纤丝兰，或90％皂树和10％纤丝兰。
所公开的组合和/或组合物可与饲料组合施用。可以适于提供所需量的丝兰属和/或皂树属的量施用所述组合和/或组合物。在一些实施方案中，施用于动物的丝兰属的量为0至大于20盎司/吨饲料，如大于0至20盎司、1至10盎司/吨饲料或者1至5盎司。在其他实施方案中，施用于动物的皂树属的量为0至大于20盎司/吨饲料，如大于0至 20盎司、1至10盎司或者1至5盎司。在某些实施方案中，施用丝兰属和皂树属二者，以足以提供大于0至大于20盎司/吨饲料、优选大于0至18盎司、2至18盎司、2至 15盎司、2至10盎司、2至8盎司或者2至6盎司的丝兰属和皂树属组合量的量施用所述组合和/或组合物。在其他实施方案中，以足以提供大于0至大于500克/吨饲料如大于0至500克/吨或者大于0至250克/吨饲料的丝兰属和皂树属组合量的量施用所述组合和/或组合物。在某些实施方案中，以足以施用大于0ppm至500ppm如50ppm至 400ppm或者100ppm至300ppm的丝兰属和/或皂树属的量施用所述组合和/或组合物。在某些实施方案中，以足以施用大于0ppm至小于125ppm如大于0ppm至124ppm或者大于0ppm至100ppm的丝兰属和皂树属的量施用所述组合和/或组合物。在其他实施方案中，以大于125ppm至500ppm如126ppm至400ppm或者150ppm至300ppm施用丝兰属和皂树属。另外的关于包含丝兰属、皂树属和杆菌的组合的实施方案的信息可见于美国专利号9,999,648，该专利通过参考整体并入本文。
C.益生菌
所公开的包含生长因子的组合物和/或组合的实施方案还可包含益生菌，如直接饲喂微生物(DFM)。示例性DFM包括但不限于芽孢杆菌物种或芽孢杆菌组合。在一个示例中，所述芽孢杆菌组合为益生菌组合或包含多个杆菌的组合物。在某些特定实施方案中，所述组合物和/或组合包含选自凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌中的三种或四种DFM。包含DFM解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的组合或组合物在本文中称为ASL组合。在一些实施方案中，ASL组合包含解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌，基本上由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成，或由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成，并且无另外的DFM。关于益生菌，如DFM，术语“基本上由…组成”排除了组合/组合物中包括另外益生菌或DFM。包含DFM凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的组合或组合物在本文中称为CSL组合。在一些实施方案中，CSL组合包含凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌，基本上由凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成，或由凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌组成，并且无另外的 DFM。ASLC组合是包含DFM解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌的组合或组合物。在一些实施方案中，ASLC组合包含解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌，基本上由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌组成，或由解淀粉芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌组成，但不包含其他另外的DFM。
在一些实施方案中，当芽孢杆菌组合物和/或组合如CSL组合物和/或组合、ASL组合物和/或组合或者ASLC组合物和/或组合与生长因子并且任选与其他另外的本文公开的成分组合并施用于受试者时，与未施用此类组合物和/或组合的受试者相比，其可向受试者提供实质性益处。特别是对于家禽，相对于不饲喂任意组合中的这些杆菌、饲喂任意组合中这些杆菌中的一种或两种的家禽，所述芽孢杆菌组合在饲料转化率、平均体重、平均体重增加、体重变异系数、鸟类死亡率、病损评分、沙门氏菌(Salmonella)/ 大肠杆菌(E.Coli)/产气荚膜梭菌(Clostridium perfingens)(CP)发病率和/或粪便物中的卵囊的一或多个方面提供实质性益处。
A.凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和/或解淀粉芽孢杆菌
本领域普通技术人员将理解，芽孢杆菌组合中可以使用凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和/或解淀粉芽孢杆菌的任意菌株或菌株组合。如本文所用，术语“解淀粉芽孢杆菌”、“凝结芽孢杆菌”、“枯草芽孢杆菌”和“地衣芽孢杆菌”可独立地指各自芽孢杆菌物种的单一菌株，或者是指各自芽孢杆菌物种的多个菌株，如2、3、 4、5、6、7、8、9、10或更多个菌株。仅作为示例且不限于，以下列出每种芽孢杆菌物种的某些可接受的示例性菌株。
1.凝结芽孢杆菌菌株
凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000161
菌株LMG 17453、Logan B0934、NCTC 3992、Vitek#202384，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000162
菌株NRS 609、NCIB 9365、 NCTC 10334、DSM 1、CCM 2013、WDCM 00002，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000163
Figure BDA0003233282510000164
菌株NCA 43P、NCIB8080、NRS 770、DSM 2312，作为嗜热酸芽孢杆菌(Bacillus thermoacidurans)由Berry保藏于ATCC，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000165
10545TM菌株 NRS 784、NCIB 8041、DSM 2311、CCM1082，作为糊精芽孢杆菌(Bacillus dextrolacticus)由Andersen和Werkman保藏于ATCC，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000166
11014TM菌株NRS T27、78G、DSM 2383，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000167
11369TM菌株C、DSM 2384，作为糊精芽孢杆菌由Andersen和Werkman保藏于ATCC，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000168
12245TM菌株NCA 308、DSM 2308、NCIB 8870，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA0003233282510000169
15949TM菌株NCA 4259、DSM 2385，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA00032332825100001610
Figure BDA00032332825100001611
菌株M-39、DSM 2314、NCIB 10276，作为消旋乳酸芽孢杆菌(Bacillus racemilacticus) 由Nakayama和Yanoshi保藏于ATCC，凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA00032332825100001612
作为产孢乳杆菌(Lactobacillus sporogenes)由Horowitz-Wiassowa和Nowotelnow保藏于ATCC， GanedenBiotech Inc.的GBI-30菌株(ATCC编号PTA-6086)、凝结芽孢杆菌Hammer
Figure BDA00032332825100001613
菌株PM-100、凝结芽孢杆菌Hammer菌株DSM2350、NRRL-NRS 2012、凝结芽孢杆菌Hammer菌株DSM 2356、NCIB 8523、N.R.Smith(NRS)798，B. Hammer Iowa State College 200，凝结芽孢杆菌Hammer菌株DSM 30760、凝结芽孢杆菌 Hammer菌株STI09070(IMET)、1032-005，凝结芽孢杆菌Hammer菌株STI09076 (IMET)、1141-003，凝结芽孢杆菌Hammer菌株STI09080(IMET)、1136-014，凝结芽孢杆菌Hammer菌株STI09208(IMET)、491-25，凝结芽孢杆菌Hammer菌株 STI09210(IMET)、485-59，凝结芽孢杆菌Hammer菌株NCIB 700460、Th1，凝结芽孢杆菌Hammer菌株NCIB 701099、BG5、TH27(205)，凝结芽孢杆菌Hammer菌株 NCIB 701159、254和凝结芽孢杆菌Hammer菌株NCIB 701164、259。
2.地衣芽孢杆菌菌株
地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001614
菌株NRS 745作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001615
6634TM菌株NRS304，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001616
菌株NRS 1128，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001617
9259TM，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001618
9789TM菌株AMNH 723、ATCC 102、ATCC 4527、ATCC 8243、ATCC 9800、 NCTC 2586、NCTC 6346、NRS 243、NRS 978、W.Ford 1、DSM 8785、DSM 46308、 BU 171、CCDB b-30、CCEB 631、CCM 2205、CN1060、HNCMB 101012、IFO 12195、 IFO 12196、IMET 11025、NBRC 12195、NBRC 12196、NCDO735、NCDO 835、NCIB 6346、NCIB 8059、NCIB 8061、OUT 8367、OUT 8368、Smith 243、Smith978、 HankeyB13作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001619
9945TM菌株NRS 712、NCIB 8062作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001620
9945aTM菌株CD-2、NCIB 11709，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001621
10716TM菌株ATCC 11944、BS 2181、Boots 1343、CCM 2181、FDA BT1、NCIB 8874、NRS 1330、Tracy I、DSM 603、IFO 12199、NBRC12199，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001622
11945TM菌株1331、FDA BT3，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001623
11946TM菌株 1333、B-1001，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001624
12139TM菌株CSC作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001625
12713TM菌株PRL B479、NRRL B-1001，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000171
12759TM菌株ATCC 11560、Damodaron P-8、LMG 7560、NRS1415、Vitek #200148、NCIB 8549、HankeyB133、P8，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000172
12759-MINI-PACKTM菌株ATCC 11560、Damodaron P-8、LMG 7560、NRS 1415、Vitek#200148，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000173
13438TM菌株NCTC 8233、M.II 菌株，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000174
14409TM菌株620、NRS 1114、NCIB 1042作为Bacillus abysseus由ZoBell和Upham保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000175
14580TM菌株(Gibson46)、NCIB 9375、NCTC 10341、 NRS 1264、DSM 13、CCM 2145、IFO 12200、NBRC 12200、WDCM 00068，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000176
14580D-5TM菌株名称：来自地衣芽孢杆菌菌株46 [
Figure BDA0003233282510000177
14580TM]的基因组DNA，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000178
14594TM，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA0003233282510000179
菌株L-065，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001710
21039TM，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001711
21415TM菌株NS 1作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001712
菌株M作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001713
作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001714
21424TM菌株DSM1969，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001715
菌株B-201-7作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001716
菌株FD23612，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001717
菌株 DSM 1913作为枯草芽孢杆菌由(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001718
菌株749/C、DSM 8782、DSM 46217、IMET10723、 NCIB 9443，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001719
菌株OM-81，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001720
菌株584、FERM-P 1038，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001721
菌株DG 14，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001722
31972TM菌株PM-3，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001723
菌株(IOC) 2390、NCIB 11672，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001724
39326TM，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001725
53757TM菌株PWD-1，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001726
53926TM菌株E312，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester
Figure BDA00032332825100001727
55768TM菌株 O.W.U.138B[OWU 138B]，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 15、C，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 392，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM394，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 7259、NRRL-NRS 1263，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 7459，地衣芽孢杆菌(Weigmann) Chester菌株DSM 11258，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 11259，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM12369，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 12370，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 26543，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 28096，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 28591，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30523，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30535，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30542，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30585，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30615，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30620，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30624，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30643，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30654，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM30724，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30766，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30769，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30778，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30779，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30865，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30926，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30959，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30960，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 30961，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 30976，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 31019，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 100653，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株DSM 100655，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株DSM 103059，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 1525、1229，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 6816、Glaxo 417，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester 菌株NCIB 7224、Loos，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 8536、P1，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 8537、Ho，地衣芽孢杆菌(Weigmann) Chester菌株NCIB9536、Gibson 1319、NRS 1553，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester 菌株NCIB 9667、1，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 9668、2，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 9669、3，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 10689，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 11143，地衣芽孢杆菌 (Weigmann)Chester菌株NCIB 11643、YNS7712R，地衣芽孢杆菌(Weigmann) Chester菌株NCIB 13497，地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester菌株NCIB 14014、DA33，地衣芽孢杆菌B1(NRRL保藏号B-50907)，枯草芽孢杆菌B2(保藏号B-50908)，地衣芽孢杆菌RW25(NRRL保藏号B-50911)，地衣芽孢杆菌RW32(NRRL保藏号B- 50912)和地衣芽孢杆菌RW41(NRRL保藏号B-50913)、地衣芽孢杆菌BL21(NRRL B-50134)、地衣芽孢杆菌3-12a(NRRL B-50504)、地衣芽孢杆菌4-2a(NRRL B-50506)、地衣芽孢杆菌842(NRRL B-50516)、地衣芽孢杆菌DSM 5749(
Figure BDA00032332825100001814
2B,Chr. Hansen BioSystems)与地衣芽孢杆菌OBT618(ATCC PTA-122188)。
3.枯草芽孢杆菌菌株
枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000181
82TM菌株AMC、ATCC 8037、NRS 315，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000182
82D-5TM菌株名称：来自枯草芽孢杆菌菌株 AMC[
Figure BDA0003233282510000183
82TM]的基因组DNA，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000184
菌株 NRS 743，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000185
菌株3、ATCC 8013、NCTC 2588、NRS 1004作为马铃薯杆菌(Bacillus vulgatus)由Trevisan保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000186
菌株NRS 740作为黑色芽孢杆菌(Bacillus nigrificans)由Fabian和Nienhuis保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000187
菌株NCTC、NRS 1106作为细小芽孢杆菌(Bacillus parvus)保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000188
菌株Marburg菌株、ATCC 6051-U、CCM 2216、CCRC 10255、CCUG 163B、CFBP4228、CIP 52.65、DSM 10、 IAM 12118、IFO 12210、IFO 13719、IFO 16412、IMET 10758、JCM1465、LMG 7135、 NCAIM B.01095、NCCB 32009、NCCB 53016、NCCB 70064、NCFB 1769、NCIB3610、 NCTC 3610、NRRL B-4219、NRS 1315、NRS 744、VKM B-501、NBRC 13719作为枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000189
菌株P31K6，枯草芽孢杆菌噬菌体phi-e
Figure BDA00032332825100001810
菌株Phi-e作为 Phi e保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001811
菌株NRS 259作为黑色马铃薯杆菌(Bacillusaterrimus)由Lehmann和Neumann保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001812
菌株NRS 275、CN 2192、NCIB 8055作为黑色马铃薯杆菌由Lehmann和Neumann保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura 等
Figure BDA00032332825100001813
菌株NRS 231、DSM347、CCM 1999、IAM 1069、NCIB 8054、NCTC 10400、WDCM 00003作为枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等
Figure BDA0003233282510000191
菌株名称：来自作为枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC的枯草芽孢杆菌spizizenii亚种菌株NRS 231
Figure BDA0003233282510000192
的基因组DNA，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等
Figure BDA0003233282510000193
CRM-6633TM菌株NRS 231作为枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等
Figure BDA0003233282510000194
6633-MINI-PACKTM菌株NRS231作为枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000195
菌株NRS 747作为马铃薯杆菌水解亚种保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000196
菌株NRS 730，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000197
菌株NRS 351，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000198
菌株NRS 352，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000199
菌株NRS 659，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001910
菌株NRS 238、ATCC 7974、ATCC 8012，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100001911
菌株NRS 1107作为Bacillus endoparasiticus由(Benedek)Benedek保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001912
菌株ATCC 8450、NRS 773 作为Tyrothrix minimus保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001913
菌株NRS762，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001914
菌株名称：FDA菌株PCI 220[BUCSAV170，NCIB 8159，NRRL B-558，NRS 1088]，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100001915
菌株3R9675、NRS 1109，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001916
菌株NCTC 6276、NRS1125，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001917
菌株NRS 237、NCIB 8063，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001918
菌株NRS 979，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001919
10774TM菌株 BU169、NCIB 8872，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001920
10783TM菌株NRRLB-543，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001921
11774TM菌株NCTC 8236、DSM 2109，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001922
11838TM菌株AMC 46-A-6(菌株I)、NCIB 8850，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001923
12100TM菌株NCA 1558、ND 957，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001924
12432TM菌株MB 32、56R188、ATCC 13597、NCIB 8993，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001925
12695TM菌株51-52，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100001926
12711TM菌株PRLB92、Ra，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001947
枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001929
13933TM菌株NRRL B-1471，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001930
13952TM菌株1346，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100001931
14410TM菌株625、NRS 1115作为Bacillusborborokoites由ZoBell和 Upham保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001932
14415TM菌株569、NRS 1120作为深海芽孢杆菌(Bacillus submarinus)由ZoBell和Upham保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001933
14416TM菌株576、NRS 1121作为Bacillusthalassokoites由ZoBell和Upham保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001934
14593TM菌株IAM 1145，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001935
14617TM菌株A- 1625，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001936
14660TM菌株C30-1，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001937
14662TM菌株C30-109，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001938
14807TM菌株MB-155，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001939
15040TM菌株SX- 67，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001940
15041TM菌株SX-92，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001941
15134TM作为Bacillus uniflagellatus由Mann保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001942
15183TM菌株309，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100001943
15244TM菌株3369，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001944
15245TM菌株 3349、IAM 1-3作为纳豆芽孢杆菌(Bacillus natto)由Sawamura保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001945
15476TM菌株M-4-45，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100001946
15477TM菌株M-24-1作为短小芽孢杆菌(Bacilluspumilus)由Meyer和Gottheil 保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000201
15561TM菌株K-X-1、A-1，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000202
15563TM菌株Marburg，枯草芽孢杆菌噬菌体SP8
Figure BDA0003233282510000203
15563-B1TM菌株SP8作为SP8噬菌体保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA0003233282510000204
15575TM菌株SB 19，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000205
15811TM菌株 5380，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000206
15818TM菌株RIA 445，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000207
15819TM菌株RIA 447，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000208
15841TM，枯草芽孢杆菌噬菌体S-a
Figure BDA0003233282510000209
15841-B1TM菌株S-a作为S-a噬菌体保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002010
19659TM菌株PRD 66、IFO 13722，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002011
19659-MINI-PACKTM菌株PRD 66、IFO 13722，、枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002012
菌株182-H-86作为短小芽孢杆菌由 Meyer和Gottheil保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002013
菌株 5221，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002014
菌株SC 8548、SO-4、DSM 1970，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002015
菌株IFO 35，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100002016
菌株IAM1213，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002017
菌株4-3-Ky、DSM 1971作为枯草芽孢杆菌sakainensis亚种保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002018
菌株Y13，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002019
枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002020
菌株AHr-5，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002021
菌株SP-3作为蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)由 Frankland和Frankland保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002022
菌株716、IFO 13322作为短小芽孢杆菌由Meyer和Gottheil保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002023
菌株W23，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002024
菌株EMG 50、SB19，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002025
菌株168，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002026
菌株名称：来自枯草芽孢杆菌菌株
Figure BDA00032332825100002027
的基因组DNA，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002028
菌株EMG 52，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002029
菌株EMG 53，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002030
菌株24028作为尘埃芽孢杆菌 (Bacilluspulvifaciens)由Nakamura保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002031
菌株C，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002032
菌株168M，枯草芽孢杆菌噬菌体SPO1
Figure BDA00032332825100002033
菌株SPO1作为SPO1保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002034
菌株K49、HER 1346作为枯草芽孢杆菌解淀粉亚种保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002035
菌株SB168(trp- )，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002036
菌株SB100，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002037
菌株X6，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002038
菌株Ahr.AUr-9、FERM-1998，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002039
菌株FD 6404作为Bacillus globigii由Migula保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002040
菌株1054、IFO 13586，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100002041
菌株1097、IFO 13621，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002042
菌株1027、IFO 13585作为短小芽孢杆菌由Meyer和Gottheil保藏于 ATCC，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等
Figure BDA00032332825100002043
菌株DSM 6223、 RUB 331，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002044
菌株MO7S-16/11，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002045
菌株NCIB 10106，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn
Figure BDA00032332825100002046
菌株5230、NRS 6，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002047
菌株NRRLB-3411，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002048
菌株OSU 75，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等
Figure BDA00032332825100002049
菌株DSM 6224、BD170、 pSA2100，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等
Figure BDA00032332825100002050
菌株DSM 4514、BD170、NCIB 11624、pUB110，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura 等人
Figure BDA0003233282510000211
菌株DSM 4873、BGSC 1E32、BR151、pPL608，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等
Figure BDA0003233282510000212
菌株DSM 4554、BGSC 1E18、pE194，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等
Figure BDA0003233282510000213
39090TM菌株DSM 6198、BGSC 1S53，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000214
39320TM菌株MB4488，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000215
菌株MB 3575，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000216
39706TM菌株B1-20，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000217
菌株 ABM261，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000218
菌株IMVS0101，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA0003233282510000219
作为Bacillus globigii由Migula保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002110
作为Bacillus globigii由Migula保藏于 ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002111
菌株SMS274，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002112
菌株MB 4974，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002113
菌株300，枯草芽孢杆菌inaquosorum亚种
Figure BDA00032332825100002114
菌株DA33作为地衣芽孢杆菌(Weigmann)Chester保藏于ATCC，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002115
菌株SC 15257，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002116
菌株1.2、 AQ153，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn
Figure BDA00032332825100002117
菌株BP01，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 402、BRC 111470、NCIB 10106，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等菌株DSM 618，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura 等菌株DSM 1087，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 1088、IFO 13169、 NBRC 13169、OUT 8353，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 1089、IFO 3026、 NBRC 3026、OUT 8350，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 1090、OUT 8424，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 1091、 OUT 8425，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 1092、IFO3009、NBRC 3009、 OUT8235，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM3256、IAM 1213，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 3257、IAM 1259，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 3258、IAM 1260，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn菌株DSM 4181、NCA 72-52、SA 22，枯草芽孢杆菌枯草亚种 (Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4393、pC194、SB202，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 4449、natto 3335UM4，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 4450、natto 3335UM8、pLS20、pBC16，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 4451，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 4515、DB163、pGR71，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 4608、BR157、pMW1，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4750、1E7、BGSC 1E7、pE194-cop6，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4751、1E34、BGSC 1E34、pAM77，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4871、BD426、BGSC 1E21、 pBD8，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4872、BD466、 BGSC 1E24、pBD10，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 4874、 BGSC 1E38、pMK3、YB886，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株 DSM 5213、BGSC 1A40、BR 151，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 5214、BD 393、BGSC 1A511，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura 等菌株DSM 5545、BGSC 1A459/SU+III，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg) Nakamura等菌株DSM 5547，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 5552，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 5611、NRRL B-360，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg)Nakamura等菌株DSM 5660、NRRL B-362，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等菌株DSM 6395、BGSC 2A2、W23 2A2、WB 672，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 6397、BGSC 1A2、SB 491，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种 Nakamura等菌株DSM 6399、BGSC 2A1、SB 623，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种 Nakamura等菌株DSM 6405、BGSC 2A3、W23 SR，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg) Nakamura等菌株DSM 6887、BGSC 1A309、NP40，枯草芽孢杆菌枯草亚种(Ehrenberg) Nakamura等菌株DSM 6889、1A658、BGSC 1A658、DA 65，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等菌株DSM 8439、CCM 2268、IAM 12021，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 13019、SSI MK1，枯草芽孢杆菌spizizenii亚种Nakamura等菌株DSM 15029、NRRL B-23049，枯草芽孢杆菌inaquosorum亚种Rooney等菌株DSM 21200，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 21393，枯草芽孢杆菌inaquosorum亚种 Rooney等菌株DSM 22148、KCTC 13429，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 23521，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 23778，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM25152，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 28592，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30512，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30529，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30533，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 30534，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30540，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30541，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30551，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30558，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 30562，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM30570，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30581，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30597，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30642，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30651，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30652，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30671，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30676，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30677，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 30682，枯草芽孢杆菌Cohn菌株DSM 30711，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30723，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30801，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30924，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 30925，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM30927，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30928，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30929，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30941、D1，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 30942、D-FC1，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株 DSM 31008，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 31009，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn菌株DSM31010，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 31020，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 31021，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg) Cohn菌株DSM 31033，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 100605，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 100612，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 100613，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 100614，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn菌株DSM 103044，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM103047，枯草芽孢杆菌(Ehrenberg)Cohn菌株DSM 103051，枯草芽孢杆菌 (Ehrenberg)Cohn菌株DSM 103758，枯草芽孢杆菌AM0904(NRRL保藏号B- 50914)，枯草芽孢杆菌AM0911(NRRL保藏号B-50915)，枯草芽孢杆菌NP122 (NRRL保藏号B-50910)，枯草芽孢杆菌NP119B(NRRL保藏号B-50909)，枯草芽孢杆菌BS18(NRRL B-50633)，枯草芽孢杆菌BS278(NRRL 50634)，枯草芽孢杆菌 4-7d(NRRL B-50505)，枯草芽孢杆菌3-5h(NRRL B-50507)，枯草芽孢杆菌AGTP BS3BP5(NRRL B-50510)，枯草芽孢杆菌BS918(NRRL B-50508)，枯草芽孢杆菌 AGTPBS1013(NRRL-50509)，枯草芽孢杆菌AGTP 944(NRRL B-50548)，枯草芽孢杆菌AGTP BS442(NRRL B-50542)，枯草芽孢杆菌AGTP BS1069(NRRL B- 50544)，枯草芽孢杆菌AGTP BS521(NRRL B-50545)，枯草芽孢杆菌B27(NRRL B-50105)，枯草芽孢杆菌3A-P4(PTA-6506)，枯草芽孢杆菌22C-P1(PTA-6508)，枯草芽孢杆菌BL21(NRRL B-50134)，枯草芽孢杆菌菌株GB03，枯草芽孢杆菌菌株 QST713，枯草芽孢杆菌DSM 5750(
Figure BDA0003233282510000231
Chr.Hansen BioSystems)。
4.解淀粉芽孢杆菌菌株
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000232
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000233
解淀粉芽孢杆菌SB 3296(PTA-7548)、解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000234
解淀粉芽孢杆菌SB3297 (PTA-7549)、解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000235
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000236
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto) Priest等
Figure BDA0003233282510000237
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000238
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等
Figure BDA0003233282510000239
解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto) Priest等
Figure BDA00032332825100002310
解淀粉芽孢杆菌：SB 3276(PTA-7541)、解淀粉芽孢杆菌：PMBP-M7(瓶标BCRC PMBP-M7)(PTA-5819)、解淀粉芽孢杆菌SB 3284 (PTA-7545)、解淀粉芽孢杆菌SB 3288(PTA-7546)、解淀粉芽孢杆菌MF215 (SB3446)(PTA-7790)、解淀粉芽孢杆菌SB 3283(PTA-7544)、解淀粉芽孢杆菌 MF225(SB 3448)(PTA-7791)、芽孢杆菌物种(
Figure BDA00032332825100002311
保藏为解淀粉芽孢杆菌(Fukumoto)Priest等)、解淀粉芽孢杆菌OBT712保藏为
Figure BDA00032332825100002312
PTA-122189。
B.其他DFM
除了凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和/或解淀粉芽孢杆菌之外，或者作为凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和/或解淀粉芽孢杆菌的替代，所公开的生长因子也可以与一或多种其他DFM组合施用于动物。其他DFM可以是适于施用于特定动物的任意DFM。在一些实施方案中，所述动物为禽类，如家禽，特别是鸡或火鸡，并且其他DFM是向禽类提供益处的DFM。其他DFM可以为例如且不限于另外的芽孢杆菌属物种、乳杆菌属、肠球菌属、双歧杆菌属、丙酸杆菌属、链球菌属、片球菌属、酵母或其组合。
示例性的其他DFM包括但不限于嗜碱芽孢杆菌(Bacillus alcalophilus)、蜂房芽孢杆菌(Bacillus alvei)、噬胺芽孢杆菌(Bacillus aminovorans)、解硫胺素芽孢杆菌(Bacillus aneurinolyticus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、Bacillus aquaemaris、萎缩芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus)、嗜硼芽孢杆菌(Bacillus boroniphilus)、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、热溶芽孢杆菌(Bacillus caldolyticus)、中间芽孢杆菌(Bacillus centrosporus)、蜡状芽孢杆菌、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、坚硬芽孢杆菌 (Bacillus firmus)、黄热芽孢杆菌(Bacillus flavothermus)、梭状杆菌(Bacillus fusiformis)、Bacillus galliciensis、Bacillus globigii、深层芽孢杆菌(Bacillus infernus)、幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)、侧孢芽孢杆菌(Bacilluslaterosporus)、迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)、巨大芽孢杆菌(Bacillusmegaterium)、肠系膜杆菌(Bacillus mesentericus)、胶质芽孢杆菌(Bacillusmucilaginosus)、蕈状芽孢杆菌(Bacillus mycoides)、纳豆芽孢杆菌、泛养芽孢杆菌(Bacillus pantothenticus)、多粘芽孢杆菌 (Bacillus polymyxa)、假炭疽杆菌(Bacillus pseudoanthracis)、短小芽孢杆菌、施氏芽孢杆菌(Bacillus schlegelii)、球形杆菌(Bacillus sphaericus)、耐热芽孢芽孢杆菌 (Bacillus sporothermodurans)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)、热葡糖苷酶芽孢杆菌(Bacillusthermoglucosidasius)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、Bacillusvulgatis、韦氏芽孢杆菌(Bacillus weihenstephanensis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum)、乳酸乳杆菌 (Lactobacillus lactis)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、罗伊氏乳杆菌 (Lactobacillus reuteri)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、假长双歧杆菌 (Bifidobacteriumpseudolongum)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacterium thermophilium)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、屎链球菌(Streptococcus faecium)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、二乙酰乳酸肠球菌(Enterococcus diacetylactis)、啤酒糖酵母、鲍氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、黑曲霉(Aspergillusniger)、反刍月形单胞菌(Selenomonas ruminantium)、埃氏巨球形菌(Megasphaeraelsdenii)、费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)、谢氏丙酸杆菌(Propionibacterium shermanii)、丙酸丙酸杆菌(Propionibacteriumacidipropionici)、费氏丙酸杆菌(Propionibacterium fensenii)、布氏普雷沃氏菌(Prevotella bryantii)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、啤酒片球菌(Pediococcus cerevisiae)或其组合。在某些实施方案中，短小芽孢杆菌可与芽孢杆菌组合一起施用。
在一些实施方案中，益生菌如DFM是酵母或者包含酵母。
所述组合和/或组合物可以足以给施用了所述组合和/或组合物的动物提供所需量的益生菌如DFM的量施用。所述组合和/或组合物可以足以提供105至1012CFU/克如108至1010CFU/克的量的益生菌的量施用。
所述益生菌可包含本文公开的DFM中的一个或多个。在一些实施方案中，益生菌为如本文所定义的芽孢杆菌组合，如ASL组合、ASLC组合或CSL组合。在这些实施方案中，选择存在于芽孢杆菌组合中的凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和 /或解淀粉芽孢杆菌的相对量以获得期望的结果。对于某些实施方案，芽孢杆菌组合在所述芽孢杆菌组合中包含105至1012CFU/克且更通常108至1010CFU/克的每一种杆菌物种。
在一些实施方案中，可以施用芽孢杆菌组合以提供其中包括的芽孢杆菌物种的不同 CFU比。在一些实施方案中，芽孢杆菌组合中枯草芽孢杆菌:地衣芽孢杆菌的比可以彼此相对地为2:1至1:2，并且通常为1:1。对于芽孢杆菌组合中的其他芽孢杆菌物种，基于CFU，枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌(BSBL)的总量相对于所述其他芽孢杆菌物种可以为大于0％至99％，如10％至90％、15％至85％、20％至80％、25％至75％、35％至65％、45％至55％，或者基本上为50％。
在一些实施方案中，以彼此相对的量计，ASL组合可包含25％或少于75％或以上的解淀粉芽孢杆菌(BA)和75％或大于25％或以下的BSBL，基本上由25％或少于75％或以上的解淀粉芽孢杆菌(BA)和75％或大于25％或以下的BSBL组成，或由25％或少于75％或以上的解淀粉芽孢杆菌(BA)和75％或大于25％或以下的BSBL组成。在某些实施方案中，ASL组合中BA与BSBL的比为25％:75％BA:BSBL至75％:25％BA: BSBL，并且可以为50％:50％BA:BSBL。
在一些实施方案中，以彼此相对的量计，ASLC组合可包含25％或少于75％或以上的总解淀粉芽孢杆菌(BA)和凝结芽孢杆菌(BC)和75％或大于25％或以下的BSBL，基本上由25％或少于75％或以上的总解淀粉芽孢杆菌(BA)和凝结芽孢杆菌(BC)和 75％或大于25％或以下的BSBL组成，或由25％或少于75％或以上的总解淀粉芽孢杆菌 (BA)和凝结芽孢杆菌(BC)和75％或大于25％或以下的BSBL组成。在某些实施方案中，ASL组合中BA+BC与BSBL的比为25％:75％BA+BC:BSBL至75％:25％BA+BC: BSBL，并且可以为50％:50％BA+BC:BSBL。基于CFU，BA和BC彼此相对的量可以为BA相对于BC为大于0％至99％，如BA相对于BC为10％至90％、15％至85％、 20％至80％、25％至75％、35％至65％、45％至55％或者基本上为50％。
例如，每克CSL组合中CSL组合可包含3.5×109至10×109CFU凝结芽孢杆菌，如4.1×109至7.5×109、5×109至6.4×109或5×109至6×109CFU凝结芽孢杆菌/克。每克CSL组合中CSL组合可包含5×108至10×108CFU枯草芽孢杆菌，如6×108至 8.7×108、6.9×108至9×108或7.2×108至8×108CFU枯草芽孢杆菌/克。并且每克 CSL组合中CSL组合可包含5×108至10×108CFU地衣芽孢杆菌，如6×108至8.7× 108、6.9×108至9×108或7.2×108至8×108CFU地衣芽孢杆菌/克。
在某些实施方案中，可以施用CSL组合以提供三种芽孢杆菌物种的不同CFU比。例如，在一个实施方案中，CSL组合比提供6份至10份的凝结芽孢杆菌比1份至2份枯的枯草芽孢杆菌和1份至2份的地衣芽孢杆菌。CSL组合中枯草芽孢杆菌:地衣芽孢杆菌的比可以为2:1至1:2，并且通常为1:1。在某些实施方案中，每克CSL组合中CSL 组合包含5×109的凝固酶芽孢杆菌、8×108的枯草芽孢杆菌和8×108的地衣芽孢杆菌。
可施用所公开的包含益生菌例如芽孢杆菌物种或芽孢杆菌物种的组合的组合物和/ 或组合，选择其量以提供足量的益生菌，从而在动物中提供期望的和/或有益的结果或者增强。例如，在家禽中，所述组合和/或组合物的量可足以提供大于0至5克或以上/ 头/天如0.5至2.5克/头/天或0.5克至1克/头/天的益生菌的量。在关于牛的实施方案中，施用于牛的组合和/或组合物的量可足以提供大于0至75克或以上/头/天如10至50克/ 头/天或25至40克/头/天的益生菌的量。并且对于猪，施用的所述组合和/或组合物的量可足以提供大于0至20克或以上/头/天如2至10克/头/天或4至7克/头/天的益生菌的量。在一些示例中，益生菌可以每吨(2000磅)饲料大于0至50克或以上的量与饲料混合，如每吨饲料0.5克至25克、每吨饲料1克至10克或每吨饲料2克至8克。
D.金属螯合物
此外或者替代地，所公开的生长因子组合和/或组合物的实施方案可包含金属螯合物。金属螯合物包含至少一个金属离子和至少一个与金属离子缔合如结合的配体。在一些实施方案中，配体可与一或多个生物学、营养和/或杀生物相关的金属螯合和/或配位以形成金属螯合物。如本领域普通技术人员所理解，相关金属可例如用作营养或生物补充剂的部分；可已知对动物有益；和/或当以本文公开的量施用时基本上是无毒的。此外或替代地，金属可具有杀生物性质，并且可作为金属螯合物施用。
示例性金属可包括但不限于铁、铜、锌、锰、铬、钙、钾、钠、镁、钴、镍、钼、钒、锶、硒或其组合。在一些公开的实施方案中，选择金属以提供化合价为+1、+2、 +3或更高的金属离子。对于某些公开的实施方案，金属离子具有二价或三价，并且在特定实施方案中，金属离子为或包含铁(II)或铁(III)。
在特定实施方案中，所述组合和/或组合物包含生长因子和一种或多种金属螯合物，所述金属螯合物包含铁(+3)离子，特别是酪氨酸铁、柠檬酸铁、乳酸铁、蛋白质铁和 /或赖氨酸铁。
此外或替代地，适于在所公开的组合和/或组合物中使用的金属螯合物包括但不限于具有下式的金属螯合物：
Figure BDA0003233282510000251
关于式1：
m为0、1或2；
a为1至6或以上，如2或3；
b为1或2；
c为1、2或3；
X可选自-C(R1)3、OH、CO2R1、CO2H、OR2、NH2、NR2H、NR2R3、- (C(R1)2)nONO2、-(C(R1)2)nNO2、SH、SR2，其中各个R1、R2及R3独立地选自氢、脂肪族、卤代脂肪族、卤代杂脂肪族、杂脂肪族、芳香族、脂肪族-芳香族、杂脂肪族-芳香族或其任意组合，并且n为1至6；
Y可选自NH2、NHR3、NR3R4、SH、OR3、OH，其中R3及R4可独立选自脂肪族、卤代脂肪族、卤代杂脂肪族、杂脂肪族、芳香族、脂肪族-芳香族、杂脂肪族-芳香族或其任意组合；
Z可选自O、S、NH、NR5，其中R5可选自脂肪族、卤代脂肪族、卤代杂脂肪族、杂脂肪族、芳香族、脂肪族-芳香族、杂脂肪族-芳香族或其任意组合；以及
每个R独立地选自卤素、脂肪族、卤代脂肪族、卤代杂脂肪族、杂脂肪族、芳香族、脂肪族-芳香族、杂脂肪族-芳香族或其任意组合；和
如前所述，M为金属离子。
在一些实施方案中，m为1或2，即m不为0。在一些实施方案中，当X＝-C(R1)3时，则X和一个R1与其所连接的原子一起形成环状环，如脂肪族环、杂脂肪族环、芳基环或杂芳基环。
在式I的一些实施方案中，配体为酸，使得Z为O且Y为OH。所述酸可以为氨基酸(X是NH2、NR2H或NR2R3)或羟基酸，X为OH)，如α-羟基酸、β-羟基酸或γ-羟基酸
在特定公开的实施方案中，所述金属螯合物可具有根据以下任一式的结构：
Figure BDA0003233282510000261
本领域普通技术人员应当理解，上述包括式I在内的结构式是立体模糊的。也就是说，这些结构式并不表示潜在立体异构体的相对或绝对立体化学；然而，所有这些立体异构体都在所公开的金属螯合物的范围内。
金属螯合物可进一步包含一或多个反离子。可选择反离子的数量和性质以产生电荷中性金属螯合物。合适的反离子包括但不限于钠、钾、锂、钙、镁、氯化物、溴化物、碘、氟化物、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐、氢氧化物或其组合。
此外，在某些实施方案中，可以使用两或更多个不同配体形成本文公开的金属螯合物。也就是说，本文公开的示例性金属螯合物可包含金属原子或与其结合的离子，例如两个乳酸分子和一个草酸分子。
在一些实施方案中，本文公开的金属螯合物可以为脂肪族羟基酸的金属络合物、环状羟基酸(如环状脂肪族羟基酸、芳香族羟基酸等)的金属络合物、碳水化合物的金属络合物、部分水解的或水解的蛋白质(例如，金属蛋白盐)的金属络合物、氨基酸的金属络合物、寡肽的金属络合物、其盐和/或水合物；以及它们的任意组合。在某些实施方案中，本文所公开的金属螯合物可以为脂肪族羟基酸的铁(II)络合物、环状羟基酸 (包括环状脂肪族羟基酸、芳香族羟基酸等)铁(II)络合物、碳水化合物的铁(II) 络合物、部分水解的或水解的蛋白质的铁(II)络合物、氨基酸的铁(II)络合物、寡肽的铁(II)络合物或其任意组合。在某些实施方案中，本文公开的金属螯合物可以为脂肪族羟基酸的铁(III)络合物、环状羟基酸(包括环状脂肪族羟基酸、芳香族羟基酸等)的铁(III)络合物、碳水化合物的铁(III)络合物、部分水解的或水解的蛋白质的铁(III)络合物、氨基酸的铁(III)络合物、寡肽的铁(III)络合物或其任意组合。
在某些实施方案中，脂肪族羟基酸的金属络合物可包括但不限于α-羟基酸的金属络合物、β-羟基酸的金属络合物、γ-羟基酸的金属络合物或其任意组合。在具体公开的实施方案中，脂肪族羟基酸的铁(II)络合物可包括但不限于α-羟基酸的铁(II)络合物、β-羟基酸的铁(II)络合物、γ-羟基酸的铁(II)络合物或其任意组合。示例性α-羟基酸的铁(II)络合物包括但不限于乳酸亚铁、乙醇酸亚铁、柠檬酸亚铁、扁桃酸亚铁、酒石酸亚铁、水杨酸铁(II)、对羟基苯甲酸铁(II)、异亮氨酸亚铁络合物、ferrous valate；其盐和/或水合物。在具体公开的实施方案中，脂肪族羟基酸的铁(III)络合物可包括但不限于α-羟基酸的铁(III)络合物、β-羟基酸的铁(III)络合物、γ-羟基酸的铁(III)络合物或其任意组合。示例性α-羟基酸的铁(III)络合物包括但不限于乳酸铁、乙醇酸铁、柠檬酸铁、扁桃酸铁、酒石酸铁、异亮氨酸铁络合物、ferric valate；其盐和/ 或水合物。在某些实施方案中，环状羟基酸的金属络合物(即环状羟基酸的铁(II)络合物)可包括但不限于奎宁酸亚铁、邻羟基苯甲酸亚铁络合物、间羟基苯甲酸亚铁络合物、对羟基苯甲酸亚铁络合物、吡啶-2-羧酸亚铁络合物或其任意组合。示例性环状羟基酸的铁(III)络合物可包括但不限于奎宁酸铁、邻羟基苯甲酸铁络合物、间羟基苯甲酸铁络合物、对羟基苯甲酸铁络合物、γ-羟基丁酸铁(III)、β-羟基丁酸铁、间羟基苯甲酸铁(III)、γ-羟基戊酸铁(III)、β-羟基戊酸铁(III)、β-羟基丙酸铁、对羟基苯甲酸铁(III)、水杨酸铁(III)、吡啶-2-羧酸铁络合物或其任意组合。示例性碳水化合物的铁(II)络合物可包括但不限于氨基糖(例如D-葡糖胺等)的铁(II)络合物、单糖 (例如D-葡萄糖、L-葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、半乳糖、古洛糖、甘露糖等)的铁(II)络合物、二糖(例如蔗糖、乳糖等)的铁(II)络合物或其任意组合。示例性碳水化合物的铁(III)络合物可包括但不限于氨基糖(例如D-葡糖胺等)的铁 (III)络合物、单糖(例如D-葡萄糖、L-葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、半乳糖、古洛糖、甘露糖等)的铁(III)络合物、二糖(例如蔗糖、乳糖等)的铁(III) 络合物或其任意组合。
示例性氨基酸的铁(II)络合物可包括但不限于丙氨酸的铁(II)络合物、精氨酸的铁(II)络合物、天冬酰胺的铁(II)络合物、天冬氨酸的铁(II)络合物、半胱氨酸的铁(II)络合物、谷氨酰胺的铁(II)络合物、谷氨酸的铁(II)络合物、甘氨酸铁 (II)络合物，组氨酸的铁(II)络合物、异亮氨酸的铁(II)络合物、亮氨酸的铁(II) 络合物、赖氨酸的铁(II)络合物、甲硫氨酸的铁(II)络合物、苯丙氨酸的铁(II)络合物、脯氨酸的铁(II)络合物、丝氨酸的铁(II)络合物、苏氨酸的铁(II)络合物、色氨酸的铁(II)络合物、酪氨酸的铁(II)络合物、缬氨酸的铁(II)络合物、硒代半胱氨酸的铁(II)络合物和吡咯赖氨酸的铁(II)络合物。在一些实施方案中，铁(II) 络合物不为硫酸亚铁和酪氨酸以形成体内酪氨酸亚铁络合物。在一些实施方案中，铁(II)络合物不为硫酸亚铁和L-DOPA以形成体内L-DOPA亚铁络合物。在一些实施方案中，铁(II)络合物不为硫酸亚铁和L-苯丙氨酸以形成体内L-苯丙氨酸亚铁络合物。在一些实施方案中，铁(II)络合物不为硫酸亚铁和奎宁酸以形成体内奎宁酸亚铁络合物。
示例性氨基酸的铁(III)络合物可包括但不限于丙氨酸的铁(III)络合物、精氨酸的铁(III)络合物、天冬酰胺的铁(III)络合物、天冬氨酸的铁(III)络合物、半胱氨酸的铁(III)络合物、谷氨酰胺的铁(III)络合物、谷氨酸的铁(III)络合物、甘氨酸的铁(III)络合物、组氨酸的铁(III)络合物、异亮氨酸的铁(III)络合物、亮氨酸的铁(III)络合物、赖氨酸的铁(III)络合物、甲硫氨酸的铁(III)络合物、苯丙氨酸的铁(III)络合物、脯氨酸的铁(III)络合物、丝氨酸的铁(III)络合物、苏氨酸的铁 (III)络合物、色氨酸的铁(III)络合物、酪氨酸的铁(III)络合物、缬氨酸的铁(III) 络合物、硒代半胱氨酸的铁(III)络合物和吡咯赖氨酸的铁(III)络合物。尽管在一些实施方案中，本发明公开的铁(II)/氨基酸络合物或铁(III)/氨基酸络合物包含氨基酸部分的L-异构体、D-异构体氨基酸部分或者D-和L-异构体二者的组合。
在一些实施方案中，本文公开的金属螯合肽可以为或者可以包括金属螯合寡肽，其包括链中连接的两个或更多个氨基酸，其中一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基一起形成肽(-OC-NH-)键。在一些实施方案中，本文公开的金属螯合寡肽可包含2个氨基酸至20个氨基酸。在某些实施方案中，金属螯合寡肽可包括但不限于金属螯合二肽、金属螯合三肽、金属螯合四肽、金属螯合五肽、金属螯合六肽、金属螯合七肽、金属螯合八肽、金属螯合九肽、金属螯合十肽或其任意组合。在具体公开的实施方案中，铁 (II)螯合寡肽可包括或者可以为铁(II)螯合二肽、铁(II)螯合三肽、铁(II)螯合四肽、铁(II)螯合五肽、铁(II)螯合六肽、铁(II)螯合七肽、铁(II)螯合八肽或其任意组合。示例性铁(II)-螯合肽可以包括但不限于铁(II)螯合Gly-Gly、Gly-Leu、铁(II)螯合Ala-Phe、铁(II)螯合Phe-Ile-Val、铁(II)螯合Leu-Pro-Trp、铁(II)螯合Pro-Leu-Gly、铁(II)螯合Gly-Gly-Gly、铁(II)螯合Gly-Lys-Val-Ser、铁(II)螯合Met-Thr-Cys-Gln、铁(II)螯合Lys-Gly-Arg-Trp-Phe、铁(II)螯合Ala-Leu-Pro-Gly- Ala、铁(II)螯合Gly-Phe-Arg-His-Gly-Gly、铁(II)螯合Ala-Phe-Phe-Ile-Val-Gly-Gly、铁(II)螯合Gly-Lys-Val-Ser-Pro-Leu-Gly-Pro。
在具体公开的实施方案中，铁(III)螯合寡肽可以包括或者可以为铁(III)螯合二肽、铁(III)螯合三肽、铁(III)螯合四肽、铁(III)螯合五肽、铁(III)螯合六肽、铁(III)螯合七肽、铁(III)螯合八肽或其任意组合。示例性铁(III)螯合肽可以包括但不限于铁(III)螯合Gly-Gly、Gly-Leu、铁(III)螯合Ala-Phe、铁(III)螯合Phe- Ile-Val、铁(III)螯合Leu-Pro-Trp、铁(III)螯合Pro-Leu-Gly、铁(III)螯合Gly-Gly- Gly、铁(III)螯合Gly-Lys-Val-Ser、铁(III)螯合Met-Thr-Cys-Gln、铁(III)螯合 Lys-Gly-Arg-Trp-Phe、铁(III)螯合Ala-Leu-Pro-Gly-Ala、铁(III)螯合Gly-Phe-Arg- His-Gly-Gly、铁(III)螯合Ala-Phe-Phe-Ile-Val-Gly-Gly、铁(III)螯合Gly-Lys-Val- Ser-Pro-Leu-Gly-Pro。
所公开的组合和/或组合物可包含足量的金属螯合物，以使得向动物施用所述组合和/或组合物可向动物提供所需量的金属螯合物。所需量的金属螯合物可以是本领域普通技术人员理解的任意有效剂量。例如，所需量的金属螯合物具有作为食品补充剂的有效量或作为杀生物剂的有效量。举例来说，可向动物如人或非人动物施用金属螯合物以使动物摄取和/或吸收金属螯合物(或等摩尔数目的金属螯合物)的总量为每千克平均动物体重1mg至200g如5mg至150g、10mg至100g、50mg至50g、100mg至10g、 500mg至50g或1g至5g。示例性的量包括但不限于每千克平均动物体重1mg、2mg、 3mg、4mg、5mg、10mg、50mg、100mg、500mg、1g、5g、10g、50g、100g、150g或200g。此外或替代地，包含金属螯合物的组合和/或组合物可与饲料一起施用，其量足以提供每千克饲料0.001至20g金属螯合物，如0.002至15g/kg，或至少0.002 g/kg饲料、0.005g/kg饲料、0.01g/kg饲料、0.02g/kg饲料、0.05g/kg饲料、0.1g/kg饲料、0.5g/kg饲料、1g/kg饲料、2g/kg饲料、5g/kg饲料、10g/kg饲料、15g/kg饲料。
E.铬化合物
在某些实施方案中，所述组合可包含一或多个以上公开的组合物、基本上由一或多个以上公开的组合物组成或由一或多个以上公开的组合物组成，并进一步包含一个或多个铬化合物。可用于本文所公开的组合物和/或组合中的铬化合物包括适用于饲料、食品、医药或兽医用途的任意铬化合物。不受特定理论的约束，铬可有助于促进细胞中葡萄糖摄入，因此在与生长因子如IGF组合使用时可提供实质的益处。在一些实施方案中，铬化合物包含铬(III)化合物。示例性铬化合物包括但不限于铬有机酸化合物，如吡啶酸铬、三吡啶酸铬(chromium tripicolinate)、烟酸铬、多聚烟酸铬、乙酸铬或丙酸铬或铬氨基酸化合物，如组氨酸铬、烟酸甘氨酸铬、甘氨酸铬、天冬氨酸铬、甲硫氨酸铬、三亚硫酸铬或苯丙氨酸铬；铬卤化物如氯化铬、溴化铬、碘铬或氟化铬；铬酵母；碳酸铬；硝酸铬；硫酸铬；磷酸铬；亚硝酸铬；或其组合。关于铬化合物的另外信息可见于美国专利公开号2010/0178362，该专利通过引用并入本文。铬化合物的量可足以提供每千克体重0.001毫克至5000毫克的总铬化合物的每日剂量，如每千克体重0.01毫克至 1000毫克的总铬化合物、每千克体重0.1毫克至100毫克、每千克体重0.5毫克至25毫克或每千克体重1毫克至10毫克。
在一些实施方案中，选择组合中铬化合物的量以向受试者提供足量的铬。足够量的铬可为0.5μg/天至10000μg/天或更多，如5μg/天至10000μg/天、25μg/天至10,000μg/天、50μg/天至10,000μg/天、100μg/天至10000μg/天、200μg/天至10000μg/天、300μg/天至 10,000μg/天、400μg/天至10,000μg/天、500μg/天至10,000μg/天、750μg/天至10,000μg/ 天、1000μg/天至10000μg/天、1500μg/天至10000μg/天、2000μg/天至10000μg/天、 2500μg/天至10000μg/天、3000μg/天至10000μg/天、3500μg/天至10000μg/天、4000μg/ 天至10000μg/天、4500μg/天至10000μg/天、5000μg/天至10000μg/天、6000μg/天至 10000μg/天、7000μg/天至10000μg/天、8000μg/天至10000μg/天、9000μg/天至10000μg/ 天或更多铬/天。
F.其他组分
此外或替代地，所述组合和/或组合物，与生长因子组合，可包含组分如但不限于铜种类、维生素、蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、酵母、多酚、防腐剂、抗微生物剂、疫苗、生长促进剂或其组合。
I.铜种类
所公开的包含一或多种生长因子的组合物和/或组合也可与铜种类(如提供铜离子的铜种类)混合。铜种类可以为铜盐。示例性铜种类包括但不限于氯化铜、溴化铜、碘化铜、硫酸铜、亚硫酸铜、亚硫酸氢铜、硫代硫酸铜、磷酸铜、磷酸二氢铜、磷酸氢铜、次磷酸铜、焦磷酸二氢铜、四硼酸铜、硼酸铜、碳酸铜、碳酸氢铜、偏硅酸铜、柠檬酸铜、苹果酸铜、甲二磺酸铜、琥珀酸铜、乳酸铜、甲酸铜、乙酸铜、丁酸铜、丙酸铜、苯甲酸铜、酒石酸铜、抗坏血酸铜、葡糖酸铜或其组合，优选硫酸铜、乙酸铜、柠檬酸铜、甲二磺酸铜或其组合。铜种类如铜盐可以分别或单独地提供，或者其可作为组合物如饲料或饲料补充剂的一部分来提供。
II.维生素
生长因子组合物和/或本文公开的组合物也可以与含有一或多种维生素的组合物组合使用或者作为含有一或多种维生素的组合物施用。示例性维生素包括但不限于维生素A、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡多辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡多辛)、维生素B7(生物素)、维生素B9(包括叶酸)、维生素B12(各种钴胺素；通常为维生素补充剂中的氰钴胺)、维生素C(抗坏血酸或其盐，如抗坏血酸钠或山梨酸钙)、维生素D(维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5、25-羟基维生素D3、25-二羟基维生素D3或其组合)、维生素E、维生素K(K1和K2(即MK-4、MK-7))和生物素以及其衍生物、盐和/或类似物中的一种或多种。所述维生素可以分别或单独提供，或者其可作为组合物如饲料或饲料补充剂的一部分来提供。
III.蒜素、蒜氨酸和/或蒜氨酸酶
此外或替代地，包含生长因子的组合和/或组合物可以与蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶或其任意组合组合施用。蒜素(二烯丙基硫代硫酸盐；2-丙烯-1-亚磺酸S-2-丙烯基酯) 是大蒜如生大蒜中的一种化合物。
Figure BDA0003233282510000301
提取时，它可以为油性淡黄色液体。当被动物消耗时，蒜素可以具有药物和/或健康益处。蒜素的益处包括但不限于免疫增强剂；血液稀释剂；抗氧化剂；抗细菌剂，如抗大肠杆菌；抗炎；抗病毒；抗真菌；或者可以减轻细菌、病毒或真菌感染的症状。蒜素通常是在蒜氨酸酶的作用下由受损大蒜细胞中的蒜氨酸((2R)-2-氨基-3-[(S)-丙-2-烯基亚磺酰基]丙酸)产生。
Figure BDA0003233282510000302
当大蒜细胞例如通过切碎、压碎或烹调大蒜而受到损伤时，蒜氨酸酶将蒜氨酸转化为蒜素。蒜素、蒜氨酸和/或蒜氨酸酶可作为整个蒜瓣或鳞茎；压碎、捣碎或切碎的大蒜；大蒜提取物；和/或作为合成或分离的化合物来提供。
IV.酵母
此外或替代地，包含生长因子的组合和/或组合物可以与微生物如酵母组合施用。酵母可以为酵母培养物、活酵母、死酵母、酵母提取物或其组合。酵母可以为面包酵母、啤酒酵母、啤酒糖酵母、益生菌酵母或其组合。示例性酵母包括但不限于啤酒糖酵母、鲍氏糖酵母(Saccharomyces boulardii)、巴斯德氏糖酵母(Saccharomyces pastorianus)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、异酒香酵母 (Brettanomyces anomalus)、班图酒香酵母(Brettanomyces custersianus)、纳氏酒香酵母(Brettanomycesnaardenensis)和纳努斯酒香酵母(Brettanomyces nanus)、星状假丝酵母(Candidastellata)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、戴尔凯氏有孢圆酵母(Torulaspora delbrueckii)或拜列氏接合糖酵母(Zygosaccharomyces bailii)。
V.多酚
在一些实施方案中，包含生长因子的组合和/或组合物可包含用于预防和抑制炎症过程的添加剂如多酚，从而改善动物肠道健康，进而改善动物健康和性能(performance)。多酚可由从含多酚的植物材料提取的植物提取物提供。植物材料还可包括非多酚化合物，包括多酚降解产物，如没食子酸和反式咖啡酸。降解可以例如通过氧化和/或生物过程发生。多酚化合物和非多酚化合物都可具有生物活性。植物提取物可由单一植物材料或植物材料的组合来制备。可从其中获取植物提取物的合适植物材料包括但不限于苹果、黑莓、黑野樱莓、黑加仑、黑接骨木、蓝莓、樱桃、蔓越莓、葡萄、绿茶、啤酒花、洋葱、皂树属、李子、石榴、覆盆子、草莓和丝兰属。
在一些实施方案中，植物提取物由压榨的植物材料如葡萄渣、干燥的植物材料如茶或其组合来制备。渣基本上可在压榨后立即获得或者作为青贮产品获得，即在压榨后收集并储存长达数月的渣。合适的植物具有多种多酚和/或其他非多酚化合物，包括但不限于非多酚有机酸(如没食子酸和/或反式咖啡酸)、黄烷醇、没食子酸酯、黄烷二醇、间苯三酚、邻苯三酚和儿茶酚。在一些实施方案中，植物提取物由黑比诺渣、灰比诺渣或绿茶来制备。
在一些实施方案中，在提取之前或提取期间将压榨或干燥的植物材料研磨成细粉末。压榨的植物材料可以冷冻以便于研磨。可提取多酚化合物和其他非多酚化合物以用于施用。例如，可使用包含极性溶剂如水、醇或其组合的溶液从粉末中提取多酚和其它非多酚化合物。在一些实施方案中，所述溶液包含水混溶性醇、酯或其组合，如低级烷基醇、低级烷基酯或其组合。在一些实施方案中，所述溶液为水或包含25-99％溶剂如25-95％溶剂、30-80％溶剂或50-75％溶剂和水的水溶液。在某些实施方案中，所述溶液为包含甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或其组合的水溶液。可通过添加酸使溶液酸化。酸可以防止或最小化提取物中生物活性多酚和其他非多酚化合物的氧化降解。酸可以为任意合适的酸，如矿物酸(例如盐酸)，或有机酸如柠檬酸或乙酸。在一些实施方案中，所述溶液包含0.01％至1％的酸，如0.02-0.5％、0.025-0.25％或0.05-0.15％。在一些示例中，所述溶液包含0.1％的盐酸。
可在0-100℃范围内的温度进行提取。在一些实施方案中，在20-70℃范围内的温度或在环境温度进行提取。提取持续时间从几分钟到几天。为提高提取效率，将植物材料和溶液在提取期间进行混合或搅拌，如通过在提取期间研磨植物材料、搅拌混合物、摇动混合物或者使混合物均匀化。在一些实施方案中，可使用新鲜溶液重复提取一或多次以增加从植物材料中回收多酚和其他非多酚化合物。然后，将每次提取循环中的液相组合用于进一步处理。
可回收液相，并丢弃残余固体或浆料。回收液相可包括从剩余固体中倾析液体和/或过滤液相以去除剩余固体。可通过蒸发(例如旋蒸)等任意合适的方法将溶剂(醇、酯或其组合)从液体溶液中去除以在弱酸性溶液中产生含有生物活性成分的水提取物。
在植物材料包括大量油或脂质的某些实施方案中，可在提取多酚和其他极性非多酚化合物之前先提取非极性成分。非极性成分可通过在非极性溶剂例如己烷、庚烷或其组合中均匀化植物材料来提取。将包括提取的非极性成分的溶剂层与植物材料分离并丢弃。
含水植物提取物可以通过提取、色谱法、蒸馏等适当手段进行进一步纯化以去除非多酚化合物和/或增加多酚相对于提取物中其他化合物的浓度。
含水植物提取物可以例如通过冷冻干燥或其它低温干燥方法进行干燥，并研磨成粉末以提供干燥的植物提取物。在一些实施方案中，干燥的植物提取物包含0.01wt％到25wt％的总多酚，如0.01wt％至10wt％、0.01wt％至5wt％、0.01wt％至2.5wt％、 0.01wt％至1wt％、0.01wt％至0.5wt％、0.02wt％至0.25wt％或0.03-0.1wt％的总多酚。在某些实施方案中，干燥的植物提取物进一步包含非多酚化合物。例如，干燥的植物提取物可包含0.01-1mg/g没食子酸，如0.05-0.5mg/g或0.09-0.25mg/g没食子酸，和/或 0.001-0.1mg/g反式咖啡酸，如0.005-0.05mg/g或0.01-0.025mg/g反式咖啡酸。
含水植物提取物可例如通过蒸发浓缩为更小体积，并用作含水植物提取物。在其它实施方案中，在干燥和研磨之前将含水植物提取物与载体混合。合适的载体包括例如硅藻土、二氧化硅、麦芽糊精、磨碎的谷物(例如玉米)、谷类(例如大豆或棉籽粕)副产品(例如干酒糟、稻壳、小麦磨粉(wheat mill run))、粘土(例如膨润土)及其组合。植物提取物可以与载体以10:1至1:10的重量比(如5:1至1:5)混合。例如，植物提取物可以与硅藻土以3:1的重量比混合。
此外或另外，所述另外组分可以包含玉米、豆粕、小麦、小麦纤维、大麦、黑麦、稻壳、油菜、石灰石、盐、干酒糟及可溶物(DDGS)、磷酸二钙、倍半碳酸钠、甲硫氨酸源、赖氨酸源、L-苏氨酸、生物素、叶酸、海带、甲萘醌二甲嘧啶亚硫酸盐、硅酸铝钙或其任意组合。
关于饲料补充剂和/或另外组分的另外信息可见于PCT申请号PCT/US2015/053439和美国申请号15/359,342、14/699,740、14/606,862和62/449,959，每个都通过引用全部并入本文。
VI.防腐剂
防腐剂可以为苯甲酸或其盐，例如苯甲酸钠；乳酸或其盐，例如乳酸钠、乳酸钾或乳酸钙；丙酸或其盐，例如丙酸钠；抗坏血酸或其盐，例如抗坏血酸钠；没食子酸或其盐，例如没食子酸钠；二氧化硫和/或亚硫酸盐；亚硝酸盐；硝酸盐；胆碱或其盐，例如胆碱的阴离子盐，例如胆碱卤化物，例如氯化物、溴化物、碘化物、氟化物或氢氧化胆碱；或其任意组合。
此外或另外，所公开的生长因子组合物和/或组合可包含山梨酸或其盐。山梨酸或其盐可作为防腐剂，如通过抑制霉菌和/或酵母生长。盐可以是任意合适的山梨酸的盐，并且在一些实施方案中，盐为山梨酸的I族、II族或有机盐。合适的盐包括但不限于山梨酸钾、山梨酸钠或山梨酸铵。
VII.抗微生物剂
所公开的生长因子组合物和/或组合可另外或替代地包含抗微生物剂。所述抗微生物剂可以为抗生素、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂或其组合。抗生素可以为四环素、青霉素、头孢菌素、聚醚抗生素、糖肽、正霉素(orthosomycin)或其组合。作为示例，抗生素可选自但不限于维吉霉素、杆菌肽MD、杆菌肽锌、泰乐菌素、林可霉素、黄霉素、班贝霉素、土霉素、新土霉素、氟苯尼考、奥索利酸、氧四环素、过氧化氢
Figure BDA0003233282510000321
溴硝丙二醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、
Figure BDA0003233282510000322
)、磺胺间二甲氧嘧啶(sulfadimethozine)、奥美普林、磺胺嘧啶、甲氧苄啶或其组合。在一些实施方案中，抗生素不为或者不包含过氧化氢。在一些实施方案中，抗生素为维吉霉素、杆菌肽 MD、杆菌肽锌、泰乐菌素、林可霉素、黄霉素、班贝霉素、土霉素、新土霉素、氟苯尼考、奥索利酸、氧四环素、溴硝丙二醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、
Figure BDA0003233282510000323
)、磺胺间二甲氧嘧啶、奥美普林、磺胺嘧啶、甲氧苄啶或其组合。
举例来说，抗真菌剂可选自福尔马林、福尔马林-F、溴硝丙二醇(2-溴-2-硝基-1,3- 丙二醇、
Figure BDA0003233282510000324
)或其组合。示例性抗寄生虫剂可选自抗球虫剂、硫酸铜、芬苯达唑、福尔马林、福尔马林-F、低盐度、hadaclean A、吡喹酮、依马菌素苯甲酸酯
Figure BDA0003233282510000325
或其组合。
合适的抗球虫剂包括但不限于离子载体和化学抗球虫产品。离子载体可包括但不限于莫能星、盐霉素、拉沙洛西、甲基盐霉素、马度米星、生度米星或其组合。
化学抗球虫产品可包括但不限于尼卡巴辛、马克西班(Maxiban)、地克珠利、托曲珠利、罗贝胍、卤夫酮、氯吡多、地考喹酯、DOT(二硝托胺)、安普罗铵或其组合。
所公开的组合和/或组合物可以足以提供所需量的抗微生物剂的量施用。所需量可取决于所使用的具体抗微生物剂或抗生素，如本领域普通技术人员所理解的。在一些实施方案中，所使用的抗生素或抗微生物剂的量可以为治疗有效量，该治疗有效量处于具体抗生素的批准或授权剂量水平。在一些实施方案中，在组合和/或组合物中施用的抗生素或抗微生物剂的量可以为大于0ppm至100000ppm如0.25ppm至5000ppm或0.5 ppm至2500ppm或0.75ppm至2000ppm或1ppm至1500ppm或5ppm至1000ppm或 10ppm至500ppm或25ppm至300ppm。在又一另外实施方案中，所使用的抗生素或抗微生物剂的量可以为大于0mg/kg体重至100000mg/kg体重如0.5mg/kg至2500 mg/kg或1mg/kg至1500mg/kg或5mg/kg至1000mg/kg或10mg/kg至500mg/kg m或 25mg/kg至300mg/kg或10-20mg/kg。
在一些实施方案中，包含在所述组合和/或组合物中的抗微生物剂或抗生素的量的范围可以为至少1g/吨饲料至230g/吨饲料(或至少1.1ppm至256ppm)如至少1g/吨饲料至220g/吨饲料(或至少1.1ppm至243ppm)、至少1g/吨饲料至100g/吨饲料 (或至少1.1ppm至110ppm)、至少1g/吨饲料至50g/吨饲料(或至少1.1ppm至55 ppm)或至少1g/吨饲料至10g/吨饲料(或至少1.1ppm至11ppm)。可使用的具体抗微生物剂或抗生素以及此类抗微生物剂和抗生素的剂量包括但不限于如下：维吉霉素，其量在5g/吨饲料至25g/吨饲料(或5ppm至27ppm，如22ppm)；杆菌肽MD，其量在40g/吨饲料至220g/吨饲料(或在一些其它实施方案中为44ppm至242ppm，或 50ppm至250ppm)；杆菌肽锌，其量为40g/吨饲料至220g/吨饲料(或44ppm至242 ppm)；泰乐菌素，其量为1g/吨饲料至1000g/吨饲料(或1ppm至1100ppm)；林可霉素，其量为1g/吨饲料至5g/吨饲料(或1ppm至6ppm)；黄霉素，其量为1g/吨饲料至5g/吨饲料(或1ppm至6ppm)；或其组合。
如本领域普通技术人员(例如兽医)所理解的，抗球虫剂的量可根据所使用的具体抗球虫剂来选择。在一些实施方案中，作为所公开的组合和/或组合物的一部分施用的抗球虫剂的量可以是针对具体动物物种的治疗有效量。在一些实施方案中，所用抗球虫剂的量可以为大于0ppm至100000ppm，如0.25ppm至5000ppm或0.5ppm至2500 ppm或0.75ppm至2000ppm或1ppm至1500ppm或5ppm至1000ppm或10ppm到 500ppm或25ppm到300ppm。在又一另外实施方案中，所使用的抗生素或抗微生物剂的量可以为大于0mg/kg体重至100000mg/kg体重，如0.5mg/kg至2500mg/kg或1 mg/kg至1500mg/kg或5mg/kg至1000mg/kg或10mg/kg至500mg/kg m或25mg/kg 至300mg/kg或10-20mg/kg。
VIII.疫苗
所公开的生长因子组合物和/或组合可另外或替代地包含疫苗。合适的疫苗可选自活球虫病疫苗，如COCCIVAC(例如，包含堆形艾美球虫(Eimeria acervulina)、变位艾美球虫(Eimeria mivati)、巨型艾美球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美球虫 (Eimeriamitis)、禽艾美球虫(Eimeria tenella)、毒害艾美球虫(Eimeria necatrix)、早熟艾美球虫(Eimeria praecox)、布氏艾美球虫(Eimeria brunetti)、哈氏艾美球虫 (Eimeriahagani)或其组合的活卵囊的组合物)、LivaCox(在1％w/v氯胺B水溶液中包含堆形艾美球虫、巨型艾美球虫和禽艾美球虫的各个减毒系的300-500个活卵囊的组合物)；ParaCox(包含衍生自堆形艾美球虫HP、布氏艾美球虫HP、巨型艾美球虫CP、巨型艾美球虫MFP、和缓艾美球虫HP、毒害艾美球虫HP、早熟艾美球虫HP、禽艾美球虫HP或其组合的活孢子卵囊的组合物)；Hatch Pack Cocci III(包含衍生自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、禽艾美球虫或其组合的卵囊的组合物)；INOVOCOX(包含衍生自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、禽艾美球虫的卵囊和氯化钠溶液的组合物)； IMMUCOX(包含衍生自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、毒害艾美球虫、禽艾美球虫及其组合的活卵囊的组合物)、Advent或其组合。疫苗还可包含艾美球虫属(Eimeria) 例如奥兰塔艾美球虫(Eimeria aurati)、Eimeria baueri、Eimerialepidosirenis、Eimeria leucisci、Eimeria rutile、卡氏艾美球虫(Eimeria carpelli)、上皮下艾美球虫(Eimeria subepithelialis)、Eimeria funduli和/或Eimeria vanasi的活卵囊。疫苗还可包含来自 Epeimeria属(感染鱼类的球虫的一个新属)的卵囊。
其他合适的疫苗包括但不限于
Figure BDA0003233282510000341
Figure BDA0003233282510000342
Figure BDA0003233282510000343
Figure BDA0003233282510000344
Figure BDA0003233282510000345
1ISA、
Figure BDA0003233282510000346
2、
Figure BDA0003233282510000347
4、
Figure BDA0003233282510000348
Oral、
Figure BDA0003233282510000349
immersion、
Figure BDA00032332825100003410
Injectable、
Figure BDA00032332825100003411
Oral、
Figure BDA00032332825100003412
Oral、
Figure BDA00032332825100003413
Pasteurellainjection、
Figure BDA00032332825100003414
immersion and injectable、AQUAVAC-COLTM immersion、AQUAVAC- ESCTM immersion、Birnagen Forte 2、Ermogen、Forte Micro、Forte V II、ForteV1、Fry Vacc 1、Furogen Dip、ICTHIOVAC JG injection、
Figure BDA00032332825100003415
immersion、Lipogen DUO、Lipogen Forte、Microvib、
Figure BDA00032332825100003416
Compact PD injection、
Figure BDA00032332825100003417
Minova 4WD、
Figure BDA00032332825100003418
Minova 6injection、
Figure BDA00032332825100003419
STREP Si immersion and injection，Premium Forte Plus、Premium Forte Plus ILA、Renogen、Vibrogen 2或其组合。
IX.生长促进剂
所公开的生长因子组合物和/或组合可另外或替代地进一步包含生长促进剂，其可以例如通过增加增重率、提高的饲料效率和/或产品产量来辅助提高动物生产效率。生长促进剂还可以提高产品的质量，如提高所生产的肉的质量。生长促进剂可包括但不限于β-激动剂、抗生素、抗微生物剂、类固醇和激素。在一些实施方案中，生长促进剂可以为具有一或多个其他用途的化合物，并且以低于主要应用剂量的剂量用作生长促进剂。例如，当抗生素或抗微生物化合物以亚治疗剂量使用时，其也可作为生长促进剂。示例性生长促进剂包括但不限于β-激动剂，如雷托巴胺和齐帕特罗；促生长素，如牛促生长素(bST)和重组牛促生长素(rbST)；离子载体，如巴西金叶树苷、拉沙洛西、来洛霉素、盐霉素和甲基盐霉素；雌二醇、孕酮、睾酮及其类似物等激素；苯甲酸雌二醇；四环素类，例如氧四环素、金霉素、四环素、地美环素、多西环素、赖甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、罗利环素及其盐，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、钙、钠、钾、镁或锂盐；氨苯胂酸；4-羟基-3-硝基苯胂酸、硫氰酸红霉素、泰洛星磷酸盐、美仑孕酮乙酸盐、碘化酪蛋白、乙杷酸甲酯、竹桃霉素、普鲁卡因青霉素G、金霉素、磺胺噻唑、班贝霉素类、杆菌肽、维吉霉素、金霉素钙络合物或其盐和/或其组合。
X.另外组分
所公开的组合和/或组合物的实施方案可进一步包含一或多个另外组分。另外组分可用于任意期望的目的，如添加的基本上生物学惰性材料，例如作为填料，或者提供期望的有益效果。例如，所述组合和/或组合物可包括碳酸盐(包括金属碳酸盐，如碳酸钙)；微量矿物，如但不限于氯化物、氟化物、碘化物、铬、铜、锌、铁、镁、锰、钼、磷、钾、钠、硫、硒或其组合；蓬松剂；微量示踪剂，如涂覆有染料的铁颗粒；藻类；载体；着色剂；增味剂；油，如矿物油、玉米油、大豆油或其组合；或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述组合和/或组合物不包含此类另外组分。在其它实施方案中，所述组合和/或组合物包含大于0重量％至40重量％或更多的另外组分，如0.1重量％至40重量％或0.2重量％至35重量％的另外组分。在某些实施方案中，所述组合和/ 或组合物包含0.1重量％至5重量％的另外组分，如0.2重量％至3重量％。在其它实施方案中，所述组合和/或组合物包含5重量％至20重量％的另外组分，如10重量％至15 重量％。并且在进一步的实施方案中，所述组合和/或组合物包含20重量％至40重量％的另外组分，如30重量％至35重量％的另外组分。
此类另外组分通常不会实质性地影响所公开组合和/或组合物的基本和新特性和/或通过施用所述组合和/或组合物所获得的有益结果。
IV.使用方法
A.动物
将所公开的组合和/或组合物的实施方案施用于例如饲喂动物，如人或非人动物。动物可以是陆地动物、水生物种、禽类或两栖动物。动物可以是哺乳动物，也可以是非哺乳动物。非人动物可以是供人类消费的动物或驯养的动物。可饲喂和/或以其他方式施用所公开的组合的动物的示例包括但不限于反刍动物物种，如绵羊、山羊、牛(如奶牛、公牛、阉牛、小母牛、小牛、野牛或水牛)、鹿、野牛、水牛、驼鹿、羊驼、骆驼或马驼；有蹄类动物，如马、驴或猪；禽类，如家鸡，包括蛋鸡和肉鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔雏鸡(Cornish game hen)、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子，尤其是家鸡或火鸡；水生物种，如水产养殖物种，如鱼(例如鲑鱼、鳟鱼、罗非鱼、真鲷、鲤鱼、鳕鱼、大比目鱼、红鳍笛鲷、鲱鱼、鲶鱼、川鲽、岬无须鳕、银白鱼 (smelt)、鳀鱼、长蛇齿鱼、moi、鲈鱼、橙连鳍鲑(Orange Roughy)、bass、金枪鱼、 mahi、鲭鱼、鳗鱼、梭鱼、马林鱼、大西洋鲈鱼、尼罗河鲈鱼、红点鲑、黑线鳕、hoki、阿拉斯加鳕鱼(Alaskan Pollock)、大菱鲆、淡水石首鱼、walleye、鳐、鲟鱼、太平洋油鲽、鳎、狼鱼、银鳕、美洲西鲱、John Dory、石斑鱼、鮟鱇、鲳森、欧白鲑、马头鱼、刺鲅、单鳍鳕、弓鳍鱼、岬羽鼬鳚、月鱼、灰鲭鲨、旗鱼、军曹鱼、石首鱼或其杂交种等)、甲壳类动物(例如龙虾、虾、对虾、螃蟹、磷虾、小龙虾、藤壶、桡足类等)或软体动物(例如鱿鱼、章鱼、鲍鱼、海螺、岩螺、油螺、蛤蜊、牡蛎、贻贝、鸟蛤等)。此外或替代地，动物可以是伴侣动物，如犬科动物；猫科动物；兔子；啮齿动物，如大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠或栗鼠；鸟类，如鹦鹉、金丝雀、长尾鹦鹉、雀、凤头鹦鹉、金刚鹦鹉、长尾小鹦鹉或澳洲鹦鹉；爬行动物，如蛇、蜥蜴、乌龟或海龟；鱼；甲壳类动物；以及两栖动物，如青蛙、蟾蜍和蝾螈。
B.组合和/或组合物的用途
所公开的如本文所定义的包含生长因子的组合物及/或组合可用以替换或补充动物饲料，或者其可与饲料分开施用。在一些实施方案中，饲料是可商购的饲料。生长因子组合物和/或组合以任意适于与饲料混合和/或替换饲料的形式配制，包括粉末、颗粒、片状、溶液或悬浮液。某些公开的实施方案可配制为干燥、自由流动的粉末。这种粉末适于直接加入到市售饲料、食品中，或者作为完全混合口粮或饮食的补充剂。粉末可与固体或液体饲料和/或水混合。在其他实施方案中，将所述组合和/或任意组分形成片状，并且在进一步实施方案中，将所述组合和/或任何组分配制为适于饲喂水生动物的颗粒，如浮动或下沉颗粒。
在一些实施方案中，所公开的组合物和/或组合具有选择的平均粒径，与和之混合的饲料相容。本文所用术语“相容”意指当组合和/或组合物或组合和/或组合物的一种或多种组分与饲料混合时，其粒径足够相似以减少或消除粒度偏析。例如，如果所述组合物和/或组合与平均粒径为50-200μm的饲料混合，则所述组合和/或组合物或所述组合和/或组合物的一种或多种组分可具有相似的平均粒径，例如，与所述组合和/或组合物或所述组合和/或组合物的一种或多种组分混合的饲料/组分粒径的80-120％。
可将所公开的生长因子组合物和/或组合施用于动物以获得一或多个有益结果。这些益处可包括但不限于预防和/或治疗某些疾病或状况，如由矿物质缺乏引起的疾病(尤其是由铁缺乏引起的疾病(如贫血、生长减退、免疫功能低下、虚弱等))、传染性疾病、非传染性疾病，应激和应激相关状况和疾病；对动物免疫系统的有益效果；或者辅助延长动物的寿命。在一些实施方案中，所述组合和/或组合物可增加肌肉发育，如增加肌肉沉积，包括心肌发育和/或增加动物中肌肉质量的百分比。在具体的实施方案中，包含生长因子和丝兰属、皂树属或丝兰属和皂树属二者、基本上由生长因子和丝兰属、皂树属或丝兰属和皂树属二者组成或由生长因子和丝兰属、皂树属或丝兰属和皂树属二者组成的组合和/或组合物可增加肌肉发育。在这些实施方案中，生长因子可以是活性生长因子，如活性IGF，丝兰属可以为纤丝兰，和/或皂树属可以为皂树。
此外或替代地，可将所公开的组合物和/或组合施用于动物以治疗微生物感染。在某些实施方案中，微生物感染可以由细菌如革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌引起。例如，感染可以是由如但不限于如下细菌引起的：表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(S.aureus)(包括耐万古霉素金黄色葡萄球菌 (VRSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA))、幽门螺杆菌(H.pylori)、弯曲杆菌属、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、尿道致病性大肠杆菌(EPEC)、假单胞菌属、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、血管性链球菌(Streptococcus anginosus)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、沙门氏菌(包括耐药血清型伤寒沙门氏菌)、肠炎沙门氏菌(SalmonellaEnteritidis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium)、支原体属、志贺氏菌属、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐红霉素A组链球菌属、耐克林霉素B组链球菌属、耐碳青霉烯类肠杆菌科(CRE)、艾美球虫属、肠球菌属、短螺菌属和产气荚膜梭菌、耐药结核、广谱肠杆菌科(ESBL)、耐多药不动杆菌属(包括 MRAB)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
此外或替代地，所公开的组合物和/或组合可改善动物(例如饲养供消费的动物)的饲料转化率和/或饲料:增益比；改善动物的体重增益；和/或降低死亡率。饲料转化率，也称为饲料转化比，是动物将饲料质量转化为增加的体重质量的效率的度量。饲料转化率低的动物被认为是高效的，因为它们需要较少的饲料来达到所需的体重。饲料转化率因物种而异。
可将所公开的生长因子组合物和/或组合施用于水生动物以获得一或多个有益结果。例如，组合的实施方案可用以预防和/或治疗某些水生疾病。此外，所公开的组合物和/或组合可改善水生动物的饲料转化率。水生物种的饲料转化率因物种而异。例如，罗非鱼的饲料转化率通常为1.6至1.8，养殖鲑鱼的饲料转化率通常大约为1.2。在一些实施方案中，饲料转化率可提高0.5％至20％或以上，如1％至20％，优选2％至10％，并且在某些实施方案中，为3％至5％。
在一些实施方案中，施用所述组合和/或组合物以治疗或预防动物中的状况或疾病。所述组合可施用于患有状况或疾病或者处于发展状况或疾病风险的动物，所述状况或疾病可涉及但不限于肌肉生长、大脑发育和/或健康、骨生长、心脏生长和/或健康或其组合。此外或替代地，可施用所述组合和/或组合物以改善动物的特性，如但不限于免疫功能、新陈代谢、乳生产、生长、肌肉生长、肌肉百分比、心肌发育、饲料转化、受精、繁殖、经历超排卵的反刍动物的卵母细胞质量、胚胎活力、蛋产品和/或质量、精子产生和/或质量、肉质量或其组合。
可施用所述组合和/或组合物以治疗或预防感染或感染的迹象和/或症状。感染的迹象和/或症状可包括但不限于生殖功能衰竭如流产和生死胎或木乃伊胎儿、发烧、呼吸困难或呼吸窘迫、行动不便、进食减少、产奶量减少、耳朵和外阴发绀。
可将所公开的组合物和/或组合以被认为或确定为对实现有益结果有效地时间间隔每天施用于动物。所述组合可以每日单剂量施用或全天分剂量施用。在一些情况下，可在第一时间向动物施用一种或多种组分，并且可在同一天中的一个或多个后续时间单独或组合施用剩余组分。通常，施用组合物或组合物的时间段是充足的，以使得动物可从组分的组合中获益。在一些实施方案中，可以任意顺序，在足以使第一组分或第一组分的组合的有效时间段与第二组分或第二组分的组合的有效时间段以及任何后续组分或后续组分组合的任何有效时间段重叠的时间段内施用所述组合的组分。“有效时间段”是指动物因施用了特定组分或特定组分的组合而获得有益结果的时间段。
在一些实施方案中，可在第一时间施用第一量的所述组合和/或组合物，并且可在第一时间之后的第二时间施用第二量。第二量可以与第一量相同，也可以比第一量或多或少。可根据动物对施用第一量的反应和/或动物和/或其环境的预测或预期的变化来调整第二量和任意后续的量。例如，如果怀疑暴露于疾病、排卵、怀孕和/或出生和/或动物从出生到成年的进展中，可根据温度和/或湿度变化调整施用的量。
另外，组合的不同组分可以通过不同途径施用。可选择每种施用途径以对具体组分提供有益效果和/或便于施用。例如，生长因子可口服施用，而疫苗和/或抗微生物剂则可经注射或粘膜内施用。根据本文提供的关于施用途径的信息，针对具体动物针对每个组分，本领域普通技术人员将理解哪种施用途径是优选的。
C.免疫系统益处
不希望受到任何特定理论的约束，所述组合和/或组合物可增强动物的免疫系统，如先天系统或适应性免疫系统，或两者。与未接受所述组合的动物的生物标记物的平均水平相比，当所述组合和/或组合物施用于动物时，其可使动物中的例如免疫系统生物标记物或炎症生物标记物的水平伴随变化至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少75％、至少100％、至少200％或至少500％，如5％至600％、10％至 500％、10％至200％或10％至100％。根据具体的生物标记物，这种变化可以是增加或者减少。例如，所述组合和/或组合物的一些实施方案影响包括但不限于中性粒细胞L- 选择素、IL-1β的免疫生物标记物的水平和/或Crp、Mbl2、Apcs、Il5、Ifna1、Ccl12、 Csf2、Il13、Il10、Gata3、Stat3、C3、Tlr3、Ccl5、Mx2、Nfkb1、Nfkbia、Tlr9、Cxcl10、 Cd4、Il6、Ccl3、Ccr6、Cd40、Ddx58、Il18、Jun、Tnf、Traf6、Stat1、Ifnb1、Cd80、 Tlr1、Tlr6、Mapk8、Nod2、Ccr8、Irak1、Cd1d1、Stat4、l1r1、Faslg、Irf3、Ifnar1、 Slc11a1、Tlr4、Cd86、Casp1、Ccr5、Icam1、Camp、Tlr7、Irf7、Rorc、Cd40lg、Tbx21、 Casp8、Il23a、Cd14、Cd8a、Cxcr3、Foxp3、Lbp、Mapk1、Myd88、Stat6、Agrin和/或 IL33的基因表达。如通过引用并入本文的美国专利号8,142,798中所揭示，所述组合和/ 或组合物的一些实施方案还增强动物的适应性免疫系统，例如通过增加对疫苗的应答；相对于已接种疫苗但未施用所述组合和/或组合物的动物，可增加抗体水平如IgG水平。所述组合和/或组合物还可潜在地通过改善应激(例如热应激、妊娠应激、分娩应激等) 对动物的免疫系统的影响来降低动物中应激的影响。所述组合和/或组合物的一些实施方案影响炎症生物标记物例如COX-2、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素- 8受体(IL8R)和/或L-选择素的水平。
在一些涉及水生物种(包括鱼类)的实施方案中，施用所述组合和/或组合物可在暴露于病原体之前产生鱼类固有防御机制水平的伴随变化，或者在暴露于具体病原体之后提高存活率。改善的水生物种先天免疫反应的标志物可能包括：
1.总白细胞计数
鱼类中总和差异血细胞计数的异常变化，如贫血、白细胞减少、白细胞增多和血小板减少，可能是由疾病引起的，但也可能表示应激、毒性暴露、缺氧和生殖状态变化。
由于鱼中红血细胞(红细胞)的有核性质，作为健康指标的白血细胞(白细胞)在没有红细胞溶解的情况下不能用自动细胞计数程序进行区分，并且通常使用血细胞计数器手动计数。也可作为健康指标的分类白细胞和血细胞计数一般在染色的涂片上进行或者分别在鱼类和甲壳类动物中用血细胞计数器进行。手工计数的缺点是统计局限性，计数范围在100至200个细胞，这是分类白细胞程序的典型范围。
流式细胞术是一种仪器技术，其中悬浮颗粒流由一束或多束激光进行检测。在其光散射特性、自动或标记的荧光或二者的组合的基础上分析和区分颗粒
流式细胞术技术的主要优点是每秒能区分和计数几千个颗粒，并且能将多个群体同时物理分类到收集容器中。在血液学应用中，在一小部分时间内，对比手工方法实际可获得的如此更多的细胞获得准确和精确的总血细胞计数和5个差异血细胞计数的能力，因此仅取决于准确区分细胞类型的能力。
2.呼吸爆发(超氧阴离子释放)
在呼吸爆发过程中，鱼类吞噬细胞产生多种活性氧(ROS)。一旦细菌或真菌被白细胞吞噬，宿主的NADPH-氧化酶被激活，进而增加耗氧量，随后产生ROS如超氧阴离子(O2 -)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH)和单线态氧(1O2)。超氧阴离子的释放被称为呼吸爆发，释放和/或形成的ROS可具有杀菌性。
3.吞噬指数和活性
吞噬作用是对硬骨鱼中传染性物质的非特异性免疫反应的重要组成部分。这个过程包括识别和连接外来颗粒，包括病原体、吞噬细胞的吞噬和消化。体外测定已用于研究鱼类巨噬细胞的吞噬活性，从而为评价鱼类的免疫活性提供了一种途径。体外测定也为鳍类水产养殖中的非特异性增强疾病抗性提供了依据，并作为免疫学生物标志物测试来评估水生环境健康。
4.溶菌酶活性
存在于皮肤粘液、外周血和富含白细胞的某些组织中存在的溶菌酶是一种可催化细菌细胞壁中肽聚糖的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺的水解的酶。这种蛋白质在防御系统中起着至关重要的作用。
在涉及甲壳类动物的其他实施方案中，施用所述组合可在暴露于病原体之前在甲壳类动物的固有防御机制水平中产生伴随变化，或在暴露于特定病原体之后提高存活率。甲壳类动物先天免疫反应改善的标志物可包括：
5.总血细胞计数
血细胞在甲壳类动物免疫防御中起着核心作用。它们通过吞噬、包裹和结节聚集来去除血腔中的外来颗粒。此外，血细胞通过释放血浆凝胶化所需的因子，通过凝血过程的细胞聚集和启动，参与伤口愈合。
血像由总血细胞计数(THC)和血细胞分类计数(DHC)组成。对于DHC，大多数研究者认为在对虾中鉴定三种细胞类型：大颗粒血细胞(LGH)、小颗粒血细胞 (SGH)和无粒血细胞或透明细胞(HC)。
THC可以很容易地用血细胞计数器测定，而DHC的测定需要更复杂的血细胞鉴定。DHC可以通过使用形态学标准如细胞的大小和形状以及使用相差显微镜的血细胞折射率差异来测定。虽然这项技术快速，但应该提到的是，当使用这项技术时，很容易获得可能由于解释错误而导致的结果的巨大变化。
不同的血细胞类型可以通过酶活性检测或特定染色的细胞化学研究来确定。对虾细胞化学染色获得的结果表明，这些特异性染色可以区分不同类型的血细胞并提供有关其功能的额外信息。细胞鉴定的另一种方法是使用单克隆抗体(mAb)来寻找不同细胞类型的抗原标记物。使用针对通过Percoll梯度的等密度离心分离的不同血细胞亚群的 mAb，已在日本对虾(P.japonicus)中发现HC与SGH共有抗原表位，并针对LGH特异性表达抗原。单克隆抗体可以被认为是开发血细胞谱系和血细胞增殖研究以及分离和研究血浆成分的有力工具。
6.吞噬活性
吞噬作用是最常见的细胞防御反应。在吞噬过程中，颗粒或微生物内化到细胞中，其随后形成称为吞噬体的消化空泡。吞噬细胞颗粒的清除包括将降解酶释放到吞噬体并生成活性氧中间体(ROI)。该最后一个过程称为呼吸爆发。在这个过程中产生的第一个ROI是超氧阴离子。随后的反应将产生其他ROI，如过氧化氢、羟基自由基和单线态氧。过氧化氢可以通过髓过氧化物酶系统转化为次氯酸，形成有效的抗菌系统。
尽管针对对虾呼吸爆发的研究数量有限，但实际结果作为环境干扰的生物标记物还是有价值的。此外，对虾的病原菌已经发展出了规避这一机制的方法，这一事实有力提示了呼吸爆发作为对虾杀微生物机制的重要性。在P.
Figure BDA0003233282510000391
中，以强致病弧菌 (Vibrio
Figure BDA0003233282510000392
)为激发子不产生O2，这与V.lginolyticus和其他细菌如大肠杆菌产生的强烈刺激相反。
7.酚氧化酶(PO)和酚氧化酶原(ProPO)活性
PO负责节肢动物的黑色素化过程。PO酶由ProPO酶激活产生。甲壳类动物的 ProPO激活系统已被很好研究。使用这些不同的方法可以更好地了解ProPO系统的功能与虾的健康状态的关系。一些研究表明，ProPO可以作为健康和环境标志物，因为其变化与感染状态和环境变化有关，这一问题最近也在基因表达水平上得到证实。已在许多无脊椎动物中检测到的酚氧化酶被几种微生物多糖激活，包括真菌细胞壁的β-1,3-葡聚糖和细菌细胞壁的肽聚糖或脂多糖。
8.抗细菌活性
抗细菌肽和蛋白在节肢动物中(主要在昆虫和螯肢动物中)被很好研究，其中已经分离和鉴别了抗微生物分子家族。在甲壳类动物中，一些研究已表明了甲壳类动物血淋巴具有抑制细菌生长的能力。在C.maenas中发现了几种抗细菌蛋白，在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有活性。
有文献报道了甲壳类动物的抗细菌活性可以被认为是一种环境标志物。因此，许多研究人员已开发了基于抑制琼脂平板上(区域抑制测定和菌落形成单位(CFU)抑制测定)或微量滴定板(浊度测定法)上液体培养基中的细菌生长的定量抗细菌测定以检测甲壳类动物血淋巴的抗细菌能力。利用CFU抑制技术，在海岸蟹C.maenas的颗粒血细胞中以及在其他甲壳类物种已发现了抗细菌活性。据报道，使用区域抑制测定和浊度测试在Cal.sapidus血清中具有强效抗细菌活性。使用CFU抑制测定，已经在斑节对虾 (P.monodon)的血淋巴中描述了对革兰氏阴性菌的杀细菌活性。在P.
Figure BDA0003233282510000393
中，使用浊度测定法观察到血浆对不同海洋细菌的强抗细菌活性。
9.血浆蛋白浓度
已经研究了血液代谢物作为一种监测暴露于不同环境条件的野生或养殖甲壳类动物的生理状况的工具。血蓝蛋白是主要的血淋巴成分(>60％)；其余蛋白质(按浓度顺序)包括凝固蛋白原、载脂血蓝蛋白(apohemocyanin)、激素和脂蛋白。血液蛋白水平随着环境和生理状况的变化而波动，在甲壳类动物从氧转运到繁殖再到应激反应的生理过程中起着重要作用。事实上，蜕皮、繁殖、营养状态、感染、缺氧和盐度变化是影响血淋巴蛋白相对比例和总量的主要因素。
虾免疫系统反应主要基于蛋白质。例如，它们参与识别外来颗粒、捕获外来入侵生物和防止受伤时失血。最近，有研究表明虾很适合利用蛋白质作为能量和分子的来源。许多甲壳类动物的血液蛋白浓度与营养状况有关。血液中蛋白质的浓度可能是营养状况的一个指标，其在饥饿的对虾和龙虾中下降。蜕皮周期对蛋白水平施加限制，血液蛋白通常在蜕皮前下降，因为水被吸收，蛋白质被用来合成新的外骨骼。蛋白水平在蜕皮后随着水分被组织取代而逐渐恢复。因此，测量甲壳动物样本群的血液蛋白浓度可以为鉴别其状况提供有价值的信息。血液中蛋白的浓度与血液的折射率成正比。因此，血液折光率的测量提供了一种评估对虾营养状况的潜在现场方法。
比色法通常是测定血清蛋白浓度的首选方法；然而，它们昂贵、耗时并且不容易在现场执行。由于操作简便、快速、所需材料量少，利用折射计测量血清蛋白浓度提供了一种无需任何实验室设备即可评估甲壳类动物生理状态(应激、免疫反应、营养状态、蜕皮等)的非破坏性现场方法；折射计是一种简单的小型便携式设备，可用于野外或甲壳类动物养殖场。
D.施用的量
可以足够提供所需结果的量将所公开的本文所定义的包含一种或多种生长因子的组合物和/或组合施用于或饲喂于动物。所述组合物和/或组合的量可为每天每只动物大于 0至500克或以上，如每天每只动物0.5克至250克、5克至200克、5克至100克或10 克至70克。或者，可以每千克动物体重大于0至1000mg或以上的量(如每千克体重大于0至500mg)饲喂或施用所述组合物和/或组合。
在其它实施方案中，按动物饲料的重量饲喂或施用所述组合物和/或组合。可以以下量饲喂或施用所述组合物和/或组合：每吨(2000磅)饲料大于0至150kg，如每吨 0.1kg至100kg、每吨0.1kg至50kg、每吨0.1kg至25kg、每吨0.1kg至10kg、每吨 0.1kg至5kg、每吨0.5kg至5kg、每吨0.5kg至2kg，或者每吨饲料1kg至2kg。或者，可以每千克饲料大于0至20克的量(如每千克饲料大于0至10克或每千克饲料 0.1克至5克)的量饲喂或施用所述组合物和/或组合。
此外或替代地，当以饲料干物质的百分比表示时，所公开的组合物和/或组合添加到动物饲料中，其量足以在饲料中提供大于0重量％至5重量％或以上(如0.01重量％到2.5重量％，0.0125重量％至2重量％，0.05重量％至1.5重量％，0.06重量％至1重量％，0.1重量％至0.7重量％，或0.125重量％至0.5重量％)的所述组合和/或组合物。
或者，所述组合物和/或组合的实施方案可作为补充剂施用，其量为每千克活体重大于0.01克至20克，如每千克活体重0.01克至10克、每千克活体重0.01克至1克、每千克活体重0.01克至0.5克，或每天每千克活体重0.02克至0.4克。在一些实施方案中，所述组合物和/或组合可提供用于许多包括非人类哺乳动物在内的哺乳动物物种，其量为每天每千克活体重0.05克至0.20克。
V.实施例
实施例1
目的：
1.当肉鸡受到正常的活体性能(live performance)压力(梭菌和球虫病攻击，球虫攻击模型，在试验范围内对所有鸟类施用)时，主要目的是确定不同来源的家禽相关产品测试来源对地板围栏饲养肉鸡从孵化到42日龄的活体性能的影响。
2.对一种独特的测试材料进行“剂量滴定研究”，使用关于活体性能的肉鸡随时间的每周重量、上市重量和饲料转化作为关键标准。
3.确定测试材料对胸肌重量、胸肌长度和胸肌关键肌肉个体直径对胸肌直径和长度 (包括胸大肌和胸小肌)的影响。特别注意小胸肌的长度、直径和重量或数量。
4.接受测试材料的鸟类通过施用梭菌和球虫卵囊，以及其他来自高死亡率农场堆积垃圾的自然细菌来应激。
5.检测沙门氏菌发病率(14日龄时，每52只鸟栏为2M和2F，42日龄时每52只鸟栏为5F和5M)，以模拟USDA/FSIS在加工过程中要求的计数。
6.加工因素，包括干产量(％)和部分产量(％)，在42天体重和活体性能测量后进行测试。这个目标定义了胸肉，特别是小胸肌，是否发生了显著改变。
7.在试验第14天和第42天，从每只鸟的两个肠道区域(一个在十二指肠袢末端远端或袢末端下方1”到2”处，另一个样品在中肠区域第2个区域或麦克尔憩室前几英寸处)采集肠道样本(来自2M和2F鸟)。
8.在试验第42天，采集整个心脏和单个心肌样本，并横切面测量肌肉直径和长度。
9.在试验第42天，取大腿样本并测定大腿脂肪百分比，仅用于处理：1、2、3和5，分别包括无、无、75g/吨和150g/吨生长因子。
简述：
今天，在现代家禽生产中，许多产品几乎都是常规饲喂的，以辅助抗生素替代，保持肠道健康，改善活体性能和产肉量。由于这些产品大多是活的生物体，因此确定对动物健康最有效的染色、活的存在寿命和生物体随时间的存活能力(肠道和饲料)是重要的测试参数。由于肠道健康直接影响体重均匀性，因此确定上市体重是否受到各种家禽相关产品测试来源的影响是重要的。
研究概况：
测试期从试验第0天(雏鸡孵化日，喂食商业型饲料)开始，到试验第42天结束。每个测试组或实验单元含52只混合性别的肉鸡(50:50比例)，随机分为12个重复/组，共7480只动物用于整个研究。雏鸡被随机分配到试验第0天(或孵化时)的处理，在试验过程中不被替换。每天观察雏鸡是否有不寻常的生长方式或健康问题迹象。在试验第3、7、14、28和42天测量体重、食物消耗量和饲料转化。在14和42天龄时测定病变评分。所有口粮中的所有鸟类都接种球虫病疫苗，通常由孵化场施用。在整个试验过程中没有施用饲料级抗生素。所有鸟类都是通过施用梭菌和球虫卵囊以及从一个高死亡率的农场积累的垃圾中获得的其他天然细菌来应激的。饲料将被(不受限制)随意或以糊状形式饲喂FULL-FED(试验第0-42天)。准备三种口粮类型(测试期间)，并向日粮中添加最少0.5％的大豆油。这三种口粮类型包括：
饲料类型 大概年龄(日龄) 试验天数范围
幼雏饲料 0至14天 试验第0-14天
生长饲料 15至28天 试验第15-28天
肥育饲料 29至42天 试验第29-42天
细菌和球虫存在于堆积的垃圾中：鸟类生长在“球虫攻击模型”的堆积的垃圾源上。根据之前在同一地点进行的试验，预计在试验期间会出现堆形艾美球虫和巨型艾美球虫。
实验设计说明
鸡品系的共7488只鸟被安置在孵化场(一日龄或试验第0天)以开始测试饲喂期，并饲喂以下各组。所有鸟都将通过施用梭菌和球虫卵囊，以及其他来自高死亡率农场堆积的垃圾中的天然细菌来应激。
Figure BDA0003233282510000411
Figure BDA0003233282510000421
观察、测试和测量
临床观察：从试验第0天开始，每天至少观察雏鸡两次，以确定死亡率或任何行为变化或毒性证据的发生、严重程度和持续时间(包括粪便物质状况、腹泻、神经紧张、饮水和饲料的可及性、一般鸟类外观以及任何可能影响性能的不利状况)。
健康检查：在14天和42天龄时确定(根据体重增加)。
平均体重：通过称重围栏中每只小鸡获取各个体重，并记录试验第3、7、14、28 和42天的体重(取决于体重增益)。通过测定试验第0-3天、第0-7天、第0-14天、第0-28天、第8-14天、第15-28天、第29-42天和第0-42天期间的实际体重增益(结束时减去开始体重)来计算体重增益。在研究期间，对垂死的鸟类和发现死亡的测试动物进行体重测量。
体重均匀性：试验第3、7、14、28和42天测定体重均匀性(CV或变化系数)。
饲料消耗：在试验第0-3、0-7、0-14、0-28、8-14、15-28、29-42和0-42天进行饲料称重。在试验第0-3、0-7、0-14、0-28、8-14、15-28、29-42和0-42天评估每个围栏的食物消耗。
饲料转化(增益率)：在试验第0-3、0-7、0-14、0-28、8-14、15-28、29-42和0- 42天确定饲料转化。
死亡率：试验第0-3天、第0-7天、第0-14天、第0-28天、第8-14天、第15-28天、第29-42天和第0-42天的死亡率按时间段的百分比记录。
肠道细菌计数：包括产气荚膜梭菌、大肠杆菌和APC(需氧菌平板计数)在14日龄(每围栏2M和2F)和42日龄(每围栏5M和5F)。
沙门氏菌发病率：在14日龄(每围栏2M和2F)和42日龄(每围栏5M和5F)进行。
处理收集的数据(试验第44-46天)
a、处理数量：44-46天，每围栏10只鸟(5M和5F)。
b、加工干产量(活重的％&屠体重的％)。
c、加工部分产量(活重的％&屠体重的％)。同样鸟用于干产量，也用于部分产量。
d、大胸肌、小胸肌和胸肌总产肉量(活重的％&屠体重的％)。
e、其他主要部位产量包括大腿产量(％活重)、翅膀产量(％活重)、腿产量(％活重)、腹部脂肪产量(％活重)、肾脏产量(％活重)和肝脏产量(％活重)。
在试验第42天，采集整个心脏和单个心肌样本，并横切面测量肌肉直径和长度。
在试验第42天，取大腿样本并测定大腿脂肪百分比，仅用于治疗：1、2、3和5，分别包括无、无、75和150g/吨生长因子。
实施例2
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，将上述动物分配为四个治疗组中的一组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，在CON饮食中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)直接饲喂微生物(DFM)组，其中向CON饮食中添加DFM，如芽孢杆菌属物种，特别是枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌或其组合；以及d)组合组，其中向CON饮食中添加“b”和“c”中所列的成分。动物保持所述饮食足以获得数据的一段时间，例如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体的动物物种。预测结果显示，与单独使用生长因子或DFM相比，生长因子和DFM的组合在一个或多个指标上提供了显著优越的结果。
实施例3
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，上述动物分配为四个治疗组中的一组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON饲料中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饮食中添加二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶；以及d)组合组，其中向 CON饮食中添加“b”和“c”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，例如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解。不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体动物物种。预测结果表明，与单独施用生长因子或二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶相比，生长因子和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶的组合在一或多个指标上提供显著优越的结果。
实施例4
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，上述动物分配为四个治疗组中的一组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON饮食中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饮食中添加丝兰属和/或皂树属；以及d)组合组，其中向CON饮食中添加“b”和“c”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体动物物种。预测结果显示，与单独使用生长因子或丝兰属和/或皂树属相比，生长因子与丝兰属和/ 或皂树属的组合在一或多个指标上提供了显著优越的结果。
实施例5
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，将上述动物分为四个治疗组中的一组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON饮食中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饮食中添加铬化合物；以及d) 组合组，其中向CON饮食中添加“b”和“c”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体动物物种。预测结果表明，与单独使用生长因子或铬化合物相比，生长因子和铬化合物的组合在一或多个指标上提供了显著优越的结果。
实施例6
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，上述动物分配为四个治疗组中一组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON饮食中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饮食中添加酵母和/或酵母培养物；以及d)组合物，其中向CON饮食中添加“b”和“c”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体动物物种。预测结果表明，与单独使用生长因子或酵母和/或酵母培养物相比，生长因子与酵母和/ 或酵母培养物的组合在一或多个指标上提供了显著优越的结果。
实施例7
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，上述动物分配为五个治疗组中的一个组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON 饲料中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饲料中添加二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶；d)组，其中向CON 饮食中添加DFM；以及e)组合组，其中向CON饮食中添加“b”、“c”和“d”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和 /或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用于具体动物物种。预测结果表明，与单独使用生长因子、DFM或二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶相比，生长因子、DFM和二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖以及任选存在的内切葡聚糖水解酶的组合在一或多个指标上提供了显著优越的结果。
实施例8
用牛、豪猪、绵羊、马、禽类或水生物种等动物进行研究，上述动物分配为五个治疗组中的一个组：a)对照组(CON)，饲喂标准饮食；b)生长因子组，其中向CON 饮食中添加生长因子补充剂如IGF-1；c)组，其中向CON饮食中添加丝兰属和/或皂树属；d)组，其中向CON饮食中添加DFM；以及e)组合组，向CON饮食中添加“b”、“c”和“d”中所列成分。动物保持所述饮食一段足以获得数据的时间，如1至42天或更长。在这段时间内，任选在收获后，测量动物的各种健康和/或性能指标。示例性指标包括但不限于生长率、饲料转化、免疫功能测定、乳产量、胴体产量、肉质、微生物生长、蛋产量和/或感染率。本领域普通技术人员理解，不同指标适用于不同动物，并且能够识别哪些指标适用具体动物物种。预测结果表明，与单独使用生长因子、 DFM或丝兰属和/或皂树属相比，生长因子、DFM与丝兰属和/或皂树属的组合在一或多个指标上提供了显著优越的结果。
鉴于可以应用所公开发明的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，所示的实施方案仅仅是本发明的优选示例，不应当被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由以下权利要求书限定。因此，我请求保护所有落入这些权利要求的范围和精神内的发明。

Claims (60)

1.一种组合和/或组合物，包含皂树属、丝兰属、益生菌、铬化合物、二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、金属螯合物、多酚、植物提取物、铜种类、维生素、蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、酵母、生长促进剂、防腐剂、抗微生物剂或疫苗中的一种或多种和生长因子。
2.根据权利要求1所述的组合和/或组合物，其中所述生长因子包含活性生长因子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合和/或组合物，其中所述生长因子包含活性胰岛素样生长因子(IGF)。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述生长因子包含活性转化生长因子。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述生长因子是活性胰岛素样生长因子(IGF)。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含丝兰属和皂树属。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述丝兰属为纤丝兰(Yucca schidigera)。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述皂树属为皂树(Quillaja saponaria)。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含纤丝兰和皂树。
10.根据权利要求9所述的组合和/或组合物，其中所述组合和/或组合物中皂树属的量是丝兰属和皂树属的量的70％至小于100％。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含益生菌。
12.根据权利要求11所述的组合和/或组合物，其中益生菌是直接饲喂微生物。
13.根据权利要求12所述的组合和/或组合物，其中所述直接饲喂微生物包含芽孢杆菌物种。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的组合和/或组合物，其中所述直接饲喂微生物包含凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)或其组合。
15.根据权利要求14所述的组合和/或组合物，其中所述直接饲喂微生物是凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌。
16.根据权利要求1至15中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含铬化合物。
17.根据权利要求16所述的组合和/或组合物，其中所述铬化合物为吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、乙酸铬、丙酸铬、组氨酸铬、烟酸-甘氨酸铬、甘氨酸铬、天冬氨酸铬、甲硫氨酸铬、三甲硫氨酸铬、苯丙氨酸铬、氯化铬、溴化铬、碘化铬、氟化铬、酵母铬、碳酸铬、硝酸铬、硫酸铬、磷酸铬、亚硝酸铬或其组合。
18.根据权利要求17所述的组合和/或组合物，其中所述铬化合物为吡啶甲酸铬、烟酸铬、丙酸铬、三吡啶甲酸铬、甲硫氨酸铬或其组合。
19.根据权利要求1至18中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。
20.根据权利要求19所述的组合和/或组合物，其还包含内切葡聚糖水解酶。
21.根据权利要求1至20中任意一项所述的组合和/或组合物，其中以彼此相对的量，所述组合和/或组合物包含1-40重量％的二氧化硅、0.5-25重量％的葡聚糖和甘露聚糖以及40-92重量％的矿物粘土。
22.根据权利要求21所述的组合和/或组合物，相对于二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的量，其包含0.05-3％的内切葡聚糖水解酶。
23.根据权利要求1至22中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的颗粒状组合物。
24.根据权利要求1至23中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述葡聚糖和甘露聚糖由酵母细胞壁或其提取物提供。
25.根据权利要求1至24中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含金属螯合物。
26.根据权利要求25所述的组合和/或组合物，其中所述金属螯合物为酪氨酸铁、柠檬酸铁、乳酸铁、蛋白质铁、赖氨酸铁或其组合。
27.根据权利要求1至26中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含铜种类、维生素或其组合。
28.根据权利要求1至27中任意一项所述的组合和/或组合物，其还包含饲料。
29.根据权利要求28所述的组合和/或组合物，其中所述组合和/或组合物包含每吨(2000磅)所述饲料大于0至500克的生长因子。
30.根据权利要求28所述的组合和/或组合物，其中每吨饲料中，所述组合和/或组合物包含50至300克的生长因子以及250至500克的丝兰属和皂树属。
31.根据权利要求28至30中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述饲料与可比较的标准饲料相比包含增加的营养素密度。
32.根据权利要求31所述的组合和/或组合物，其中与标准饲料提供的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量相比，所述增加的营养素密度包含增加的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量。
33.根据权利要求32所述的组合和/或组合物，其中与标准饲料提供的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量相比，所述饲料包含的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合多大于0至50％。
34.根据权利要求1至33中任意一项所述的组合和/或组合物，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含活性IGF，所述第二组合物包含丝兰属或其提取物、皂树属或其提取物、直接饲喂微生物、铬化合物、二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖或内切葡聚糖水解酶中的一种或多种。
35.根据权利要求34所述的组合和/或组合物，其中所述第二组合物包含丝兰属和皂树属。
36.根据权利要求34所述的组合和/或组合物，其中所述第二组合物包含凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌。
37.根据权利要求34所述的组合和/或组合物，其中所述第二组合物包含铬化合物。
38.根据权利要求34所述的组合和/或组合物，其中所述第二组合物包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖或内切葡聚糖水解酶。
39.根据权利要求34至38中任意一项所述的组合和/或组合物，其中所述第二组合物为颗粒状组合物。
40.一种方法，包含向动物施用根据权利要求1至39中任意一项所述的组合和/或组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述动物为哺乳动物、禽类或水生物种。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述哺乳动物为牛、猪、绵羊、山羊、马、驴、鹿、驼鹿、羊驼、骆驼或马驼。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述禽类为家鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔雏鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述禽类为家鸡或火鸡。
45.根据权利要求40至44中任意一项所述的方法，其中所述生长因子包含活性IGF。
46.根据权利要求40至45中任意一项所述的方法，其中所述组合和/或组合物包含丝兰属和皂树属。
47.根据权利要求40至46中任意一项所述的方法，其中所述组合和/或组合物包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合和/或组合物还包含内切葡聚糖水解酶。
49.根据权利要求40至48中任意一项所述的方法，其中所述组合和/或组合物包含益生菌。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述益生菌包含凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌或其组合。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述益生菌为凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌。
52.根据权利要求40至51中任意一项所述的方法，其中所述组合和/或组合物包含金属螯合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述金属螯合物包含酪氨酸铁、柠檬酸铁、乳酸铁、蛋白质铁、赖氨酸铁或其组合。
54.根据权利要求40至53中任意一项所述的方法，其中向动物施用所述组合和/或组合物包含向动物施用足以提供有益结果的量的所述组合和/或组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述有益结果为改善免疫功能、新陈代谢、产奶量、生长、饲料转化、受精、繁殖、经历超排卵的反刍动物的卵母细胞质量、胚胎活力、肌肉生长、肌肉百分比、心肌发育、蛋产品和/或质量、精子产生和/或质量、肉质量或其组合。
56.根据权利要求40至55中任意一项所述的方法，还包含向动物施用饲料。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述饲料与用于所述动物的标准饲料相比包含增加的营养素密度。
58.根据权利要求57所述的方法，其中与标准饲料提供的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量相比，所述增加的营养素密度包含增加的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量。
59.根据权利要求58所述的方法，其中与标准饲料提供的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合的量相比，所述饲料包含的能量、蛋白质、氨基酸、矿物质、维生素或其组合多大于0至50％。
60.根据权利要求40至59中任意一项所述的方法，其中施用所述组合和/或组合物包含同时或在有效时间内以任意顺序相继地施用包含所述生长因子的第一组合物和施用包含丝兰属、皂树属、直接饲喂微生物、铬化合物、二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、金属螯合物、多酚、铜种类、维生素、蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、酵母、生长促进剂、防腐剂、抗微生物剂或疫苗中的一种或多种的第二组合物。
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