CN113533725A - 一种肺动脉高压的发病风险和预后标记物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肺动脉高压的发病风险标记物及其应用，该标记物为PARP‑1联合AIF。本发明还公开了一种肺动脉高压的预后标记物及其应用，该标记物为PARP‑1联合AIF。本发明首次发现血浆PARP‑1和AIF水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关，血浆PARP‑1和AIF水平与肺动脉高压的诊断和死亡率增加的风险独立相关，特别地发现较高的PARP‑1和AIF循环水平影响肺动脉高压的发病和死亡率，为预测肺动脉高压发病风险和预后预测提供策略。

Description

一种肺动脉高压的发病风险和预后标记物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种肺动脉高压的发病风险和预后标记物及其应用。
背景技术
肺动脉高压(PH)是一个日益严重的公共卫生问题，严重威胁着人们的身心健康。肺动脉高压的主要特征是由于血管壁细胞和炎症细胞增殖和凋亡的比例失调，导致肺血管阻力(PVR)的增加和血管管腔的狭窄。随着肺血管重塑的开始，右心室结构也会发生重塑，从而使右心室功能成为重要的预后因素。多种病理生理条件，如缺氧、氧化应激和炎症，以及线粒体代谢、遗传和表观遗传因素可导致肺血管和心肌细胞表型的改变。细胞表型的改变是一个复杂的现象，涉及到许多次级途径的激活。大量研究分析了血管和心肌细胞异常增殖和凋亡的机制；然而，没有关于PH期间血管细胞和心肌细胞非凋亡程序性死亡(称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1依赖性程序性细胞死亡，parthanatos)背后的机制的报告。
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1依赖性程序性细胞死亡(Parthanatos)是一种由聚腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合酶1(PARP-1)超活化引发的细胞死亡形式，并由随之而来的生物能量突变以及凋亡诱导因子(AIF)依赖和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)依赖的DNA降解引发。Parthanatos似乎不仅是严重/长时间烷化DNA损伤的结果，而且是对氧化应激、缺氧、低血糖和炎症线索的反应。既往研究表明，野百合碱和糖根/缺氧(SuHx)通过多种途径增加右心室心肌的凋亡，从而诱导大鼠的肺动脉高压。PARP-1/PAR在细胞核过度激活并转移到线粒体，线粒体AIF核易位，AIF将巨噬细胞MIF转移到细胞核，导致DNA裂解从而产生大片段是PARP-1/PAR在细胞核过度激活并转移到线粒体的主要机制。因此PARP-1、PAR、AIF和MIF是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1依赖性程序性细胞死亡的关键因素。既往研究表明，PARP-1和MIF可诱导PH下的过度增殖和凋亡；然而，这些关键因素对PH发病和死亡率的影响尚未有研究。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种肺动脉高压的发病风险和预后标记物及其应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面是提供一种肺动脉高压的发病风险标记物，其为PARP-1联合AIF。
本发明的第二方面是提供PARP-1联合AIF作为发病风险标记物在制备PH发病风险预测试剂盒中的应用。
进一步地，上述PH发病风险预测中，较高的PARP-1联合AIF预示着发病风险。
本发明的第三方面是提供一种肺动脉高压的预后标记物，其为PARP-1联合AIF。
本发明的第四方面是提供PARP-1联合AIF作为预后标记物在制备PH预后预测试剂盒中的应用。
进一步地，上述PH预后预测包括患者生存期预测，较高水平的PARP-1联合AIF预示着PH病患者生存预后不良。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明首次发现血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关，血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的诊断和死亡率增加的风险独立相关，特别地发现较高的PARP-1和AIF循环水平影响肺动脉高压的发病和死亡率，为预测肺动脉高压发病风险和预后预测提供策略。
附图说明
图1是PARP-1(图A)、PAR(图B)、AIF(图C)和MIF(图D)在对照组和肺动脉高压患者中的表达，其中，PARP-1为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1，PAR为聚腺苷二磷酸-核糖，AIF为凋亡诱导因子，MIF为迁移抑制因子；
图2是PARP-1(图A)、PAR(图B)、AIF(图C)和MIF(图D)在对照组和不同亚组肺动脉高压患者中的表达，其中，IPAH为特发性肺动脉高压、COPD-PH为慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、CTEPH为慢性血栓栓塞性肺动脉高压；
图3是肺动脉高压患者血浆PARP-1、PAR、AIF和MIF水平与临床参数的相关性；
图4是单变量和多变量COX回归分析的森林图；
图5是PARP-1和AIF的受试者工作ROC曲线分析结果；
图6是肺动脉高压患者的预测生存结果图。
具体实施方式
本发明提供了肺动脉高压的发病风险标记物及其应用，该标记物为PARP-1联合AIF。本发明还提供了肺动脉高压的预后标记物及其应用，该标记物为PARP-1联合AIF。血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关，血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的诊断和死亡率增加的风险独立相关，较高的PARP-1和AIF循环水平影响肺动脉高压的发病和死亡率，为预测肺动脉高压发病风险和预后预测提供策略，为制备PH发病风险预测试剂盒和PH预后预测试剂盒提供了方向。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
研究目标
从2015年8月至2020年9月，招募了88名肺动脉高压患者和50名18岁及以上的健康对照者，他们来自中国上海肺科医院肺循环科。这些患者包括特发性肺动脉高压(IPAH)患者(55例)、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压(21例)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(12例)。肺动脉高压(PH)的诊断基于欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会标准以及根据最新的指南确定的。排除标准如下：厌食症相关的PH、结缔组织疾病、先天性心脏病、门静脉高压症、艾滋病毒感染、其他慢性呼吸道疾病、可能影响激素代谢的急性或慢性疾病，以及正在接受激素或显著抑制激素产生的药物治疗。该研究符合《赫尔辛基宣言》，并获得上海市肺科医院医学伦理委员会的批准(研究#K19-070Y)。研究程序经当地伦理委员会的批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。
临床评估
入院时获得人口统计学信息，包括年龄、体重指数(BMI)、6分钟步行距离(6MWD)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平和世界卫生组织功能分类(WHO-FC)。在基线时通过右心导管插入术(RHC)收集血流动力学参数。然后评估患者的平均肺动脉压(mPAP)、平均右房压(mRAP)、平均肺动脉楔压(mPAWP)、PVR、心脏指数(CI)。
在禁食条件下采集样品，样品收集在乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂中，进行初步评价。血浆立即分离，在20℃冷冻，在-80℃保存，直到所有样品都准备好进行实验。上海市肺科医院生化实验室用酶联免疫吸附法测定了血浆中PARP-1、PAR、AIF和MIF的浓度。
统计分析方法
符合正态分布的连续变量用均值±标准差表示，采用独立样本T检验来比较各组。不符合正态分布的测量数据用中位数和四分位间距表示，使用Mann-Whitney U检验来比较各组。分类变量用构成比表示，采用卡方检验进行组间比较，在单因素相关分析中采用Pearson's或Spearman's相关检验。采用单因素和多元逻辑回归和考克斯回归来分析肺动脉高压发病和死亡的独立预测因子。分析独立参数的受试者工作特征(ROC)曲线。采用ROC分析测量了独立参数的曲线下面积、临界值、敏感性和特异性，采用Kaplan-Meier法估计了患者的生存期，并对每个独立预测因子的临界值进行分组后，采用log-rank检验进行分析。p<0.05被认为是有统计学意义的差异。为了进行统计分析，使用了SPSS22.0版和GraphPadPrism9.0版软件。
分析与结果
1.研究样本的特征
共招募了88名符合纳入标准的肺动脉高血压患者和50名健康对照。平均随访时间为34.7±15.8个月，其中15例(13％)死亡。所有患者均未失访，随访率100％。死亡患者的平均年龄为57±19岁，存活患者的平均年龄为57±16岁。表1显示了基线时的临床特征和血流动力学数据。
与存活者相比，未存活者的6分钟步行距离s的水平明显较低，而NT-proBNP水平较高(分别为p＝.017和p＝.005)(表1)。非存活者的mRAPs、mPAPs、mPAPs和PVR显著高于存活者，基线的CIs低于存活者(分别为p＝0.026、p＝0.001、p＝0.007、p<0.001和p<0.001)(如表1)。
肺动脉高压的靶向治疗药物包括吸入性伊洛前列素、静脉注射伊洛前列素、口服贝前列素、口服波生坦、口服安布生坦、口服西地那非、口服伐地那非和口服他达拉非(表1)。非存活者和存活者对这些药物的摄入量没有显著差异(如表1)。
表1
Figure BDA0003129299880000051
注：数据以n(％)表示；平均标准差和四分位范围6分钟步行距离＝6分钟步行距离，CI＝心脏指数，ERA＝内皮受体拮抗剂，HR＝心率，mPAP＝平均肺动脉压，mPAWP＝平均肺毛细血管楔压，mRAP＝平均右心房压，PDE-5＝磷酸二酯酶5型，PVR＝肺血管阻力，WHO-FC＝世界卫生组织功能分类。
2.PARP-1、PAR、AIF、MIF在对照组和患者中的表达
所有患者的水平都有类似的上调(PARP-1、PAR、AIF和MIF分别为p<0.0001、p＝0.0002、p<0.0001和p＝0.0002)(图1)。存活者血浆PARP-1、PAR和AIF水平显著低于非存活者(分别为p<0.0001、p<0.0001和p<0.0001)(图1)，但两者之间的MIF水平无显著差异(p<0.5397)(如图1)。
与对照组相比，特发性肺动脉高压(IPAH)、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压(COPD-PH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者的PARP-1水平显著上调(分别为p<.0001、p<.0001和p<.0001)(图2A)。增加的PAR水平与PARP-1水平一致(IPAH、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病分别为p<0.0001、p<0.0001和p＝0.044)(图2B)，与MIF水平一致(分别为p<0.0001、p＝0.029和p＝0.031)(图2D)。与对照组相比，IPAH和慢性阻塞性肺病患者的AIF水平显著上调(p<0.0001和p＝0.011)(图2C)，而慢性阻塞性肺病患者的水平未上调(p>0.05，图2C)。
3.血浆PARP-1、PAR、AIF、MIF水平与临床参数的相关性
所有患者的血浆PARP-1、PAR和MIF水平与6分钟步行距离之间存在轻度至中度负相关(分别为p＝0.002、p＝0.008和p<0.0001)(图3)。我们还观察到患者血浆PARP-1、PAR、AIF和MIF与NT-proBNP水平之间呈中度正相关(分别为p＝0.001、p＝0.0001、p<0.0001和p<0.0001)(图3)，患者血浆MIF水平与WHO-FC之间呈中度正相关(p＝0.005)(图3)。在这些患者中，6分钟步行距离和WHO-FC的血浆AIF水平没有显著相关性(图3)。
患者的PAR、AIF、MIF和PVR与心指数(但不是PARP-1)之间存在轻度至中度的正相关和负相关(p＝0.0001，p<0.0001，p＝0.032，p＝0.944，p＝0.008、p<0.0001、p<0.0001和p＝0.052(图3)。这些患者的血浆PARP-1、AIF和MIF水平与平均肺动脉压(mRAP)之间也有轻度正相关(分别为p＝0.001、p<0.0001和p＝0.005)(图3)。血浆PARP-1和MIF水平与平均肺动脉压(mPAP)之间存在类似的轻度正相关(分别为p＝0.005和p＝0.006)(图3)。患者的平均动脉压或AIF水平与平均动脉压之间没有显著相关性(图3)。
IPAH患者的PARP-1水平低于COPD-PH患者(p＝0.002)(图2A)。IPAH病患者的肺动脉高压水平高于CTEPH患者(p＝0.048)(图2B)。
4.肺动脉高压发病和死亡的影响因素
在单变量逻辑回归分析中，PARP-1、PAR、AIF和MIF水平与所有患者的肺动脉高压发病显著相关(分别为p<.0001、p<.0001、p<.0001和p<.0001)(图4)。多元正向逐步逻辑回归分析显示，在矫正年龄和体重指数(BMI)后，PARP-1和AIF水平是所有患者发生肺动脉高压发病的独立预测因子(分别是p<.0001和p＝.001)(图4)。在单变量Cox比例风险分析中，PARP-1、PAR和AIF水平与所有患者的死亡率显著相关(分别为p<.0001、p＝.001和p＝.001)(图4)。多变量正向逐步Cox比例风险分析显示，在矫正年龄和体重指数后，PARP-1和AIF水平是所有患者生存率的独立预测因子(分别为p<.014和p＝.001)(图4)。因此，PARP-1和AIF在预测该队列中肺动脉高压的发病和预后方面起着重要作用。
5.受试者工作特性分析
进行ROC分析，以评估PARP-1和AIF作为肺动脉高压发病和死亡率预测因子的敏感性和特异性(图5)。具体来说，PARP-1作为PH发病的预测因子的曲线下的面积为0.961(p<.0001)(图5)。ROC最佳PARP-1临界值为11.24ng/mL，敏感性和特异性分别为90.9％和90.0％。AIF也可以作为肺动脉高压发病的预测因子，预测发病的初始临界值为0.436，敏感性和特异性分别为96.6％和74.0％(曲线下面积为0.854；p<.0001)(图5)。在进一步的分析中，PARP-1显示曲线下面积为0.852，作为死亡率的预测因子(p<.0001)(图5)。ROC最佳PARP-1临界值为11.24ng/mL，敏感性和特异性分别为80.0％和86.7％。AIF也可以作为死亡率的预测因子，预测死亡率的初始临界值为1.459，敏感性和特异性分别为86.7％和69.9％(曲线下面积为0.785；p＝.001)(图5)。
6.Kaplan–Meier生存分析
根据临界值对病人进行分组。Kaplan–Meier表明，PARP-1水平<11.24ng/mL的患者预后明显好于PARP-1水平≥11.24ng/mL的患者(p<0.0001)(图6)，AIF水平<1.459pg/mL的患者预后明显好于AIF水平≥1.459pg/mL的患者(p<0.0001)(图6)。
综上，血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关，血浆PARP-1和AIF水平与肺动脉高压的诊断和死亡率增加的风险独立相关，特别地发现较高的PARP-1和AIF循环水平影响肺动脉高压的发病和死亡率，为预测肺动脉高压发病风险和预后预测提供策略。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种肺动脉高压的发病风险标记物，其特征在于，为PARP-1联合AIF。
2.PARP-1联合AIF作为发病风险标记物在制备PH发病风险预测试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PH发病风险预测中，较高的PARP-1联合AIF预示着发病风险。
4.一种肺动脉高压的预后标记物，其特征在于，为PARP-1联合AIF。
5.PARP-1联合AIF作为预后标记物在制备PH预后预测试剂盒中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述PH预后预测包括患者生存期预测，较高水平的PARP-1联合AIF预示着PH病患者生存预后不良。
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