CN113527273A - 靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途 - Google Patents

靶向泛素化降解hmgcr的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途。结构如通式(I)所示。该化合物或其可药用的盐有效靶向降解体内的胆固醇合成限速酶HMGCR，改善现有他汀类药物诱导HMGCR代偿性累积的缺陷，可用于制备治疗高血脂、动脉粥样硬化等心血管疾病的药物，有望成为具有全新作用机制的调血脂分子。

Description

靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐、制备方法及 用途
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐、制备方法及用途。
背景技术
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA Reductase，HMGCR)是一种主要分布在肝细胞内质网(Endoplasmic Reticulum，ER)膜上的胆固醇合成限速酶，能催化底物 HMG-CoA生成甲羟戊酸(Mevalonate)，后者是合成胆固醇所必需的前体。HMGCR 抑制剂(他汀类药物)通过对HMGCR的竞争性抑制作用，使胆固醇合成减少，从而降低血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。
通过抑制HMGCR功能达到降低血液LDL-C的水平已成为防治心血管疾病的重要且有效手段之一。目前临床常用的7种HMGCR小分子抑制剂(他汀类药物)已成为最重要调血脂药物，其安全性越来越受到人们的关注。JAMA、Lancet等权威期刊发文表明，长期服用他汀类药物后，使得HMGCR蛋白代偿性增多(甚至超过100倍)，患者不得不通过提高药物剂量来抑制体内增多的HMGCR，该效应削弱了他汀的疗效和增加了副作用。最新研究表明，大约半数服用他汀类药物的患者在使用两年后LDL-C的降低幅度并不理想。尽管从他汀类药物问世时人们就发现了这一缺陷，但目前为止仍没有有效的方法阻止其诱导的HMGCR累积。
近期备受关注的蛋白降解靶向嵌合体PROTACs(Proteolysis targetingchimeras)技术，是一种被认为可以实现高效、低毒敲除靶蛋白的颠覆性药物设计策略。PROTACs 小分子可以同时与靶蛋白和E3泛素化连接酶结合，促使靶蛋白泛素化，而被泛素化的蛋白随之被蛋白酶体识别并降解。基于“事件驱动”模型设计与合成的诱导HMGCR降解的小分子PROTACs能通过引发HMGCR与E3酶结合，诱导HMGCR的泛素化-降解，达到降低胆固醇水平，有望成为具有全新作用机制的调血脂分子。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，其利用靶向嵌合体技术将HMGCR降解。
本发明的另一目的是提供所述靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐的制备方法和用途。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
技术方案：本发明提供的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，结构如下：
Figure BDA0002747015030000021
式中：
L选自碳数为3～10的饱和烷基、碳数为8～11的烷氧基；
D选自D1或D2，结构如下：
Figure BDA0002747015030000022
进一步地，所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，为如下任一种：
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基 -1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-(2-(2-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基) 丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)甲酰胺(HMD-1)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基) 乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺(HMD-2)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)丙基) 甲酰胺(HMD-3)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基 -1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)甲酰胺(HMD-4)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代癸基)甲酰胺(HMD-5)；
(3R)-3，5-二羟基-7-((1S，2S，6R，8S，8αR)-8-(((12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代辛基) 氨甲酰基)氧)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8α-六氢萘-1-基)庚酸(HMD-6)。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure BDA0002747015030000031
其中，L和D的定义如上所述，
步骤i：E3配体衍生物首先脱去Boc保护基，然后与中间体9反应得化合物10
步骤ii：化合物10在三氟化硼乙醚的条件下，脱去TBS保护基团得到通式I的目标化合物。
所述化合物或其可药用的盐在制备靶向降解HMGCR药物中的用途。
权利要求1或2所述化合物或其可药用的盐在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
有益效果：传统HMGCR抑制剂(他汀类药物)具有诱导HMGCR代偿性累积的缺陷，其长期疗效受到限制；本发明所设计的靶向HMGCR的双功能化合物能够募集E3泛素连接酶，高效降解小鼠体内HMGCR(用量低，降解活性显著)，且表现出优于洛伐他汀的降血脂作用，有望成为具有全新作用机制的调血脂分子，为对他汀类药物不耐受的患者提供了一种新的治疗手段。
附图说明：
图1目标化合物HMD-1～HMD-5对HepG2细胞中的HMGCR降解活性，其中(A) WB实验图；(B)WB条带灰度值；
图2细胞中的HMGCR降解活性，其中，(A)不同浓度HMD-5对HepG2细胞中 HMGCR降解活性(B)不同浓度化合物HMD-6对HepG2细胞中HMGCR的降解活性；
图3化合物HMD-6经口服给药后，对小鼠血脂肝脏HMGCR表达的调节作用，其中，(A)动物喂养和给药方案示意图(B)小鼠肝脏组织H&E和油红(ORO)染色图； (C)WB检测小鼠肝脏HMGCR表达的结果。
具体实施方式
根据下述实例可以更好地理解本发明。而本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体实验结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权力要求书中内容。
实施例1：CRBN配体衍生物的合成。将化合物1(0.28g，1.0mmol)溶于无水DMF 中，而后在氮气保护下依次向其中加入不同长度的胺类化合物2a-2c(1.0mmol)，DIPEA (0.4g，3.0mmol)，90℃下反应过夜。TLC检测反应完成后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得黄色固体3a-3c。
合成路线如下：
Figure BDA0002747015030000041
Reagents and conditions：(i)N，N-Diisopropylethylamine，DMF，90℃，12h
(1)N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-丙基氨基甲酸叔丁酯异吲哚啉-1，3-二酮(3a)的合成
Figure BDA0002747015030000042
黄色固体(0.22g，45％yield).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.53(m，1H)，7.13(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.95(dd，J＝11.8，5.4Hz，1H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(q，J＝6.4Hz，2H)，3.26(d，J＝6.7Hz，2H)，1.98(p，J＝6.2Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.48(s，9H).MS(ESI，m/z)： 430.1[M+H]+.
(2)N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-乙氧乙氧乙基氨基甲酸叔丁酯异吲哚啉-1，3-二酮 (3b)的合成
Figure BDA0002747015030000051
黄色油状物(0.22g，45％yield).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.60(t，J＝7.1Hz，1H)，7.1(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝6.9Hz，1H)，6.72-6.64(m，1H)，6.58(t，J＝5.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，3.60-3.36(m，10H)，3.07-2.52(m，5H)，2.06-1.98(m，1H)，1.36(s，9H).MS(ESI)m/z：505.1[M+H]+.
(3)N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-丙氧乙氧己基氨基甲酸叔丁酯异吲哚啉-1，3-二酮 (3c)的合成
Figure BDA0002747015030000052
黄色油状物(0.2g，35％yield).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.57(t，J＝7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72(t，J＝5.1Hz，1H)，6.65(t，J＝5.8Hz，1H)，5.04(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.57-3.39(m，14H)，3.00-2.54(m，5H)，2.08-1.98(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.34(s，9H).MS(ESI)m/z：577.2[M+H]+.
实施例2：VHL配体衍生物的合成。将化合物4(0.4g，0.93mmol)溶于无水DMF 中，而后在氮气保护下依次向其中加入不同长度的烷基酸化合物5a-2b(0.93mmol)， DIPEA(0.3g，1.86mmol)和HATU(0.35g，0.93mmol)，室温下反应过夜。TLC检测反应完成后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得黄色固体6a-6b。
合成路线如下：
Figure BDA0002747015030000061
Reagents and conditions：(i)N，N-Diisopropylethylamine，HATU，DMF，rt，12h
(1)叔丁基(8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷 -1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)甲酰胺(6a)的合成
Figure BDA0002747015030000062
灰色固体(0.22g，35％yield).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.03(d，J＝9.6Hz，1H)，5.84(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.72(d，J＝3.6Hz，1H)，4.424.21(m，2H)， 2.71-2.54(m，2H)，2.54-2.35(m，2H)，2.22(d，J＝12.2Hz，1H)，2.01-1.66(m，9H)，1.59- 1.07(m，26H)，0.93(s，9H).MS(ESI)m/z：672.1[M+H]+.
(2)叔丁基(11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷 -1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代癸基)甲酰胺(6b)的合成
Figure BDA0002747015030000063
灰色固体(1.8g，55％yield).MS(ESI)m/z：714.1[M+H]+.
实施例3：(4R，6R)-4-((叔丁基二甲基氯硅烷)氧基)-6-(2-((1S，2S，6R，8S，8αR)-8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8α-六氢萘-1-基)乙基)四氢-2H-2-吡喃酮(8)的合成，路线如下：
Figure BDA0002747015030000071
Reagents and conditions：(i)kOH，H2O-MeOH，reflux，12h；(ii)6M HCl，rt，6h；(iii)TBSCl，imidazole，CH2Cl2，rt，6 h；(iv)p-nitrophenyl chloroformate，DMAP，pyridine，rt，16h；
将洛伐他汀(18g，44.6mmol)加入到水和甲醇的混合溶液中(H2O/MeOH，1∶5，132mL)，加入KOH(25.2g，449mmol)，回流反应12h，减压蒸馏除去甲醇，mixture was向其中加入H2O(500mL)，CH2Cl2(100mL)和6M HCl，调pH＝2.常温反应6h，加入饱和NaHCO3中和.用DCM萃取，旋干得油状物。溶于DCM(85mL)，向其中加入TBSCl (4.3g，30mmol)和咪唑(3.4g，49.6mmol)，常温反应6h.柱层析纯化得白色固体化合物8(7.3g，84％yield).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.99(dd，J＝19.0，9.6Hz，1H)，5.8- 5.80(m，1H)，5.55(d，J＝25Hz，1H)，4.76-4.55(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.9(s，1H)， 2.50-2.33(m，2H)，2.30-2.25(m，2H)，2.15-2.14(m，1H)，2.02-1.55(m，14H)，1.16(d， J＝7.6Hz，3H)，0.92-0.88(m，12H)，0.08(t，J＝2.4Hz，6H).MS(ESI)m/z：435.1 [M+H]+.
实施例4：(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-((叔丁基二甲基氯硅烷)氧基)-6-氧代六氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(4-硝基苯基)碳酸酯(9) 的合成，路线如下：
Figure BDA0002747015030000072
Reagents and conditions：(a)KOH，H2O-MeOH，reflux，12h；(b)6M HCl，rt，6h；(c)TBSCl，imidazole，CH2Cl2，rt，6h；(d)p- nitrophenyl chloroformate，DMAP，pyridine，rt，16h；
将化合物8(7.3g，16.8mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(34g，168mmol)和DMAP(17 g，84mmol)溶在无水吡啶(100mL)，常温搅拌16h.减压除去吡啶，用CH2Cl2萃取， HCl(1M)和NaHCO3溶液洗萃取液，柱层析纯化得白色固体化合物9(6.4g，64％ yield).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.20(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，6.00(dd，J＝ 19.0，9.7Hz，1H)，5.80(ddd，J＝19.8，9.5，6.1Hz，1H)，5.55(d，J＝24.7Hz，1H)，4.77-4.53 (m，1H)，4.39-4.24(m，1H)，3.78(s，1H)，2.67-2.33(m，6H)，2.30(ddd，J＝18.8，13.6，3.0 Hz，2H)，2.10(dt，J＝15.5，7.8Hz，1H)，2.05-1.64(m，9H)，1.91-1.33(m，10H)，1.33-1.22 (m，1H)，1.18(d，J＝7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝9.7Hz，2H)，0.92(dd，J＝10.2，4.8Hz，4H)， 0.89(s，6H)，0.86(s，9H)，0.09(t，J＝2.5Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.4， 170.3，155.7，152.3，145.3，133.2，133.0，131.2，129.4，129.3，128.3，128.2，125.3，122.0，75.9， 75.4，74.5，72.4，63.6，54.6，39.3，37.5，37.4，36.8，36.6，36.2，36.1，32.7，32.5，32.3，32.2，30.8， 27.4，27.5，25.7，25.7，23.8，23.5，22.5，22.5，17.9，13.9，-4.9，-4.9.MS(ESI)m/z：600.1 [M+H]+.
实施例5：HMD-3的合成，路线如下：
Figure BDA0002747015030000081
Reagents and conditions：(i)TFA，DCM，rt，0.5h；(ii)9，DMAP，pyridine，rt，16h；(iii)BF3-OEt2，MeCN，0℃，0.5h.
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-(2-(2-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基) 丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)甲酰胺(HMD-1)的合成
Figure BDA0002747015030000082
将上述所得化合物3c，溶在DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，常温搅拌30min，减压旋干得脱Boc产物。将该产物溶在无水吡啶中，加入化合物9(0.3mmol)和DMAP (0.14g，1.2mmol)，室温反应16h，减压除去吡啶，乙酸乙酯萃取，依次用稀盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗萃取液。柱层析得中间体10。在冰浴的条件下，将中间体10溶在无水乙腈中，向其中加入三氟化硼乙醚(0.22mmol)，室温反应0.5h，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠溶液洗，柱层析纯化得目标化合物HMD-1，绿色固体(0.076g)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53-7.38(m，1H)，7.06(d，J＝7.1Hz，1H)，6.92(d， J＝8.6Hz，1H)，6.46(d，J＝4.9Hz，1H)，5.94(d，J＝9.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝9.3，6.1Hz， 1H)，5.49(s，1H)，5.23(d，J＝32.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝9.7，5.4Hz，1H)，4.61(d，J＝3.2Hz， 1H)，4.29(s，1H)，3.78-3.31(m，15H)，3.24(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92-2.28(m，7H)，2.23(d， J＝11.2Hz，1H)，2.10(d，J＝7.0Hz，1H)，2.01-1.50(m，11H)，1.34(d，J＝8.7Hz，1H)，1.06 (d，J＝7.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.7，170.9， 169.4，167.8，156.6，146.9，136.1，133.4，132.5，131.9，129.7，128.3，116.7，111.3，109.8，70.5，70.1，69.2，68.9，68.5，62.3，60.4，59.7，53.5，48.8，40.2，38.5，37.3，36.7，36.1，32.8，32.6，31.4， 30.9，29.7，29.2，27.4，23.8，22.8，22.7，13.9.MS(ESI)m/z：823.1[M+H]+.HRMS(ESI)：m/z， calcd forC43H58N4O12[M+H]+，823.4131，found 823.4131.
实施例6：(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺(HMD-2)的合成
Figure BDA0002747015030000091
根据实施例5所描述的方法，合成HMD-2黄色固体(0.08g，60％yield).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz， 1H)，6.52(s，1H)，5.96(d，J＝9.5Hz，1H)，5.78(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.24(s，2H)，4.93(s，1H)，4.60(d，J＝23.0Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.80-2.99(m，14H)，2.93-2.08 (m，10H)，2.01-1.48(m，9H)，1.34(dd，J＝25.9，17.4Hz，3H)，1.07(d，J＝7.3Hz，3H)，0.88 (d，J＝4.1Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.7，169.4，167.7，146.7，136.2，133.6， 132.6，131.8，129.7，128.2，116.8，111.8，77.4，77.2，77.0，76.7，76.3，70.8，70.3，69.2，69.0，68.8，62.6，53.5，50.2，48.8，42.2，40.8，38.4，37.3，36.8，32.7，31.3，30.9，29.6，29.3，27.4，23.9， 23.0，22.7，13.9，1.0，0.01.MS(ESI)m/z：751.1[M+H]+.HRMS(ESI)：m/z，calcdfor C39H50N4O11[M+H]+，751.3551，found 751.3554.
实施例7：(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4- 基)氨基)丙基)甲酰胺(HMD-3)的合成
Figure BDA0002747015030000101
根据实施例5所描述的方法，合成HMD-3黄色固体(0.06g，65％yield).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.46(m，1H)，7.06(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.96(d，J＝9.7Hz，1H)，5.83-5.58(m，1H)，5.51(s，1H)，5.36-5.13(m，2H)，5.01-4.83(m，1H)，4.61(s，1H)，4.24(s，1H)，3.50(s，1H)，3.29(s，4H)，2.92-2.68(m，3H)，2.60(dt，J＝29.7，11.2Hz，2H)，2.47-2.16(m，4H)，2.09(s，1H)，1.77(ddt，J＝73.4，64.5，11.5Hz，8H)，1.44-1.29(m，2H)，1.07(d，J＝7.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ172.1，171.2，169.4，169.3，167.7，156.9，146.7，136.2，133.5，132.5，132.0，129.7，128.3，116.6，111.5，109.9，75.8，68.9，62.4，60.4，48.9，39.6，38.5，37.3， 35.9，32.6，31.4，30.9，29.6，27.4，22.7，21.1，14.2，13.9.MS(ESI)m/z：677.1[M+H]+.HRMS (ESI)：m/z，calcd for C36H44N4O9[M+H]+，677.3109，found 677.3183.
实施例8：HMD-4～HMD-6的合成，路线如下：
Figure BDA0002747015030000102
Reagents and conditions：(i)TFA，DCM，rt，0.5h；(ii)DMAP，pyridine，rt，16h；(iii)BF3-OEt2，MeCN，0℃，0.5h；(iv)LiOH，H2O-THF，0.5h
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基 -1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)甲酰胺(HMD-4)的合成
Figure BDA0002747015030000111
将上述所得化合物6a，溶在DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，常温搅拌30min，减压旋干得脱Boc产物。将该产物溶在无水吡啶中，加入化合物9(0.09g，0.15mmol) 和DMAP(0.07g，0.6mmol)，室温反应16h，减压除去吡啶，乙酸乙酯萃取，依次用稀盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗萃取液。柱层析得中间体。在冰浴的条件下，将中间体溶在无水乙腈中，向其中加入三氟化硼乙醚(0.22mmol)，室温反应0.5h，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠溶液洗，柱层析纯化得目标化合物HMD-4，白色固体(0.049g)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.35(s，4H)，6.49(d，J＝9.0Hz， 1H)，5.95(d，J＝9.7Hz，1H)，5.84-5.67(m，1H)，5.49(s，1H)，5.18(s，1H)，4.98(s，1H)， 4.74-4.45(m，6H)，4.43-4.19(m，3H)，4.01(d，J＝11.1Hz，1H)，3.65(d，J＝13.5Hz，1H)， 3.25-2.93(m，2H)，2.67(dd，J＝23.2，18.1Hz，4H)，2.50(s，3H)，2.45-2.28(m，3H)，2.20(t， J＝16.2Hz，4H)，1.85(dd，J＝37.6，30.5Hz，4H)，1.75-1.48(m，5H)，1.47-1.11(m，13H)， 1.07-0.91(m，12H)，0.87(d，J＝6.9Hz，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.0，171.2， 156.6，150.43，148.3，138.3，133.5，131.9，131.7，130.8，130.7，129.7，129.4，128.0，76.2，69.9， 68.5，62.5，60.4，58.9，57.5，56.9，43.1，40.7，38.6，37.3，36.7，36.2，36.1，35.4，33.1，32.6，30.9， 29.8，28.5，27.4，26.4，26.1，25.4，23.9，22.7，21.1，16.0，14.2，13.9.MS(ESI)m/z：918.1 [M+H]+.HRMS(ESI)：m/z，calcd forC50H71N5O9S[M+H]+，918.5045，found 918.5048.
实施例9：(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代癸基)甲酰胺 (HMD-5)的合成
Figure BDA0002747015030000112
根据实施例5所描述的方法，合成HMD-3白色固体(0.19g，60％yield).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.56(s，1H)，7.33(s，4H)，6.45(d，J＝8.6Hz，1H)，5.94(d，J＝9.7Hz，1H)，5.75(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.17(s，1H)，4.99(s，1H)，4.57(ddd，J＝21.5，15.6，6.8Hz，6H)，4.37-4.19(m，3H)，3.99(d，J＝11.1Hz，1H)，3.65(d，J＝7.8Hz，1H)，3.09(d，J＝6.2Hz，2H)，2.63(d，J＝3.7Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.43-2.25(m，3H)，2.25 -2.04(m，4H)，1.97(s，1H)，1.80(d，J＝9.2Hz，2H)，1.74-1.47(m，5H)，1.36(dd，J＝26.7，7.1Hz，4H)，1.29-1.15(m，14H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(s，8H)，0.86(d，J＝6.8Hz，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.9，171.5，171.3，171.2，156.6，150.5，148.3，138.3，133.4，131.93，131.7，130.7，129.7，129.4，128.2，127.9，77.3，76.4，69.9，68.4，62.2，60.4，58.9， 57.4，56.9，43.1，40.8，38.7，37.3，36.6，36.4，35.9，35.4，32.9，32.7，30.9，29.9，29.2，29.0，27.4， 26.5，26.4，25.6，23.8，22.7，21.1，16.0，14.12，13.9.MS(ESI)m/z：960.1[M+H]+.HRMS (ESI)：m/z，calcd for C53H77N5O9S[M+H]+，677.5509，found960.5514.
实施例10：(3R)-3，5-二羟基-7-((1S，2S，6R，8S，8αR)-8-(((12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基 -2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代辛基)氨甲酰基)氧)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8α-六氢萘-1-基)庚酸(HMD-6)的合成
Figure BDA0002747015030000121
将化合物HMD-5(40mg，0.04mmol)溶在四氢呋喃和水的混合溶液中(THF∶H2O＝ 1∶1)，加入氢氧化氢氧化锂(1mg，0.04mmol)，室温下反应0.5h，通过制备薄层板分离纯化的白色粉末HMD-6(24mg，60％yield).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝ 6.1Hz，1H)，8.62-8.50(m，1H)，7.81(t，J＝9.7Hz，1H)，7.53-7.34(m，5H)，6.90(d，J＝ 20.0Hz，1H)，5.89(t，J＝12.5Hz，1H)，5.76(dd，J＝20.3，11.0Hz，1H)，5.43(d，J＝18.0Hz， 1H)，5.36-5.27(m，1H)，5.03(s，1H)，4.53(t，J＝12.1Hz，1H)，4.48-4.32(m，4H)，4.30- 4.18(m，1H)，3.99(s，1H)，3.72-3.61(m，5H)，3.00-2.84(m，2H)，2.45(s，5H)，2.41-2.14 (m，11H)，2.14-1.95(m，14H)，1.95-1.77(m，13H)，1.64(s，1H)，1.54-1.39(m，8H)，1.35 (d，J＝8.7Hz，5H)，1.04(d，J＝7.1Hz，6H)，0.85(dd，J＝16.5，6.6Hz，9H).13C NMR(101 MHz，DMSO)δ172.6，170.2，151.9，148.2，146.7，139.9，132.6，131.6，130.1，129.7，129.1， 128.7，127.9，70.3，69.3，66.6，59.2，56.8，44.8，43.1，42.1，38.4，37.4，36.4，35.7，35.6，35.4， 35.1，32.7，31.7，31.6，30.9，30.3，29.9，29.5，29.5，29.4，29.4，29.3，29.3，29.3，29.2，29.0，27.5， 27.0，26.8，26.6，25.9，25.6，24.5，22.8，22.54，16.4，14.4，14.3.MS(ESI)m/z：978.1[M+H]+.HRMS(ESI)：m/z，calcd for C53H79N5O10S[M+H]+，978.5620，found 978.5626.
实施例11：Western blot检测化合物对HepG2细胞中HMGCR表达的影响
1、实验方法
HepG2细胞经化合物处理完毕后，弃去培养基，PBS洗涤2-3次，依次加入蛋白酶抑制剂和RIPA裂解液，反复晃动培养板，使细胞与之充分接触，然后用刮子将细胞刮下。将所得的细胞悬液转移至离心管中，于冰上裂解30min，期间可用移液枪反复吹打，促进细胞裂解完全，然后进行离心(4℃，12,000g，10min)，上层液即为得到的总蛋白溶液。参照试剂盒的说明书，用BCA蛋白定量检测试剂盒测定蛋白浓度，然后按照蛋白溶液∶蛋白上样缓冲液＝4∶1的比例加入5*蛋白上样缓冲液，并于沸水浴中煮沸15min，准备进行下一步的蛋白分离。将等量的上述蛋白溶液加入到凝胶上样孔中，准备进行电泳，其中浓缩胶的电压为75V，分离胶电压为120V。电泳至溴酚蓝刚跑出即可终止，进行转模。将目的蛋白的条带剥离出来，贴上PVDF膜，通过电泳，转移至PVDF膜上，后用5％脱脂牛奶于脱色摇床上封闭1h。加入一抗，4℃孵育过夜，而后用TBST洗涤三次，每次洗涤时间为5min。加入二抗，室温下孵育30min，而后用TBST洗涤三次，每次洗涤时间为5min。提前于暗室中按照ECLA∶ECLB＝1∶1的比例配置ECL混合溶液，然后将处理好的PVDF膜面朝上放在曝光匣中，加入配置好的ECL混合溶液反应1-2min 后弃去反应液，根据显影试剂的发光强度调整曝光条件，开始曝光。扫描所得胶片，用 Photoshop整理去色，Alpha软件分析光密度值。
2、实验结果
如图1所示，阳性药洛伐他汀对HMGCR表现出浓度依赖的上调作用，而目标化合物HMD-1～HMD-5对HMGCR表现出不同程度的降解作用；其中化合物HMD-5的降解活性较好。进一步浓度梯度实验表明：化合物HMD-5在低浓度下能够明显降解HMGCR，其最大降解效率为56％(图2B)；化合物HMD-6在低浓度下同样表现出较好的降解 HMGCR活性，其最大降解效率为65％(图2C)。
实施例12：HMD-5对小鼠的调血酯作用
1、实验方法
取8周龄C57BL/6小鼠，使用高脂饮食fat diet(MFD：12％fat，1.25％cholesterol， 0.5％sodium cholate)喂养3周建立高胆固醇模型。设立常规饲料对照组(Chow)，阴性对照组，阳性对照组(他汀)，目标化合物HMD-5组(低剂量和高剂量)组和联合用药组(他汀与HMD-5联合给药)。将化合物配成含有0.5％甲基纤维素和0.5％Tween-80 的混悬液，采用口服灌胃的方式进行给药，每天一次，共给药5周。分别对各组进行肝脏切片分析和HMGCR表达分析。
2、实验结果
如图3B所示，低剂量HMD-5和洛伐他汀组(20mg/kg)对小鼠肝脏脂肪和纤维化的缓解作用不明显，而联合用药组的药效显著，提示本发明的化合物与他汀类药物的联合用药治疗高血脂等心血管疾病的潜力；同时，高剂量HMD-5组(60mg/kg)显著缓解小鼠肝脏脂肪堆积和纤维层度，具有显著的降血脂作用，且其效果明显优于他汀组。
如图3C所示，相比普通饲料组chow组，高脂饲料喂养组HMGCR的表达显著升高；HMD-5低剂量和高级量组均能显著下调小鼠肝脏HMGCR的表达，表明本发明所设计的HMGCR降解剂具有强效的HMGCR降解活性，与设计理念相符；与单独他汀组相比，他汀和化合物HMD-5联合用药组的HMGCR表达水平明显下降了，表面化合物HMD-5可改善他汀诱导的HMGCR代偿性升高，可与他汀联合用于治疗高血脂等心血.管疾病。

Claims (7)

1.一种具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，结构如下：
Figure FDA0002747015020000011
式中：
L选自碳数为3～10的饱和烷基、碳数为8～11的烷氧基；
D选自D1或D2，结构如下：
Figure FDA0002747015020000012
2.权利要求1所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，为如下任一种：
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-(2-(2-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)甲酰胺(HMD-1)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺(HMD-2)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-4-基)氨基)丙基)甲酰胺(HMD-3)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)甲酰胺(HMD-4)；
(1S，3R，7S，8S，8αR)-8-(2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8α-六氢萘-1-基(11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代癸基)甲酰胺(HMD-5)；
(3R)-3，5-二羟基-7-((1S，2S，6R，8S，8αR)-8-(((12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代辛基)氨甲酰基)氧)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8α-六氢萘-1-基)庚酸(HMD-6)。
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1或2所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
5.具有通式(I)的靶向泛素化降解HMGCR的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure FDA0002747015020000021
其中，L和D的定义如上所述，
步骤i：E3配体衍生物首先脱去Boc保护基，然后与中间体9反应得化合物10
步骤ii：化合物10在三氟化硼乙醚的条件下，脱去TBS保护基团得到通式I的目标化合物。
6.权利要求1或2所述化合物或其可药用的盐在制备靶向降解HMGCR药物中的用途。
7.权利要求1或2所述化合物或其可药用的盐在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
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