CN113527225A - 一种丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和应用，其结构如通式(Ⅰ)所示：
Figure DDA0003165450410000011
其中：R为H、F、Cl、Br、CH3、C(CH3)3或OCH3；n为0或1。本发明同时还提供上述化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物作为制备治疗表皮生长因子受体介导疾病的药物中的应用。所述的丙烯酰噻二唑衍生物能作用于表皮生长因子受体并具有抗肿瘤活性。

Description

一种丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及肿瘤相关的药物学领域，尤其涉及一类新型的丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和在肿瘤治疗过程中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种复杂的疾病，目前已成为继心脑血管疾病后威胁人类生命健康的第二大杀手。由于恶性肿瘤发病机制的多样性以及其容易转移及复发的特性，使其治疗成为一大难题。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称为EGFR)是原癌基因HER1的表达产物，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下它不表达或只是有限表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，增强了细胞信号的传导，容易诱发肿瘤。EGFR介导的细胞生长信号在肿瘤的形成及生长过程起着极为重要的作用。EGFR在许多种肿瘤细胞中都有过表达，如非小细胞肺癌、前列腺癌、胰岛癌、结肠癌、头颈癌和胶质细胞瘤等。研究表明EGFR的过表达在肺癌中达40-80％，前列腺癌中达39-47％，头颈部麟状细胞癌中达90-100％，乳腺癌中达14-90％，肾癌中达50-90％，结肠直肠癌中达25-70％，卵巢癌中达20-70％，胶质瘤中达40-63％，膀胱癌中达31-48％；另外，在肿瘤的治疗中，EGFR的表达与差预后、低生存有一定的相关性。因此，抑制EGFR的活性，可以阻止其发生磷酸化和信号传导，起到多种途径的抗肿瘤作用，也能提高放疗及化疗的治疗效果。
发明内容
本发明提供了一类丙烯酰噻二唑衍生物，或可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物。
本发明同时还提供了所述化合物的制备方及其在药物学上的应用，所述化合物结构新颖，能有效作用于表皮生长因子受体，对相关癌症有明显治疗效果。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明所述的一种丙烯酰噻二唑衍生物，具有如下通式(Ⅰ)，包括其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物：
Figure BDA0003165450400000011
通式(Ⅰ)中：R为H、F、Cl、Br、CH3、C(CH3)3或OCH3；n为0或1。
优选的，本发明所述的一种丙烯酰噻二唑衍生物，其代表性化合物为：
Figure BDA0003165450400000021
N-[5-(2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(1c)，或
Figure BDA0003165450400000022
N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(2e)。
本发明提供的化合物是新型丙烯酰噻二唑衍生物，其能作用于表皮生长因子受体，因此所述化合物可用于与这种受体有关的疾病的治疗，为此，本发明尤其涉及所述的具有通式(Ⅰ)的化合物，或其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物在制备治疗由表皮生长因子受体介导疾病中的应用。
本发明采取的另一技术方案是：一种用于治疗表皮生长因子受体介导疾病的药物组合物，所述药物组合物的有效成分含有通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、前药、水合物和以任何形式代谢形成的产物。
所述的表皮生长因子受体介导的疾病包括恶性肿瘤，恶性肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、前列腺癌、胰岛癌、结肠癌、头颈癌和胶质细胞瘤等。
本发明同时涉及所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明所述通式(Ⅰ)的化合物可由通式(4)的化合物与通式(5)的化合物反应制得：
Figure BDA0003165450400000023
其中，R为H、F、Cl、Br、CH3、C(CH3)3或OCH3；n为0或1。
该反应在一种溶剂中进行，所述溶剂可为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜；反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应采用等摩尔质量的通式(4)和通式(5)的化合物；反应在无水条件下进行。
本发明的化合物结构新颖，能有效作用于表皮生长因子受体，对相关癌症有明显治疗效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本发明实施例中的实验方法的具体条件按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件，未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
实施例1：中间体5-(2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(3)的合成。
Figure BDA0003165450400000031
将15mmol 2-氟苯乙酸、15mmol硫代氨基脲加入100ml圆底烧瓶中，将圆底烧瓶放入油浴锅后，用3ml的一次性胶头滴管吸取7.5ml的三氯氧磷加入后，75℃回流2小时，取出圆底烧瓶静置、冷却至室温，加入45ml的水，110℃回流4小时后取出、静置，用60％的氢氧化钠调ph至8以上，趁热抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干后用甲醇重结晶，过滤干燥后得白色固体，产率89％。
实施例2：N-[5-(2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(1c)的合成。
Figure BDA0003165450400000032
将8.4mmol中间体(3)、2.4mmol DMAP、8mmol 2-苯基丙烯酸(4)加入圆底烧瓶中放置于70℃的油浴锅中，待全部溶解后，加入9.6mmol EDCI，5分钟后加入8.4mmol TEA，101℃回流2小时，用饱和食盐水、2％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠分别洗涤两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，柱层析后得目标化合物。产率14.2％；m.p.138-140℃；IR(KBr)v：3132.2，2931.6，1681.8，1531.4，1492.8，1292.2，1234.4，1176.5，933.5，759.9，702.0；1HNMR(600MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),7.46(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,3H),7.26–7.20(m,3H),6.10(s,1H),6.01(s,1H),4.42(s,2H)；13C NMR(600MHz,DMSO)δ167.29,162.95,159.96,136.24,131.92,128.90,127.69,125.30,122.30,116.08,40.43,40.29,40.16,40.02,39.88,39.74,39.60,29.15.ESI-MS:m/z[M+H]+340.0966.
实施例3：N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(2e)的合成。
通过与实施例2相同的合成方法，制得白色固体，产率16.3％,m.p.178-180℃；IR(KBr)v:3124.5,2935.5,1674.1,1527.5,1434.9,1330.8,1176.5,933.5,759.9,698.2；1HNMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),8.15(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.56(dt,J＝13.6,6.6Hz,2H),7.49(d,J＝6.7Hz,2H),7.41(dd,J＝17.1,9.6Hz,3H),6.17(s,1H),6.11(s,1H)；13C NMR(600MHz,DMSO)δ167.42,160.88,136.22,132.34,131.40,131.09,128.94,128.38,127.78,122.79,40.44,40.30,40.16,40.02,39.88,39.74,39.60；ESI-MS:m/z[M+H]+340.0323.
实施例4：对本发明化合物的抗肿瘤活性进行测定。
测定方法如下：
MTS作为新一代四氮唑蓝盐化合物，是一种检测细胞存活和生长的染料。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTS还原为水溶性的棕黄色甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能，其颜色深浅与活细胞数在一定范围内呈高度相关。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值(OD值)，在一定细胞数范围内，在490nm处检测到的甲臜产物的量与培养中活细胞数成正比，因此可间接反映活细胞数量。
采用高表达表皮生长因子受体的人表皮鳞状细胞癌细胞(A431)，在显微镜下观察细胞生长到百分之八十以上，视野内基本无死细胞或者很少细胞碎片和颗粒，这说明生长状态良好，一般被称为对数生长期。用胰酶将生长状态良好的细胞进行消化重悬。将细胞以5×103个/孔接种于96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，用100μLPBS填充96孔板外围，并且置于孵箱中培养24h使细胞贴壁。对照组加入100μL完全培养基，加药组每组药物设置3个复孔，加入100μL不同浓度的化合物，终浓度分别为2μM、4μM、8μM、16M、32μM，加药处理72小时后，培养结束后弃掉药物，加入100μLMTS溶液孵育30分钟结束，弃掉MTS溶液，用酶标仪于490nm波长处进行测量吸光度OD值并计算出平均值。
Figure BDA0003165450400000041
根据结果计算IC50值，结果见表1。
表1化合物对肿瘤细胞的抑制活性
Figure BDA0003165450400000042
Figure BDA0003165450400000043
Figure BDA0003165450400000051
表1中，阳性对照药为吉非替尼，受试化合物的IC50值与阳性对照药的IC50值相当，表明受试化合物对高表达表皮生长因子受体的人表皮鳞状细胞癌细胞(A431)有明显的抑制活性。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种丙烯酰噻二唑衍生物，或其可药用盐、前药、水合物及任何形式代谢形成的产物，具有下列通式(Ⅰ)：
Figure FDA0003165450390000011
通式(Ⅰ)中：R为H、F、Cl、Br、CH3、C(CH3)3或OCH3；n为0或1。
2.根据权利要求1所述的一种丙烯酰噻二唑衍生物，或其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物，其结构式为：
Figure FDA0003165450390000012
N-[5-(2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(1c)。
3.根据权利要求1所述的一种丙烯酰噻二唑衍生物，或其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物，其结构式为：
Figure FDA0003165450390000013
N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙烯酰胺(2e)。
4.权利要求1所述的丙烯酰噻二唑衍生物的制备方法，其特征在于，由通式(4)的化合物与通式(5)的化合物反应制得：
Figure FDA0003165450390000014
其中，R为H、F、Cl、Br、CH3、C(CH3)3或OCH3；n为0或1；
该反应在甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜溶剂中进行；反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应采用等摩尔质量的通式(4)和通式(5)的化合物；反应在无水条件下进行。
5.根据权利要求1-3所述的任一化合物或其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物在制备治疗表皮生长因子受体介导疾病的药物中的应用。
6.一种用于治疗由表皮生长因子受体介导疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的有效成分含有权利要求1-3中所述的化合物或其可药用盐、前药、水合物及以任何形式代谢形成的产物。
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