CN113527073A - 一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法 - Google Patents

一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，涉及医药中间体的制备技术领域，所述方法包括如下步骤：取适量芳香酮类化合物溶于有机溶剂中，加入三甲基硅乙炔降温反应；反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应；反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应；反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到含芳香基的炔醇类化合物，该种制备方法，反应原材料容易获得，且成本低，反应过程简单，且温度较低因此反应过程安全性高，反应获得的产物纯度高，而副产物少，减少了副反应处理的工序，有利于保护环境。

Description

一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法。
背景技术：
含有芳香基的炔醇类化合物是一类重要的医药中间体，能与多种芳香醇发生成环反应，而高纯度的含有芳香基的炔醇类化合物是后续成环反应的保障：a.成环反应易进行；b.反应产物杂点少、得率高。因此一类含有芳香基炔醇类化合物的高效制备方法显得尤为重要，我们针对反应体系溶剂、反应温度的控制、亲核有机试剂的选择、后处理及析晶方法、检测方法做了大量比对实验。总结出一套完整的合成一类含有芳香基炔醇类化合物的高效制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，以解决现有技术中导致的上述多项缺陷。
一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，所述方法包括如下步骤：
取适量芳香酮类化合物溶于有机溶剂中，加入三甲基硅乙炔降温反应；
反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应；
反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应；
反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到含芳香基的炔醇类化合物。
进一步的，化学反应方程式为：
Figure BDA0003159077220000021
其中，-R1，-R2·····-R10，可为-H、-CH3、-OCH3中的一种或多种。
进一步的，加入三甲基硅乙炔降温反应时的温度为-10～20℃。
进一步的，所述有机溶剂包括THF、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中一种或多种。
进一步的，反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应的方法包括如下步骤：
将溶液体系温度维持在-10～20℃，缓慢滴加LDA的THF溶液；
保持温度反应0.5～1h，再升温至15～30℃反应0.5～2h。
进一步的，反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应的方法包括如下步骤：
将反应液的温度控制在10～40℃，边搅拌边缓慢滴加氢氧化钠甲醇溶液；
滴加结束后，继续搅拌反应1～2h。
进一步的，反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到芳香基炔醇类化合物的方法包括如下步骤：
将反应完全后的溶液蒸出体系中有机溶剂THF和CH3OH；
加入乙酸乙酯溶解，并用水洗涤至中性；
将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
再加入乙酸乙酯和石油醚混合物进行重结晶，即得含芳香基的炔醇类化合物。
进一步的，其特征在于：所述LDA的THF溶液中LDA(二异丙基氨基锂)与芳香酮类化合物的物质的量之比为0.5～2:1。
进一步的，所述芳香酮类化合物的物质的量与三甲基硅乙炔物质的量之比为1:1.2～1.5L/mol。
进一步的，所述氢氧化钠甲醇溶液中氢氧化钠与芳香酮类化合物的物质的量之比为1.3～1.5:1。
本发明的优点在于：该种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，反应原材料容易获得，且成本低，反应过程简单，且温度较低因此反应过程安全性高，反应获得的产物纯度高，而副产物少，减少了副反应处理的工序，有利于保护环境。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一：
取适量芳香酮类化合物溶于有机溶剂中，加入三甲基硅乙炔降温反应；
其中，加入三甲基硅乙炔降温反应时的温度为-10～20℃；
有机溶剂包括THF、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中一种或多种；
步骤二：
反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应；
具体步骤为：
将溶液体系温度维持在-10～20℃，缓慢滴加LDA的THF溶液；
保持温度反应0.5～1h，再升温至15～30℃反应0.5～2h
步骤三：
反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应；
具体步骤为：
将反应液的温度控制在10～40℃，边搅拌边缓慢滴加氢氧化钠甲醇溶液；
滴加结束后，继续搅拌反应1～2h；
步骤四：
反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到含芳香基的炔醇类化合物；
具体步骤为：
将反应完全后的溶液蒸出体系中有机溶剂THF和CH3OH；
加入乙酸乙酯溶解，并用水洗涤至中性；
将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
再加入乙酸乙酯和石油醚混合物进行重结晶，即得含芳香基的炔醇类化合物。
上述化学反应方程式为：
Figure BDA0003159077220000051
其中，-R1，-R2·····-R10，可为-H、-CH3、-OCH3中的一种或多种。
其中：LDA的THF溶液中LDA(二异丙基氨基锂)与芳香酮类化合物的物质的量之比为0.5～2:1；
芳香酮类化合物的物质的量与三甲基硅乙炔物质的量之比为1:1.2～1.5L/mol；
氢氧化钠甲醇溶液中氢氧化钠与芳香酮类化合物的物质的量之比为1.3～1.5:1。
以下通过具体实施例来进一步阐述本发明：
实施例1：
1)取4,4’-二甲氧基二苯甲酮1mol溶于1.6L THF中，温度控制在-10℃，加入1.2mol的三甲基硅乙炔；
2)恒温缓慢滴加LDA的THF溶液0.2mol，滴完后，升温至20℃反应0.5h，采用TLC跟踪检测；
3)加入1.3mol的氢氧化钠甲醇溶液，加入时体系温度≤10℃，室温搅拌至TLC检测反应完全；
4)蒸出体系中有机溶剂THF和CH3OH，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯及石油醚重结晶，即得产品：1,1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇，将产物置于烘箱烘干(≤60℃)后称重得183.9克产物；
5)用流动相为EA/PE＝1:3的正相柱检测产品纯度为95％。
实施例2：
1)取4,4’-二甲氧基二苯甲酮1mol溶于1.6L二氯甲烷中，温度控制在0℃，加入1.3mol的三甲基硅乙炔；
2)恒温缓慢滴加LDA的THF溶液0.3mol，滴完后，升温至15℃反应1h，采用TLC跟踪检测；
3)加入1.3mol的氢氧化钠甲醇溶液，加入时体系温度≤25℃，室温搅拌至TLC检测反应完全；
4)蒸出体系中有机溶剂二氯甲烷和CH3OH，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯及石油醚重结晶，即得产品：1,1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇，将产物置于烘箱烘干(≤60℃)后称重得150.0克产物；
5)用流动相为EA/PE＝1:3的正相柱检测产品纯度为92％。
实施例3：
1)取4,4’-二甲氧基二苯甲酮1mol溶于1.6L甲基叔丁基醚中，温度控制在10℃，加入1.4mol的三甲基硅乙炔；
2)恒温缓慢加入LDA的THF溶液0.4mol，滴完后，升温至30℃，反应0.5h，采用TLC跟踪检测；
3)加入1.5mol的氢氧化钠甲醇溶液，控制加入时体系温度≤30℃，室温搅拌至TLC检测反应完全；
4)蒸出体系中有有机溶剂甲基叔丁基醚和CH3OH，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯及石油醚重结晶，即得产品：1,1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇，将产物置于烘箱烘干(≤60℃)后称重得203.3克产物；
5)用流动相为EA/PE＝1:3的正相柱检测产品纯度为93％。
实施例4：
1)取4,4’-二甲氧基二苯甲酮1mol溶于1.6L甲苯中，温度控制在20℃，加入1.5mol的三甲基硅乙炔后；
2)恒温缓慢加入LDA的THF溶液0.5mol，待滴完，升温至30℃，反应0.5h，采用TLC跟踪检测；
3)加入1.3mol的氢氧化钠甲醇溶液，注意加入时体系温度≤40℃，室温搅拌至TLC检测反应完全；
4)蒸出体系中有机溶剂甲苯和CH3OH，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，即得产品：1,1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇，将产物置于烘箱烘干(≤60℃)后称重得193.6克产物；
5)用流动相为EA/PE＝1:3的正相柱检测产品纯度为94％。
实施例5：
1)取4,4’-二甲氧基二苯甲酮1mol溶于1.6L二甲苯中，温度控制在20℃，加入1.5mol的三甲基硅乙炔后；
2)恒温缓慢滴加LDA的THF溶液0.5mol，滴完后，升温至20℃反应1h后，采用TLC跟踪检测；
3)加入1.3mol的氢氧化钠甲醇溶液，注意加入时体系温度≤40℃，室温搅拌至TLC检测反应完全；
4)蒸出体系中有机溶剂二甲苯和CH3OH，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤至中性，将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯及石油醚重结晶，即得产品：1,1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇，将产物置于烘箱烘干(≤60℃)后称重得217.8克产物；
5)用流动相为EA/PE＝1:3的正相柱检测产品纯度为99％。
实施例中涉及的反应方程式为：
Figure BDA0003159077220000091
其中：原料包括：4，4’-二甲氧基二苯甲酮、三甲基硅乙炔、LDA(二异丙基氨基锂)的THF溶液、NaOH甲醇溶液、叔丁醇钾、乙醇钠、吡啶和THF。
根据实施例1-5得出以下结论：
实施例 产物纯度(析晶) 得率
1 95％ 76％
2 92％ 62％
3 93％ 84％
4 94％ 80％
5 99％ 90％
备注：得率为产物1，1-二(-二甲氧基二苯基)(4-甲氧基苯基)-丙炔-醇。
由技术常识可知，本发明具体实施例以4，4’-二甲氧基二苯甲酮原料为例，具体阐述了1，1-二(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇的高效合成方法；
Figure BDA0003159077220000101
由技术常识可知，对于上述这类化合物(-R1，-R2·····-R10为-H、-CH3、-OCH3中任何一种)的高效合成都行之有效，在本发明范围内或在等同于本发明范围内的改变均被本发明所包含。

Claims (10)

1.一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
取适量芳香酮类化合物溶于有机溶剂中，加入三甲基硅乙炔降温反应；
反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应；
反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应；
反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到含芳香基的炔醇类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：化学反应方程式为：
Figure FDA0003159077210000011
其中，-R1，-R2·····-R10，可为-H、-CH3、-OCH3中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：加入三甲基硅乙炔降温反应时的温度为-10～20℃。
4.根据权利要求3所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括THF、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：反应完成后加入LDA的THF溶液，先恒温后升温反应的方法包括如下步骤：
将溶液体系温度维持在-10～20℃，缓慢滴加LDA的THF溶液；
保持温度反应0.5～1h，再升温至15～30℃反应0.5～2h。
6.根据权利要求5所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：反应结束后降低温度加入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌反应的方法包括如下步骤：
将反应液的温度控制在10～40℃，边搅拌边缓慢滴加氢氧化钠甲醇溶液；
滴加结束后，继续搅拌反应1～2h。
7.根据权利要求6所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：反应完全后蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，并通过稀释，干燥，蒸发以及重结晶得到芳香基炔醇类化合物的方法包括如下步骤：
将反应完全后的溶液蒸出体系中有机溶剂THF和CH3OH；
加入乙酸乙酯溶解，并用水洗涤至中性；
将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
再加入乙酸乙酯和石油醚混合物进行重结晶，即得含芳香基的炔醇类化合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：所述LDA的THF溶液中LDA与芳香酮类化合物的物质的量之比为0.5～2:1。
9.根据权利要求8所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：所述芳香酮类化合物的物质的量与三甲基硅乙炔物质的量之比为1:1.2～1.5L/mol。
10.根据权利要求9所述的一种含芳香基的炔醇类化合物制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠甲醇溶液中氢氧化钠与芳香酮类化合物的物质的量之比为1.3～1.5:1。
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