CN113521077A - 一种sting的新型药理学抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种STING的新型药理学抑制剂及其在治疗相关自身免疫性疾病中的应用。该新型药理学抑制剂为Palbociclib或其药学上可接受的盐。本发明首次发现CDKs抑制剂Palbociclib可作为STING的新型药理学抑制剂，其与STING的结合削弱了CDNs的结合、STING的二聚化和STING/TBK1复合物的形成以及随后的Ⅰ型IFN应答，为STING相关自身免疫性疾病的临床治疗提供新的策略和基础。

Description

一种STING的新型药理学抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体涉及一种STING的新型药理学抑制剂及其应用。
背景技术
内质网(ER)驻留的干扰素基因接头蛋白刺激物(STING)在免疫细胞中广泛表达，如抗原呈递细胞(APC)和T细胞。STING与其天然配体结合，该天然配体包括来自细菌的环二核苷酸(CDNs)或由细胞溶质DNA传感器环状GMP-AMP合酶(cGAS)产生的环化GMP-AMP(2'-5')。CDNs的结合导致STING二聚化和易位到ERGIC区域，在那里它招募TANK结合激酶1(TBK1)并形成STING/TBK1复合物。TBK1介导的IFN调节转录因子3(IRF3)磷酸化导致其二聚化和核易位，随后产生I型干扰素。
STING活化在建立持久的先天保护和适应性反应方面起着重要作用。越来越多的证据表明，STING活化对于消除入侵病原体(包括病毒、细菌和寄生虫)疫苗开发和癌症免疫疗法至关重要。另一方面，STING信号通路的慢性激活可能导致自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、Aicardi-Goutières综合征(AGS)和婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)。这些疾病类型的发病机制可归因于核酸酶和STING蛋白的突变。DNase TREX1突变导致自身DNA无法有效降解，其泄漏到细胞质中导致cGAS的参与和cGAMP的产生。这将通过趋化因子和细胞因子的过度产生触发STING通路的异常激活，导致SLE和AGS情况下的组织损伤。同样，基因突变可以诱导STING蛋白功能的获得，从而导致组成型STING激活并推动SAVI的发展。考虑到其在调节免疫反应中的核心作用，STING已成为一种有吸引力的开发化学激动剂或抑制剂的目标。
经典的STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)类似物，但是，它们的临床应用在很大程度上受到胞质可及性的限制以及磷酸二酯酶介导的降解引起的不稳定性的阻碍。因此，应开发结构修饰、筛选非核苷酸激动剂和设计递送载体等策略，以加速激动剂在临床前和临床研究中的利用。基于天然CDN结构和非核苷酸激动剂的衍生物在过去几十年中得到了发展，如diABZIs(两个对称相关的连接氨基苯并咪唑)、PC7A(带有叔胺的七元环)和SR-717。另一方面，STING抑制剂的共价和非共价抑制剂已被设计用于治疗自身免疫性疾病，如H-151，可以改善由COPA综合征突变引起的炎症。C-176和C-178可以显著减少STING介导的IFN-β产生并抑制SLE和AGS中的STING激活。
本发明拟开发小分子化合物作为新型STING抑制剂，为治疗自身免疫性疾病提供新的策略。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种STING的新型药理学抑制剂Palbociclib(帕博西尼)及其在治疗相关自身免疫性疾病中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面是提供一种STING的新型药理学抑制剂，其为Palbociclib或其药学上可接受的盐。
进一步地，上述新型药理学抑制剂为Palbociclib盐酸盐，其化学结构如如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003190200340000021
本发明的第二方面是提供Palbociclib在制备STING药理学抑制剂中的应用，该抑制剂包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的第三方面是提供Palbociclib在制备治疗STING相关疾病药物中的应用，该药物包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分，并以STING作为药物靶点。
本发明的第四方面是提供Palbociclib在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，该药物包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分，并以STING作为药物靶点。
进一步地，上述药物包括Palbociclib盐酸盐作为有效成分。
进一步地，上述药物通过Palbociclib或其药学上可接受的盐与STING的结合削弱了CDNs的结合、STING的二聚化和STING/TBK1复合物的形成以及随后的Ⅰ型IFN应答而发挥作用。
进一步地，Palbociclib与STING蛋白的结构域G166结合抑制STING激活。
进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明首次发现CDKs抑制剂Palbociclib可作为STING的新型药理学抑制剂，其与STING的结合削弱了CDNs的结合、STING的二聚化和STING/TBK1复合物的形成以及随后的Ⅰ型IFN应答，为STING相关自身免疫性疾病的临床治疗提供新的策略和基础。
附图说明
图1显示了本发明一实施例中通过高通量筛选鉴定结合STING的小分子化合物的结果；
图2是本发明一实施例中筛选和验证特异性激活STING的小分子化合物；其中，图A显示了候选化合物对2',2'-cGAMP诱导的Ⅰ型IFNβ应答的影响；图B显示了候选化合物对ISD诱导Ⅰ型IFNβ应答的影响；图C-E分别显示了候选化合物Palbociclib对不同CDNs(2'2'-cGAMP、2'3'-cGAMP和c-diAMP)诱导的Ⅰ型IFN应答的剂量依赖性影响，其中：“*”为P<0.05；“**”为P<0.01；“***”为P<0.001；“****”为P<0.0001；图F-G分别显示了候选化合物A2对不同CDNs(2'3'-cGAMP，ISD)诱导的STING信号激活的剂量依赖性影响；
图3显示了本发明一实施例中Palbociclib通过直接靶向STING阻止CDNs结合和STING二聚化；其中，图3A-3B分别显示了候选化合物Palbociclib在2'3'-cGAMP和ISD刺激下降低STING降解的效果；图3C显示了候选化合物Palbociclib抑制STING介导的Ⅰ型IFNβ转录的剂量依赖性影响，其中：“****”为P<0.0001；图3D显示了在体外实验中，Palbociclib以剂量依赖的方式显著抑制生物素-cGAMP(采用的浓度为2μM/mL)与纯化的STING蛋白的结合；图3E显示了在体内实验中，Palbociclib以剂量依赖的方式显著抑制Flag-STING与HA-STING的相互作用；
图4显示了本发明一实施例中STING G166对于Palbociclib介导的STING抑制至关重要；其中，图4A为对接实验显示候选化合物Palbociclib与纯化的蛋白相互作用；图4B显示了小鼠和人STING的蛋白质序列，表明这些氨基酸在进化上是保守的；图4C为荧光素酶报告分析，显示了CDK(STING G166A、STING T167A、STING V235A、STING T240A和STINGG260A)抑制剂对STING和STINGCDKi结合突变体激活的影响；其中：“*”为P<0.05；“***”为P<0.001；
图5显示了本发明一实施例中Palbociclib通过结合G166中断STING-TBK1复合物的形成来削弱STING的激活；其中，图5A显示了Palbociclib以剂量依赖的方式显著降低TBK1与STING的相互作用；图5B为免疫印迹分析结果，显示了G166A的突变很大程度上削弱了STING与TBK1的相互作用；图5C为免疫印迹分析结果，显示了Palbociclib通过靶向STING的G166位点削弱STING与TBK1的结合。
具体实施方式
本发明提供了一种STING的新型药理学抑制剂Palbociclib(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)抑制剂)，Palbociclib与STING的结合削弱了CDNs的结合、STING的二聚化和STING/TBK1复合物的形成以及随后的Ⅰ型IFN应答，为治疗相关自身免疫性疾病的治疗提供了新的策略。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
本实施例通过高通量筛选鉴定结合STING的小分子化合物，具体的筛选过程和结果如下：
1.含有3375种生物活性化合物的SMMs(小分子阵列)用于目标蛋白质的高通量筛选，其中包含美国食品和药物管理局(FDA)批准的1527种药物、1053种中药天然产物和795种已知抑制剂的化合物库被印在SMMs上。将每种化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，并使用接触式微阵列打印机(SmartArrayer136，CapitalBioCorporation)在自制的异氰酸苯基酯官能化载玻片上沿垂直方向一式两份打印。在1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浓度为7600nM的生物素-BSA和在DMSO中浓度为5mM的生物素-(PEG)2-NH2分别被打印为SMMs的内边界和外边界。每个点的直径约为150μm，两个相邻点之间的间距为250μm。然后将印刷的SMMs在45℃下干燥24小时，以促进小分子的亲核基团与功能化载玻片的异氰酸酯基团的共价结合。之后，将SMMs储存在-20℃的冰箱中。
2.通过OI-RD测量化合物-蛋白质相互作用
为了对靶蛋白进行高通量的初步筛选，SMMs组装成流动式药筒，并用源源不断的1×PBS原位清洗，以去除多余的未结合小分子。洗涤后，用无标记的OI-RD扫描显微镜扫描SMM，以对固定在载玻片上的小分子成像。在含有7600nm BSA的1×PBS中封闭30min后，与目的蛋白孵育2h。在单独的新鲜SMM上筛选浓度为60nM的STING。每次操作都扫描OI-RD图像，包括洗涤、封闭和孵育。OI-RD差异图像(孵育后图像-孵育前图像)用于分析，垂直亮点双峰表明化合物在两次重复中都与目标蛋白结合的化合物，结果如图1所示。
由图1可知，18个小分子与STING具有很强的结合亲和力，其中A2＝8J19，A3＝10A9，A4＝8L19，A5＝5O2，A6＝7H8，A7＝8G10，A8＝5B14，A9＝10G10，A10＝6A21，A11＝9A11，B2＝9L12，B3＝7H21，B4＝9D14，B5＝8J14，B6＝9P7，B7＝2E22，B8＝6P6，B9＝3J9，对应的化合物的详细信息见下表1。
表1用于通过高通量筛选鉴定STING结合小分子化合物的候选化合物
Figure BDA0003190200340000051
Figure BDA0003190200340000061
实施例2
本实施例进一步验证这些与STING相互作用的化合物是否影响STING的激活，具体的操作步骤和实验结果如下：
(1)分别在DMSO或上述18种化合物(10μM)的存在下用cGAMP刺激腹腔巨噬细胞。同时，使用免疫刺激DNA(immunostimulatory DNA，ISD)分别在DMSO或上述18种化合物的存在下激活cGAS和随后的STING激活，刺激腹腔巨噬细胞，结果分别如图2A和2B。
结果发现，CDKs抑制剂Palbociclib(A2)显著减少了小鼠腹腔巨噬细胞对cGAMP刺激应答IFN-β1转录物的诱导(图2A)。同样，CDK抑制剂Palbociclib在ISD治疗中也显著降低了IFN-β1的转录(图2B)。这些数据表明Palbociclib抑制了STING介导的I型IFNβ反应。
(2)在上述结果的基础上，检测在增加Palbociclib剂量(0.1μM、1μM和10μM)的情况下STING的激活，并观察Palbociclib在不同的STING激动剂(包括2'2'-cGAMP、2'3'-cGAMP和c-diAMP，浓度为0.1μg/mL)刺激巨噬细胞的情况下，巨噬细胞的IFN-β表达水平，结果如图2C-E所示。
由结果可知，Palbociclib在不同的STING激动剂的作用下抑制了IFN-β1的转录，且呈剂量依赖性。
(3)因STING通过其激动剂参与导致信号级联的激活，包括TBK1和转录因子IRF3的激活。因此，我们通过western blot检测CDK抑制剂Palbociclib是否能抑制TBK1和IRF3的磷酸化。
将新鲜的腹腔巨噬细胞接种在12孔板或6孔板上。3小时后洗涤细胞去除死细胞，加入新鲜培养基孵育细胞过夜。然后，在指定时间采用ISD或cGAMP刺激巨噬细胞前0.5小时加入Palbociclib(10μM)，最后通过western blot检测相关蛋白的表达，结果如图2F-G。
由结果可知，cGAMP或ISD刺激均能显著诱导TBK1和IRF3的磷酸化，而Palbociclib显著降低了这些磷酸化水平。表明Palbociclib抑制STING介导的信号激活。
实施例3
本实施例验证Palbociclib通过直接靶向STING阻止CDNs结合和STING二聚化，具体的实验步骤和结果如下：
(1)目前已经充分记载表明STING的激活导致其降解，即用cGAMP或ISD刺激小鼠腹膜巨噬细胞导致STING蛋白表达降低，然而Palbociclib(10μM)的存在取消了STING的降解(图3A和3B)，表明Palbociclib可能作用于STING的上游。
(2)为了进一步阐明Palbociclib对STING激活的影响，我们在不同Palbociclib剂量(0.1μM、1μM、10μM)的情况下，用cGAMP刺激稳定的Flag-STING HEK293T细胞，其中，稳定的Flag-STING HEK293T细胞的构建方法为：使用Lipofectamine 2000转染HEK293T细胞，并使用潮霉素筛选细胞。数据显示Palbociclib抑制STING介导的IFN-β1转录，并以剂量依赖的方式抑制(图3C)。
(3)由于cGAMP与STING结合并导致其激活，我们随后探究Palbociclib是否通过竞争性抑制cGAMP结合而削弱STING激活。通过c-diAMP(2μM/mL)和重组STING蛋白(10μg/mL)混合物在DMSO和不同浓度的Palbociclib(0μM、1μM、10μM)存在下的链霉亲和素沉淀，我们证实了8-Biotin-AET-c-diAMP与STING的相互作用，随着Palbociclib剂量的增加，这种相互作用明显减弱(图3D)。
这些数据表明Palbociclib直接与STING相互作用，并取消了STING与天然激动剂的相互作用。
(4)CDNs与STING的结合导致其二聚化，这是STING激活的先决条件。因此，我们随后验证了Palbociclib是否影响了STING二聚化。通过在不同Palbociclib浓度(0μM、1μM、10μM)的情况下用Flag标记和HA标记的STING转染HEK293T细胞，我们发现Palbociclib显着削弱了Flag-STING与HA-STING的相互作用(图3E)，表明Palbociclib与STING的结合可能导致其构象的改变和随后的二聚反应。
实施例4
本实施例通过分子对接实验分析STING与Palbociclib的可能结合位点，具体的实验步骤和结果如下：
从RCSB-PDB数据库中获得了人STING和c-di-GMP配体结合域的晶体结构(https://www.rcsb.org/)。Palbociclib的化学结构检索自Pubchem数据库(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)。STING/c-di-GMP和Palbociclib之间的蛋白质配体对接研究基于这些获得的化合物结构，并使用AutoDock(v4.2)packages[PMID:4EMT]进行。通过AutoGrid程序计算网格能量，预测了STING/c-di-GMP晶体结构中的潜在结合位点。利用AutoDock程序完成构象搜索和能量评估。通过薛定谔软件(https://www.schrodinger.com/Desmond/)的Desmond模块对对接的蛋白质-配体复合物进行分子动力学模拟。简言之，将最佳复合物放置在蛋白质表面和盒边缘之间最小距离为
Figure BDA0003190200340000081
的立方水盒中。加入适量的钠离子和氯离子，达到生理盐水条件，总中性达到0.15m浓度。在OPLS-2005力场下进行能量最小化。在NpT系综中进行了100ns的平衡模拟，参数如下：温度：300k；压力：1.0135bar；积分时间步长，2fs。使用SHAKE方法[具有约束的系统的笛卡尔运动方程的数值积分：正烷烃的分子动力学]实现了对所有涉及氢原子的键的约束。提取均方根偏差(RMSD)平均结构用于交互模式分析。
结果表明，G166、Y167、I235、Y240、E260可能参与了STING蛋白与Palbociclib的结合(图4A)。小鼠和人类STING的蛋白序列比对表明，这些氨基酸在进化上是保守的(图4B)。
在此基础上，我们生成了相应的人类STING突变体，包括STING G166A、STINGY167A、STING I235A、STING Y240A和STING E260A。通过生成稳定转染人类cGAS的HEK293T细胞，我们在没有或没有Palbociclib的情况下，用Flag-STING或其相应的突变体转染这些细胞48小时，然后测量IFN-β1转录本。结果表明，Palbociclib显著降低了STING介导的IFN-β1转录(图4C)。STING G166A、STING T167A、STING V235A、STING T240A和STING G260A的突变均导致STING激活受损，而Palbociclib对STING G166A的激活没有进一步的抑制作用，说明STING G166可能是Palbociclib介导STING抑制的原因(图4C)。
实施例5
因TBK1对STING的募集和随后的STING磷酸化对于STING的激活是必不可少的，本实施例在实施例4的基础上验证Palbociclib通过G166中断STING-TBK1复合物的形成来削弱STING的激活，具体的实验步骤和结果如下：
在不同Palbociclib浓度(0μM、1μM、10μM)的情况下，通过转染Flag-STING和HA-TBK1的HEK293T细胞，并提取HEK293T细胞的裂解物和抗flag免疫沉淀的免疫印迹观察到STING与TBK1相互作用，而Palbociclib显著降低了这种关联(图5A)。我们接下来验证了STING G166，一个对Palbociclib介导的STING抑制至关重要的氨基酸残基，是否参与了与TBK1的相互作用。我们分别用Flag-TBK1和HA-STING或HA-STING G166A转染HEK293T细胞。通过免疫共沉淀分析，我们发现G166A的突变很大程度上削弱了其与TBK1的相互作用(图5B)。然后我们在DMSO或Palbociclib(10μM)的情况下，用Flag-TBK1和HA-STING或HA-STINGG166A转染HEK293T细胞，数据显示Palbociclib没有进一步减少TBK1与STING G166A的相互作用(图5C)。这些数据表明，Palbociclib可能通过G166干扰STING-TBK1复合物的形成来抑制STING的激活。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种STING的新型药理学抑制剂，其特征在于，为Palbociclib或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药理学抑制剂，其特征在于，为Palbociclib盐酸盐，其化学结构如如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003190200330000011
3.Palbociclib在制备STING药理学抑制剂中的应用，其特征在于，所述抑制剂包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分。
4.Palbociclib在制备治疗STING相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分，并以STING作为药物靶点。
5.Palbociclib在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物包括Palbociclib或其药学上可接受的盐作为有效成分，并以STING作为药物靶点。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药物包括Palbociclib盐酸盐作为有效成分。
7.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药物通过Palbociclib或其药学上可接受的盐与STING的结合削弱了CDNs的结合、STING的二聚化和STING/TBK1复合物的形成以及随后的Ⅰ型IFN应答而发挥作用。
8.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述Palbociclib与STING蛋白的结构域G166结合抑制STING激活。
9.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
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