CN113473965A - 通过纳米乳化配制的大麻油粉末、其产生方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了大麻素或大麻提取物的特定水分散性固体制剂，其中它们以纳米乳液的形式存在，并且在水中分散后，所述制剂产生具有多达约500nm的平均尺寸的纳米颗粒(亚微米尺寸的液滴)。本公开内容还涉及其制备方法，以及在人类中用于治疗紊乱的治疗应用和用于一系列医学状况的更广泛的应用。

Description

通过纳米乳化配制的大麻油粉末、其产生方法和用途
技术领域
本发明总体上涉及大麻素的制剂，更具体地，涉及作为含大麻素物质的纳米液滴的水分散性粉末的制剂、其产生方法以及其用于临床目的的剂型和用途。
背景
大麻(cannabis)的药用价值被充分记载。大麻的活性成分大麻素在雌性大麻植物的产树脂花序中以显著更高的量产生。各种类型的大麻，诸如大麻(C.Sativa)、印度大麻(C.Indica)、莠草大麻(C.Ruderalis)可以产生各种浓度和比例的多于100种不同类型的大麻素。两种主要大麻素，四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)与人类和一般哺乳动物中的许多重要生物活性相关。
哺乳动物内源性大麻素系统(endocannabinoid system)是主要在脑和外周组织中起作用的信号转导系统。迄今，已经鉴定几种大麻素受体，最突出的是1型CB和2型CB(CB1和CB2)。内源性大麻素系统与正常哺乳动物体内稳态的维持相关，所述体内稳态包括运动控制、疼痛、食欲、记忆、免疫和炎症等系统。这解释了基于大麻的药物和外源性大麻素的高治疗潜力及其广泛的临床应用。
大麻的有益作用已在许多临床状况中得到揭示，诸如疼痛(癌症疼痛、纤维肌痛相关疼痛和神经性疼痛)、炎性疾病(例如炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、创伤后应激障碍(PTSD)、食欲不振/厌食、睡眠障碍、多发性硬化(MS)、癫痫、自闭症、精神分裂症及其他紊乱。就更广泛的生物学作用而言，镇痛、止吐、抗氧化、神经保护和抗炎作用仅是归因于研究最多的两种大麻素THC和CBD的各种活性中的少数。
如今，许多大麻素和大麻来源的药物的口服制剂因特定临床适应症通过处方商购可得。在芝麻油中包含合成Δ9-THC异构体屈大麻酚(dronabinol)的Marinol胶囊已在许多国家被批准作为处于化学疗法的癌症患者和患有AIDS的患者的止吐药。具有合成THC类似物纳比隆(nabilone)的Cesamet胶囊已被批准作为Marinol的替代品。较新的制剂，具有纯THC的Namisol片剂和具有纯CBD的Arvisol片剂被批准用于阿尔茨海默氏病和慢性神经疼痛，并且包含THC和CBD的口服喷雾剂Sativex(nabiximols)被批准用于多发性硬化。
大麻素药物制剂的一个普遍问题起因于其高度亲脂性性质。大多数现有的基于大麻素和大麻的制剂使用相对高浓度的油，以实现活性物质的治疗有效浓度。与前述相关的其他主要缺点表现在它们的生物利用度差和患者可变性高，以及由于制剂不稳定导致的相对短的产品寿命。
因此，对于采用新技术开发新的且更先进的大麻素制剂和基于大麻的制品，诸如纳米乳液、微胶囊及其他制剂，存在明显动机。
参考文献
[1]WO 2013/172999
[2]WO 2013/108254
[3] WO 2015/171445
[4]WO 2016/147186
[5]WO 2016/135621
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[8]″Current Advances in Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms″，Edited by Vikas Anand Saharan，published byBentham Science，Chapter 2，pages 19-40，1I/05/2017
[9]″Lyophilization of Cationic Lipid-protamine-DNA(LPD)Complexes″，BciLi et al，Journal of pharmaceutical science.Vol 89：3，355-364(2000).
总体描述
本发明提供了大麻素或基于大麻提取物的固体制剂，所述固体制剂呈包含预定尺寸的油滴的易于水分散的细粉或片剂的形式。本发明制剂的显著特征之一在于它们在与水或基于水的环境接触后恢复基本上相同的尺寸的相同油滴的能力。具体地，本发明人已经开发了一种基于固体的递送系统，该递送系统可衍生自被定制为包含期望尺寸的亲脂性纳米液滴的初始微调纳米乳液。纳米乳液向基于固体的递送系统(即粉末)的转化维持了纳米液滴的完整性、内容物(content)和尺寸。当基于固体的递送系统在水中重新分散时或者当其与水接触时，它们的完整性、内容物和尺寸被进一步维持。
这种递送系统不仅是独特的，而且甚至更令人惊讶，因为固体纳米乳液的重构通常导致其形式和尺寸畸变(distortion)，通常倾向于更大的球体。本发明人进一步研究了初始纳米乳液中存在的各种组分及其比例对纳米液滴尺寸的影响以及对将粉末分散在水中得到的纳米液滴的影响，发现这一特征是高度排他的，并且是精选组成的特征。在油模型中，本发明人展示，为了保持这一特征，制剂应包含至少一种冷冻保护剂、至少一种表面活性剂以及任选地至少一种碳水化合物，所述至少一种冷冻保护剂诸如蔗糖、海藻糖或甘露醇，所述至少一种表面活性剂诸如甘草酸铵、pluronic F-127、pluronic F68，所述至少一种碳水化合物诸如麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)。这些组分的某些组合及其随后对颗粒尺寸的影响在本发明中说明。
本发明人还展示，颗粒尺寸可以通过选择材料组合或通过本发明制剂的产生方法中的某些步骤来进一步调节或控制，使得纳米液滴的尺寸可以预先定制为在50nm与900nm内。这可以通过例如采用获得粉末形式的冻干、均质化和/或声处理的步骤来实现。
此外，本发明描述的固体制剂可以负载有大量亲脂性/油级分；在一些实施方案中，该量可以高达粉末形式的75％(w/w)或多达粉末形式的50％(w/w)。鉴于大麻素的高度亲脂性、其差的水溶解度以及对热降解和光解降解和氧化的不耐性，这一特征特别重要，所有这些都使得大麻素制剂的设计特别具有挑战性。
大麻素的液体药物制剂并非总能实现。尽管具有预期的优点(例如，易于吞咽、均匀递送和快速起效)，但这样的制剂通常需要相对大体积的溶剂。对于旨在克服这一缺点的固体制剂，大麻素的溶解成为关键问题。因此，关于包含大麻素的亲脂性/油级分的高载量特征，即没有醇或其他水混溶性溶剂，或者没有任何增溶剂，使得本发明的大麻素制剂在递送治疗有效剂量的活性物质方面特别有利。
仍然关于这一特征，改变或控制油级分的载量的能力将是控制某一类型的制剂，无论是基于大麻素(例如THC和/或CBD)还是基于大麻的制剂中活性物质的剂量的一种方式。具体地，对于基于大麻的制剂，这提供了具有已知浓度大麻的标准化药物原料(与处理花序时不同)。换言之，本发明提供了一种可施用形式的高度疏水性活性物质的固体均质制剂，其具有相对高的活性物质载量，同时不包括共溶剂诸如醇。本发明的制剂虽然是固体且致密的，但同时在水中容易分散，其中活性物质在油相中保持其特性，提供增加的稳定性。
根据另外的实验，本发明的制剂保持稳定持续12个月或更长时间段。在这方面，应该注意，本发明的粉末制剂可以进一步固化或压缩成固体形式，诸如片剂和膜剂(films)，而不影响其稳定性和功能性。
本发明还提供了一种用于产生这样的粉末制剂的方法。本发明的方法在本发明中使用工业大麻油(hemp oil)和大麻油(cannabis oil)例示。本发明的方法可以适于包括一种或更多种合成的或从天然来源分离的特定大麻素，并且还包括各种比例和组合的完整或分级的大麻植物提取物。
本发明制剂的另一个重要目的是使增加的生物利用度的潜力最大化，特别是对于口服剂型的生物利用度的潜力最大化。在使治疗作用最大化、实现稳定以及可预测的药物血浆水平和药物动力学作用以及因此增加的患者依从性的方面，实现有效口服递送对于任何成功的治疗策略都是重要的。然而，大麻素被证明由于其在血浆中的有限的溶解度且因此有限的生物利用度以及显著的首过作用而特别难以处理。因此，对有效口服的基于大麻素和大麻的制剂，特别是粉末口服形式仍然存在未满足的需求。本发明的大麻素制剂由于其特殊的物理特性，即具有特定颗粒(液滴)尺寸的脂纳米球，在增加活性物质的溶解或分散、增加生物利用度和保护活性物质免受P-gp代谢方面具有克服这些限制的潜力。
因此，本发明制剂的又另一个有利特征在于，它们可以容易适于口服剂型，诸如具有活性物质即大麻素或大麻提取物的各种控制剂量的片剂和舌下片剂或胶囊。这样的制剂可以包含针对特定治疗适应症(其可能受益于大麻素和基于大麻的药物)定制的另外的治疗剂。它们还可以包含呈直接与食物一起食用的形式的矿物质、抗氧化剂、营养素和维生素。
通过使用合适的药物赋形剂，粉末制剂还可以修改为用于其他施用方法，诸如吸入方法和装置。例如，在重构形式中，本发明的制剂还可以修改为用于局部和经皮施用的乳膏和水分散体，或者通常作为贮库(depository)。
最终，本发明描述的制剂和剂型可以通过使用本领域已知的方法以基质或包衣形式添加增加生物利用度的渗透增强剂以及控释剂来进一步改进。
附图简述
以下附图示出了本发明的某些有利特征。应强调，示出的详情是通过实例的方式并且出于本发明的实施方案的说明性讨论的目的。
图1A-图1B示出了本发明制剂关于以下的Cryo TEM分析：(图1A)具有在80-120nm范围内的液滴尺寸的纳米乳液(10％，在水中)；和(图1B)具有在70-130nm范围内的液滴尺寸的分散粉末(1％，在水中)(参见实施例1)。
图2示出了表面活性剂浓度(在3.2％w/w-7.7％w/w之间)对本发明制剂的液滴尺寸(在251nm-450nm的范围内)的影响(参见实施例5)。
图3示出了声处理时间(5min至60min之间)对制剂的液滴尺寸(在60nm-220nm的范围内)的影响(参见实施例6)。
图4示出了高压均质化(1-6次运行之间)对制剂的液滴尺寸(在167nm-198nm的范围内)的影响(参见实施例7)。
图5示出了工业大麻油浓度(在19％w/w-50％w/w之间)对纳米乳液(虚线)和分散粉末(实线)的液滴尺寸的影响，其中液滴在130nm-190nm的范围内(参见实施例8)。
图6示出了包含工业大麻油粉末(HOP)和添加剂(硬脂酸镁(MS)、甘氨酸(G)、PVP(40,000))的300mg片剂和650mg片剂：片剂l＝HOP 650mg；片剂2＝HOP+MS；片剂3＝HOP+G；片剂4＝HOP+PVP；片剂5＝HOP+MS+G；片剂6＝HOP+G+PVP；片剂7＝HOP+PVP+MS；片剂8＝HOP+MS+G+PVP(参见实施例11)。
图7示出了模拟HOP片剂和善存片剂(Centrum tablet)的舌下溶解的实验(参见实施例12)。
图8示出了片剂重量与崩解时间的关系，比较了HOP片剂(灰色方块)和善存丸剂(黑色圆点)片剂。
实施方案详述
通过描述本发明的具体实施方案，这并不意味着本发明限于所描述的特定方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，且并非旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
因此，本发明首先提供一种水分散性粉末，所述水分散性粉末包含具有50nm与900nm之间的平均尺寸的亲脂性纳米球(或纳米液滴或脂纳米球)，纳米球具有至少一种固体表面活性剂的吸附层并且包含大麻素物质，其中至少一种固体表面活性剂选自甘草酸铵、pluronic F-127和pluronic F68；粉末还包含至少一种固体冷冻保护剂以及任选地至少一种固体碳水化合物，所述至少一种固体冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇，所述至少一种固体碳水化合物选自麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)；其中纳米球的结构和尺寸在于含水环境中溶解后基本上被维持。
如本领域已知，pluronic F-127和pluronic F-68是具有已知结构和分子量的BASF环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
本发明的粉末是包含多于一个实体纳米球(material nanospheres)的固体形式，每个纳米球具有至少一种表面活性剂的壳并且包含大麻素物质。表述“亲脂性纳米球...具有至少一种固体表面活性剂的吸附层并且包含大麻素物质”是指这些纳米球(可与纳米液滴或脂纳米球互换使用)是形状为球形或基本上球形的、包含大麻素物质并且表面吸附有至少一种表面活性剂的膜的物质实体的事实。纳米球可以具有由至少一种表面活性剂组成的吸附层，或者具有包含至少一种表面活性剂以及粉末中存在的一定量的其他物质组分的吸附层。
本发明的粉末可衍生自纳米乳液，该纳米乳液包含多于一个包括大麻素物质的油纳米液滴。在纳米乳液中，纳米液滴具有在50nm与900nm之间的尺寸，这一尺寸在固体粉末中得以保留。事实上，当纳米乳液转化为固体制剂，即粉末时，纳米液滴的完整性、内容物和尺寸被维持。
当基于固体的递送系统在水中重新分散时或者当其与水接触时，纳米液滴的完整性、内容物和尺寸被进一步保存。纳米液滴的完整性、内容物和尺寸不受酸性条件的影响，并且因此本发明的粉末可以在体内递送，确保纳米液滴货物在1与7之间的pH值时安全且有效的递送。
因此，对于各种应用，即，医学应用可以制备具有窄尺寸分布的预先定制的油滴(纳米球)群体的粉末，以满足目标用途。
含具有低至50nm-100nm的平均直径的纳米球以及具有例如高达750nm-900nm亚微米直径的纳米球的粉末可通过本发明的方法制备。因此，如定义的，本发明的粉末可以包含以下尺寸的纳米球：50nm与900nm之间、或50nm与100nm之间、或50nm与150nm之间、或50nm与200nm之间、或50nm与250nm之间、或50nm与300nm之间、或50nm与350nm之间、或50nm与400nm之间、或50nm与450nm之间、或50nm与500nm之间、或50nm与550nm之间、或50nm与600nm之间、或50nm与650nm之间、或50nm与700nm之间、或50nm与750nm之间、或50nm与800nm之间、或50nm与850nm之间、或100nm与150nm之间、或100nm与200nm之间、或100nm与250nm之间、或100nm与300nm之间、或100nm与350nm之间、或100nm与400nm之间、或100nm与500nm之间、或100nm与550nm之间、或100nm与600nm之间、或100nm与650nm之间、或100nm与700nm之间、或100nm与750nm之间、或100nm与800nm之间、或100nm与850nm之间、或150nm与900nm之间、或150nm与800nm之间、或150nm与700nm之间、或150nm与600nm之间、或150nm与500nm之间、或150nm与400nm之间、或150nm与300nm之间、或150nm与200nm之间、或200nm与900nm之间、或200nm与800nm之间、或200nm与700nm之间、或200nm与600nm之间、或200nm与500nm之间、或200nm与400nm之间、或200nm与300nm之间、或250nm与900nm之间、或250nm与800nm之间、或250nm与700nm之间、或250nm与600nm之间、或250nm与500nm之间、或250nm与400nm之间。
在一些实施方案中，纳米球具有200nm与400nm之间、或250nm与400nm之间、或250nm与350nm之间、或200nm与500nm之间、或250nm与500nm之间的平均直径。
在一些实施方案中，纳米球具有100nm与400nm之间、或150nm与400nm之间、或150nm与350nm之间、或100nm与500nm之间、或150nm与500nm之间的平均直径。
在一些实施方案中，纳米球具有200nm与250nm之间、或250nm与300nm之间、或300nm与350nm之间、或350nm与400nm之间、或400nm与450nm之间或450nm与500nm之间的平均直径。
在一些实施方案中，纳米球具有200nm与210nm之间、或210nm与220nm之间、或220nm与230nm之间、或230nm与240nm之间、或240nm与250nm之间、或250nm与260nm之间、或260nm与270nm之间、或270nm与280nm之间、或280nm与290nm之间、或290nm与300nm之间的平均直径。
在一些实施方案中，纳米球具有210nm与310nm之间、或220nm与320nm之间、或230nm与330nm之间、或240nm与340nm之间、或250nm与350nm之间、或260nm与360nm之间、或270nm与370nm之间、或280nm与380nm之间、或290nm与390nm之间、或300nm与400nm之间的平均直径。
在一些实施方案中，本发明的粉末在水中分散后，产生具有50nm与900nm之间的平均尺寸的纳米液滴(亚微米级的球体)，所述纳米液滴(亚微米级的球体)具有基本上相同的平均尺寸。然而，在分散后可以实现纳米液滴尺寸的增加或减小。例如，初始乳液中的纳米液滴与分散介质中的纳米液滴之间的差异对于具有10％油滴分散分数的乳液可以定制为约±20-30nm，并且对于具有30％分散分数的乳液可以定制为不高于±100nm。确切的范围可以如以上所述变化，例如，50-100nm之间、100-200nm之间、200-300nm之间、300-400nm之间、400-500nm之间，并且在某些实施方案中大于500nm。确切的液滴尺寸和尺寸分布可以通过改变乳液的组成或乳液的特征，诸如相级分和表面活性剂浓度，以及通过改变制备参数，诸如在使用高压均质器制备乳液的情况下的压力和循环次数来控制。
因此，表述“具有基本上相同的平均尺寸的纳米球”支持了粉末中存在的纳米球在粉末在水或含水环境中重构后保留其尺寸的事实。尺寸被称为“基本上相同”，即平均尺寸与粉末中的尺寸相同或在原始尺寸的10％以内。
在一些实施方案中，本发明的粉末包含蔗糖、海藻糖或甘露醇、大麻素物质以及另外的甘草酸铵和麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，粉末包含pluronic F-127或pluronic F68、大麻素物质以及另外的蔗糖和麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，粉末包含蔗糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘草酸铵、麦芽糖糊精、蔗糖和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、甘草酸铵、麦芽糖糊精和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、甘草酸铵、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、pluronic F-127、麦芽糖糊精和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、pluronic F-127、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、pluronic F-127、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、pluronic F-127、麦芽糖糊精和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、pluronic F-68、麦芽糖糊精和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含甘露醇、pluronic F-68、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、pluronic F-68、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
在一些实施方案中，粉末包含海藻糖、pluronic F-68、麦芽糖糊精和大麻素物质。
至少一种表面活性剂可以以范围为约1％(w/w)与10％(w/w)之间的量包含在粉末中，更具体地，高达3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)的表面活性剂。
在一些实施方案中，表面活性剂的量可以小于1％或大于10％。
粉末中至少一种碳水化合物的量可以在20％(w/w)与40％(w/w)之间。
当使用时，CMC的量可以在约0.1％(w/w)与3％(w/w)之间。在一些实施方案中，CMC的量是约1％。
在一些实施方案中，本发明的粉末包含在约10％-50％(w/w)范围内的量的大麻素物质，更具体地，在10％-15％(w/w)、15％-20％(w/w)、20％-25％(w/w)、25％-30％(w/w)、30％-35％(w/w)、35％-40％(w/w)、40％-45％(w/w)、45％-50％(w/w)或更多的范围内的量的大麻素物质。
大麻素物质可以是合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。从最广泛的意义上说，这一术语是指整个类别的化学化合物(chemical compound)，即以各种亲和力对内源性大麻素受体(CB1和CB2)起作用的大麻素/大麻素激动剂/大麻素相关化合物。这组配体包括内源性大麻素(由人类和动物天然产生)、植物大麻素(存在于大麻和其他一些植物中)和合成大麻素(人工制造)。
厌食、呕吐、疼痛、炎症、多发性硬化、神经退行性紊乱(诸如帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、阿尔茨海默氏病)、癫痫、痉挛、自闭症、结核病、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、青光眼、骨质疏松症、精神分裂症、心血管紊乱、癌症、肥胖和代谢综合征相关紊乱、纤维肌痛、移植物抗宿主病，仅构成大麻素/大麻素激动剂/大麻素相关化合物可治疗的临床状况的部分清单。
术语“大麻素物质”还指源自或模拟大麻植物中天然大麻素的经典大麻素。经典大麻素的主要类别示于下文表1中。
表1.天然大麻素的代表性实例
Figure GDA0003147652820000111
Figure GDA0003147652820000121
在一些实施方案中，本发明的粉末包含具有属于以上一种或更多种类别的一种或更多种大麻素的纳米球。
在其他实施方案中，本发明的粉末包含具有提取大麻油(extract cannabisoils)的纳米球。提取大麻油可以是全提取物(FECO)(其中一个实例是Rick Simpson Oil(RSO))或富含特定大麻素(THC或CBD)的提取物。这样的提取油可以从大麻、印度大麻、莠草大麻品系中获得，更有效的制品从雌花中获得。
本发明的又另一个方面是提供一种用于产生本发明的水分散性粉末的方法，该方法包括通过如本文公开的除水步骤，例如冻干、烘箱干燥和喷雾干燥，将包含至少一种大麻素物质的纳米乳液转化为粉末。
在一些实施方案中，包含至少一种大麻素物质的纳米乳液包含(a)水性制剂，所述水性制剂包含如本文定义的冷冻保护剂、表面活性剂及任选地至少一种碳水化合物；和(b)油，所述油包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
在一些实施方案中，该方法包括：
(i)制备或获得纳米乳液，所述纳米乳液包含(a)水性制剂，所述水性制剂包含如本文定义的冷冻保护剂、表面活性剂及任选地至少一种碳水化合物；和(b)油(例如，油制剂)，所述油(例如，油制剂)包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分；以及
(ii)通过去除水，例如通过冻干、烘箱干燥或喷雾干燥，将纳米乳液转化为粉末。
在一些实施方案中，该方法包括制备水相，所述水相包含如以上定义的冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物。
在一些实施方案中，该方法包括制备油相，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
在一些实施方案中，该方法包括：
(i)制备水相，所述水相包含如以上定义的冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，
(ii)制备油相，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分，
(iii)通过混合(例如，通过均质器)油相和水相来制备乳液，
(iv)任选地对乳液进行声处理/通过例如高压均质器均质化，以及
(v)例如通过冻干将纳米乳液转化为粉末。
该方法的一个重要属性在于，获得的纳米乳液、形成的粉末及粉末在水中分散后获得的乳液产生基本上相同尺寸(为亚微米尺寸)和如以上陈述的平均尺寸的纳米球(纳米液滴)。
在某些实施方案中，制备乳液的步骤包括对两相进行至少1次至10次运行、更具体地至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次运行的高压均质化。
在其他实施方案中，制备乳液的步骤可以包括声处理至少约5-60min，更具体地至少约5-10min、10-20min、20-30min、30-40min、40-50min、50-60min或更长时间。
在仍其他实施方案中，制备水相的步骤在室温进行。
本发明的另一个方面是提供通过本发明的方法产生的水分散性粉末，该粉末在颗粒尺寸、成分类型、活性物质和活性物质载量方面具有与以上描述相同的物理和化学特性。
应该注意，在某些实施方案中，本发明的粉末可以进一步固化或压缩成固体形式。固体形式可以是片剂、胶囊或膜剂，如本发明例示的。
由于本发明的粉末在室温保持其物理和化学特性至少12个月或更长时间，即本发明的粉末在室温保持稳定至少约6个月、9个月、12个月或更长时间，因此它们容易转化为适用于各种施用方式和在各种药物应用中使用的各种形式的药物制剂。
因此，本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如以上的水分散性粉末。
组合物可以是固体组合物或可以是重构的组合物，在这种情况下，除了水分散性粉末之外，还可以包含药学上可接受的缓冲液或液体运载体。
在许多实施方案中，本发明的药物组合物包含具有合成大麻素或天然大麻素、大麻素组合、大麻提取物或其级分的粉末。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含合成大麻素或天然大麻素，所述合成大麻素或天然大麻素是以下中的一种或更多种：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)以及前述任一种的衍生物、前体或酸形式。
所有类型的大麻素(表1中列出的大麻素和其他被称为大麻素的物质)都衍生自大麻酚型化合物，并且主要区别在于这种前体被环化的方式。经典的大麻素通过脱羧(通过热、光或碱性条件催化)从它们各自的2-羧酸(2-COOH，也用-A表示)衍生。与本发明特别相关的是四氢大麻酚和大麻二酚酸前体，THC-A和CBD-A。
如以上所述，在许多实施方案中，本发明的组合物可以包含从大麻、印度大麻、莠草大麻品系的花或其他部分获得的大麻油形式的全提取物或部分提取物。
油提取物可以使用亚麻籽油、工业大麻油、芝麻油、橄榄油(最常见的实例)、蓖麻油、奇亚籽油(chia seed oil)、棉籽油、玉米油、椰子油、葵花油、大豆油、芥花油(canolaoil)等制成。亚麻籽油、蓖麻油和芝麻油特别有利，因为它们包含必需营养素α-亚麻酸。
基于大麻的组合物的另一个优点在于它们添加了以各种组合和比例存在的萜烯、倍半萜、胡萝卜素类、类黄酮的内容物，并且这有助于吸收、活性，并且从对用户更友好的意义上来说进一步有助于赋予风味、气味和颜色的特性。
在许多实施方案中，本发明的组合物可以包含另外的治疗剂。这一特征将在下文详细解释。通常，鉴于大麻素和基于大麻的药物的临床适用性非常广泛，存在大量可应用的剂，例如，抗生素、抗癫痫药、抗痉挛药、抗炎药、镇痛药和抗精神病药等。
在许多实施方案中，本发明的组合物还可以包含可以与食物一起食用或作为食物补充剂食用的抗氧化剂、矿物质、营养素、维生素或其组合。在这方面，本发明的组合物特别有利，因为许多维生素诸如维生素E具有与大麻素相同的溶解度和生物利用度问题。
在活性物质方面，本发明的组合物包含多达约75％(w/w)、60％(w/w)或50％(w/w)的活性物质，更具体地，多达10％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、25％(w/w)、30％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)的活性物质，并且在某些实施方案中甚至更多。在这种情况下，术语“活性物质”是指大麻油或油形式的大麻素物质。
在其他许多实施方案中，本发明的组合物还可以包含各种组合的抗氧化剂、吸收增强剂、颜色赋予剂和风味赋予剂、防腐剂、稳定剂、盐。本领域熟知的各种甜味剂、矫味剂(taste modifiers)、抗氧化剂、防腐剂包括矫味剂诸如人工甜味剂，调味剂如草莓和薄荷油，例如，植物甜味剂、糖、蜂蜜、甜叶菊、甜菊醇糖苷、柠檬酸类、薄荷醇、茴香、桉叶油、小茴香，天然抗微生物物质和天然抗氧化剂(例如，murta、牛至、迷迭香、琉璃苣的提取物)，抗氧化剂诸如维生素E(生育酚)和维生素C及其衍生物、丁基羟基茴香醚(BHA)、被认为GRAS的丁基羟基甲苯(BHT)和硫化物；任何允许口服施用的甜味剂，诸如糖、葡萄糖、三氯蔗糖、甘氨酸、甜蜜素、蔗糖、糖精、果糖、麦芽糖、甜叶菊提取物、糖精钠；盐，诸如NaCl、NaHCO3、Na2CO3、柠檬酸盐等。
可以使用各种剂量的其他添加剂，诸如各种固化剂和粘度调节剂，诸如硬脂酸、抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸或十六烷酸、聚合物、硬脂酸镁、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇；和特定的粘度增强剂，诸如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸钠、藻酸PG、聚丙烯酸诸如Carbopol、粘膜粘附聚合物、Carbophils、纤维素、纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、透明质酸(HA)、海藻酸、黄原胶、果胶、卡拉胶(carrageenan)。
在某些实施方案中，本发明的组合物还可以包含控释剂。这一特征在下文口服剂型的上下文进一步详细解释。通常，这一特征在此包括以基质和/或包衣形式提供的控释剂和改性释放剂。
应该注意，本发明的组合物适用于如医学或兽医学中已知的任何施用类型。粉末以及重构的制剂可以被配置或设计或调整或选择或用于局部施用、肠内施用(例如，包括涉及经由胃肠道施用的所有全身施用途径)或胃肠外施用(例如，包括不涉及经由胃肠道施用的所有全身施用途径)。对本发明的粉末或重构的制剂的施用有效的非限制性施用途径包括口服施用、舌下施用、粘膜施用、气雾剂施用、吸入施用、胃肠外施用、皮下施用、静脉内施用、肌内施用、腹膜间施用、直肠施用和阴道施用。
如以上所述，本发明的另一个方面是提供包含前述组合物和粉末的口服施用或舌下施用的剂型。
本发明的口服剂型通常可以被表征为包含至少一种合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
在许多实施方案中，本发明的口服剂型可以包含至少一种合成大麻素或天然大麻素，所述合成大麻素或天然大麻素为THC、CBD、CBN、CBG、CBC、CBL、CBV、THCV、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、衍生物、前体或酸形式。
在又其他实施方案中，本发明的口服剂型可以包含从品系大麻、印度大麻、莠草大麻或其组合中获得的大麻提取物或级分。
如以上提及的，本发明的口服剂型还可以包含各种浓度和组合的另外的治疗剂、矿物质、营养素、维生素。
特别感兴趣的是具有控释特性的口服剂型。术语“控释”是指能够实现药物的时间依赖性释放、持续释放、延长释放以及还有脉冲释放(即延迟释放)的特性或改性。术语还涉及胃耐受性，即能够实现pH控制药物释放、胃肠靶向、结肠递送、保护酸敏感活性物质、保护胃粘膜免受侵蚀性活性物质的特性或改性。在这个意义上，胃耐受性也是靶向药物释放。还已知胃耐受包衣和改性改进储存稳定性。
改进的胃耐受性和/或控释可以通过使用各种药理学技术(诸如使用聚(甲基)丙烯酸酯或分层(layering))进行改性和/或包衣来实现。聚(甲基)丙烯酸酯包衣的熟知的实例是
Figure GDA0003147652820000171
它已广泛用于制药工业以实现靶向和受控的药物释放。聚(甲基)丙烯酸酯包衣的另一个重要特征是防止外部影响(湿气)或味道/气味掩蔽，以增加患者的依从性。
可以添加某些固体油以促进控释，诸如通常甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯油，并且特别地三月桂精(trilaurin)、三癸精(tricaprin)、三棕榈精(tripalmitin)、三肉豆蔻精(trimyristin)、甘油基(glyceryl)、氢化棕榈油二硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油。
在某些实施方案中，本发明的口服剂型可以包含基质改性/控释物质，其包括但不限于甘油酯、蜡、脂肪酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素、聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉、多糖等。
在其他实施方案中，本发明的口服剂型可以用羟丙基甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及其他类型的包衣来包被。
在许多实施方案中，本发明的口服剂型可以以片剂或胶囊的形式提供，二者都是最流行和最方便的口服药物递送方法。
对于胶囊，任选地，胶囊可以用使用基于GRAS的物质的胃耐受性包衣包被。
在另外的实施方案中，这些剂型可以使用第二包装，诸如泡罩(PVC/PVDC–Alufoil)、瓶、铝袋等。
应该理解，本发明描述的剂型的一个特定特征是它们在室温的稳定性。
在又另一个方面，本发明的以上描述的粉末、组合物和剂型可以用于治疗和缓解许多疾病和医学状况，具体地其中大麻素或基于大麻的药物的有益作用先前已被展示的那些疾病和医学状况。换言之，本发明提供了一系列通过应用本发明描述的粉末、药物组合物或剂型用于治疗与大麻素或大麻的有益作用相关的疾病或医学状况的治疗方法。
如以上提及的，本发明的治疗方法可以应用于宽范围的人类状况，包括炎性紊乱、神经紊乱、精神紊乱、恶性肿瘤和进一步的免疫、代谢紊乱、营养缺乏、感染性疾病和各种类型的胃肠紊乱、心血管紊乱和各种类型的疼痛，包括慢性疼痛和神经性疼痛。
考虑到目前关于大麻素在年轻患者和老年患者中的临床应用的知识水平，应当理解，本发明描述的制品和方法可以应用于但不限于抑郁、睡眠障碍、进食障碍、癌症、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)、帕金森氏病、癫痫、自闭症、结核病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(morbus Crohn)、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、食欲刺激、食欲抑制、肥胖、恶心、神经性疼痛、焦虑、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、胃肠紊乱、高血压、失禁、瘙痒、关节炎、关节病、风湿性炎症、失眠、真菌病、局部和/或慢性疼痛、炎症、注意力缺陷和多动障碍(ADDH)、呕吐、特应性皮炎、纤维肌痛、AIDS、心境障碍、勃起功能障碍、早泄、营养缺乏。
应该理解，本发明描述的制品和方法适用于婴儿、青少年或成人的受试者。
还应该注意，本发明的粉末、组合物和剂型以治疗有效量应用。通常，“治疗有效量”(也是药理学或药学或生理学有效量)表示实现预期或期望的生理响应所需的大麻素物质的量。精确的量取决于许多因素，例如，剂的类型、活性和预期用途(例如每天的剂量数)，这可以通过本领域已知的技术来确定。应当理解，有效量可以是进行治疗的医疗专业人员和/或个体方面的经验和/或个体化(逐例)确定的结果。
在许多实施方案中，本发明的治疗性制品，粉末、组合物和剂型可以包含在以下范围内的治疗有效量的大麻素活性物质：至少约1-10mg、10-50mg、50-100mg、100-150mg、150-200mg、200-250mg或更多。
在另外的实施方案中，大麻素活性物质的治疗有效量可以在以下范围内：至少约50-100mg、100-150mg、150-200mg、200-250mg、250-300mg、300-350mg、350-400mg、400-450mg或450-500mg。
较大的治疗剂量可以包括每天多次施用。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”或其任何语言变化形式，同样地指治愈性疗法和改善性疗法。术语包括获得有益的或期望的治疗作用的任何方法，所述治疗作用可以通过生理、代谢或生化参数的手段在临床上建立。有益的或期望的临床结果包括但不局限于，症状的缓解(alleviation)、疾病程度的降低(diminishment)、症状的稳定、进展的延迟(delay)或减慢(slowing)、状况或症状的改善(amelioration)或缓和(palliation)和减退(remission)(部分的或全部的)。术语“缓和”在本文包括与相同但未治疗的状况相比，生理状况或症状的不期望的表现被减轻和/或生理状况或症状的进展被减慢或延长。
仍此外，在某些实施方案中，本发明的制品和方法包括与其他方法和药物(还有治疗剂)同时或相继施用的组合疗法。
相关的治疗剂可以是，但不限于由FDA根据其临床作用和对常见人类紊乱的适用性分类的一般药物类别：镇痛药、抗酸剂、抗焦虑药、抗心律失常药、抗细菌药、抗生素、抗微生物药(antimicotics)、抗凝血药和溶栓剂、抗惊厥药、抗抑郁药、止泻药、止吐药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗精神病药、解热药、抗病毒药、巴比妥类(barbiturates)、β-阻断剂、支气管扩张剂、感冒药(cold cures)、降低胆固醇药、皮质类固醇、止咳药(cough suppressants)、细胞毒素、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、激素、降糖药、免疫抑制剂、泻药、肌肉松弛剂、镇静剂、性激素、安眠药、镇定剂及维生素补充剂，诸如ω脂肪酸、ω-3-脂肪酸、EPA、DHA、ALA。
在治疗作用方面，如果存在至少约5％的改进、或10％的改进、或至少25％、或至少50％、或至少75％、或至少100％或更高的改进，则鉴定为治疗结果为改进。本文的改进可以在个体改进以及群体改进的意义上解释。
术语“约”在其在文本中所有出现时表示与规定值和/或范围的偏差至多±10％，更具体地说，与规定值和/或范围的偏差至多±1％,±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、±8％、±9％或±10％。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应该理解，与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本发明。本发明的一些实施方案现在将参考附图通过示例的方式进行描述。
因此，总之，本发明尤其提供了以下内容：
一种水分散性粉末，所述水分散性粉末包含含大麻素物质的亲脂性纳米球(亚微米纳米液滴)，并且还包含：
-至少一种冷冻保护剂，所述至少一种冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇，
-至少一种表面活性剂，所述至少一种表面活性剂选自甘草酸铵、pluronic F-127、pluronic F68，
以及
-任选地至少一种碳水化合物，所述至少一种碳水化合物选自麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)。
在一些实施方案中，在水中分散后，粉末产生具有基本上相同的平均尺寸的纳米液滴。
在一些实施方案中，粉末包含蔗糖、海藻糖或甘露醇，并且还包含甘草酸铵和麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，粉末包含pluronic F-127或pluronic F68，并且还包含蔗糖和麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，粉末包含蔗糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精和CMC。
上文列举了其他实施方案。
在一些实施方案中，其中大麻素物质包括至少一种合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
在一些实施方案中，粉末中表面活性剂的浓度在约3％-10％(w/w)的范围内。
在一些实施方案中，其中亲脂性纳米液滴的分数在约10％-50％(w/w)的范围内。
在一些实施方案中，粉末呈固化或压缩的固体形式。
本发明还提供了一种用于产生水分散性粉末的方法，该方法包括通过冷冻干燥将油相和水相的乳液转化为粉末；水相包含如本文定义的冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
在一些实施方案中，该方法包括：
(i)通过将油相添加到水相中来制备初始纳米乳液；水相包含如本文定义的冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分，
(ii)通过对初始乳液进行声处理或均质化来制备最终乳液；以及
(iii)通过冻干将纳米乳液转化为粉末。
在一些实施方案中，该方法包括：
(i)制备水相，所述水相包含如本文定义的冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，
(ii)制备油相，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分，
(iii)通过在均质化期间将油相添加到水相中来制备初始乳液，
(iv)通过对初始乳液进行声处理或均质化来制备最终乳液；以及
(v)通过冻干将纳米乳液转化为粉末。
在一些实施方案中，在(iv)中获得的纳米乳液和(v)中的粉末在水中分散后，产生具有基本上相同的平均尺寸的纳米球(纳米液滴)。
在一些实施方案中，在(iii)中制备初始乳液的步骤还包括至少1至10次或更多次运行的高压均质化。
在一些实施方案中，在(iv)中制备最终乳液的步骤包括声处理至少约5-60min。
在一些实施方案中，在(i)中制备水相的步骤在室温进行。
还提供了通过本发明的方法产生的水分散性粉末。
在一些实施方案中，油相在约10％-50％(w/w)的范围内。
在一些实施方案中，粉末呈固化或压缩的固体形式。
实施例
实施例1
制剂的制备方法(油模型)
A.纳米乳液的制备
阶段I水相
将0.25克甘草酸铵(Sigma,50531-50G,cas:53956-04-0)、2克麦芽糖糊精(Sigma,419699-500G,cas:9050-36-6)、2克蔗糖(Sigma,S9378-500G,cas:57-50-1)和14.3克三重蒸馏水(TDW)使用磁力搅拌器在35-40℃混合10min，直到完全溶解并获得水溶液。
阶段II油相
将0.5克橄榄油(商购)添加至阶段I的溶液中。
阶段III初始乳液
在通过高剪切均质器(ULTRA TORAX,IKA T25数显型(digital),10,200rpm)均质化持续至少5min的过程中，将0.5克橄榄油/工业大麻油以滴加方式添加到水相中。
阶段IV最终乳液
将均质化的乳液在冰浴(超声波细胞破碎机SKL-750，SYCLON，探头直径1.1cm作为10号探头)中在以下条件下声处理10min：振幅90％，打开：2秒，关闭：1秒。
B.纳米乳液向粉末的转化
阶段V冻干
1.将纳米乳液转移至玻璃网膜(glass vail)上，并且将网膜在液氮浴中冷冻5分钟。
2.将网膜以<1毫巴的绝对压力冻干48h(Labconco freezone 2.5)。
将所得粉末(是干燥的细粉)储存在封闭的玻璃瓶中。
阶段VI在水中分散
将粉末在TDW中分散(0.1wt％-1wt％)。将样品涡旋1-2min以获得半透明乳液。
液滴尺寸：O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为Z平均值：160nm，峰值1：99nm，56％；峰值2：281nm，44％，多分散性指数(Pdi)：0.191(通过动态光散射(DLS)测量；并且在水中分散后Z平均值：173nm，峰值1：94nm，43.3％；峰值2：274nm，53.6％；peak 3：4943nm，3.1％，Pdi：0.227。
稳定性：在观察至少9周后，包含10.5％w/w橄榄油的粉末保持稳定。
将纳米乳液和粉末的组成示于表2和表3中。
表2.纳米乳液的组成
成分 ％w/w
橄榄油 2.6246
麦芽糖糊精 10.4986
蔗糖 10.4986
甘草酸铵 1.3123
TDW 75.065
表3.油粉末的组成
成分 ％w/w
橄榄油 10.5263
麦芽糖糊精 42.10526
蔗糖 42.10526
甘草酸铵 5.26315
表征：对乳液(水中10％)和分散的粉末(水中1％)进行Cryo TEM分析。图像示于图1中。
实施例2
使用工业大麻油进行概念验证
使用10％工业大麻油与90％橄榄油级分(10％hemp oil out of 90％olive oilfraction)和100％工业大麻油的油级分(100％oil fraction of hemp oil)进行相同的实验。声处理、冻干和分散条件与实施例1相同。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于10％工业大麻油：Z平均值：173.6nm，峰值1：192.9nm，100％，Pdi：0.213；并且在水中分散后，Z平均值：191.6nm，峰值1：194nm，100％，Pdi：0.290。
对于100％工业大麻油：Z平均值：163.3nm，峰值1：184.7nm，93.2％；峰值2：4956nm，1.1％；峰值3：38nm，5.7％，Pdi：0.169；并且在水中分散后，Z平均值：166nm，峰值1：99.30nm，55.4％；峰值2：287.3nm，44.6％，Pdi：0.221。
实施例3
适用的冷冻保护剂
在与实施例1相同的声处理、冻干和分散条件下，使用海藻糖或甘露醇代替蔗糖作为冷冻保护剂进行相同的实验。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于海藻糖：Z平均值：157.5nm，峰值1：169.3nm，100％；多分散性指数(Pdi)：0.191；并且在水中分散后，Z平均值：171.6nm，峰值1：163.6nm，98.9％；峰值2：4703nm，1.1％，Pdi：0.276。
对于甘露醇：Z平均值：142.4nm，峰值1：145.4nm，94％；峰值2：30nm，6％；多分散性指数(Pdi)：0.169；并且在水中分散后，Z平均值：167.7nm，峰值1：180.9nm，89.2％；峰值2：36nm，10.8％；Pdi：0.212。
实施例4
适用的表面活性剂-渗透增强剂
在与实施例1相同的条件下，用pluronic F-127和pluronic F-68(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)代替甘草酸铵作为表面活性剂进行相同的实验。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于pluronic F-127：Z平均值：149.7nm，峰值1：141.1nm，100％，Pdi：0.183；并且在水中分散后，Z平均值：199.8nm，峰值1：218nm，100％，Pdi：0.149。
对于pluronic F-68：Z平均值：145.7nm，峰值1：154.8nm，100％，Pdi：0.161；并且在水中分散后，Z平均值：241.7nm，峰值1：259.4nm，99.1％；峰值2：5362nm，0.9％，Pdi：0.263。
实施例5
表面活性剂浓度对液滴尺寸的影响
用粉末中3.15％-7.7％w/w范围内的不同表面活性剂浓度制备纳米乳液。例如，将0.15-0.35克pluronic F-127、1.9-2.1克麦芽糖糊精、2克蔗糖和14.3克TDW在35-40℃使用磁力搅拌器混合10min，直到完全溶解，所有其他组分以及均质化和声处理参数保持相同。对液滴(颗粒)尺寸的影响示于图2中。
实施例6
声处理时间对液滴尺寸的影响
用0.25克甘草酸铵作为表面活性剂制备纳米乳液。将乳液如实施例1的阶段IV中那样声处理持续5-60min的时间段，所有其他组分和均质化参数保持相同。对液滴(颗粒)尺寸的影响示于图3中。
实施例7
高压(HP)均质器的影响
制备了以下制剂：将0.5克Pluronic F127、4克麦芽糖糊精、4克蔗糖和28.6克TDW在室温使用磁力搅拌器混合10min，直到完全溶解。在下一阶段，如实施例1的阶段III，在通过高剪切均质器均质化期间，将1克工业大麻油以滴加方式添加到水相中，将该阶段重复4次，以获得足够量的产品用于均质化步骤。
最终乳液通过HP均质器制备，其中将100克获得的乳液进行1至6次运行(循环)均质化。结果示于图4中。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于1次均质化运行：Z平均值：182nm，峰值1：198nm，97.5％；峰值2：4976nm，2.5％，Pdi：0.151。
对于6次均质化运行：Z平均值：157nm，峰值1：167nm，100％，Pdi：0.122。
冻干和分散步骤与实施例1的阶段V-VI相同。在水中分散后的液滴尺寸被估计为Z平均值：210nm，峰值1：2064nm，100％，Pdi：0.235。
实施例8
工业大麻油浓度的影响
制备了以下制剂：将0.3克甘草酸铵、1.95克麦芽糖糊精、2克蔗糖和14.3克TDW如实施例1中那样混合。在下一阶段，如实施例1的阶段III，在均质化期间将1-4.25克工业大麻油(粉末中的19％-50％油)以滴加方式添加到水相中，并且如阶段IV进行声处理。结果示于图5中。
实施例9
高载量制剂的制备
如下制备高载量制剂(50％工业大麻油)：将2.1克甘草酸铵、13.65克麦芽糖糊精、14克蔗糖和100.1克TDW如实施例8中那样混合。在下一阶段，如实施例8，在高剪切均质器均质化期间，将29.75克工业大麻油(粉末中的50％油)以滴加方式添加到水相中。将最终乳液如实施例7中那样通过HP均质器制备。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于6次均质化运行：Z平均值：182nm，峰值1：107nm，33％，峰值2：308nm，67％，Pdi：0.177。
对于10次均质化运行：Z平均值：176nm，峰值1：202nm，98，峰值2：4956nm，2％，Pdi：0.146。
对于15次均质化运行：Z平均值：175nm，峰值1：201nm，100％，Pdi：0.137。
在水中分散后的液滴尺寸被估计为Z平均值：181nm，峰值1：114nm，41％，峰值2：303nm，53％，峰值3：1763nm，6％，Pdi：0.193。
实施例10
羧甲基纤维素(CMC)的使用
制备了以下制剂：将0.3克甘草酸铵、1.95克麦芽糖糊精、2克蔗糖、0.085克CMC，(Sigma,超低粘度,36038-4,cas:9004-32-4)和14.3克TDW在室温混合10min，直到完全溶解并获得水溶液。在下一步骤中，将4.165克工业大麻油添加到水相中，如实施例1中在通过高剪切均质器均质化期间以滴加的方式均质化10min，随后如实施例7中那样进行声处理。
O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为Z平均值：145.7nm，峰值1：30nm，4％；峰值2：100nm，49％；峰值3：307nm，47％，Pdi：0.161；并且在水中分散后，Z平均值：190nm，峰值1：180nm，94％，峰值2：963nm，3％，峰值3：5151nm，3％，Pdi：0.322。
应该注意，在迄今用于制备本发明各种制剂的各种选择的剂中，环糊精被证明在完全溶解以获得如实施例1阶段1中那样的水相方面是不相容的。
实施例11
用于舌下施用的工业大麻油粉末片剂的制备
本发明描述的片剂由实施例7中获得的粉末使用片剂压片机(PIKETechnologies,CrushIR TM,在9-9.5吨)制备，其某些说明提供于图6中。每片300mg或650mg片剂包含本发明的工业大麻油粉末制剂(HOP)，以及各自浓度的来自现有技术的另外的功能剂。这样的片剂的一个任选的应用是用于舌下施用。以下给出生产的片剂的某些实例：
片剂1：300/650mg的10.5％工业大麻油粉末(HOP)
片剂2：294mg HOP+6mg硬脂酸镁(MS)
片剂3：294mg HOP+6mg甘氨酸(G)
片剂4：294mg HOP+6mg PVP(40,000)
片剂5：288mg HOP+6mg MS+6mg G
片剂6：288mg HOP+6mg G+6mg PVP
片剂7：288mg HOP+6mg PVP+6mg MS
片剂8：282mg HOP+6mg MS+6mg G+6mg PVP
以上类型的片剂的崩解趋势示于表4中。将片剂在温和摇动下浸入37℃的TDW中。展示了目视检查的结果(CD-完全溶解，TNT薄片剂，TKT-厚片剂)。
表4.各种片剂的崩解趋势
Figure GDA0003147652820000291
以上发现表明，MS和MS与PVP的组合可以抑制片剂的崩解。
在崩解后，对片剂进行DLS测量，以评估液滴尺寸，这表明对于所有类型的片剂，液滴尺寸仍在纳米范围内，例如，250-290nm范围内。
实施例12
HOP片剂与小儿善存(Centrum Junior)片剂的崩解曲线
比较HOP片剂8号(参见实施例11)和小儿善存舌下片剂，进一步研究了片剂的崩解曲线。将两种类型的片剂，每种300mg，在剧烈摇动下浸入TDW 37℃(参见图7)。每2min将片剂从水中取出，多余的液体被吸收到纸中，并且称重片剂。
在6min后，HOP片剂变得非常易碎(gentle)，并且对触摸非常敏感，并且它被留在水中，直到完全崩解。HOP片剂的崩解曲线(片剂重量对溶解时间)基本上类似于善存片剂(参见图8)。
实施例13
pH对大麻油乳液液滴尺寸的影响。
为了评估不同的pH对所获得的液滴尺寸的影响，如下制备三种不同的再分散乳液：通过20秒钟的涡旋，将15mg大麻油粉末(粉末中包含30％的油)分散在3ml水性介质中，以获得粉末在水中的0.5％w/w乳液浓度。
第一种水性介质的pH是1.2，模拟胃部条件。第二种水性介质蒸馏水的pH是5.5，并且第三种水性介质的pH是6.8，模拟肠条件。
在再分散后，将一滴分散的乳液与2ml的特定水性介质混合，并在T0和24h后用DLSzetasizer设备测量样品。将每个样品以一式两份制备，并对每个样品进行3个循环的测量。
平均结果示于表5中：
表5：不同pH值下纳米液滴的尺寸
T零 平均值 pdi 峰值1 ％ 峰值2 ％ 峰值3 ％
TDW PH 5.5 320 0.343 307 75.6 818 21.8 4972 2.6
PH 1.2 307 0.326 467 78.8 113 18.2 5319 3
PH 6.8 376 0.423 460 90 67 3.3 5255 6.7
T 24h 平均值 pdi 峰值1 ％ 峰值2 ％ 峰值3 ％
TDW PH 5.5 284 0.305 257 87.8 4746 12.2
PH 1.2 312 0.376 440 72.7 121 24.3 5392 3
PH 6.8 347 0.338 419 79.1 106 19.9 5473 1
从表5可以理解，pH对液滴尺寸的影响不明显，并且T0和24h后的差异也可以忽略不计。
实施例14
包含大麻油的制剂(在粉末中19％油)。最终粉末包含8mg THC/克和2mg CBD/克。
制备了以下示例性制剂：将溶于2克温水的1.44克Pluronic F127、8.5克麦芽糖糊精、9.6克蔗糖、重82mg的一片甜叶菊片(其包含12mg甜叶菊)和67克TDW使用磁力搅拌器在RT混合10min，直到完全溶解。在下一阶段，如实施例1的阶段III中那样，在通过高剪切均质器均质化期间，将4.56克大麻油以滴加方式添加到水相中。如实施例7中那样，通过HP均质器制备最终乳液，但是使用M110P technology的微流化器设备。O/W纳米乳液的液滴尺寸被估计为以下值：
对于1次均质化运行：Z平均值：157nm，峰值1：161nm，100％；Pdi：0.123。
对于2次均质化运行：Z平均值：158nm，峰值1：163nm，100％；Pdi：0.103。
对于3次均质化运行：Z平均值：147nm，峰值1：148nm，100％；Pdi：0.108。
对于4次均质化运行：Z平均值：142nm，峰值1：143nm，100％；Pdi：0.119。
对于5次均质化运行：Z平均值：141nm，峰值1：142nm，100％；Pdi：0.112。
冻干步骤与实施例1的阶段V中相同。在水中分散后的液滴尺寸被估计为Z平均值：224nm，峰值1：233nm，100％，Pdi：0.194。

Claims (67)

1.一种水分散性粉末，所述水分散性粉末包含具有50nm与900nm之间的平均尺寸的亲脂性纳米球，所述纳米球具有至少一种固体表面活性剂的吸附层并且包含大麻素物质，其中所述至少一种固体表面活性剂选自甘草酸铵、pluronic F-127和pluronic F68；
所述粉末还包含至少一种固体冷冻保护剂以及任选地至少一种固体碳水化合物，所述至少一种固体冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇，所述至少一种固体碳水化合物选自麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)；
其中所述纳米球的结构和尺寸在含水环境中溶解后基本上被维持。
2.根据权利要求1所述的粉末，所述粉末包含至少一种固体碳水化合物。
3.根据权利要求1所述的粉末，所述粉末被配置成当与水接触时产生具有基本上相同的平均尺寸的纳米球。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘草酸铵。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含pluronic F-127或pluronicF68。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的粉末，所述粉末包含蔗糖。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的粉末，所述粉末包含麦芽糖糊精。
10.根据权利要求9所述的粉末，所述粉末还包含羧甲基纤维素(CMC)。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含蔗糖、海藻糖或甘露醇，并且还包含甘草酸铵和麦芽糖糊精。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含pluronic F-127或pluronic F68，并且还包含蔗糖和麦芽糖糊精。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含蔗糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精和CMC。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘草酸铵、麦芽糖糊精、蔗糖和大麻素物质。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、甘草酸铵、麦芽糖糊精和大麻素物质。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、甘草酸铵、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
17.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、甘草酸铵、麦芽糖糊精和大麻素物质。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、pluronic F-127、麦芽糖糊精和大麻素物质。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、pluronic F-127、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
21.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、pluronic F-127、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
22.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、pluronic F-127、麦芽糖糊精和大麻素物质。
23.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、pluronic F-68、麦芽糖糊精和大麻素物质。
24.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含甘露醇、pluronic F-68、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
25.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、pluronic F-68、麦芽糖糊精、CMC和大麻素物质。
26.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末，所述粉末包含海藻糖、pluronic F-68、麦芽糖糊精和大麻素物质。
27.根据权利要求1所述的粉末，其中所述至少一种表面活性剂的浓度在约3％(w/w)至10％(w/w)的范围内。
28.根据权利要求1所述的粉末，其中所述亲脂性纳米球的量在约10％(w/w)至50％(w/w)的范围内。
29.根据权利要求1所述的粉末，所述粉末呈压缩的固体形式。
30.根据前述权利要求中任一项所述的粉末，其中所述亲脂性纳米球具有200nm与250nm之间、或250nm与300nm之间、或300nm与350nm之间、或350nm与400nm之间、或400nm与450nm之间、或450nm与500nm之间的平均直径。
31.根据权利要求1所述的粉末，其中所述平均直径在200nm与210nm之间、或210nm与220nm之间、或220nm与230nm之间、或230nm与240nm之间、或240nm与250nm之间、或250nm与260nm之间、或260nm与270nm之间、或270nm与280nm之间、或280nm与290nm之间、或290nm与300nm之间。
32.根据权利要求1所述的粉末，其中所述平均直径在210nm与310nm之间、或220nm与320nm之间、或230nm与330nm之间、或240nm与340nm之间、或250nm与350nm之间、或260nm与360nm之间、或270nm与370nm之间、或280nm与380nm之间、或290nm与390nm之间、或300nm与400nm之间。
33.根据前述权利要求中任一项所述的粉末，其中所述大麻素物质包括至少一种合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
34.根据权利要求33所述的粉末，其中所述至少一种合成大麻素或天然大麻素选自四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、其衍生物、前体和酸形式。
35.根据权利要求33所述的粉末，其中所述大麻提取物或其级分从品系大麻(C.Sativa)、印度大麻(C.Indica)、莠草大麻(C.Ruderalis)或其组合中获得。
36.根据权利要求1所述的粉末，所述粉末还包含治疗剂、矿物质、营养素、维生素或其组合。
37.根据权利要求1所述的粉末，所述粉末还包含控释剂。
38.根据权利要求1所述的粉末，适用于肠内施用、胃肠外施用、舌下施用、局部施用或经皮施用。
39.一种用于产生权利要求1所述的水分散性粉末的方法，所述方法包括通过冻干将纳米乳液转化为粉末，所述纳米乳液具有油相和水相；所述水相包含冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
40.根据权利要求39所述的方法，所述方法包括：
(i)通过将油相添加到水相中来制备初始纳米乳液；所述水相包含冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分，
(ii)通过对所述初始纳米乳液进行声处理或均质化来制备最终纳米乳液；
(iii)通过冻干将所述最终纳米乳液转化为粉末。
41.根据权利要求40所述的方法，所述方法包括：
(i)制备水相，所述水相包含冷冻保护剂、表面活性剂和任选地至少一种碳水化合物，
(ii)制备油相，所述油相包含合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分，
(iii)通过在均质化期间将所述油相添加到所述水相中来制备初始纳米乳液，
(iv)通过对所述初始纳米乳液进行声处理或均质化来制备最终纳米乳液，以及
(v)通过冻干将所述最终纳米乳液转化为粉末。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述最终纳米乳液和所述粉末在水中分散后，产生具有基本上相同的平均尺寸的纳米液滴。
43.根据权利要求41所述的方法，其中制备所述初始纳米乳液的步骤还包括至少1次至10次或更多次的高压均质化。
44.根据权利要求41所述的方法，其中制备所述最终纳米乳液的步骤包括声处理至少约5-60min。
45.根据权利要求41所述的方法，其中制备所述水相的步骤在室温进行。
46.一种水分散性粉末，所述水分散性粉末通过权利要求40至45中任一项所述的方法产生。
47.根据权利要求46所述的粉末，其中所述油相在约10％(w/w)至50％(w/w)的范围内。
48.根据权利要求46或47所述的粉末，所述粉末呈固化形式或压缩的固体形式。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至38或46中任一项所述的水分散性粉末，所述药物组合物任选地还包含药学上可接受的运载体或赋形剂。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述水分散性粉末包含至少一种合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述至少一种合成大麻素或天然大麻素是四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、其衍生物、前体或酸形式。
52.根据权利要求49所述的组合物，其中所述大麻提取物或其级分从品系大麻、印度大麻、莠草大麻或其组合中获得。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的组合物，所述组合物还包含治疗剂、矿物质、营养素、维生素或其组合。
54.根据权利要求49至53中任一项所述的组合物，所述组合物还包含控释剂。
55.根据权利要求49至54中任一项所述的组合物，适用于肠内施用、胃肠外施用、舌下施用、局部施用或经皮施用。
56.一种用于口服施用或舌下施用的剂型，所述剂型包含权利要求1或38所述的水分散性粉末。
57.根据权利要求56所述的剂型，其中所述水分散性粉末包含至少一种合成大麻素或天然大麻素、大麻提取物或其级分。
58.根据权利要求57所述的剂型，其中所述至少一种合成大麻素或天然大麻素是THC、CBD、CBN、CBG、CBC、CBL、CBV、THCV、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、衍生物、前体或酸形式。
59.根据权利要求57所述的剂型，其中所述大麻提取物或其级分从品系大麻、印度大麻、莠草大麻或其组合中获得。
60.根据权利要求56至59中任一项所述的剂型，所述剂型还包含治疗剂、矿物质、营养素、维生素或其组合。
61.根据权利要求56至59中任一项所述的剂型，所述剂型还包含控释剂。
62.根据权利要求56至61中任一项所述的剂型，所述剂型呈片剂或封装的形式。
63.权利要求1或38所述的水分散性粉末、或权利要求49所述的药物组合物或权利要求56所述的剂型，用于在治疗或缓解与大麻素或大麻的有益作用相关的疾病或医学状况中使用。
64.一种治疗与大麻素或大麻的有益作用相关的疾病或医学状况的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的粉末或权利要求49所述的药物组合物或权利要求56所述的剂型施用至受试者。
65.一种水性制剂，所述水性制剂包含亲脂性纳米液滴，所述亲脂性纳米液滴包含大麻素物质并且具有50nm与900nm之间的平均尺寸，所述制剂通过将根据权利要求1所述的粉末添加到水或含水介质中来制备。
66.根据权利要求65所述的水性制剂，所述水性制剂还包含至少一种可溶性固体表面活性剂、至少一种可溶性固体冷冻保护剂以及任选地至少一种可溶性固体碳水化合物，所述至少一种可溶性固体表面活性剂选自甘草酸铵、pluronic F-127和pluronic F68；所述至少一种可溶性固体冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇，所述至少一种可溶性固体碳水化合物选自麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)。
67.一种纳米乳液，所述纳米乳液包含亲脂性纳米液滴、至少一种可溶性固体表面活性剂、至少一种可溶性固体冷冻保护剂以及任选地麦芽糖糊精和羧甲基纤维素(CMC)，所述亲脂性纳米液滴包含大麻素物质并且具有50nm与900nm之间的平均尺寸；所述至少一种可溶性固体表面活性剂选自甘草酸铵、pluronic F-127和pluronic F68；所述至少一种可溶性固体冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇。
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