CN113390940A - 一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置。该检测装置主要由多通道纳米移液器,纳米间隙电极对,位于纳米间隙电极对中间的纳米孔以及微弱电流检测设备构成;检测生物分子时,待测生物分子在电场力作用下经由纳米孔,通过纳米间隙电极对之间,利用微弱电流测量设备实时测量生物分子穿越活动产生的电极对之间的隧穿电流。本发明可以通过使用多个纳米孔来提高待测分子的捕获效率,以及增强单分子检测能力,借助跨孔的动态操纵多次读取目标分子。
Description
技术领域
本发明属于分子传感器领域,具体涉及一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置。
背景技术
纳米孔是指直径在1-100纳米的孔,以其良好的机械性能、尺寸可调、易于修饰和易集成等优势,已被广泛应用于DNA测序、蛋白质构象分析、生物分子间相互作用、酶动力学以及单分子传感等研究领域。随着对纳米孔研究的深入,基于纳米孔的生物分子检测技术有着长足的发展,但与此同时,仍有众多难题亟待科研工作者去解决,主要存在以下问题:基于纳米孔的单分子检测由于其孔径较小,通道内部的离子电流值较低,通常为皮安至纳安级别,电流信号较弱,外界的振动噪声及热源干扰对其检测结果影响较大。实验时对放大电路的设计及屏蔽电磁干扰的要求较高,对离子电流进行放大的同时也会增大基准电流的噪音信号,反而可能降低信噪比。被测生物分子在纳米通道内迁移速率太快,过孔时间较短,低于大部分仪器的采样频率,如何有效降低被测分子的过孔速度,延长其过孔时间,实现对特定生物分子的精确检测较为困难。
当向间隙在5纳米以下的电极施加电压时,电子在间隙中隧穿,从而产生隧穿电流,该隧穿电流的大小取决于所施加的电压、间隙的宽度和间隙中的介质。此外,在隧穿结中包含分子会改变电流,从而产生特征信号,其信号强度和持续时间可以揭示分析物的性质和特性。从理论上和实验上已经证明,隧穿电流可提供低至原子级的出色空间分辨率,甚至可用于区分各个核苷酸。因此该技术具有应用于诸如下一代核酸和蛋白质测序中的潜力。但如何使待测分子精确通过纳米间隙的问题仍待解决。
发明内容
为了解决背景技术中的问题,本发明提出了一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,是一种以纳米孔-电极对为核心组装的检测装置,能够实现分子的高灵敏度、高通量检测。
本发明采用的技术方案如下:
一、一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置
包括多通道纳米移液器、微弱电流检测设备和放置有电解液的腔室;纳米移液器为一端被拉制成尖端的多通道细管,尖端设置有纳米间隙电极对和纳米孔;纳米移液器置于腔室内,且纳米移液器尖端浸入电解液中,电解液中添加有含有生物分子的溶液;纳米移液器另一端作为尾端设置有与纳米间隙电极对连接的微弱电流检测设备和与纳米孔连接的电源。
所述多通道纳米移液器的通道数不少于两个。
所述纳米间隙电极对为具有纳米间隙的电极对,电极对采用金属或金属的混合物制成;
所述纳米间隙为电极对中两个电极之间间隙的最小直径,纳米间隙的范围为0.1纳米~10纳米。
通过电化学沉积、化学刻蚀、机械可控裂结(Mechanically Controllable BreakJunction)或电刻蚀的方法在金属丝尖端即在纳米移液器尖端制备纳米间隙电极对,制备终止的标志为在电极对之间检测到隧穿电流或电极对之间的电导值达到设定值。
所述化学刻蚀、机械可控裂结或电刻蚀的方法具体为:
首先通过电化学沉积方法在金属丝尖端即在纳米移液器尖端制备相接触的电极对,然后通过化学刻蚀、机械可控裂结或电刻蚀的方法将纳米移液器尖端相接触的电极对制备成具有纳米间隙的电极对。
纳米移液器尖端设置的纳米间隙电极对不超过两对,纳米间隙电极可设置于纳米移液器尖端外壁上。
纳米移液器尖端设有一个或两个纳米孔,纳米孔直径为1纳米至100纳米;
设置有一个纳米孔时,纳米孔设置于纳米间隙电极对中间;设置有两个纳米孔时,两个相对的纳米孔与纳米间隙电极对呈十字交叉布置。
所述纳米孔与纳米移液器中的通道相通,纳米孔经对应的通道后分别与各自的电源单独相连;与纳米孔相连的电源提供偏置电压产生静电场,且由所连的电源单独控制;
不同的纳米孔分别连接不同的电源。
生物分子在静电场驱动下先被纳米孔捕获,随后在纳米孔中运动,并穿过纳米间隙电极对之间;生物分子在穿过纳米间隙电极对之间时,或者生物分子与纳米间隙电极对上的修饰物相互作用时会产生隧穿电流。
通过静电力控制生物分子在纳米孔中或在纳米孔之间的运动时间。
所述生物分子为DNA、RNA、蛋白质、糖分子中的一种或多种。
所述微弱电流检测设备用于定量检测生物分子的隧穿电流。
所述微弱电流检测设备采用微电流计。
二、采用集成纳米孔的分子隧穿检测装置检测生物分子隧穿电流的方法方法一具体为:
含有生物分子的溶液通过注射器从纳米移液器尾端加入腔室或直接将含有生物分子的溶液添加至腔室内的电解液中;
生物分子在静电场驱动下先被纳米孔捕获,随后穿过纳米孔,生物分子在穿过纳米孔的过程中同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流,采用电流计实时对隧穿电流进行检测,获得生物分子对应的隧穿电流信号。
具体实施中:
设置有一个纳米孔时,生物分子在静电场驱动下穿过纳米孔,生物分子在穿过纳米孔的过程中同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流,采用电流计实时对穿越时间t,隧穿电流大小I进行检测,再对所测得的数据进行解析计算,即可得到所测生物分子的信息;
设置有两个纳米孔时,生物分子从其中一个纳米孔离开进入另一个纳米孔的同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流,采用电流计实时对穿越时间t,隧穿电流大小I进行检测。
方法二具体为:
1)在纳米间隙电极对上修饰能与生物分子发生相互作用的蛋白质分子;
2)含有生物分子的溶液通过注射器从纳米移液器尾端加入腔室或直接将含有生物分子的溶液添加至腔室内的电解液中;
3)生物分子在静电场驱动下穿过纳米孔的同时穿过纳米间隙电极对之间,与修饰在电极对上的修饰物发生相互作用,从而在纳米间隙电极对之间引起隧穿电流变化;采用电流计实时检测生物分子与隧穿电极上修饰物相互作用产生的隧穿电流。
所述修饰物为能与生物分子相互作用的分子。
本发明的有益效果:
本发明所采用的纳米孔-纳米间隙电极对结构中,纳米孔可以被单独控制,分子能够快速被捕获和检测,具有更高的处理能力。同时可以通过使用多个纳米孔来提高待测分子的捕获效率,以及增强单分子检测能力,借助跨孔的动态操纵多次读取目标分子。本发明所使用的纳米间隙电极对提供具有高时空分辨率的隧穿电流,信噪比高。
附图说明
图1为本发明的整体系统结构示意图。
图2为本发明其中一种纳米移液器尖端的结构示意图;一对纳米孔位于一对纳米间隙电极对之间。
图3为本发明其中一种纳米移液器尖端的结构示意图,一个纳米孔位于一对纳米间隙电极对之间。
图4为本发明其中一种纳米移液器尖端的结构示意图,一个纳米孔位于一对纳米间隙电极对之间,纳米间隙电极对分别位于纳米移液器的尖端和尖端外壁。
图5为本发明其中一种纳米移液器尖端的结构示意图,一个纳米孔位于两对纳米间隙电极对之间。
图6为本发明的数码照片。
图7为本发明所使用的四通道纳米移液器的图像,其中a-纳米移液器的末端照片,b-纳米移液器的尖端电镜图。
图8为本发明用于DNA分子检测所得的隧穿电流记录。
图9为组成DNA分子的四种脱氧核苷酸的隧穿电流记录。
图10为本发明用于蛋白质分子检测所得的隧穿电流记录。
图11为实施例5中本发明通过检测DNA聚合酶进行DNA分子检测的装置示意图,DNA聚合酶位于纳米间隙电极对之间。
其中,1-纳米移液器,2-纳米间隙电极对,3-纳米孔,4-腔室,5-待测DNA,6-微电流计,7-电源Ⅰ,8-电源Ⅱ,9-电源Ⅲ,10-外接的四根导线,11-纳米移液器,12-纳米移液器尖端,13-DNA聚合酶蛋白。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明实施例1提供的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置的制备方法,其制备过程包括:
步骤一、拉制单侧具有尖端的纳米移液器;
步骤一具体方法为:将清洗后的细管采用P-2000激光拉制仪,施加激光束加热细玻璃管的中间部位,同时拉制,通过两步法进行拉制,拉制程序结束,形成两个相同的具有单侧尖端的纳米移液器。
两步法具体为:第一步,施加激光束加热细玻璃管的中间部位,加热同时进行拉制,拉制参数设定为Heat:850,Filament:4,Velocity:30,Delay:160,Pull:100;第二步,参数设定为Heat:860,Filament:3,Velocity:20,Delay:140,Pull:160。拉制程序结束,形成两个相同的具有单侧尖端的纳米移液器1。
步骤二、采用电化学沉积在纳米移液器尖端制备纳米间隙电极对。
步骤二具体方法为:将金属线从步骤一处理过的纳米移液器的尾部插入需设置纳米间隙电极对的通道内,并用硅胶固定。使用恒电位仪,将纳米移液器尖端浸入电镀液中,用恒定电位程序进行一定时间的金的预电沉积。一旦观察到隧穿电流,立即将纳米移液器尖端从溶液中取出并用18.2MΩ·cm超纯水冲洗,然后将其保存在装满18.2MΩ·cm超纯水的密封小瓶中,直到使用。
所述的金属线为铜线,外径为0.5mm。
所述的电镀液为稀释10倍的ECF64D电镀液,其中含有4.4mM NH4AuSO3和52mM(NH4)2SO3。
在整个合成过程中,所有电化学表征均在法拉第笼中进行。
实施例2:(DNA分子以竞争方式在两个纳米孔之间被捕获)
采用实施例1制备的集成纳米孔的分子隧穿检测装置对DNA进行检测,装置整体如图1所示,纳米移液器尖端具体结构如图2所示。
使用2M LiCl电解液填充两个纳米孔,平均孔电导为33±4nS。每个孔内均包含一个独立的工作电极,对应于一个独立的检测通道。
将DNA分子引入腔室的电解液中,对两个纳米孔施加不同大小的正偏压,使DNA分子从腔室的电解液中移向纳米移液管的尖端。随后,DNA分子的一端开始被其中一个纳米孔捕获。由于两个纳米孔位置的高度接近,DNA分子的未进入纳米孔的另一端可被第二个纳米孔捕获,从而导致DNA分子同时处于两个纳米孔的状态。由于纳米孔两端电压大小不同,DNA分子从其中一个纳米孔离开后进入另一个纳米孔;在这同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流。
通过纳米孔将静电力施加到DNA上,从而延长了DNA跨越纳米孔,停留在纳米间隙电极对之间的时间。DNA分子通过隧穿电极之间的纳米间隙引起隧穿电流变化,被实时记录下,如图8所示。
对采集到的隧穿电流信号进行分析处理即可得到DNA分子检测的分析结果,其中利用分析仪器软件(如Clampfit)对所获得的数据进行处理和分析得到DNA分子的序列信息,主要分析对象是DNA分子通过纳米间隙电极对之间产生的隧穿电流大小和信号持续时间。图9所示为组成DNA分子的四种脱氧核苷酸的隧穿电流信号图。
实施例3:(DNA分子以转移模式在两个纳米孔之间穿行)
采用实施例1制备的集成纳米孔的分子隧穿检测装置对DNA进行检测装置整体如图1所示,纳米移液器尖端具体结构如图2所示。
使用2M LiCl电解液填充两个纳米孔,平均孔电导为33±4nS。每个孔内均包含一个独立的工作电极,对应于一个独立的检测通道。
通过注射器从纳米移液器尾端注入DNA分子,对两个纳米孔施加极性相反的电压,在注入DNA分子对应的纳米孔上施加负偏压,使DNA分子从保持负偏压的纳米孔中退出。
DNA分子在完全释放到腔室的电解液中之前,该DNA分子被吸引向第二个纳米孔。然后,DNA分子离开第一个纳米孔,通过纳米间隙电极对之间,进入第二个纳米孔。在这同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流。
实施例4:
集成纳米孔的分子隧穿检测装置整体如图1所示,纳米移液器尖端具体结构如图4所示。
装置的制备步骤一采用实施例1的方法;其中步骤二具体方法为:将一根金属线从步骤一处理过的纳米移液器的尾部插入所需设置的通道内,并用硅胶固定;将另一根金属线紧贴固定在纳米移液器的尖端外壁。使用恒电位仪,将纳米移液器尖端浸入电镀液中,用恒定电位程序进行一定时间的金的预电沉积。一旦观察到隧穿电流,立即将纳米移液器尖端从溶液中取出并用18.2MΩ·cm超纯水冲洗,然后将其保存在装满18.2MΩ·cm超纯水的密封小瓶中,直到使用。
该装置基于双通道纳米移液器。通道之一是中空的,尖端为纳米孔。另一个通道的内部装有热解碳,在纳米移液器尖端和另一个通道外壁形成一对纳米间隙电极对。
将纳米移液器尖端插入待测溶液中,对纳米孔施加电压,待测蛋白质分子被捕获后穿过纳米孔,蛋白质分子同时通过隧穿电极之间的纳米间隙,从而引起隧穿电流变化,被实时记录下,如图10所示。
所述蛋白质溶液为人α-凝血酶溶液,pH为8,浓度为50x10-12M,含有100x10-3M KCl,1x10-3M Tris–EDTA。
如图3和图5所示,纳米移液器尖端设置有与如图4所示的一个纳米孔,待测分子的捕获方式与实施例4相同:对纳米孔施加电压,待测分子被捕获后穿过纳米孔,待测分子穿过纳米孔的过程中同时通过隧穿电极之间的纳米间隙,从而引起隧穿电流变化,
实施例5:
采用实施例1制备的集成纳米孔的分子隧穿检测装置对DNA分子进行检测,装置整体如图1所示,纳米移液器尖端具体结构如图11所示。
将DNA聚合酶蛋白13通过巯基化修饰到纳米电极对之间。
将纳米移液器尖端插入待测溶液中,对纳米孔施加电压,待测DNA分子被纳米孔捕获后,从一个纳米孔离开进入另一个纳米孔的同时通过纳米电极的纳米间隙,与修饰在纳米电极对上的DNA聚合酶蛋白发生相互作用,引起隧穿电流变化,被实时记录下。根据DNA聚合酶蛋白的隧穿电流信号可以推算出待测DNA分子的序列。
实施例5的方法延长了待测DNA分子停留在纳米间隙电极对之间的时间,且能够筛选特定的DNA片段。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,包括多通道纳米移液器、微弱电流检测设备和放置有电解液的腔室;纳米移液器为一端被拉制成尖端的多通道细管,尖端设置有纳米间隙电极对和纳米孔;纳米移液器置于腔室内,且纳米移液器尖端浸入电解液中,电解液中添加有含有生物分子的溶液;纳米移液器另一端作为尾端设置有与纳米间隙电极对连接的微弱电流检测设备和与纳米孔连接的电源。
2.根据权利要求1所述的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,所述纳米间隙电极对为具有纳米间隙的电极对,电极对采用金属或金属混合物制成;
所述纳米间隙为电极对中两个电极之间间隙的最小直径,纳米间隙的范围为0.1纳米~10纳米。
3.根据权利要求1所述的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,纳米移液器尖端设有一个或两个纳米孔,纳米孔直径为1纳米至100纳米;
设置有一个纳米孔时,纳米孔设置于纳米间隙电极对中间;设置有两个纳米孔时,两个相对的纳米孔与纳米间隙电极对呈十字交叉布置。
4.根据权利要求3所述的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,所述纳米孔与纳米移液器中的通道相通,纳米孔经对应的通道后分别与各自的电源单独相连;与纳米孔相连的电源提供偏置电压产生静电场,且由所连的电源单独控制;
不同的纳米孔分别连接不同的电源。
5.根据权利要求4所述的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,生物分子在静电场驱动下先被纳米孔捕获,随后在纳米孔中运动,并穿过纳米间隙电极对之间;生物分子在穿过纳米间隙电极对之间时,或者生物分子与纳米间隙电极对上的修饰物相互作用时会产生隧穿电流。
6.根据权利要求1所述一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,所述生物分子为DNA、RNA、蛋白质、糖分子中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的一种集成纳米孔的分子隧穿检测装置,其特征在于,所述微弱电流检测设备用于定量检测生物分子的隧穿电流。
8.采用权利要求1~7任一所述的集成纳米孔的分子隧穿检测装置的检测方法,其特征在于,具体为:
含有生物分子的溶液通过注射器从纳米移液器尾端加入腔室或直接将含有生物分子的溶液添加至腔室内的电解液中;
生物分子在静电场驱动下先被纳米孔捕获,随后穿过纳米孔,生物分子在穿过纳米孔的过程中同时穿过纳米间隙电极对,在纳米间隙电极对之间形成隧穿电流,采用电流计实时对隧穿电流进行检测,获得生物分子对应的隧穿电流信号。
9.采用权利要求1~7任一所述的集成纳米孔的分子隧穿检测装置的检测方法,其特征在于,具体为:
1)在纳米间隙电极对上修饰能与生物分子发生相互作用的蛋白质分子;
2)含有生物分子的溶液通过注射器从纳米移液器尾端加入腔室或直接将含有生物分子的溶液添加至腔室内的电解液中;
3)生物分子在静电场驱动下穿过纳米孔的同时穿过纳米间隙电极对之间,与修饰在电极对上的修饰物发生相互作用,从而在纳米间隙电极对之间引起隧穿电流变化;采用电流计实时检测生物分子与隧穿电极上修饰物相互作用产生的隧穿电流。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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