CN113387915B - 一种桉烷型倍半萜内酯类tbb衍生物及其制备方法、用途 - Google Patents
一种桉烷型倍半萜内酯类tbb衍生物及其制备方法、用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物,碳构型为(1S,5R,10S,11R),且其C13上的基团为甲氧基或丙酮基的12,8内酯型桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物,对人宫颈癌细胞MCF‑7和人肺癌细胞A549的抗肿瘤活性明显优于桉烷型倍半萜内酯类TBB。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物化学领域,具体来说涉及一种桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物及其在抑制癌细胞药物方面的应用。
背景技术
在全球范围内,癌症是仅次于心血管疾病的第二大“杀手”,严重威胁着人类的生命。随着癌症发病率的不断提高,各种抗癌药物的研究迫在眉睫。天然倍半萜内酯由于结构的复杂性、多样性、新颖性以及功能的独特性,一直是肿瘤药物研究的热点。倍半萜类化合物,无论从数目还是从结构骨架的类型上看,都是萜类化合物中最多的一支,广泛分布于菊科等各属植物中。
Cechinel FilhoV等从W.paludosa中分离得到一个新的桉烷型倍半萜内酯paludolactone。此外,文献报道从W.prostrate[19,20]、W.grandiflora[21]等植物也分离得到系列桉烷倍半萜及其甙类。广东药学院张德志教授研究团队从三裂蟛蜞菊中也分离得到了一系列的桉烷型倍半萜内酯和对映贝壳衫烷型二萜酸类化合物。此外,昆明植物研究所李顺林、郝小江研究员研究团队从三裂蟛蜞菊植物全株中也分离得到10个桉烷型倍半萜内酯,其中5个为结构新颖的化合物。药理活性测试发现,所有化合物具有不同程度的抗烟草花病毒活性,且化合物Wedelolide C和1β,9α-diacetoxy-4α-hydroxy-6β-methacryl-oxyprostatolide具有显著的诱导植物系统获得性抗病毒活性。
课题组前期对采自海南海口市的南美蟛蜞菊进行植物化学成分研究,分离得到桉烷型倍半萜内酯Trilobolide-6-O-isobutyrate B(TBB),并采用X-ray单晶衍射实验确定了TBB的绝对构型。本发明在国内外有关文献的综合分析和本课题组前期研究工作的基础上,对该植物中的活性化合物—倍半萜内酯TBB进行简单的改造和修饰,获取不同程度的脱除酯基裸露出羟基的水解产物,提高其成药性,并研究了这些化合物对人人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549增殖的影响,以期发现疗效显著、靶点明确、作用机理清晰的抗肿瘤候选药物。
发明内容
鉴以此,本发明的目的在于,提供一种桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物及其用途,该类衍生物为化合物1b-7b。同时研究了这6个桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物对人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549增殖的影响。结果显示所有7个化合物表现出与母体分子相当或更好癌细胞增殖抑制活性,可用于临床上制备抗肿瘤的药物。
一种桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物,所述衍生物是碳构型为(1S,5R,10S,11R)的桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物。
进一步的技术方案是,连接到所述(1S,5R,10S,11R)的桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物C13上的基团为甲氧基或丙酮基。
进一步的技术方案是,所述衍生物包括(1S,4S,5R,10S,11R)-1-乙酰氧基-4-羟基--13-丙酮基-6,8-二烯卤地菊内酯(3b)、(1S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,6,9-羟基-13-甲氧基-3-烯烃卤地菊内酯(7b)和通式Ⅰ代表的化合物(1b-2b,4b-6b),所述通式Ⅰ为:
一种上述桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物的制备方法,将所述桉烷型倍半萜内酯TBB在其他物质的作用下脱除酯基裸露出羟基后,制成桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物。
进一步的技术方案是,所述脱除酯基裸露出羟基是桉烷型倍半萜内酯TBB发生水解或加成反应。
更进一步的技术方案是,将桉烷型倍半萜内酯TBB在氢化钙及甲醇的作用下,发生加成反应,制得(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(1b)。
更进一步的技术方案是,将桉烷型倍半萜内酯TBB在氢氧化钾和丙酮的作用下,发生加成反应,制得化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-丙酮基卤地菊内酯(2b)和化合物(1S,4S,5R,10S,11R)-1-乙酰氧基-4-羟基--13-丙酮基-6,8-二烯卤地菊内酯(3b)。
更进一步的技术方案是,将桉烷型倍半萜内酯TBB在氢氧化钾和甲醇的作用下,发生水解反应,制得化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,9-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(4b)、化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4,6-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯(5b)、化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,6,9-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯(6b)和化合物(1S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,6,9-羟基-13-甲氧基-3-烯烃卤地菊内酯(7b)。
所述桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物的制备方法的化学反应式为:
其中:(A)CaH2,MeOH,rt,5h;(B):KOH,acetone,rt,8.5h;(C):KOH,MeOH,rt,3.5h;(D):KOH,MeOH,rt,4.5h.
一种上述桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物的用途,所述桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物对人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549的抗肿瘤活性优于桉烷型倍半萜内酯类TBB。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)通过桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物对抗人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549活性的研究,以期作为疗效显著、靶点明确、作用机理清晰的抗肿瘤候选药物。
(2)碳构型为(1S,5R,10S,11R),且其C13上的基团为甲氧基或丙酮基的12,8内酯型桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物,对人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549的抗肿瘤活性明显优于桉烷型倍半萜内酯类TBB。
具体实施方式
为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,发明人结合实施例进行说明,但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(1b)的制备:
于50ml圆底烧瓶中加入100mg(0.221mmol)TBB,50mg CaH2及3ml甲醇,于室温下搅拌28h,用TLC检测反应完全后(氯仿/二乙=2:1),将混合物转移至50ml烧杯中,用10%的稀盐酸调节混合物pH6-7,调节后的混合物转移至60ml分液漏斗中,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠进行干燥处理,过滤后减压蒸干,粗产物用柱层析纯化(氯仿/二乙=1:1),得到22.1mg化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(1b),收率为20.81%。
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(1b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.75(1H,dd,J=1.6Hz,H-6),5.27(1H,d,J=4.4Hz,H-9),4.77(1H,dd,J=4.4,7.6Hz,H-8),5.46(1H,dd,J=4.4,11.6Hz,H-1),3.7(2H,m,H-13),3.72(3H,s,H-OCH3),2.8(1H,m,H-7),2.67(1H,m,H-11),2.57(1H,m,H-6-OCOPri),2.01(3H,s,H-9-OAc),2.0(3H,s,H-1-OAc),1.93(1H,d,J=2.8Hz,H-5),1.84-1.61(2H,m,H-2),1.76-1.67(2H,m,H-3),1.37(3H,s,H-15),1.34(3H,s,H-14),1.20(6H,dd,H-6-OCOPri);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:176.2(C-6-OCOPri),175.7(C-12),170.8(C-1-OAc),169.2(C-9-OAc),73.2(C-1),71.9(C-8),71.3(C-4),71.1(C-9),69(C-13),68.0(C-6),59.5(C-OCH3),43.5(C-5),43.1(C-11),43(C-7),41.8(C-3),41.5(C-10),34.7(C-6-OCOPri),26.5(C-14),24.2(C-2),21.2(C-1-OAc),20.7(C-9-OAc),19.2(C-6-OCOPri),18.6(C-6-OCOPri),14.6(C-15).HRESIMS m/z:502.2616[M+NH4]+(calcd for C24H40NO10,502.2646)。
实施例2
化合物2b-3b的制备:
于50ml圆底烧瓶中加入40mg(0.088mmol)TBB,20mgKOH及2ml丙酮,于室温下搅拌8.5h,用TLC检测反应完全后(氯仿/丙酮=3:1),将混合物转移至50ml烧杯中,用10%的稀盐酸调节混合物pH 6-7,调节后的混合物转移至60ml分液漏斗中,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠进行干燥处理,过滤后减压蒸干,粗产物用柱层析纯化(氯仿/丙酮=4:1),得到11.6mg 2b和2.9mg 3b,总收率为别为35.22%。
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-丙酮基卤地菊内酯(2b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.73(1H,t,J=2.1Hz,H-6),5.25(1H,d,J=4.7Hz,H-9),4.71(1H,dd,H-8),4.68(1H,dd,H-1),2.85(2H,m,H-1′),2.66(1H,m,H-11),2.55(1H,m,H-6-OCOPri),2.38(1H,m,H-7),2.18(3H,s,H-3′),2.00(6H,s,H-1-OAc,H-9-OAc),1.95(2H,m,C-13),1.90(1H,d,J=2.8Hz,H-5),1.83,1.59(2H,m,H-2),1.80,1.66(2H,m,H-3),1.38(3H,s,H-15),1.33(3H,s,H-14),1.21(6H,dd,H-6-OCOPri).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:209.08(C-2′),177.86(C-12),176.25(C-6-OCOPri),170.75(C-1-OAc),169.19(C-9-OAc),73.24(C-1),71.79(C-8),71.27(C-4),71.05(C-9),68.38(C-6),47.21(C-7),43.69(C-5),42.12(C-3),41.64(C-10),39.72(C-1′),39.67(C-11),34.64(C-6-OCOPri),30.26(C-3′),26.06(C-14),24.37(C-2),24.19(C-13),21.20(C-9-OAc),20.68(C-1-OAc),19.17(C-6-OCOPri),18.60(C-6-OCOPri),14.67(C-15).HRESIMS m/z:509.2372[M-H]-(calcd forC26H37O10,509.2390)。
(1S,4S,5R,10S,11R)-1-乙酰氧基-4-羟基--13-丙酮基-6,8-二烯卤地菊内酯(3b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.64(1H,s,H-9),4.71(1H,d,J=1.4Hz,H-6),3.21(1H,dd,J=17.2,3.6Hz,H-1),2.78(2H,m,H-1′),2.56(2H,m,H-13),2.14(3H,s,H-3′),2.11(3H,s,H-1-OAc),2.01(1H,d,J=1.5Hz,H-5),1.91-1.858(4H,m,H-2,H-3),1.31(3H,s,H-14),1.11(3H,s,H-15);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:207.3(C-2′),201.0(C-12),170.7(C-1-OAc),149.2(C-8),148.8(C-7),123.7(C-9),115.7(C-6),71.3(C-4),70.9(C-1),51.5(C-5),40.7(C-10),40.6(C-11),40.4(C-1′),30.0(C-3′),25.0(C-3),22.8(C-2),21.3(C-13),19.6(C-1-OAc),18.0(C-14),15.4(C-15).HRESIMS m/z:363.1774[M+H]+(calcd forC20H27O6,363.1793)。
实施例3
化合物4b-6b的制备:
于50ml圆底烧瓶中加入30mg(0.066mmol)TBB,22.8mg KOH及5ml甲醇,于室温下搅拌3.5h,用TLC检测反应完全后(氯仿/丙酮=3:1),将混合物转移至50ml烧杯中,用10%的稀盐酸调节混合物pH6-7,调节后的混合物转移至60ml分液漏斗中,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠进行干燥处理,过滤后减压蒸干,粗产物用柱层析分离(三氯甲烷-丙酮=3:2),得到三个主要产物的质量分别为4.1mg化合物4b,10.4mg化合物5b,8.2mg化合物6b,得到总产率为90.91%。
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,9-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(4b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:5.6(1H,dd,J=3.2Hz,H-6),4.7(1H,dd,J=4,7.6Hz,H-8),4.01(1H,dd,J=4.8,10.4Hz,H-1),3.85(1H,d,J=4Hz,H-9),3.67(2H,m,H-13),3.34(3H,s,H-OMe),2.82(1H,m,H-11),2.75(1H,m,H-7),2.56(1H,m,H-6-OCOPri),2.04(1H,d,J=2.8Hz,H-5),1.71,1.54(2H,m,H-3),1.68,1.57(2H,m,H-2),1.31(3H,s,H-14),1.21(3H,d,H-6-OCOPri),1.2(3H,s,H-15),1.18(3H,d,H-6-OCOPri).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ:179.9(C-6-OCOPri),177.4(C-12),76.1(C-8),72.4(C-4),71.9(C-9),71.8(C-1),70.3(C-6),69.4(C-13),59.4(C-OMe),45.6(C-11),44.5(C-10),43.6(C-7),43.5(C-3),42.6(C-5),35.8(C-6-OCOPri),28.7(C-2),26.2(C-14),19.4(C-6-OCOPri),18.8(C-6-OCOPri),13.9(C-15).HRESIMS m/z:423.1986[M+Na]+(calcd for C20H32O8Na,423.1989)。
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4,6-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯(5b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:5.08(1H,d,J=4.4Hz,H-9),4.87(1H,dd,J=4.4,7.6Hz,H-8),4.54(1H,dd,J=5.6,7.6Hz,H-1),4.51(1H,dd,J=3.2,5.6Hz,H-6),3.54(2H,m,H-13),3.25(3H,s,H-OMe),2.84(1H,m,H-7),2.56(1H,m,H-11),1.86(3H,s,H-9-OAc),1.85(3H,s,H-1-OAc),1.63,1.61(2H,m,H-2),1.66,1.50(2H,m,H-3),1.58(1H,d,J=2.8Hz,H-5),1.46(3H,s,H-14),1.33(3H,s,H-15);13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ:177.9(C-12),171.3(C-9-OAc),169.5(C-1-OAc),73.9(C-1),72.9(C-8),72.1(C-9),71.4(C-4),68.7(C-13),64.7(C-6),58.0(C-OMe),46.2(C-7),43.4(C-5),43.0(C-11),41.4(C-3),41.3(C-10),24.6(C-14),23.9(C-2),19.7(C-9-OAc),19.3(C-1-OAc),13.7(C-15).HRESIMS m/z:437.1784[M+Na]+(calcd for C20H30O9Na,437.1782)。
(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,6,9-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯(6b)的波谱数据:
1H-NMR(400MHz,C3D6O)δ:4.74(1H,dd,J=2.8,10Hz),4.48(1H,m),4.36(1H,dd,J=4.8,15.2Hz),4.05(1H,s),3.79(1H,dd,J=2.8,4.4Hz),3.45(2H,dd,J=3.6,8.8Hz),3.58(1H,dd,J=6.4,8.8Hz),3.47(1H,d,J=5.2Hz),3.37(3H,s,OMe),3.26(1H,s),2.67(1H,d,J=9.2Hz),2.09(6H,s),1.83(1H,m),1.67(1H,dp,J=2.4,9.6Hz),1.52(1H,m),1.46(1H,d,J=10.4Hz),1.36(3H,s).13C-NMR(100MHz,C3D6O)δ:206.3(C-12),79.2(C-13),77.1(C-6),75.0(C-8),72.9(C-4),72.3(C-9),66.4(C-1),59.2(C-OMe),55.2(C-5),48.8(C-7),46.8(C-10),42.4(C-11),35.5(C-3),34.1(C-2),26.4(C-14),20.4(C-15).HRESIMSm/z:353.1567[M+Na]+(calcd for C16H26O7Na,353.1571)。
实施例4
根据实施例3,将桉烷型倍半萜内酯TBB的水解反应时间延长至4.5h,粗产物用高效液相色谱制备,得到2.6mg化合物7b,收率为8.89%。
(1S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,6,9-羟基-13-甲氧基-3-烯烃卤地菊内酯(7b)的波谱数据:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:5.36(1H,dd,H-3),4.88(1H,H-8),4.34(1H,H-6),4.04(1H,d,J=4.2Hz,H-9),3.97(1H,dd,J=10.6,6.2Hz,H-1),3.62(2H,H-13),3.35(3H,s,H-OCH3),2.88(1H,m,H-7),2.76(1H,m,H-11),2.53(1H,d,H-5),2.16-2.01(2H,m,H-2),1.80(3H,s,H-14),1.0(3H,s,H-15);13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ:180.18(C-12),134.75(C-4),121.99(C-3),77.25(C-8),70.69(C-13),70.18(C-9),69.96(C-1),68.30(C-6),59.36(C-OCH3),46.87(C-7),45.54(C-11),42.28(C-10),39.06(C-5),32.21(C-2),20.93(C-14),11.59(C-15).
实施例5
本发明所述的桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的用途,将实施例1-4获得的化合物1b-7b对人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549抗肿瘤活性筛选:
供试肿瘤细胞株:HeLa(人宫颈癌细胞)、A549(人肺癌细胞)
供试样品:TBB及其衍生物(1b-7b)
实验仪器与试剂:酶标仪(Elx800)、CO2恒温培养箱、显微镜、冷冻干燥机、灭菌锅、96孔微量稀释板、多种量程的移液器、微滤器、电热恒温鼓风干燥箱、滤膜、胰酶、高速离心机、优级新生牛血清、RPMI-1640完全培养基、MTT、DMSO;
阳性对照:阿霉素。
本次研究实验方法为MTT比色法,又称MTT法。其原理为:实验所用荧光染色剂噻唑蓝(MTT)能够被活细胞的线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为不溶于水的紫色结晶甲瓒并在细胞中积累沉积。而死细胞则不会与MTT发生反应。沉积在细胞中的甲瓒能被万能溶剂二甲基亚砜(DMSO)能够溶解,利用酶标仪检测被染色细胞的光密度值(即OD值),从而可反应细胞的存活和生长情况的方法。实验中,用酶标仪测其在波长为570nm处的OD值,可间接反映存活细胞的数量,从而得知细胞存活率。
实验步骤:
1.接种细胞:取96孔板,在超净台内操作,孔板周围一圈加100μLPBS(磷酸缓冲盐溶液),其余每孔接种100μL细胞液,培养24小时,确保细胞贴壁生长。
2.将已配好的样品溶液从低浓度到高浓度依次加样,最终每孔的浓度分别为1μmol/L、10μmol/L、100μmol/L每块板可以做三种不同样品的三个浓度,每个浓度6个平行,每孔加样10μL,空白组每孔加入10μL PBS,然后放入培养箱培养48小时。
3.显色:37摄氏度培养48小时后,每孔加5mg/mL的MTT溶液10μL。继续孵育4小时,弃培养上清液,每孔加150μL的DMSO,使结晶物充分融解。
4.比色:选择570nm波长,参考波长为630nm,酶标仪(BioTek ELx800)读取各孔光吸收值,记录结果。计算化合物的IC50值。
表1.化合物1b-7b对人宫颈癌细胞细胞株Hela和肺癌细胞株A549的抗肿瘤活性结果。
化合物 | HeLa | A549 | 化合物 | HeLa | A549 |
1b | 44.21 | 38.25 | 6b | 38.62 | 35.06 |
2b | 43.28 | 36.12 | 7b | 40.51 | 36.21 |
3b | 42.67 | 36.87 | TBB | 49.20 | 37.10 |
4b | 42.81 | 35.26 | 阿霉素 | 0.63 | 0.33 |
5b | 45.16 | 33.33 |
结果显示:7个化合物(1b-7b)对人宫颈癌细胞细胞株Hela的IC50数值明显低于TBB,证明7个化合物(1b-7b)对人宫颈癌细胞MCF-7的抗肿瘤活性更强,6个化合物(2b-7b)对肺癌细胞株A549的IC50数值低于TBB,证明6个化合物(2b-7b)对人肺癌细胞A549的抗肿瘤活性强,因此上述7个化合物(1b-7b)可用于临床上制备治疗抗肿瘤的候选药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
4.根据权利要求1所述的一种桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物的制备方法,其特征在于:所述4b为化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,9-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯,所述4b结构式为所述5b为化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4,6-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯,所述5b结构式为所述6b为化合物(1S,4S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,6,9-羟基-13-甲氧基卤地菊内酯,所述6b结构式为所述7b为化合物(1S,5R,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,6,9-羟基-13-甲氧基-3-烯烃卤地菊内酯,所述7b结构式为
5.一种权利要求1-4任一权利要求所述的桉烷型倍半萜内酯类TBB衍生物在制备治疗宫颈癌、肺癌的药物中的用途。
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