CN113387788B - 荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于天然产物药物领域，具体涉及荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途，所述荚孢腔酮类化合物具有式(I)‑式(V)所示的结构。本发明还提供了式(I)‑式(V)化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。
Figure DDA0002407382130000011

Description

荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然产物药物领域，具体涉及荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，随着时间的推移而恶化，其可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者主要包括癫痫、脑缺血(CI)、脑损伤(BI)等；后者包括老年痴呆、、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、不同类型脊髓小脑共济失调(SCA)、Pick病等。
其中老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆病(Vascular dementia，VA)、路易体痴呆病(Dementia with Lewy bodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等。在所有的痴呆患者中，阿尔茨海默病患者占50～70％，是老年痴呆中最常见的类型。目前已经上市治疗老年痴呆症的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、逆转病情，因此寻找抗老年痴呆症药物的研制已经引起全世界的重视，并已建立许多相关的生物活性筛选和评价体系。在现有众多整体动物模型中，果蝇是人们最为熟知的模式生物之一。果蝇有着其它模式动物不能比拟的优势，如：个体空间占位极小(一般一个试剂瓶中可以培养上千只果蝇)、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖能力强(筛选通量高)、样品消耗量少(5-50mg)、寿命周期短(约50天，活性测试周期短)、与年龄相关的神经元退化明显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。
癫痫的临床表现为记忆、认知、行为等异常。目前普遍认为其主要与中枢神经系统中离子通道兴奋与抑制的失衡导致。另外，有研究表明其与痴呆病在病因、发病机制、病理改变、临床表现、治疗等方面均有一定的相关性。
综上，本领域仍然存在对新型的用于治疗阿尔茨海默病或癫痫的药物的需求。
发明内容
本发明的一方面提供荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中荚孢腔酮类化合物为由两分子3-甲基苔色醛聚合形成含有邻二甲基环戊烯酮结构单元的新骨架聚酮类化合物，具体结构式如下：
Figure GDA0002600071700000021
在本发明中，式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物的药学上可接受的盐为其与常规无机碱或有机碱形成的碱加成盐。
荚孢腔酮本发明另一方面提供上述新化合物的制备方法，其方案如下：
A.培养能够产生式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物的微生物；
B.使用有机溶剂提取发酵物，将提取液减压浓缩，得到粗提物；
C.使用柱层析色谱方法分离粗提物，经洗脱剂洗脱、后处理得到式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物。
其中，所述步骤A中，微生物选自荚孢腔菌，保藏号为：CGMCC NO.18810；培养基为大米培养基；培养温度为20-40℃，优选25-30℃，更优选27℃。
更为具体地，本发明荚孢腔菌(Sporormiella sp.)(菌株编号：40-1-4-1)从采自中国长白山的地衣尖头石蕊Cladonia subulata(L.)Wigg.中分离，经分类学研究鉴定为荚孢腔菌(Sporormiella sp.)，其ITS和5.8S rRNA基因序列的GenBank登录号为MK942641，并于2019年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号：CGMCCNo.18810，地点：中国北京朝阳区大屯路中科院微生物研究所，100101)。
所述步骤B中，有机溶剂选自C3-10酯，C2-10醚，优选，C4-7酯，C4-6醚，更优选乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙醚，甲基叔丁基醚，最优选乙酸乙酯。
所述步骤C中，柱层析色谱选自硅胶柱色谱，ODS柱色谱，ODS-MPLC柱色谱，HPLC色谱，凝胶柱色谱或其组合。
进一步的，所述步骤C中，粗提物在硅胶柱上环己烷和甲醇洗脱，所得甲醇部位W经ODS柱层析梯度洗脱，洗脱剂为甲醇-水或氯仿-甲醇，得到5个馏分W1至W5；其中W1经ODS-MPLC梯度洗脱，洗脱剂为甲醇-水，得到6个馏分W1-1至W1-6；其中W1-4经HPLC分离，洗脱剂为甲醇-水，得到4个馏分W1-4-1至W1-4-3，以及化合物式(I)；其中W1-5与W1-4-3、W1-4-4合并，经凝胶柱分离，洗脱剂为甲醇，得到7个馏分W1-5-1至W1-5-7；其中馏分W1-5-5经HPLC分离，洗脱剂为乙腈-水，得到化合物(II)和(III)；馏分W1-5-5-5经HPLC分离，洗脱剂为乙腈-水，得到化合物式(V)和(IV)。
本发明再一方面提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。
所述神经退行性疾病包括但不限于老年痴呆、癫痫、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种；其中老年痴呆选自阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病以及额颞痴呆。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但是本发明优选提供一种药物组合物，其包括本发明式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受盐之一或其组合，和药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
所述组合物包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。
药物制剂中含有的活性成份(即本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)。
有益效果
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：本发明所示的荚孢腔酮类化合物是一类由两分子3-甲基苔色醛聚合形成含有邻二甲基环戊烯酮结构单元的新骨架聚酮类化合物；通过生物活性测试实验表明本发明荚孢腔酮类化合物具有抗老年痴呆症和抗癫痫活性，因而其可作为制备预防或治疗神经退行性疾病的药物。
附图说明
图1为游动距离，其中####表示PTZ与Control有显著性差异，P＜0.0001；＊＊＊＊表示各组与PTZ组有显著性差异，P＜0.0001。
图2为游动速度，其中####表示PTZ与Control有显著性差异，P＜0.0001；＊＊＊＊表示各组与PTZ组有显著性差异，P＜0.0001。
具体实施方式
下面将进一步的来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
下列实施例中，质谱仪为美国Waters公司生产的Waters Synapt G2 TOF质谱仪。超导核磁共振仪为Bruker AV-600和Bruker AV-400。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料50μm为日本YMC公司产品。中低压液相色谱仪为上海利穗电子科技有限公司产品。液相分离所使用色谱柱为YMC-Pack ODS-Acolumn(10.0×250mm,5μm)。液相色谱用乙腈为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。
实施例1荚孢腔菌40-1-4-1大量发酵及其样品前处理方法
(1)荚胞腔菌40-1-4-1经PDA斜面活化后接种于PDB培养基，在25℃下以200r.min-1震荡培养5d制备种子液，再按照5％接种量接种200个装有大米培养基的三角烧瓶中，27℃，避光静止培养50d，得到发酵物。所述大米培养基由以下组分组成：大米70g/瓶，纯净水105L/瓶。
(2)将发酵物加入乙酸乙酯进行浸泡提取3次，将提取液减压浓缩至干，得到粗提物(115.1g)。
实施例2荚孢腔酮类化合物的制备
粗提物经硅胶柱，经环己烷和甲醇洗脱，得到环己烷部分C(70.4g)和甲醇部位(W,38.5g)。甲醇部位经过ODS柱层析梯度洗脱(洗脱系统：甲醇-水30-70，50-50，70-30，100-0，氯仿-甲醇1-1)得到5个馏分W1(19.7g)、W2(5.1g)、W3(3.3g)、W4(5.7g)、W5(4.2g)。W1经过ODS-MPLC梯度洗脱得到6个子馏分W1-1(3.37g)、W1-2(2.64g)、W1-3(0.97g)、W1-4(9.0g)、W1-5(1.53g)、W1-6(0.5g)[甲醇-水梯度条件：5％-5％(200min)-6％(100min)–10％(100min)–20％(100min)–50％(100min)-100％(100min)-100％(100min)]。
W1-4(9.0g)经HPLC制备[18％甲醇-水，100mL/min，制备色谱柱：Marchal C18 6μC18 column(6μm,50×250mm)]得到馏分W1-4-1(1.4g)、W1-4-2(775.3mg)、W1-4-3(264.6mg)和化合物式(I)(tR:32min,5.5g),化合物纯度为95％。
W1-5(加上W1-4-3和W1-4-4共2.5g)经凝胶柱层析甲醇洗脱得到W1-5-1(249.2mg)、W1-5-2(322.5mg)、W1-5-3(77.1mg)、W1-5-4(983.9mg)、W1-5-5(368.4mg)、W1-5-6(25mg)和W1-5-7(39.7mg)共7个子馏分。馏分W1-5-5(368.4mg)经HPLC制备[18％乙腈-水，3mL/min，半制备色谱柱：YMC-Pack ODS-A 5μ C18 column(5μm,10×250mm)]得到化合物式(II)(tR:28min，3mg)和化合物式(III)(tR:37min，4mg)。馏分W1-5-5-5(18.5mg)经HPLC制备[18％乙腈-水，3mL/min，半制备色谱柱：YMC-Pack ODS-A 5μ C18 column(5μm,10×250mm)]得到化合物式(V)(tR:36min，5.2mg)和化合物式(IV)(tR:46min，2mg),所获化合物纯度为95％。
所获得化合物的理化常数如下：
化合物式(I):黄色针晶(MeOH)；熔点249～251℃；[α]29 D+10.7(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)234(4.26),306(3.96)nm；IR(KBr)νmax3208,2971,2870,1700,1621,1370,1127cm-1；ESI-MS(positive):m/z 305[M+H]+,m/z 327[M+Na]+；HRESIMS(positive)m/z305.1024[M+H]+(calcd.for C16H17O6,305.1025)；1H and 13C NMR见表1。
化合物式(II):黄色针晶(MeOH)；熔点250～253℃；[α]27 D-4.7(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)222(3.62),321(3.36)nm；IR(KBr)νmax3490,3050,2961,2850,1708,1630,1607,1583,1457,1380,1140,850cm-1；ESI-MS(positive):m/z 305[M+H]+,m/z 631[2M+Na]+；HRESIMS(positive)m/z 327.0847[M+Na]+(calcd.for C16H16O6Na,327.0845)；1H and 13CNMR见表2。
化合物式(III):黄色针晶(MeOH)；熔点252～254℃；[α]27 D-5.7(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)225(4.15),306(3.71)nm；IR(KBr)νmax3447,3020,2989,2831,1718,1644,1601,1570,1378,1250,1083,825cm-1；ESI-MS(positive):m/z 305[M+H]+,m/z 631[2M+Na]+；HRESIMS(positive)m/z 305.1022[M+H]+(calcd.for C16H17O6,305.1025)；1H and 13CNMR见表3。
化合物式(IV):黄色针晶(MeOH)；熔点260～262℃；[α]25 D+11.3(c 0.031,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)217(3.92),297(3.29)nm；IR(KBr)υmax3427,2952,2813,1716,1643,1603,1580,1384,1266,1080cm-1；ESI-MS(positive):m/z 305[M+H]+,m/z 631[2M+Na]+；HRESIMS(positive)m/z 305.1029[M+H]+(calcd.for C16H17O6,305.1025)；1H and 13C NMR见表4。
化合物式(V):黄色针晶(MeOH)；熔点220～223℃；[α]28 D-19.6(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)222(4.14),297(3.77)nm；IR(KBr)νmax 3287,2922,2856,1712,1636,1601,1511,1381,1245,1023 cm-1；ESI-MS(positive):m/z 305[M+H]+,m/z 631[2M+Na]+；HRESIMS(positive)m/z 305.1038[M+H]+(calcd.for C16H17O6,305.1025)；1H and 13C NMR见表5。
表1:化合物式(I)的13C NMR(150MHz)及1H NMR(600MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
Figure GDA0002600071700000071
Figure GDA0002600071700000072
表2:化合物式(II)的13C NMR(100MHz)及1H NMR(400MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
Figure GDA0002600071700000081
Figure GDA0002600071700000082
表3:化合物式(III)的13C NMR(150MHz)及1H NMR(600MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
Figure GDA0002600071700000091
Figure GDA0002600071700000092
表4:化合物式(IV)的13C NMR(100MHz)及1H NMR(400MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
Figure GDA0002600071700000101
Figure GDA0002600071700000102
表5:化合物式(V)的13C NMR(100MHz)及1H NMR(400MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
Figure GDA0002600071700000111
Figure GDA0002600071700000112
实施例3化合物提高老年痴呆果蝇学习记忆活性测试
(1)老年痴呆果蝇的培育
w1118(isoCJ1)作为实验的对照组背景果蝇，简记为“2U”。成功转入致病性Aβ42蛋白的果蝇为(UAS-Aβ42；简记为“h29.3”)。该品系果蝇通过与全脑表达Gal4启动子果蝇进行杂交，获得携带elav-GAL4c155(P35)与Aβ42的果蝇品系。
(2)老年痴呆果蝇的给药
试验设置健康果蝇无药对照、疾病果蝇无药对照和疾病果蝇给药的三种组别。
所有测试果蝇的亲本均在恒温24℃,恒湿42％RH(Relative humidity)的蝇房饲养和繁殖。果蝇羽化后的第一天将对照组果蝇及疾病组果蝇和待喂药组果蝇通过二氧化碳麻醉之后，挑选正确性状的果蝇在含有食物的玻璃管中。在给药阶段，所有测试果蝇在28℃恒温和42％恒湿的保温箱内饲养，以保证果蝇吃药的效率。每日果蝇喂药4小时，从挑出果蝇的第二天一直喂药到第8天。
所喂药物在挑蝇第二天配制并与配制当天给果蝇喂药。100％DMSO溶解使其浓度为10mM。在配制工作液时，利用含有4％的蔗糖将10mM母液稀释至100μM。另外，对照组果蝇喂含有1％DMSO的糖水。对于每个行为指数(Performance Index)，需要有2管果蝇组，每管中含有约100只果蝇。
实验在恒温25℃、恒湿70％，避光的行为房中进行，方法可见参考如下文献1-3：[1]Tully T,et al.J.Comp.Physiol.A 1985,157,263-277；[2]Tully T,et al.Cell1994,79,35-47；[3]Yin JC,et al.Cell 1994,79,49-58。
1)在训练阶段，将大约100只左右的果蝇装入安置有铜网交叉电极的训练管，先后通入辛醇(OCT)和甲基环己醇(MCH)两种气味各60s，中间间隔45s的新鲜空气。在通入第一种气味(CS+)的同时给予果蝇60V的脉冲电击刺激(US，脉冲时长1.5s，间隔3.5s)。通入第二种气味(CS-)时不给予电击。如此完成一个训练周期。
2)在瞬时记忆(学习)能力测试中，完成一个训练周期的果蝇被立即转移到T-Maze的选择点，同时从相对的两个方向通入CS+和CS-。经过2min的选择后两侧的果蝇被分别收集，麻醉或处死后进行计数。行为指数(Performance index，PI)的计算公式如下：PI＝[(CS-)-(CS+)]/[(CS-)+(CS+)]×100。
分别使用OCT和MCH作为CS+进行训练和测试，得到的两个PI的平均值作为一次实验的PI使用。PI＝0表示测试中果蝇对于两种气味的选择为50:50，即没有形成记忆；PI＝100表示测试中果蝇全部逃避伴随电击的气味，即完美记忆。进行活性测试时，同时进行不喂药的同遗传背景健康蝇(P35＊2u)、不喂药的老年痴呆疾病蝇(P35＊h29.3)、喂测试药的老年痴呆疾病蝇的嗅觉短期记忆缺陷测试，分别计算它们的总学习记忆行为指数(PI)。将喂测试药的老年痴呆疾病蝇学习记忆行为指数与不喂药的同遗传背景健康蝇(P35＊2u)行为指数、不喂药的老年痴呆疾病蝇(P35＊h29.3)行为指数相比较，评价测试药物抗老年痴呆的作用。喂食测试物的老年痴呆疾病蝇学习记忆行为指数相对越高则说明测试物抗老年痴呆作用越强。采用One-way ANOVA分析比较，喂食测试物的老年痴呆疾病蝇学习记忆行为指数和不喂药(仅给不含药样品的溶剂)的老年痴呆疾病蝇学习记忆行为指数，P<0.05为有明显差别，P<0.01为有显著差别，P<0.001为有极显著差别。
数据分析和图形展示通过使用GraphPad Prism 8.01进行处理；具体结果见表6：
表6化合物提高老年痴呆果蝇学习记忆活性结果
Figure GDA0002600071700000131
P35＊2u代表健康果蝇；P35＊h29.3代表疾病果蝇；美金刚代表阳性对照药治疗组。药物治疗组给药浓度为100μM。与P35＊2u组比较，#P<0.001；与P35＊h29.3组比较，＊＊＊P<0.005；与P35＊h29.3组比较，＊＊P<0.01与P35＊h29.3组比较，＊P<0.05；n＝6。
实施例4化合物在斑马鱼模型中抗癫痫活性测试
实验对象：AB系斑马鱼6dpf
测试样品：化合物式(I)(10mg/mL DMSO配制)、戊四唑(Pentylenetetrazole,PTZ)(15μM纯净水配制)、丙戊酸钠(VPA，阳性对照药)(5mg/mL DMSO配制)
分别设置空白对照组、PTZ组(15μM)、VPA组(250μg/ml)、化合物式(I)组(100μg/ml)。化合物式(I)组取6hpf的AB系斑马鱼加入化合物式(I)保护24h，空白组、PTZ组、VPA组不加入药物保护。24h后，使用48孔板，每孔放置一条幼鱼，除空白组加入养鱼水与VPA组加入VPA+PTZ外，其它组只加入PTZ(15mM)，静止10min，行为学20min，每5min记录一次，方法可见参考如下文献4：Jin M,et al.Neuropharmacology 2020,162,107760。
所得数据进行统计，获得图1和2，由图1和2所示结果可以获知化合物式(I)具有抗癫痫的活性。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (11)

1.一种荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于含有邻二甲基环戊烯酮结构单元的新骨架聚酮类化合物，所述化合物具有以下结构式的化合物：
Figure 650143DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的荚孢腔酮类化合物药学上可接受的盐为式（I）-式（V）所示荚孢腔酮类化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
3.一种如权利要求1-2中任一项所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
A．培养能够产生式（I）-式（V）所示的荚孢腔酮类化合物的微生物；其中，微生物为荚孢腔属真菌，保藏号为：CGMCC NO. 18810；培养基为大米培养基；培养温度为20-40℃ ；
B．使用有机溶剂提取发酵物，将提取液减压浓缩，得到粗提物；
C．使用柱层析色谱方法分离粗提物，经洗脱剂洗脱、后处理得到式（I）-式（V）所示的荚孢腔酮类化合物；
其中步骤C中，粗提物在硅胶柱上环己烷和甲醇洗脱，所得甲醇部位W经ODS柱层析梯度洗脱，洗脱剂为甲醇-水或氯仿-甲醇，得到5个馏分W1至W5；其中W1经ODS-MPLC梯度洗脱，洗脱剂为甲醇-水，得到6个馏分W1-1至W1-6；其中W1-4经HPLC分离，洗脱剂为甲醇-水，得到4个馏分W1-4-1至W1-4-3，以及化合物式（I）；其中W1-5与W1-4-3、W1-4-4合并，经凝胶柱分离，洗脱剂为甲醇，得到7个馏分W1-5-1至W1-5-7；其中馏分W1-5-5经HPLC分离，洗脱剂为乙腈-水，得到化合物（II）和（III）；馏分W1-5-5-5经HPLC分离，洗脱剂为乙腈-水，得到化合物式（V）和（IV）。
4.根据权利要求3所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，培养温度为25-30℃ 。
5.根据权利要求3所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，培养温度为27℃ 。
6.根据权利要求3所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其中步骤B中，有机溶剂选自乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙醚，甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求6所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其中步骤B中，有机溶剂选自乙酸乙酯。
8.权利要求1-2任一项所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，其中神经退行性疾病选自老年痴呆、癫痫、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述老年痴呆选自阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病以及额颞痴呆。
10.一种药物组合物，其包括权利要求1-2任一项所述的荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受盐之一或其组合，和药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂。
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