CN113384527B - 一种罂粟碱或其盐药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种罂粟碱或其盐药物组合物及制备方法。具体而言，本公开提供了一种包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐的药物组合物，进一步地，所述药物组合物还含有至少一种表面稳定剂。该药物组合物相对于现有的罂粟碱或其盐注射液具有生物利用度高、安全性好等特点。

Description

一种罂粟碱或其盐药物组合物及制备方法

技术领域

本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐的药物组合物。

背景技术

罂粟碱是阿片中异喹啉类生物碱的一种，可有效抑制环核苷酸磷酸二酯酶，对血管、心脏或其它平滑肌有直接的非特异性松弛作用。水中溶解度约为0.0129mg/ml，LogP为3.0。口服易吸收，但差异大，生物利用度约54％。蛋白结合率近90％。半衰期(t1/2)为0.5～2小时。其代谢过程主要发生在肝内，代谢为无活性的4-羟基罂粟碱葡糖醛酸盐，最终以代谢产物形式经肾排泄。

罂粟碱在临床上应用广泛，需求量大，属于市场亟需药品。目前上市产品盐酸罂粟碱注射液给药方式多样。其中静脉注射，需每3小时给药1次，维持作用时间短，需要反复给药，且存在疗效差、不良反应严重等问题。动脉灌注给药，要求介入设备和全血造影，操作复杂，技术要求高。

因此需要改善罂粟碱半衰期短、反复大剂量给药的问题。改善药物的半衰期方式可以为两类，一是改变药物物料化学性质，如PEG化，降低其血浆代谢能力。另一类则是寻找新的制剂剂型，如脂质体，可以提高药物的药效，降低药物的不良反应，同时可缓慢释放活性成分，延长药效时间。如EP0534916公开了一种罂粟碱脂质体外用制剂，用于改善男性阴茎血流循环，该脂质体平均粒径为145nm。另一方面包合技术也用于改善药物制剂的半衰期，改善患者服药依从性。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是一种纳米微粒药物传递系统，利用表面稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。当然不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。

但使用纳米制剂来改善罂粟碱前述液体注射液的半衰期短、反复大剂量给药问题尚未无文献报道。

发明内容

本公开提供了一种药物组合物，其包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐作为活性成分。

在一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分平均粒径选自小于2000nm，小于1900nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于100nm或更小或任意两数据之间的值。

在一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分的粒径D90值选自小于5000nm，小于3000nm，小于2500nm，小于2000nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm或更小或任意两数据之间的值。

在一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分的粒径D50值选自小于2000nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于150nm，小于100nm，小于80nm，小于60nm，小于50nm或更小或任意两数据之间的值。

在另一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分的粒径D10值小于100nm，所述D50值优选自小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm、小于20nm或更小或任意两数据之间的值。

另一方面，本公开所述药物组合物中还含有至少一种表面稳定剂。所述表面稳定剂是那些通过物理作用吸附在活性物质表面的但不与活性物颗粒形成化学键结合的物质。在一些实施方案中，所述罂粟碱或其盐与表面稳定剂的重量比选自50:1～1:50，可以为50:1、49:1、48:1、47:1、46:1、45:1、44:1、43:1、42:1、41:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50或任意两数据之间的值，优选30:1～1:20，更优选20:1～1:1，例如20:1或10:1。

在一些实施方案中，所述表面稳定剂选自但不限于羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、多库脂酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温(如吐温20或吐温80)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)或甲基纤维素中至少一种。

另一方面，表面稳定剂分为离子型表面稳定剂或非离子型表面稳定剂。

在一些实施方案中，可用的非离子型表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素、泊洛沙姆、聚山梨酯(如吐温20、吐温80)、甲基纤维素、磷脂酰胆碱或卵磷脂。在另一些实施方案中，可用的离子型表面稳定剂包括但不限于二辛基琥珀酸钠(DOSS)、多库酯钠、胆酸钠和脱氧胆酸钠。

在一些实施方案中，所述药物组合物中包含至少两种表面稳定剂，所述表面稳定剂包含第一表面稳定剂和第二表面稳定剂。

在一些实施方案中，所述第一表面稳定剂选自非离子型表面稳定剂，选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚山梨酯(如吐温20、吐温80)、泊洛沙姆、磷脂酰胆碱或卵磷脂，在一些实施方案中，所述第一表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆。

在另一些实施方案中，所述第二表面稳定剂选自离子型表面稳定剂，选自脱氧胆酸钠、胆酸钠或多库酯钠。在一些实施方案中，所述第二表面稳定剂选自脱氧胆酸钠。

在另一些实施方案中，所述药物组合物中第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自50:1～1:50，50:1、49:1、48:1、47:1、46:1、45:1、44:1、43:1、42:1、41:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1或任意两数据之间的值，优选15:1～1:15，更优选10:1～1:10。

在一些实施方案中，所述活性成分与第一表面活性剂的重量比选自100:1～1:10，可以为100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、24:1、22:1、20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10或任意两数据之间的值，优选10:1～1:5，最优选1:0.1～1:2。

进一步地，一些实施方案中所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮和脱氧胆酸钠。

另一方面，一些实施方案中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为0.1至45.0wt％，包括0.1wt％、0.3wt％、0.5wt％、0.7wt％、0.9wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％或任意两数据之间的值，优选1.0至35.0wt％，更优选2.5至25.0wt％。

另一方面，一些实施方案提供的药物组合物中还有含有赋形剂。在非限制实施例中，本公开所述的药物组合物可以中间制剂进一步制备成液体制剂或固体制剂。所述固体制剂选自但不限于片剂、丸剂、颗粒剂、冻干粉针剂或胶囊剂。所述液体制剂选自但不限于混悬液或乳剂。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物选自液体制剂。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物选自纳米混悬液。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物选自纳米混悬注射液。

在一些实施方案中，所述固体制剂中赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。可用的填充剂选自但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇中至少一种；优选地，所述填充剂的用量占固体制剂重量的20至90％，在实施例方案中可以为20wt％、22wt％、25wt％、27wt％、30wt％、32wt％、35wt％、38wt％、40wt％、42wt％、45wt％、47wt％、50wt％、52wt％、55wt％、58wt％、60wt％、62wt％、65wt％、68wt％、70wt％、72wt％、75wt％、78wt％、80wt％、82wt％、85wt％、88wt％、90wt％或任意两数据之间的值，更优选为35至70wt％，以固体制剂重量计。

可用的崩解剂选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1至20％，实施方案中可以为1.0wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％、9.5wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％或任意两数据之间的值，优选为5至15wt％，以固体制剂重量计。

可用的粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的至少一种，更优选所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5至10wt％，实施方案中可以为0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％、9.5wt％、10wt％或任意两数据之间的值，以固体制剂重量计。

可用的润滑剂选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种；优选地，本公开所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1至5％，一些实施方案中可以为0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％或任意两数据之间的值，优选为0.1至2wt％，以固体制剂重量计。

在一些实施方案中，本公开所述固体制剂还含有包衣剂，所述包衣剂为本领域技术人员所熟知的或可确认的，选自但不限于薄膜包衣预混剂。

另一方面，在一些实施方案中，所述注射剂中赋形剂为液体介质，选自生理盐水、注射用水(水)、红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。

在一些实施方案中，所述注射液还含有沉降抑制剂，能在一定时间内抑制活性颗粒的沉降或聚集，进而维持组合物存储时稳定。

在一些实施方案中，所述注射液中沉降抑制剂选自但不限于甘露醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐40、海藻糖、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种。在一些实施方案中，所述注射液中沉降抑制剂选自羟乙基淀粉、葡萄糖或右旋糖酐40中的一种或几种。

另一方面，一些实施方案中药物组合物中活性成分含量选自5～350mg/mL，可以为5mg/mL、7mg/mL、9mg/mL、11mg/mL、13mg/mL、15mg/mL、17mg/mL、19mg/mL、21mg/mL、23mg/mL、25mg/mL、27mg/mL、29mg/mL、31mg/mL、33mg/mL、35mg/mL、37mg/mL、39mg/mL、41mg/mL、43mg/mL、45mg/mL、47mg/mL、49mg/mL、51mg/mL、53mg/mL、55mg/mL、57mg/mL、59mg/mL、61mg/mL、63mg/mL、65mg/mL、67mg/mL、69mg/mL、71mg/mL、73mg/mL、75mg/mL、77mg/mL、79mg/mL、81mg/mL、83mg/mL、85mg/mL、87mg/mL、89mg/mL、91mg/mL、93mg/mL、95mg/mL、97mg/mL、99mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、110mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL、230mg/mL、235mg/mL、240mg/mL、245mg/mL、250mg/mL、255mg/mL、260mg/mL、265mg/mL、270mg/mL、275mg/mL、280mg/mL、285mg/mL、290mg/mL、295mg/mL、300mg/mL、305mg/mL、310mg/mL、315mg/mL、320mg/mL、325mg/mL、330mg/mL、335mg/mL、340mg/mL、345mg/mL、350mg/mL或任意两数据之间的值，优选10～300mg/mL，更优选50～250mg/mL，例如180mL或200mL。

另一方面，本公开所述药物组合物含有0.05～35％活性成分罂粟碱或其盐，或表述为，所述药物组合物活性成分罂粟碱或其盐的体积重量比为0.05～10％，包括0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、3％、5％、7％、9％、11％、13％、15％、17％、19％、21％、23％、25％、27％、29％、31％、33％、35％或任意两数据之间的值。

在另一些方案中，所述药物组合物含有0.01～5％的表面稳定剂，所述表面稳定剂的体积重量比为包括0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％或任意两数据之间的值。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有0.05～35％的活性成分罂粟碱或其盐和0.01～5％的表面稳定剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有0.05～35％的活性成分罂粟碱或其盐、0.01～5％的第一表面稳定剂和0.01～5％的第二表面稳定剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有0.05～35％的活性成分罂粟碱或其盐、0.01～5％的聚乙烯吡咯烷酮和0.01～5％的脱氧胆酸钠。

另一方面，本公开所述药物组合物含有0.01～10％的沉降抑制剂，所述沉降抑制剂的体积重量比为包括0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％、5.0％、5.2％、5.4％、5.6％、5.8％、6.0％、6.2％、6.4％、6.6％、6.8％、7.0％、7.2％、7.4％、7.6％、7.8％、8.0％、8.2％、8.4％、8.6％、8.8％、9.0％、9.2％、9.4％、9.6％、9.8％、10.0％或任意两数据之间的值。

在另一实施方案中，所述药物组合物含有0.05～35％的活性成分罂粟碱或其盐、0.01～5％的表面稳定剂和0.01～10％的沉降抑制剂。

另一方面，一些实施方案提供药物组合物为冻干组合物。冻干组合物经液体介质(1)复溶后，可以得到液体制剂(如注射液)。所述液体介质(1)选自生理盐水、注射用水、红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。

本公开还提供一种制备前述药物组合物的方法，包括使罂粟碱或其盐与至少一种表面稳定剂接触以提供需要的粒径的活性成分的步骤。所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。

在一些实施方案中，前述制备方法还进一步包括冻干的步骤，将药物组合物制备成冻干物(冻干组合物)。

在一些实施方案中，出于工艺方面及经济方面的考虑，一般先将罂粟碱或其盐和全部或部分表面稳定剂共研磨制备成浓的罂粟碱或其盐混悬液，然后再经过稀释，得到适合冻干或者直接使用的稀的罂粟碱或其盐混悬液。沉降抑制剂或者沉降抑制剂及剩余部分的表面稳定剂可以在稀释的过程中或冻干复溶的过程中与前述组合物混合，从而维持稀释后液体的稳定性。

在非限制性实施例中，本公开所选用活性成分颗粒粒径可用筛检法测量，最好(但不是必须)小于100μm。如果活性成分原料药颗粒粒径大于100μm，那么最好用常规的研磨方法如空气喷射磨或破碎磨将其粒径减小至以下100μm以下。

然后，可以把所选用活性成分原料药加入对它基本上不溶解的液体介质(2)中，如水，形成初混物。活性成分在液体介质中(2)的浓度为0.1至60％(W/W)，优选5至30％(W/W)，可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％(W/W)或任意两数据之间的值。最好表面稳定剂存在于初混物中，但非必须如此。初混物混悬液的表观粘度最好小于2000厘泊。另一方面，所述液体介质(2)可选自红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、水中的至少一种。

初混物可以直接用机械手段将其平均粒径在分散相中减小至2000nm以下。当用球磨机研磨时最好直接应用初混物。另一种方法，将活性成分和任意的表面稳定剂，用适当的方法分散在液体介质中，如用辊筒式磨或Cowles型混合器，直到形成，肉眼观察不到大团块的均匀的分散体系为止。如果用循环式介质磨研磨时最好将初混物经过此预磨分散步骤。

用于减小活性成分颗粒粒径惯用的机械手段可以采用分散磨形适宜的分散磨包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨、介质磨(如砂磨机和球磨机)。

用于研磨颗粒步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或颗粒状，其平均粒径小于约3mm，更好的小于约1mm。这种介质具有较短的加工时间和对研磨设备的磨损较轻，同时能提供本公开的颗粒。研磨介质的原料选择并不重要。如氧化锆，以镁稳定的95％ZrO、硅酸锆、玻璃研磨介质能提供在制备药用络合物所允许的杂质含量范围内的颗粒。再者，其它介质如不锈钢、二氧化钛、氧化铝也能应用。优选介质的比重要大于2.5g/cm³。

研磨的时间变化很大，主要取决于特定的机械方法和加工条件。对于球磨机，加工时间可以需要1天或更长。另一方面，用高剪切介质磨小于一天的加工时间(保留时间从一分钟至几个小时)已提供了期望的结果。

另一方面，本公开还提供了一种冻干组合物，其由前述药物组合物冷冻干燥得到，或所述冻干组合物经前述液体介质(1)复溶后可得到前述液体制剂(药物组合物)，其中复溶使用的液体介质(1)选自生理盐水、注射用水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。

制备前述冻干组合物方法，包括使罂粟碱或其盐与至少一种表面稳定剂接触以提供需要的粒径的活性成分的步骤。所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。进一步包括冻干的步骤，将药物组合物制备成冻干物(冻干组合物)。

进一步地，本公开所述药物组合物或冻干组合物在温度40℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置3个月各项考核指标(如有关物质、含量或纳米晶粒径稳定性等)均没有明显变化。“明显变化”是指变化小于20％，优选小于10％，最优选小于5％。

本公开所述药物组合物或冻干组合物在温度40℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置6个月各项考核指标(如有关物质、含量或纳米晶粒径稳定性等)均没有明显变化。

本公开所述药物组合物或冻干组合物在温度40℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置12个月各项考核指标(如有关物质、含量或纳米晶粒径稳定性等)均没有明显变化。

本公开所述药物组合物或冻干组合物在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置12个月，各项考核指标(如有关物质、含量或纳米晶粒径稳定性等)均没有明显变化。

本公开所述药物组合物或冻干组合物在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置24个月，各项考核指标(如有关物质、含量或纳米晶粒径稳定性等)均没有明显变化。

在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其具有单次静脉注射给药于个体内后曲线下面积(AUC)至少为5000h·ng·mL^-1，包括至少为5000h ng mL^-1、5500h ng mL^-1、6000h ng mL^-1、6500h ng mL^-1、7000h ng mL^-1、7500h ng mL^-1、8000h ng mL^-1、8500h ngmL^-1、9000h ng mL^-1、9500h ng mL^-1、10000h ng mL^-1、10500h ng mL^-1、11000h ng mL^-1、11500h ng mL^-1、12000h ng mL^-1、12500h ng mL^-1、13000h ng mL^-1、13500h ng mL^-1、14000h ng mL^-1、14500h ng mL^-1、15000h ng mL^-1、15500h ng mL^-1、16000h ng mL^-1、16500h ng mL^-1、17000h ng mL^-1、17500h ng mL^-1、18000h ng mL^-1、18500h ng mL^-1、19000h ng mL^-1、19500h ng mL^-1、20000h ng mL^-1或两者之间任一数值，优选至少为10000h·ng·mL^-1，例如12000ng·mL^-1；所述个体选自哺乳动物，优选人或大鼠。

在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其具有单次静脉注射给药于个体内后T_max至少为1小时，包括至少1.0小时、1.2小时、1.4小时、1.6小时、1.8小时、2.0小时或两者之间任一数值，优选至少为1.2小时，例如1.4小时；所述个体选自哺乳动物，优选人或大鼠。

在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其在至少3小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少4小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少5小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少6小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。本公开所述药物组合物，其至少7小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少10小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少15小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物，其至少20小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

另一方面，本公开所述药物组合物改善了罂粟碱在动物如大鼠体内半衰期。在一些实施方案中，所述药物组合物在动物如大鼠体内半衰期(t_1/2)为20h～50h，包括但不限于20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h、32h、33h、34h、35h、36h、37h、38h、39h、40h、41h、42h、43h、44h、45h、46h、47h、48h、49h、50h或任意两数据之间的值。在一些实施方案中，所述药物组合物在动物如大鼠体内半衰期(t_1/2)为31h。在一些实施方案中，所述药物组合物在动物如大鼠体内半衰期(t_1/2)为32h。

另一方面，在一些实施方案中，相对比罂粟碱注射液(如商品名，帕帕非林)，所述药物组合物在动物如大鼠体内半衰期(t_1/2)延长了15～80倍，包括但不限于15倍、17倍、19倍、21倍、23倍、25倍、27倍、29倍、31倍、33倍、35倍、37倍、39倍、41倍、43倍、45倍、47倍、49倍、51倍、53倍、55倍、57倍、59倍、61倍、63倍、65倍、67倍、69倍、71倍、73倍、75倍、77倍、79倍。本公开所述动物包括人、大鼠或食蟹猴等。

本公开所述罂粟碱的盐，为罂粟碱与有机酸或无机酸反应成盐所获得的产物，例如盐酸盐、酒石酸盐或磷酸盐。

进一步地，本公开所述药物组合物或冻干组合物中活性成分为罂粟碱。

另一方面，本公开还提供一种罂粟碱或其盐晶体，其中晶体颗粒平均粒径小于2000nm。在一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1900nm。

在一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1800nm。在一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1700nm。在一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1600nm。在一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1500nm。

在另一些实施方案中，晶体颗粒平均粒径小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于100nm或更小或任意两数据之间的值。

另一方面，一些实施方案提供的晶体颗粒粒径D90值选自小于5000nm。在另一些实施方案中，晶体颗粒D90值选自小于3000nm。

在另一些实施方案中，晶体颗粒粒径D90值选自小于2500nm，小于2000nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm或更小或任意两数据之间的值。

在另一些实施方案中，晶体颗粒粒径D50值选自小于2000nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于150nm，小于100nm，小于80nm，小于60nm，小于50nm或更小或任意两数据之间的值。

在另一些实施方案中，晶体颗粒粒径D10值小于100nm，所述D50值优选自小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm、小于20nm或更小或任意两数据之间的值。

本公开提供制备前述药物组合物或冻干组合物或罂粟碱或其盐晶体的方法，该方法包括使罂粟碱或其盐与至少一种表面稳定剂接触以提供需要的粒径的活性成分的步骤。所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。

在一些实施方案中，前述方法中接触操作在液体介质(2)中进行，所述液体介质(2)红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、水中的至少一种，优选水。

另一方面，本公开还提供了前述药物组合物或冻干组合物或在制备罂粟碱或其盐晶体在制备用于预防或治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛，断指再植，乳房重建，面部激光治疗，眼睑手术，鼻部整形，面部埋线提升，游离植皮术后，皮秒激光，射频紧致或皮瓣移植的药物中的用途。

另一方面，本公开还提供一种用于预防或治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛的方法，包括给予患者包含有效量的罂粟碱或其盐的缓释组合物。在一些实施方案中，所述缓释组合物包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐。

在一些实施方案中，所述缓释组合物具有单次静脉注射给药于个体内后曲线下面积(AUC)至少为5000h·ng·mL^-1，优选至少为10000h·ng·mL^-1，例如12000ng·mL^-1。

在一些实施方案中，所述缓释组合物具有单次静脉注射给药于个体内后T_max至少为1小时，优选至少为1.2小时，例如1.4小时。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少3小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少4小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少5小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少7小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少10小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少15小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

在一些实施方案中，所述缓释组合物在至少20小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

本公开所述“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。

“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。

本公开所述“平均粒径”(Z-average Size)例如“平均粒径小于2000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。所述“平均粒径”可通过本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。

本公开多分散系数“PDI”(Polydispersity Index)体现了粒子粒径均一程度，是粒径表征的一个重要指数。

本公开“缓释组合物”指与普通注射液相比在一段时间内调节罂粟碱释放的剂型。调节可使罂粟碱的释放比普通注射液持续更长时间。例如，所述缓释组合物在至少3小时提供至少150ng/mL的活性物质的血浆浓度。

本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

本公开所有物质的含量百分比(％)均指重量体积比，本公开所述的“重量体积比”是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g)，即g/100mL。

本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。

本公开所述药物辅料或试剂均可来自商业途径，如羟丙甲纤维素。本公开活性成分罂粟碱可参照US4126615中方法制备。

附图说明

结合以下附图，本公开的以上和其他的目的和特征将会变的显而易见，这些附图分别表示：

图1：大鼠皮下注射罂粟碱血药浓度-时间曲线

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。

以下实施例中纳米颗粒注射剂粒度的检测方法参照中国药典2015年版四部通则0982第三法。

马尔文纳米粒度电位仪Zetasizer Nano ZS，分散介质：纯化水；稀释倍数：稀释至罂粟碱浓度为0.1mg/ml；测试温度：25℃；吸收率：0.01；折光率1.59；平衡时间：120s；测试位置：最佳位置。

实施例1：罂粟碱纳米颗粒混悬液处方

按表1处方量，将处方量的表面稳定剂加水溶解，加入罂粟碱，搅拌使分散均匀，加入研磨珠后搅拌使分散均匀，在球磨机上研磨2～4h，制得罂粟碱混悬液。利用马尔文纳米粒度电位仪检测罂粟碱颗粒粒径，如见表1：

表1 罂粟碱纳米颗粒混悬液处方

注：a未形成纳米混悬液

结论：所得罂粟碱颗粒混悬液平均粒径在100-300nm之间，达到纳米级别，同时PDI值在0.5以下，活性成分粒径分布均匀，且粒径分布较好。

实施例2：冻干组合物

制备方法：按实施例1中处方(5)制备罂粟碱纳米颗粒混悬液，随后分别加入2％甘氨酸、1％右旋糖酐40、5％葡萄糖、10％蔗糖、5％葡萄糖+2％羟乙基淀粉，同时将混悬液放置2-8℃条件下储存3天，分别测出五种混悬液中纳米颗粒的粒径及分布情况。或者混悬液直接冻干，分别测出五种混悬液中纳米颗粒的粒径及分布情况，数据见表2

表2

结论：向混悬液中添加沉降抑制剂如葡萄糖、蔗糖等能在一定时间内、一定条件下抑制活性颗粒的沉降或聚集，进而维持组合物存储时稳定

对比例1：罂粟碱脂质体

表3：罂粟碱脂质体制剂处方

制备方法：将盐酸罂粟碱(1g)加入乙醇和水中，然后再加入90g

II处方组成体系中，并将混合物在高速混合器(Braun Multi Mix MX32)中均质化，获得平均粒度为145nm，pH＝4.7淡黄色半流体凝胶。

对比例2：盐酸罂粟碱注射液

表4：盐酸罂粟碱注射液制剂处方

制备方法：将5500g葡萄糖溶于水中，加入盐酸罂粟碱，80℃加热溶解，用0.1mol/l盐酸将pH值调节至3.2～3.5，加入0.1％活性炭，脱色，过滤，调节pH值4.5，分装、灭菌即得盐酸罂粟碱注射液。

比较对比例1、2与实施例1的制剂载药量，对比例1、2的制剂中罂粟碱均不能有效增溶，实施例1的处方中罂粟碱载药量可达到200mg/mL。

实施例3：药代动力学研究

按照实施例1中处方量，称取2克聚维酮和1克脱氧胆酸钠，加适量水溶解，加入20克罂粟碱，搅拌使分散均匀，加水定容至400ml，使用0.3mm研磨珠，在砂磨机(型号Minicer)研磨2～5h，制得罂粟碱纳米颗粒混悬液。

向前述所得罂粟碱混悬液中加入5％葡萄糖，用virtis(型号AdvantagePLUSES)冻干机冷冻干燥，得罂粟碱纳米颗粒冻干粉制剂1，经马尔文激光粒度仪(型号NANO-ZS)检测，所得冻干粉针平均粒径为155nm，PDI为0.146，D90＝280nm，D50＝138nm，D10＝75.5nm。所得冻干粉加注射用水复溶后以备用。

大鼠皮下注射前述复溶液，给药剂量84mg/kg，给药后48h内采血测定血药浓度，血药浓度曲线，并利用winnolin软件计算普通注射液和纳米注射液在大鼠体内的药代动力学参数。数据见表5及附图1。

表5

可以看出，制剂1在大鼠体内有显著吸收，并存在明显缓释效果。与普通盐酸罂粟碱注射液相比，Cmax明显降低，可避免静脉注射维持作用时间短、反复给药、不良反应严重等问题。

Claims (35)

1.一种药物组合物，其包含平均粒径100-300nm的罂粟碱或其盐作为活性成分，和表面稳定剂，所述表面稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮和脱氧胆酸钠，且所述活性成分粒径D90值小于500nm，所述药物组合物为纳米混悬液。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与表面稳定剂的重量比选自50:1~1:50。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与表面稳定剂的重量比选自30:1~1:20。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与表面稳定剂的重量比选自20:1~1:1。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与表面稳定剂的重量比选自20:1或10:1。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与脱氧胆酸钠的重量比选自50:1~1:50。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与脱氧胆酸钠的重量比选自15:1~1:15。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与脱氧胆酸钠的重量比选自10:1~1:10。

9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与脱氧胆酸钠的重量比选自4:1。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为0.1至45.0wt%。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为1.0至35.0wt%。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为2.5至25.0wt%。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中还含有沉降抑制剂，所述沉降抑制剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐40、海藻糖、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述沉降抑制剂选自羟乙基淀粉、葡萄糖或右旋糖酐40中的一种或几种。

15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与沉降抑制剂的重量比选自50:1~1:1。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与沉降抑制剂的重量比选自20:1~1:1。

17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述罂粟碱或其盐与沉降抑制剂的重量比选自1:1。

18.如权利要求1所述的药物组合物，其中还含有赋形剂。

19.如权利要求1所述药物组合物，所述药物组合物为纳米混悬注射液。

20.如权利要求1所述的药物组合物，其中还含有生理盐水、注射用水、红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中活性成分含量选自5~350mg/mL。

22.如权利要求21所述的药物组合物，其中活性成分含量选自10~300 mg/mL。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其中活性成分含量选自50~250mg/mL。

24.如权利要求23所述的药物组合物，其中活性成分含量选自180mg/mL或200mg/mL。

25.如权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分颗粒的平均粒径为100-250nm。

26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分粒径D50值小于250nm。

27.如权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于100nm。

28.如权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于90nm或小于80nm或小于70nm或小于60nm或小于50nm或小于40nm或小于30nm或小于20nm。

29.一种冻干组合物，其由权利要求1-28任一项所述的药物组合物冷冻干燥得到，或所述冻干组合物经液体介质1复溶后可得到权利要求20或21所述的药物组合物，其中复溶使用的液体介质1选自生理盐水、注射用水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。

30.如权利要求1所述的药物组合物或权利要求29所述的冻干组合物，其中活性成分为罂粟碱。

31.一种制备权利要求1所述的药物组合物或权利要求29所述的冻干组合物的方法，包括使罂粟碱或其盐与至少一种表面稳定剂接触以提供需要的粒径的活性成分的步骤。

32.如权利要求31中所述的方法，其中所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。

33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述接触在液体介质2中进行，所述液体介质2选自红花籽油、乙醇、叔丁醇、乙二醇、水中的至少一种。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述液体介质2为水。

35.权利要求1所述的药物组合物或权利要求29所述的冻干组合物在制备用于预防或治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道内脏痉挛的药物中的用途。

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