CN113383091A - 乳腺癌的预测和预后方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，涉及用于选择乳腺癌治疗的方法，涉及乳腺癌治疗的方法，并且涉及在乳腺癌治疗后乳腺癌的预后的方法。
Description
技术领域
本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pathologicalcomplete response,pCR)的可能性的方法，涉及用于选择乳腺癌治疗的方法，涉及乳腺癌治疗的方法，并且涉及在乳腺癌治疗后乳腺癌的预后的方法。
背景技术
新辅助化疗是临床实践中越来越普遍的一种化学疗法模式，并且已被包括作为一种标准治疗方法以使不可切除的乳腺肿瘤可实施手术，并评估对药物的体内反应。从新辅助化疗方案中排除未受益的患者是计划治疗的最重要的第一步；因此，预测对这种新辅助治疗的反应具有很高的临床价值。
此外，无论治疗类型如何，病理完全缓解(pCR)的实现都是改善的无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)的非常重要的预测指标(参见，例如Broglio K.R.et al.，2016，JAMA Oncology 2(6)：75l-760)。
尽管记载了一些允许预测pCR的方法和参数，但没有一种方法被广泛接受作为标准并被常规应用。这主要是由于许多方法尤其是Ki67 IHC(IHC指ImmunoHistoChemistry；Olfatbakhsh A.等人，2018，Int J Cancer Manag.11(5)：e60098)和IHC4(Elsamany S.等人，2015，APJCP 16(17)：7975-7979)的实施难以标准化，因此当在不同实验室中常规应用时，会产生明显不同的结果。
因此，本发明的目的是提供客观的、定量的、可重复的、可靠的且可常规应用的方法，所述方法用于预测新辅助化疗后乳腺癌患者的pCR，用于为给定的乳腺癌患者选择乳腺癌治疗以及用于在乳腺癌治疗后乳腺癌患者中乳腺癌的预后。
这些和其他目的通过本发明得到解决，将在以下进行描述。
发明内容
一方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的(unscaled)评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的PGR的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，较高的PGR的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
在一个实施方案中，所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平。
在一个实施方案中，所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.35(±0.05):1(±0.15):0.39(±0.06):1.53(±0.23)；或
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.41(±0.06):1(±0.15):0.23(±0.03):1.76(±0.26)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(PGR)·REL(PGR)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESRl)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)；或
su＝-13.413+0.117·REL(ERBB2)-0.288·REL(ESRl)-0.067·REL(PGR)+0.508·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(PGR)·REL(PGR)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝6.394-0.099·REL(ERBB2)+0.279·REL(ESRl)+0.108·REL(PGR)-0.426·REL(MKI67)；或
su＝13.413-0.117·REL(ERBB2)+0.288·REL(ESRl)+0.067·REL(PGR)-0.508·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
在一个实施方案中，通过使用以下公式计算su：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESRl)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)，且
其中所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s通过使用以下公式计算：
s＝(su+3.960)·18.191(四舍五入到0个小数位)，
其中如果(su+3.960)·18.191<0则s＝0，且
如果(su+3.960)·18.191>100则s＝100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的分数s或分数su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值分数s或分数su表示低的pCR可能性。
在另一方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后的病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
在一个实施方案中，所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平。
在一个实施方案中，所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESRl):REL(MKI67)＝0.34(±0.05):1(±0.15):1.61(±0.24)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-15.209+0.114·REL(ERBB2)-0.335·REL(ESRl)+0.539·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝15.209-0.114·REL(ERBB2)+0.335·REL(ESRl)-0.539·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的分数s或分数su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值分数s或分数su表示低的pCR可能性。
在另一方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
在一个实施方案中，所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平。
在一个实施方案中，所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ESRl):REL(MKI67)＝1(±0.15):1.63(±0.24)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线-WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-10.625-0.324·REL(ESRl)+0.527·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线+WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝10.625+0.324·REL(ESRl)-0.527·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性。
在另一方面，本发明涉及用于为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗的方法，所述方法包括：
计算如以上所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的相对表达水平的未标度化的评分(su)，并且，任选地，如以上所定义的pCR的预测可能性q，或者如以上所定义的临床评分s；并且
基于su和，任选地，q或s，为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗方法，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则
-若su和，任选地，q或s，等于或大于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；和/或
-若su和，任选地，q或s，小于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则
-若su和，任选地，s，小于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；
-若q等于或大于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；
-若su和，任选地，s，等于或大于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗；和/或
-若q小于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗。
在一个实施方案中，所述方法包括：在计算su和，任选地，q或s之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA相对表达水平。
在一个实施方案中，所述新辅助化疗或辅助化疗包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，所述内分泌治疗在辅助治疗或新辅助治疗(neo-adjuvantsetting)中给予。
在一个实施方案中，如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗或内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则若su和，任选地，q或s，小于预定义的阈值，则选择内分泌治疗。在另一个实施方案中，如果较低评分的su表示较高的pCR可能性，则若su和，任选地，s，等于或大于预定义的阈值，和/或若q小于预定义的阈值，则选择内分泌治疗。
在一个实施方案中，所述内分泌治疗在新辅助治疗中给予。在另一个实施方案中，所述内分泌治疗包括给予芳香酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌(例如，管腔型的和ESR1-或PGR-阳性的)，并且如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物和/或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的给药。在一个实施方案中，所述抗-ERBB2药物包含曲妥珠单抗(trastuzumab)和帕妥珠单抗(pertuzumab)的组合。在一个实施方案中，所述TKI选自奈拉替尼(neratinib)和拉帕替尼(lapatinib)。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-和/或PGR-阳性的乳腺癌(例如，管腔型的和ESR1-或PGR-阳性的)，并且如果所述乳腺癌为ERBB2-阴性乳腺癌，则所述内分泌治疗伴随CDK4/6抑制剂和/或Pi3KCa或mTOR抑制剂的给药。在一个实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼(ribociclib)和帕博西尼(palbociclib)。在一个实施方案中，所述mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)。在一个实施方案中，所述pi3KCa抑制剂为阿培利司(alpelisib)。
在另一方面，本发明涉及乳腺癌患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括：
通过使用以上所定义的方法为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗；以及
将所选择的乳腺癌治疗给予乳腺癌患者。
在一个实施方案中，所述乳腺癌治疗包括新辅助化疗，其中，优选地，所述新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，所述乳腺癌治疗包括内分泌治疗，其中，优选地，所述内分泌治疗在辅助治疗或新辅助治疗中给予。
在一个实施方案中，如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗或所述内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述内分泌治疗在新辅助治疗中给予。在一个实施方案中，所述内分泌治疗包括给予芳香酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌(例如，管腔型的和ESR1-或PGR-阳性的)，并且如果所述乳腺癌是ERBB2-阳性乳腺癌，则所述内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物和/或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的给药。在一个实施方案中，所述抗-ERBB2药物包含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一个实施方案中，所述TKI选自奈拉替尼和拉帕替尼。
在一个实施方案中，所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌(例如，管腔型的和ESR1-或PGR-阳性的)，并且如果所述乳腺癌为ERBB2-阴性乳腺癌，则所述内分泌治疗伴随CDK4/6抑制剂和/或Pi3KCa或mTOR抑制剂的给药。在一个实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼和帕博西尼。在一个实施方案中，所述mTOR抑制剂为依维莫司。在一个实施方案中，所述pi3KCa抑制剂为阿培利司。
在另一方面，本发明涉及用于如上所定义的乳腺癌治疗方法的化疗化合物，例如紫杉烷。
在另一方面，本发明涉及用于如上所定义的乳腺癌治疗方法的内分泌治疗药物。
在另一方面，本发明涉及在乳腺癌治疗后对乳腺癌患者的乳腺癌预后的方法，所述方法包括：
计算如以上所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平的未标度化的评分(su)，并且，任选地，如以上所定义的pCR的预测可能性q，或者如以上所定义的临床评分s，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的su和，任选地，q或s，表示预后不良，和/或小于预定义阈值的su和，任选地，q或s，表示预后良好；并且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则i)等于或大于预定义阈值的su和，任选地，s，表示预后良好，和/或小于预定义阈值的su和，任选地，s，表示预后不良，且ii)等于或大于预定义阈值的q表示预后不良，和/或小于预定义阈值的q表示预后良好。
在一个实施方案中，所述方法包括：在计算su和，任选地，q或s之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA相对表达水平。
在一个实施方案中，所述预后良好包括增加的/高的无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的可能性。
在一个实施方案中，所述预后不良包括减少的/低的无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的可能性。
在一个实施方案中，所述乳腺癌治疗包括新辅助化疗或辅助化疗。
在一个实施方案中，所述乳腺癌治疗包括辅助内分泌治疗。
在另一方面，本发明涉及试剂盒在如上所定义的方法中的用途，其中所述试剂盒包含：
至少一对ERBB2-特异性引物；
至少一对ESRl-特异性引物；
至少一对PGR-特异性引物；和/或
至少一对MKI67-特异性引物。
在一个实施方案中，所述试剂盒还包含至少一个ERBB2-特异性探针，至少一个ESR1-特异性探针，至少一个PGR-特异性探针和/或至少一个MKI67-特异性探针。
在一个实施方案中，所述试剂盒还包含至少一对参照基因特异性引物以及，任选地，至少一个参照基因特异性探针。
在一个实施方案中，所述参照基因选自B2M、CAFM2、TBP、PUM1、MRFP19、GUSB、RPF37A和CYFIP1。
在另一方面，本发明涉及如上所定义的预测乳腺癌患者在新辅助化疗后的病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，如上所定义的为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗的方法，或如上所定义的乳腺癌患者在乳腺癌治疗后乳腺癌的预后的方法，所述方法由计算机实施或部分由计算机实施。
在另一方面，本发明涉及数据处理设备/装置/系统，该数据处理设备/装置/系统包括用于执行如上所定义的由计算机实施或部分由计算机实施的方法的工具。
在另一方面，本发明涉及计算机程序，该计算机程序包括指令，当该程序由计算机执行时，该指令使计算机执行如上所定义的由计算机实施或部分由计算机实施的方法。
在另一方面，本发明涉及在其上存储有如上所定义的计算机程序的暂时性或非暂时性的计算机可读数据载体。
附图说明
图1示出了训练群组的一个完整样本集中的pCR的预测可能性(A)和临床评分值(B)的分布。
图2示出了新辅助化疗研究S080的样本中的pCR的预测可能性(A)和临床评分值(B)的分布。
图3示出了1st内分泌研究的一个完整样本集中的pCR的预测可能性(A)和临床评分值(B)的分布。
图4示出了根据临床评分将训练群组分为四个四分位数(quartile)时的
亚型(l3th St Gallen指南)的分布。(A)、(B)、(C)和(D)：分别为四分位数1、2、3和4中的
亚型的比例。
图5示出了由
亚型分隔的3rd辅助治疗群组中每个样本的评分1的分布。
图6示出了使用S080研究的样本中的临床评分对pCR进行预测的ROC分析。
图7示出了将基于由Techno/Prepare群组生成的模型的pCR预测可能性(x轴)与预定义的模型的pCR预测可能性(y轴)进行比较的x/y坐标图。预定义评分限制为0到100之间的数值，而Techno/Prepare模型则不然。
图8示出了根据临床评分的Techno/Prepare群组中的pCR率。四分位数(Q1-4)是根据训练群组预先定义。小肿瘤(cT1或cT2)的pCR率较高。
图9示出了在Techno/Prepare群组样本中根据
(l3th StGallen指南)所定义的亚型的临床评分的分布。评分低于预定义阈值42的样本的平均pCR率为～3％，而得分高(>42)的样本的平均pCR率为-25％。
图10示出了在Techno/Prepare群组样本中根据
ESR1和PGR(激素受体＝HR)和ERBB2(HER2)组合所定义的样本组的临床评分分布。评分低于预定义阈值42的样本的平均pCR率为～3％，而评分高(>42)的样本的平均pCR率为-25％。
图11示出了Techno/Prepare群组样本中用于预测pCR的连续预测评分1的ROC曲线。在x轴上以80％开始的箭头表示特异性为80％，在x轴上以-70％结束的箭头表示灵敏度为80％，在x轴上以-60％结束的箭头表示预定义的Q2阈值(CLASS 1_42)。
图12示出了评估pCR可能性的作为连续评分1的函数的回归模型；粗的曲线表示评估值，且细的曲线表示95％的置信区间(固定分数值逐点)。两个箭头标示出对应于10％和20％的pCR预测可能性的阈值。
图13示出了在未实现pCR的患者中，根据具有0-3阳性淋巴结的cT1-T2肿瘤的评分高/低结果(阈值42)划分的来自Techno/Prepare群组的Kaplan Meier分析。DFS＝无病生存率，DDFS＝无远处疾病生存率(在本文中也称为无远处复发生存率DRFS)，OS＝总体生存率。在三个Kaplan Meier图中，上线均表示具有低的评分结果的患者，且下线均表示具有高的评分结果的患者(阈值≥42)。HR＝危险比。
图14示出了未实现pCR(剩余的残留肿瘤)的第二验证群组(Neo-Italy)的患者中在新辅助化疗后肿瘤尺寸的减小(A)和残留肿瘤(B)的连续pCR评分(评分1)的相关性分析。
通过以下详细描述，特别是当结合附图考虑时，本发明的其他目的、优点和特征将显而易见。
具体实施方式
尽管下面详细描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂，因为它们可改变。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书来限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在下文中，将描述本发明的某些要素。这些要素可以与具体实施方案一起列出，但是，应当理解，它们可以以任何方式和任何数量组合以产生另外的实施方案。各种描述的实施例和优选的实施方案不应被解释为将本发明仅限于该明确描述的实施方案。这样的说明应理解为支持并包括实施方案，其将明确描述的实施方案与任何数量的公开的和/或优选的要素相结合。此外，除非上下文另有说明，否则应当认为本申请的说明书公开了本申请中所有描述要素的任何排列和组合。
优选地，本文中所使用的术语如“A multilingual glossary ofbiotechnological terms(IUPAC推荐)”,H.G.W.Leuenberger,B.Nagel,和H.Kolbl,编辑,Helvetica Chimica Acta,CH-4010Basel,Switzerland,(1995)中所述的进行定义。
除非另有说明，否则本发明的实践将使用化学、生物化学、细胞生物学、免疫学和重组DNA技术的常规方法，其在本领域的文献中进行了解释(参见，例如，《分子克隆：实验室手册》,第3版,J.Sambrook等人编辑,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor 2000)。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”以及诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变化形式应理解为暗示包括所述成员、整数或步骤或成员、整数或步骤的组，但不排除任何其他成员、整数或步骤或成员、整数或步骤的组，尽管在一些实施方案中可以排除所述其他成员、整数或步骤或成员、整数或步骤的组，即，主题在于包括所述成员、整数或步骤或成员、整数或步骤的组。除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)所使用的术语“一个/种(a或an)”和“所述(the)”以及类似引用应被解释为涵盖单数和复数。本文中数值范围的记载仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文中另有说明，否则每个单独的值均被并入说明书中，如同它在本文中被单独引用一样。除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中描述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如(such as)”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并对以其他方式要求保护的本发明的范围不构成限制。本说明书中的语言都不应被解释为表示对实践本发明必不可少的任何未要求保护的要素。
在本说明书的全文中引用了一些文件。本文中所引用的每个文件(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明等)，无论是上文还是下文，均通过引用的方式全文纳入本文中。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明无权早于在先发明的公开内容。
在一个方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平，计算未标度化评分(scoreunscaled，su)，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中ERBB2的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，ESR1的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，PGR的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中ERBB2的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，ESR1的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，PGR的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关。
术语“乳腺癌”涉及一种源自乳腺组织的癌症，最常见地源自乳导管的内衬或向导管提供乳汁的小叶。源自导管的癌症称为导管癌，而源自小叶的癌症称为小叶癌。乳腺癌有时会表现为转移性疾病。常见的转移部位包括骨、肝、肺和脑。乳腺癌发生在人类和其他哺乳动物中。尽管绝大多数人类病例发生在女性中，但男性乳腺癌也可能发生。在本发明的一个实施方案中，乳腺癌是原发性乳腺癌(也称为早期乳腺癌)。原发性乳腺癌是指尚未扩散到乳房或腋下淋巴结以外的乳腺癌。
如本文中所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可以互换使用。在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤为实体瘤。
乳腺癌/肿瘤的几种分子亚型是技术人员已知的。如本文中所用，术语“肿瘤的分子亚型”(或“癌症的分子亚型”)是指以不同的分子谱(例如基因表达谱)为特征的肿瘤/癌症的亚型。
在一个实施方案中，分子亚型选自包含ERBB2/HER2-阳性、三阴性(也称为“基底样(basal-like)”)、管腔型A(样)(luminal A(-like))和管腔型B(样)(luminal B(-like))的组，优选地由其组成的组。术语“基底样”是指这样的肿瘤的基因表达与基底上皮细胞的基因表达具有某些相似性的事实。术语“管腔型”源自肿瘤与管腔上皮细胞之间基因表达的相似性。在一个实施方案中，分子亚型选自包含根据第13届St Gallen指南(the 13th StGallen guidelines)(Goldhirsch A.等人,2013,Ann Oncol.24(9):2206-2223)的分子亚型的组，优选地由其组成的组，其示于下表1中。
在一个实施方案中，分子亚型是通过蛋白质水平上的免疫组织化学(IHC)和/或通过mRNA水平上的RT-qPCR确定，优选地仅在mRNA水平上确定，例如，如WO 2015/024942 Al中所记载，其通过引用的方式纳入本文中。在一个实施方案中，分子亚型，例如根据第13届StGallen指南的分子亚型是通过
试剂盒确定(BioNTech DiagnosticsGmbH,Mainz,Germany；还参见Laible M.等人,2016,BMC Cancer 16:398)，例如，基本上如实施例2中所记载。
术语“ERBB2-阳性乳腺癌”(也称为“HER2-阳性乳腺癌”)是指具有高表达水平的ERBB2的乳腺癌，如通过本领域已知的方法例如通过IHC和/或RT-qPCR而测定。
术语“ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌”是指表达ESR1和PGR中至少一种的乳腺癌，如通过本领域已知的方法(例如通过IHC和/或RT-qPCR)而测定。所述乳腺癌也可称为“激素受体阳性乳腺癌”。
如本文中所用，术语“患者”是指人或另外的哺乳动物。优选地，患者为人类。优选地，患者为女性患者。
病理完全反应(pCR；也称为病理完全缓解)通常是指
1.在完成新辅助系统疗法(即当前AJCC分期系统中的ypT0/Tis ypN0)后，不存在基于对完整切除的乳房样本和所有取样的局部淋巴结的苏木精(hematoxylin)和曙红(eosin)评估的残余侵袭癌；
或
2.在完成新辅助系统疗法(即当前AJCC分期系统中的ypT0 ypN0)后，不存在基于对完整切除的乳腺样本和所有取样的局部淋巴结苏木精和曙红评估的残余侵袭癌和原位癌。
如本文中所用，术语“治疗”，特别是与癌症的治疗有关时，涉及改善健康状况和/或延长(增加)患者寿命的任何治疗。所述治疗可以消除癌症，减小患者中肿瘤的大小或数量，阻止或减慢患者中癌症的发展，抑制或减慢患者中新癌症的发展，降低患者中症状的频率或严重程度，和/或减少目前患有癌症或先前已患有癌症的患者中的复发。
如本文中所用，术语“乳腺癌治疗”可包括外科手术、药物治疗(抗激素/内分泌疗法和化学疗法)、辐射、免疫疗法/靶向疗法以及前述的任意的组合。
如本文中所用，内分泌疗法(也称为“抗激素疗法”或“抗激素”疗法)是指阻断或去除激素的治疗。内分泌疗法通过给予阻断/下调雌激素和/或黄体酮受体的药物(例如三苯氧胺(tamoxifen)
或氟维司群(fulvestrant)
)或替代地用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)
或来曲唑(letrozole)
)阻断雌激素的产生的药物靶向需要雌激素以继续生长的癌症。然而，芳香酶抑制剂仅适用于绝经后的患者。这是因为绝经后的女性中的活性芳香酶不同于绝经前的女性中的普遍形式，因此这些药剂对抑制绝经前女性的主要芳香酶无效。在一个实施方案中，内分泌疗法包括给予芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂特别适合于绝经后患者的新辅助内分泌疗法，用于肿瘤的降期(downstaging)以实现保乳治疗。
化学疗法包括给予化学治疗剂。本发明的化学治疗剂或化合物包括抑制细胞生长的化合物和细胞毒性化合物。传统的化学治疗剂通过杀死迅速分裂(大多数癌细胞的主要特性之一)的细胞而起作用。根据本发明，术语“化学治疗剂”或“化学治疗化合物”包括紫杉烷类、铂化合物、核苷类似物、喜树碱类似物、蒽环类药物(anthracycline)和蒽环类药物类似物、依托泊苷(etoposide)、博莱霉素(bleomycin)、长春瑞滨(vinorelbine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、抗代谢物、抗有丝分裂剂(anti-mitotics)和烷基化剂，包括上述公开的与抗体缀合物有关的试剂，及其组合。一个实施方案中，化学疗法是基于铂的，即包括给予基于铂的化合物，例如顺铂(cisplatin)。根据本发明，提及化学治疗剂时包括任何前药，例如酯、盐或衍生物(例如所述试剂的缀合物)。实例为所述试剂与载体物质的缀合物，例如蛋白质结合的紫杉醇，例如白蛋白结合的紫杉醇。优选地，所述试剂的盐是药学上可接受的。化学治疗剂通常以组合给药，通常持续3-6个月。最常见的治疗之一为环磷酰胺加多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin)；属于蒽环类药物和蒽环类药物类似物的组)，称为AC。有时，添加紫杉烷药物(例如多西紫杉醇(docetaxel))，然后将该方案(regime)称为CAT；紫杉烷攻击癌细胞中的微管。因此，在一个实施方案中，化学疗法(例如新辅助化学疗法)包括给予环磷酰胺、蒽环类药物和紫杉烷。产生相等结果的另一种常见的治疗为环磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)(一种抗代谢物)和氟尿嘧啶(fluorouracil)(一种核苷类似物(CMF))。另一种标准的化学治疗疗法包括氟尿嘧啶、表柔比星(epirubicin)和环磷酰胺(FEC)，其可补充紫杉烷(例如多西紫杉醇)或长春瑞滨。
在一个实施方案中，如本文中所用，术语“抗-ERBB2药物”是指抗-ERBB2/HER2抗体，特别是单克隆抗-ERBB2/HER2抗体。单克隆抗-ERBB2/HER2抗体包括曲妥珠单抗
和帕妥珠单抗
其可以单独给药或以组合形式给药。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合也称为ERBB2/HER2的“双阻断”。曲妥珠单抗仅在ERBB2/HER2过表达的癌症中有效。其他单克隆抗体，例如厄妥索单抗(ertumaxomab)
目前正在进行临床试验。可将抗-ERBB2/HER2抗体进一步修饰以包含治疗部分/试剂，例如细胞毒性剂、药物(例如免疫抑制剂)、化学治疗剂或放射性核素或放射性同位素。因此，如果肿瘤治疗方案包括抗-ERBB2/HER2疗法和化学疗法(的组合)，则可以使用缀合至化学治疗剂的抗-ERBB2/HER2抗体。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害且特别是杀死细胞的任何试剂。实例包括美登素(mertansine)或美坦新(emtansine)(DM1)、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium bromide)、吐根碱(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicin)、多柔比星、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素(dihydroxy anthracin)、二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、鹅膏菌素(amanitin)、1-去氢睾酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮质激素(glucocorticoids)、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)和嘌呤霉素(puromycin)及其类似物或同系物。在一个实施方案中，抗体缀合物为曲妥珠单抗(T)-DM1，例如曲妥珠单抗美坦新。用于形成抗体缀合物的其他合适的治疗剂包括但不限于抗代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabin)、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(5-fluorouracil decarbazine))、烷基化剂(例如氮芥(mechlorethamine)、thioepachlorambucil、米尔法兰(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)和洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、环磷酰胺、白消安(busulfan)、二溴甘露糖醇(dibromomannitol)、链脲佐菌素(streptozotocin)、丝裂霉素C和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类药物(例如道诺霉素(以前为柔红霉素(daunomycin))和多柔比星)、抗生素(例如放线菌素D(dactinomycin)(以前为放线菌素)、博莱霉素、光神霉素和氨茴霉素(anthramycin)(AMC))和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春花碱)。在一个优选的实施方案中，治疗剂为细胞毒性剂或放射性毒性剂。在另一个实施方案中，治疗剂为免疫抑制剂。在又一个实施方案中，治疗剂为GM-CSF。在另一个优选的实施方案中，治疗剂为多柔比星、顺铂、博莱霉素、硫酸盐、卡莫司汀、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺或蓖麻毒蛋白A(ricin A)。其他治疗部分包括作用于mRNA和/或蛋白质合成的治疗部分。几种转录抑制剂是已知的。例如，既是转录抑制剂又是DNA损伤剂的放线菌素D插入DNA中，从而抑制了转录的起始阶段。黄酮吡醇(flavopiridol)靶向转录的延长阶段。α-鹅膏蕈碱(α-Arnanitin)直接与RNA聚合酶II结合，从而导致起始阶段和延长阶段均受到抑制。还可以将抗-ERBB2/HER2抗体与放射性同位素(例如碘-131、钇-90或铟-111)缀合，以产生细胞毒性放射性药物。在另一个实施方案中，如本文中所用，术语“抗-ERBB2药物”是指靶向ERBB2/HER2的小化合物，例如拉帕替尼(
或
)、阿法替尼(afatinib)或来那替尼。
辅助疗法是除了首要、主要或初始治疗以外(即之后)给予的治疗。辅助疗法的一个实例为在外科手术后(post-surgically)给予的另外的治疗(例如通过化学疗法)，其中，优选地，已去除所有可检测的疾病，但是由于隐匿性疾病仍存在统计学上的复发风险。新辅助疗法是在主要治疗之前给予的治疗，例如外科手术前的化学疗法(pre-surgicalchemotherapy)。
术语“mRNA”涉及“信使RNA”并且涉及编码肽或蛋白质的“转录物”。mRNA通常包含5'非翻译区(5'-UTR)、蛋白质或肽编码区和3'非翻译区(3'-UTR)。mRNA在细胞内和体外具有有限的半衰期。
根据本发明，mRNA的表达水平是通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定。由于RNA无法在PCR中直接扩增，因此必须使用逆转录酶将其逆转录为cDNA。为此，可以利用一步式RT-qPCR，其将逆转录反应与通过PCR进行的DNA扩增结合在同一反应中。在一步式RT-qPCR中，将RNA模板在含有逆转录酶、DNA聚合酶、引物和探针、dNTP、盐和去污剂的反应混合物中混合。在第一步中，使用靶标特异性逆向引物通过逆转录酶逆转录靶标RNA。然后，使用引物/探针和DNA聚合酶在PCR反应中扩增cDNA。
在一个实施方案中，定量PCR是基于荧光的定量实时PCR，特别是基于荧光的定量实时PCR。基于荧光的定量实时PCR包括使用荧光标记的探针。优选地，荧光标记的探针由用荧光报道物(reporter)染料和猝灭剂(quencher)染料两者标记的寡核苷酸组成(＝双标记探针)。合适的荧光报道物和猝灭剂染料/部分是本领域技术人员已知的，包括但不限于报道物染料/部分6-FAMTM、JOETM、
和淬灭剂染料/部分dabcyl、TAMRATM、BHQTM-l、BHQTM-2或BHQTM-3。探针特异性产物的扩增引起探针的切割(＝扩增介导的探针位移(displacement))，从而产生报道物荧光的增加。反应中荧光的增加与靶标扩增物的增加成正比。通过使用
480II系统(Roche Diagnostics)或Versant kPCR系统(Siemens)或Mx3005P系统(Agilent Technologies)或等同的实时仪器来检测源自探针的荧光，人们可以实时测量荧光的增加。在一个实施方案中，RT-qPCR是使用
480II系统(Roche Diagnostics)进行。在另一个实施方案中，RT-qPCR是使用除
480II系统以外的qPCR系统进行，并将用所述系统获得的结果算术地转换为与用
480II系统获得的结果相对应。分析输出是每个靶标基因/序列的Cq值(Cq＝定量循环)。Cq值(也称为循环阈值(CT)值)通过PCR扩增循环数测定，此后探针的荧光信号超过某个背景信号，其中Cq值为PCR扩增前样本中的靶分子的量的度量。优选地，用合适的软件(例如，Microsoft ExcelTM)或统计软件包(例如，
9.0.0,GraphPadPrism4,Genedata ExpressionistTM)进一步分析Cq值。基于具有已知靶标浓度的标准曲线的Cq结果，可将Cq值转换为绝对靶分子量(例如，ng/μl或分子/μl)。或者，可将靶标量报告为基于参考值的x倍减少或增加的量(＝ΔCq)。与高ΔCq(大差异)相比，低ΔCq值(小差异)表示相对于参考值更高的靶标量。通过从固定值(例如PCR循环数，例如40)中减去ΔCq来重新计算ΔCq是合适的。结果是一个与靶标量直接相关的值(高值＝高量)，并表示为40-ΔCq值，其中一个整数是指靶标量的两倍(例如，值为34表示值为33的量的两倍的量)。根据所需的系统的再现性和精度，可以组合(panel)进行多重参考测定或用校准物(calibrator)的ΔCq重新计算/标准化样本的ΔCq，从而得出ΔΔCq值(1点校准；Pfaffl,2001,NucleicAcid Res.29(9):e45)。优选地，Cq值不通过任何其他可能歪曲Cq值比例的数学运算来转换。通过对特定探针使用不同的荧光基团，还可以在同一反应中多路复用(multiplex)不同的靶标测定。在PCR期间，平行扩增多路复用中的每个靶标，但利用不同的荧光发射分别检测。
在一个实施方案中，如本文中所用，术语“mRNA的表达水平”是指mRNA的绝对表达水平，优选以Cq值给出。在一个实施方案中，Cq值直接用于计算(例如，从其他Cq值中减去)，而无需事先用一个或多个参考基因标准化。
在另一个实施方案中，如本文中所用，术语“mRNA的表达水平”是指mRNA的相对表达水平。
在一个实施方案中，qPCR的扩增效率为90％至110％。优选地，如果qPCR的扩增效率低于90％或高于110％，则校正相应的Cq值以符合100％扩增效率。
优选地，根据本发明使用的引物具有15至30个核苷酸的长度，特别是脱氧核糖核苷酸。在一个实施方案中，设计引物以使得(1)对靶标mRNA序列具有特异性(例如，ERBB2、ESR1、PGR或MKI67)，(2)提供小于150bp(优选小于100bp)的扩增子大小，(3)检测所有已知的编码蛋白质的剪接变体，(4)不包括已知的多态性(例如单核苷酸多态性，SNP)，(5)具有mRNA特异性(考虑外显子/内含子；优选不进行DNA的扩增)，(6)没有二聚的倾向和/或(7)熔解温度Tm为58℃至62℃(优选地，Tm为约60℃)。
如本文中所用，术语“核苷酸”包括天然(天然存在的)核苷酸，其包括选自腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和尿嘧啶(U)的含氮碱基，选自核糖、阿拉伯糖、木糖和吡喃糖的糖，和脱氧核糖(碱基和糖的组合，通常称为“核苷”)，以及一至三个磷酸基团，并且其可形成磷酸二酯核苷基间连接(phosphodiester internucleosidyl linkage)。此外，如本文中所用，“核苷酸”是指核苷酸类似物。如本文中所用，“核苷酸类似物”意指被DNA或RNA聚合酶(以适用者为准)识别并被掺入DNA或RNA链(以适当者为准)中的A、G、C、T或U的类似物(即，包含碱基A、G、C、T或U的核苷酸的类似物)。所述核苷酸类似物的实例包括但不限于5-丙炔基嘧啶(即5-丙炔基-dTTP和5-丙炔基-dCTP)、7-脱氮基嘌呤(7-deazapurine)(即7-脱氮基-dATP和7-脱氮基-dGTP)、氨基烯丙基-dNTP、生物素-AA-dNTP、2-氨基-dATP、5-甲基-dCTP、5-碘-dUTP、5-溴-dUTP、5-氟-dUTP、N4-甲基-dCTP、2-硫代-dTTP、4-硫代-dTTP和α-硫代-dNTP。还包括经标记的类似物(例如荧光类似物，例如DEAC-亚丙基二胺(PDA)-ATP)、基于吗啉代(morpholino)核苷类似物的类似物以及锁核酸(LNA)类似物。
与根据本发明使用的引物结合使用的措辞“对靶标mRNA序列具有特异性”意指在适当的温度和溶液离子强度的条件下，特别是在PCR条件下，引物与靶标mRNA序列的cDNA杂交(即退火)的能力。温度和溶液离子强度的条件决定了杂交的严格性。杂交需要两种核酸(即引物和cDNA)包含互补序列，尽管取决于杂交的严格性，碱基之间可能存在错配。在一个实施方案中，“适当的温度和溶液离子强度的条件”是指在58℃至62℃范围内的温度(优选温度为约60℃)和PCR反应混合物中通常使用的溶液离子强度。在一个实施方案中，引物的序列与靶标mRNA序列的cDNA的相应序列80％、优选85％、更优选90％、甚至更优选95％、96％、97％、98％、99％或100％互补，通过本领域已知的序列比较算法测定。
在一个实施方案中，引物在严格或中等严格杂交条件下与靶标mRNA序列的cDNA杂交。如本文中所定义，“严格杂交条件”涉及在68℃下在5x SSC/5x Denhardt溶液/1.0％SDS中杂交，并在室温下在0.2x SSC/0.l％SDS中洗涤，或涉及本领域公认的其等同物(例如，在60℃下在2.5x SSC缓冲液中进行杂交的条件，然后在37℃下在低缓冲液浓度下数个洗涤步骤，并保持稳定)。如本文中所定义，“中等严格杂交条件”涉及包括在42℃下在3x SSC中洗涤，或本领域公认的其等同物。可以改变盐浓度和温度的参数以实现引物和靶标核酸之间的最佳同一性水平。关于所述条件的指南可在本领域中获得，例如通过J.Sambrook等人编辑,2000,《分子克隆：实验室手册》,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor；和Ausubel等人编辑,1995,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,N.Y.。
优选地，根据本发明使用的探针具有20至35个核苷酸的长度，特别是脱氧核糖核苷酸。在一个实施方案中，设计探针以使得(1)对靶标mRNA序列具有特异性(例如，ERBB2、ESR1、PGR或MKI67)，(2)不包括已知的多态性(例如单核苷酸多态性，SNP)和/或(3)熔解温度Tm比相应的引物的熔解温度Tm高约5℃至8℃。
与根据本发明使用的探针结合使用的措词“对靶标mRNA序列具有特异性”意指在适当的温度和溶液离子强度的条件下，特别是在PCR条件下，探针与靶标mRNA序列的(扩增的)cDNA杂交(即退火)的能力。温度和溶液离子强度的条件决定了杂交的严格性。杂交需要两种核酸(即探针和cDNA)包含互补序列，尽管取决于杂交的严格性，碱基之间可能存在错配。在一个实施方案中，“适当的温度和溶液离子强度的条件”是指在63℃至70℃范围内的温度和PCR反应混合物中通常使用的溶液离子强度。在一个实施方案中，探针的序列与靶标mRNA序列的(扩增的)cDNA的相应序列80％、优选85％、更优选90％、甚至更优选95％、96％、97％、98％、99％或100％互补，通过本领域已知的序列比较算法测定。
在一个实施方案中，探针在如上所定义的严格或中等严格杂交条件下与靶标mRNA序列的(扩增的)cDNA杂交。
如上所定义的探针优选地例如用选自以下的标记进行标记：荧光标记、荧光猝灭标记、发冷光标记、放射性标记、酶标记及其组合。优选地，如上所定义的探针为包含荧光报道物部分和荧光猝灭剂部分的双标记探针。
在一个实施方案中，将表达水平相对于肿瘤样本中的一个或多个参考基因的(平均)表达水平进行标准化。如本文中所用，术语“参考基因”意指在被检验的系统(即癌症)中在RNA转录物/mRNA水平上具有相对不变的表达水平的基因。所述基因可称为管家基因。在一个实施方案中，一个或多个参考基因选自B2M、CALM2、TBP、PUM1、MRLP19、GUSB、RPL37A和CYFIP1。其他合适的参考基因是本领域技术人员已知的。
B2M是指β-2微球蛋白(UniProt：P61769)的基因，CALM2是指钙调蛋白-2(UniProt：P0DP24)的基因，TBP是指TATA-box结合蛋白(UniProt：P20226)的基因，PUM1是指pumilio同源物1(UniProt：Q14671)的基因，MRLP19是指线粒体的39S核糖体蛋白L19(UniProt：P49406)的基因，GUSB是指β-葡萄糖醛酸酶(UniProt：P08236)的基因，RPL37A是指核糖体蛋白L37a(UniProt：P61513)的基因，以及CYFIP1是指与细胞质FMR1相互作用的蛋白1(UniProt：Q7L576)的基因。
在一个实施方案中，根据本发明使用的引物选自WO 2015/024942 A1和/或WO2016/131875 Al中所述的引物，其通过引用的方式纳入本文中。在一个实施方案中，RT-qPCR通过
试剂盒(BioNTech Diagnostics GmbH,Mainz,Germany；还参见Laible M.等人,2016,BMC Cancer 16:398)进行，例如，基本上如实施例2中所记载。
如本文中所用，术语“相对表达水平(REL)”是指相对于一个或多个参考基因(例如本文中所定义的一个或多个参考基因)的表达水平，给定标记基因(例如，ERBB2、ESR1、PGR或MKI67)的表达水平。根据本发明，通过RT-qPCR在mRNA水平(转录水平)上测定表达水平。
在一个实施方案中，相对表达水平(REL)是以ΔCq值给出，其是通过从标记基因的Cq值或平均值/中值Cq值中减去一个或多个参考基因的Cq值或平均值/中值Cq值来计算。在一个实施方案中，ΔCq值是通过以下方式进一步标准化：从所述ΔCq值中减去校准物(例如阳性对照，例如标记基因的体外转录RNA)的ΔCq值，从而得到ΔΔCq值。
在一个实施方案中，给定标记基因(即REL(ERBB2)、REL(ESR1)、REL(PGR)或REL(MKI67))的相对表达水平(REL)是以选自以下的值给出：ΔCq值、ΔΔCq值、X-ΔCq值和X-ΔΔCq值，其中，优选地，X为整数，其中，优选地，该整数为RT-qPCR的PCR循环数，例如40。在一个实施方案中，REL是以X-ΔΔCq值给出，例如40-ΔΔCq值。
在一个实施方案中，ΔCq值的计算如下：患者样本的各个标志物(例如，ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67)的Cq-患者样本的参考基因(例如，B2M和/或CALM2)的Cq(＝计算方法1)。在一个实施方案中，Cq为中值/平均值Cq。如果使用多于一个参考基因，则ΔCq值的计算如下：患者样本的各个标志物的Cq-患者样本的所选参考基因的平均值/中值Cq(＝计算方法2)。
在一个实施方案中，ΔΔCq的计算如下：ΔΔCq＝(患者样本的标志物Cq-参考样本的标志物Cq)-(患者样本的参考基因Cq-参考样本的参考基因Cq)(＝计算方法3)。
在另一个实施方案中，ΔΔCq值的计算如下：(患者样本的标志物Cq-患者样本的参考基因Cq)-(对照样本的标志物Cq-对照样本的参考基因Cq)](＝计算方法4)。在一个实施方案中，Cq为中值/平均值Cq。参考基因的Cq可以为单个参考基因的Cq，或两个或更多个参考基因的平均Cq(称为平均值/中值CombRef)。优选地，在所有分析中使用相同的对照样本(也称为校准物)，并产生相同的RT-qPCR或qPCR结果。在一个实施方案中，校准物为阳性对照(PC)。在一个实施方案中，对照样本为细胞系RNA、体外转录的RNA或DNA寡核苷酸的等摩尔混合物，代表以恒定的比例的标记mRNA或cDNA或标志物扩增子或标志物扩增子的一部分。在一个实施方案中，CALM2和/或B2M用作参考基因，而阳性对照(例如体外转录的RNA)用作对照样本(校准物)。
基因ERBB2(也称为HER2；位置：17q12，注释：染色体：17；NC_000017.10；UniProt：P04626)编码受体酪氨酸激酶的表皮生长因子(EGF)受体家族的成员。已在包括乳腺肿瘤和卵巢肿瘤在内的许多癌症中报道了该基因的扩增和/或过表达。在NCBI数据库中，列出了ERBB2的两种mRNA变体，其编码两个蛋白质版本。蛋白质和mRNA序列可以在登录号NM_00l005862.l(受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2同种型b)和NM_004448.2(受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2同种型前体)下找到。
基因ESR1(位置：6q25，注释：染色体6，NC_000006.11；UniProt：P03372)编码雌激素受体(ER)，所述雌激素受体(ER)为一种配体激活的转录因子，其由几个对于激素结合、DNA结合和转录的激活均很重要的结构域组成。已知雌激素受体参与包括乳腺癌、子宫内膜癌和骨质疏松症在内的病理过程。已知四种ESR1 mRNA变体，其中转录变体的5'UTR不同和/或使用不同的启动子，但每种变体都编码相同的蛋白质。
基因PGR(也称为PR；位置：11q22-q23，注释：染色体：11；NC_000011.9；UniProt：P06401)编码黄体酮受体。类固醇激素(例如黄体酮)及其受体参与真核基因表达的调节，并影响靶组织中的细胞增殖和分化。该基因在第一个外显子中使用两个不同的启动子和翻译起始位点，以产生两个mRNA同种型A和B。这两个同种型除了在同种型B的N端中发现的另外的165个氨基酸以外均相同。
基因MKI67(也称为Ki67；位置：10q26.2，注释：染色体：10；NC_000010.10；UniProt：P46013)编码与细胞增殖有关并且可能是细胞增殖所必需的核内蛋白。已经描述了两种mRNA变体。一个相关的假基因存在于10号染色体上。
在本发明的一个实施方案中，术语“乳腺肿瘤样本”是指从癌症患者中分离的乳腺肿瘤组织样本(例如，乳腺肿瘤的活检组织或切除组织)。在一个优选的实施方案中，乳腺肿瘤组织样本为乳腺肿瘤组织样本的冷冻切片(cryo-section)或为化学固定的乳腺肿瘤组织样本。在一个更优选的实施方案中，乳腺肿瘤组织样本为福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的乳腺肿瘤组织样本。在一个实施方案中，乳腺肿瘤样本为从乳腺肿瘤组织样本中提取的(总)RNA。在一个特别优选的实施方案中，乳腺肿瘤样本为从FFPE乳腺肿瘤组织样本中提取的(总)RNA。在另一个实施方案中，乳腺肿瘤样本为从一个或多个CTC中提取的一个或多个循环肿瘤细胞(CTC)或(总)RNA的样本。本领域技术人员能够进行RNA提取步骤。例如，可以使用高纯度RNA石蜡试剂盒(Roche,Basel,Switzerland)、XTRAKT RNA提取试剂盒XL(Stratifyer Molecular Pathology,Cologne,Germany)或
提取试剂盒(BioNTech Diagnostics GmbH,Mainz,Germany)从FFPE肿瘤组织的5至10μm卷状物(curl)中提取总RNA。还可以将待使用/测试的样本材料存储在冰箱中，并在解冻各个样本材料后的适当时间点进行本发明的方法。在开始/给予乳腺癌治疗之前，从乳腺癌患者中获得“治疗前”的乳腺癌样本。
在一个实施方案中，所述方法包括，在计算su之前：
通过RT-qPCR在治疗前乳腺肿瘤样本中测定ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平。
在一个实施方案中，未测定除ERBB2、ESR1、PGR和MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因的mRNA的表达水平，优选地未测定相对表达水平。
在一个实施方案中，新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则新辅助化学疗法伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和/或ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，对ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.35(±0.05):1(±0.15):0.39(±0.06):1.53(±0.23)；或
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.41(±0.06):1(±0.15):0.23(±0.03):1.76(±0.26)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESR1)·REL(ESR1)-WF(PGR)·REL(PGR)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESR1)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)；或
su＝-13.413+0.117·REL(ERBB2)-0.288·REL(ESR1)-0.067·REL(PGR)+0.508·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESR1)·REL(ESR1)+WF(PGR)·REL(PGR)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝6.394-0.099·REL(ERBB2)+0.279·REL(ESR1)+0.108·REL(PGR)-0.426·REL(MKI67)；或
su＝13.413-0.117·REL(ERBB2)+0.288·REL(ESR1)+0.067·REL(PGR)-0.508·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s的范围为0至100。
在一个实施方案中，su通过使用下式来计算：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESR1)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)，并且
其中，所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s通过使用下式来计算：
s＝(su+3.960)·18.191(四舍五入至0个小数位)，
其中 如果(su+3.960)·18.191<0 s＝0，和
如果(su+3.960)·18.191>100 s＝100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；和
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性。
用于本文中所述公式的适合基线以及预定义阈值/临界值(cut-off)，例如，在“低的pCR可能性”或“高的pCR可能性”或预后阈值/临界值中将pCR分数二分的阈值/临界值，可容易地由技术人员基于他或她的常识和本文中所提供的技术指导(参见实施例)确定。例如，在训练测试环境(training-testing setting)中的一致性研究可用于定义和验证合适的阈值/临界值。在一个实施方案中，阈值/临界值是基于一项或多项先前的临床研究进行定义。此外，可以进行另外的临床研究以建立和验证阈值/临界值。阈值/临界值可通过本领域已知的技术来确定/定义。在一个实施方案中，在通过分区测试、ROC分析或其他统计方法的训练群组(cohort)中，阈值/临界值是基于pCR、总体生存率(OS)、无病生存率(DFS)和/或无远处复发生存率(DRFS)的数据来确定/定义，并且优选地取决于特定的临床效用(例如，通过使用SAS软件
9.0.0)。
在另一个方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化学疗法后的病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平，计算未标度化评分(su)，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中ERBB2的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，ESR1的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中ERBB2的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，ESR1的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关。
在一个实施方案中，其中所述方法包括，在计算su之前：
通过RT-qPCR在治疗前乳腺肿瘤样本中测定ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平。
在一个实施方案中，未测定除ERBB2、ESR1和MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因的mRNA的表达水平，优选地未测定相对表达水平。
在一个实施方案中，新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则新辅助化学疗法伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和/或ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，对ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(MKI67)＝0.34(±0.05):1(±0.15):1.61(±0.24)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESR1)·REL(ESR1)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-15.209+0.114·REL(ERBB2)-0.335·REL(ESR1)+0.539·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESR1)·REL(ESR1)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝15.209-0.114·REL(ERBB2)+0.335·REL(ESR1)-0.539·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s的范围为0至100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；和
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性。
在另一个方面，本发明涉及预测乳腺癌患者在新辅助化学疗法后的病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ESR1和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平，计算未标度化的评分(su)，其中
(i)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中ESR1的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关；或
(ii)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中ESR1的mRNA的较高的表达水平与较高的su相关，以及MKI67的mRNA的较高的表达水平与较低的su相关。
在一个实施方案中，所述方法包括，在计算su之前：
通过RT-qPCR在治疗前乳腺肿瘤样本中测定ESR1和MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平。
在一个实施方案中，未测定除ESR1和MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因的mRNA的相对表达水平，优选地未测定相对表达水平。
在一个实施方案中，新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则新辅助化学疗法伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和/或ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，在su的计算中，对ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ESR1):REL(MKI67)＝1(±0.15):1.63(±0.24)。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝基线-WF(ESR1)·REL(ESR1)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较高的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-10.625-0.324·REL(ESR1)+0.527·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝-基线+WF(ESR1)·REL(ESR1)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESR1)为REL(ESR1)的权重因子，以及WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
在一个实施方案中，较低的评分su表示较高的pCR可能性，并且其中su通过使用下式计算：
su＝10.625+0.324·REL(ESR1)-0.527·REL(MKI67)。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用下式来计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
在一个实施方案中，所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s的范围为0至100。
在一个实施方案中，
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；和
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，而等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性。
在另一个方面，本发明涉及用于为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗的方法，所述方法包括：
计算如上所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的表达水平(优选相对表达水平)的未标度化评分(su)，以及任选地，如上所定义的pCR的预测可能性q，或如上所定义的临床评分s；并且
基于su和任选地q或s，为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则
-如果su和任选地q或s，等于或大于预定义阈值，则选择新辅助化学疗法；和/或
-如果su和任选地q或s，小于预定义阈值，则选择选自辅助化学疗法、非化学疗法的治疗和内分泌疗法的乳腺癌治疗；和
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则
-如果su和任选地s，小于预定义阈值，则选择新辅助化学疗法；
-如果q等于或大于预定义阈值，则选择新辅助化学疗法；
-如果su和任选地s，等于或大于预定义阈值，则选择选自辅助化学疗法、非化学疗法的治疗和内分泌疗法的乳腺癌治疗；和/或
-如果q小于预定义阈值，则选择选自辅助化学疗法、非化学疗法的治疗和内分泌疗法的乳腺癌治疗。
在一个实施方案中，如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则如果su和任选地q或s小于预定义阈值，则将乳腺癌患者排除在新辅助化学疗法之外。
在一个实施方案中，如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则如果su和任选地s等于或大于预定义阈值和/或如果q小于预定义阈值，则将乳腺癌患者排除在新辅助化学疗法之外。
在一个实施方案中，所述方法包括，在计算su和任选地q或s之前：
通过RT-qPCR在治疗前乳腺肿瘤样本中测定ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的表达水平，优选相对表达水平。
在一个实施方案中，新辅助化学疗法或辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，内分泌疗法在辅助或新辅助治疗中给予。
在一个实施方案中，如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则新辅助化学疗法或内分泌疗法伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和/或ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则如果su和任选地q或s小于预定义阈值，则选择内分泌疗法。在另一个实施方案中，如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则如果su和任选地s等于或大于预定义阈值和/或如果q小于预定义阈值，则选择内分泌疗法。
在一个实施方案中，内分泌疗法在新辅助治疗中给予。在一个实施方案中，内分泌疗法包括给予芳香酶抑制剂。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌(例如管腔型且ESR1-阳性或PGR-阳性)，并且如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则内分泌疗法伴随抗-ERBB2药物和/或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的给药。在一个实施方案中，抗-ERBB2药物包含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一个实施方案中，TKI选自来那替尼和拉帕替尼。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌(例如管腔型且ESR1-阳性或PGR-阳性)，并且如果乳腺癌为ERBB2-阴性乳腺癌，则内分泌疗法伴随CDK4/6抑制剂和/或Pi3KCa或mTOR抑制剂的给药。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼和帕博西尼。在一个实施方案中，mTOR抑制剂为依维莫司。在一个实施方案中，pi3KCa抑制剂为阿培利司。
在另一个方面，本发明涉及在乳腺癌患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括：
通过使用如上所定义的方法为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗；和
将所选择的乳腺癌治疗给予乳腺癌患者。
在一个实施方案中，乳腺癌治疗包括新辅助化学疗法，其中，优选地，新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
在一个实施方案中，乳腺癌治疗包括内分泌疗法，其中，优选地，内分泌疗法在辅助或新辅助治疗中给予。
在一个实施方案中，如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则新辅助化学疗法或内分泌疗法伴随抗-ERBB2药物的给药。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和/或ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，内分泌疗法在新辅助治疗中给予。在一个实施方案中，内分泌疗法包括给予芳香酶抑制剂。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌(例如管腔型且ESR1-阳性或PGR-阳性)，并且如果乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则内分泌疗法伴随抗-ERBB2药物和/或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的给药。在一个实施方案中，抗-ERBB2药物包含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一个实施方案中，TKI选自来那替尼和拉帕替尼。
在一个实施方案中，乳腺癌为i)管腔型乳腺癌，和ii)ESR1-阳性和/或PGR-阳性乳腺癌(例如管腔型且ESR1-阳性或PGR-阳性)，并且如果乳腺癌为ERBB2-阴性乳腺癌，则内分泌疗法伴随CDK4/6抑制剂和/或Pi3KCa或mTOR抑制剂的给药。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼和帕博西尼。在一个实施方案中，mTOR抑制剂为依维莫司。在一个实施方案中，pi3KCa抑制剂为阿培利司。
在另一个方面，本发明涉及用于如上所定义的乳腺癌的治疗方法的化学治疗化合物，例如紫杉烷。
在另一个方面，本发明涉及用于如上所定义的乳腺癌的治疗方法的内分泌治疗药物。
在另一个方面，本发明涉及在乳腺癌治疗后对乳腺癌患者中的乳腺癌进行预后的方法，所述方法包括：
计算如上所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的表达水平(优选相对表达水平)的未标度化评分(su)，以及任选地，如上所定义的pCR的预测可能性q，或如上所定义的临床评分s，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的su和任选地q或s，表示预后不良(negative prognosis)，和/或小于预定义阈值的su和任选地q或s，表示预后良好(positive prognosis)；和
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则i)等于或大于预定义阈值的su和任选地s，表示预后良好，和/或小于预定义阈值的su和任选地s，表示预后不良，并且ii)等于或大于预定义阈值的q表示预后不良，和/或小于预定义阈值的q表示预后良好。
在一个实施方案中，所述方法包括，在计算su和任选地q或s之前：
通过RT-qPCR在治疗前乳腺肿瘤样本中测定ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的相对表达水平，优选相对表达水平。
在一个实施方案中，预后良好包括无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的增加的/高得到可能性。
在一个实施方案中，预后不良包括无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的降低的/低的可能性。
关于癌症的术语“复发”包括在起源疾病的相同位点和器官处肿瘤细胞的再次发生，甚至在癌症的初始诊断和治疗多年后仍可能出现的转移，或局部事件，例如肿瘤细胞浸润到局部淋巴结。“远处复发”是指癌细胞已扩散(转移)至身体局部淋巴结以外的远处部位(即另一个器官)的情况。无复发生存率通常定义为从随机分组到第一次复发、再发(relapse)、继发癌症或死亡的时间。
术语“转移”意指癌细胞从其原始部位扩散到身体的另一个部位。转移的形成是一个非常复杂的过程，并且取决于恶性细胞从原发性肿瘤上的脱离，细胞外基质的侵袭，内皮基底膜的渗透进入体腔和血管，然后经血液运输后，靶器官的浸润。最后，新肿瘤在靶位点的生长取决于血管生成。即使在去除原发性肿瘤之后，肿瘤转移也经常发生，因为肿瘤细胞或组分可能保留并发展出转移潜力。
在一个实施方案中，乳腺癌治疗包括新辅助或辅助化学疗法。
在一个实施方案中，乳腺癌治疗包括辅助内分泌疗法。
在一个实施方案中，如上所定义的本发明的方法不包括任何其他诊断步骤，例如组织学肿瘤分级或确定(腋窝)淋巴结状态。在一个实施方案中，所述方法不包括任何涉及免疫组织化学(IHC)的步骤。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括考虑一种或多种临床因素，例如组织学肿瘤等级、(腋窝)淋巴结状态、肿瘤大小、患者年龄等。
在另一个方面，本发明涉及试剂盒在如上所定义的方法中的用途，其中所述试剂盒包含：
至少一对ERBB2-特异性引物；
至少一对ESR1-特异性引物；
至少一对PGR-特异性引物；和/或
至少一对MKI67-特异性引物。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含：
至少一对ESR1-特异性引物；和
至少一对MKI67-特异性引物。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含：
至少一对ERBB2-特异性引物；
至少一对ESR1-特异性引物；和
至少一对MKI67-特异性引物。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含：
至少一对ERBB2-特异性引物；
至少一对ESR1-特异性引物；
至少一对PGR-特异性引物；和
至少一对MKI67-特异性引物。
在一个实施方案中，试剂盒还包含至少一种ERBB2-特异性探针、至少一种ESR1-特异性探针、至少一种PGR-特异性探针和/或至少一种MKI67-特异性探针。在一个实施方案中，试剂盒包含至少一种ESR1-特异性探针和至少一种MKI67-特异性探针。在一个实施方案中，试剂盒还包含至少一种ERBB2-特异性探针、至少一种ESR1-特异性探针和至少一种MKI67-特异性探针。在一个实施方案中，试剂盒还包含至少一种ERBB2-特异性探针、至少一种ESR1-特异性探针、至少一种PGR-特异性探针和至少一种MKI67-特异性探针。
在一个实施方案中，试剂盒还包含至少一对参考基因-特异性引物，和任选地至少一个参考基因-特异性探针。在一个实施方案中，参考基因选自B2M、CALM2、TBP、PUM1、MRLP19、GUSB、RPL37A和CYFIP1。在一个实施方案中，B2M和/或CALM2用作参考基因。
优选地，引物和/或探针如上文进一步定义。在一个实施方案中，引物提供的扩增子大小小于150bp，优选小于100bp。在一个实施方案中，探针的检测是基于扩增介导的探针位移。在一个实施方案中，探针为包含荧光报道物部分和荧光猝灭剂部分的双标记探针。
在一个实施方案中，试剂盒不包含对另外的非参考基因具有特异性的任何引物和/或探针。换言之，试剂盒中不包含对除ERBB2、ESR1、PGR和MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因具有特异性的引物和/或探针。在一个实施方案中，试剂盒中不包含对除ERBB2、ESR1、MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因具有特异性的引物和/或探针。在另一个实施方案中，试剂盒中不包含对除ESR1和MKI67和任选地一个或多个参考基因以外的基因具有特异性的引物和/或探针。
在一个实施方案中，试剂盒还包含至少一种对照RNA样本。在一个实施方案中，至少一种对照RNA样本用作阳性对照和/或对照样本(校准物)，其中，优选地，所述至少一种对照RNA样本包含编码一个或多个选自ERBB2、ESR1、PGR、MKI67的基因和一个或多个参考基因的一种或多种基因产物(或其部分)的合成mRNA。在一个实施方案中，一个或多个参考基因选自B2M、CALM2、TBP、PUM1、MRLP19、GUSB、RPL37A和CYFIP1。在一个实施方案中，B2M和/或CALM2用作参考基因。
在一个实施方案中，试剂盒还包含逆转录酶和DNA聚合酶。在一个实施方案中，逆转录酶和DNA聚合酶以酶混合物的形式提供，其允许一步式RT-qPCR。
在一个实施方案中，试剂盒可还包含DNA酶和DNA酶反应缓冲液。
如本文中所用，术语“成套部件(kit of parts)(简称：试剂盒)”是指包括一个或多个容器以及任选地数据载体的制造制品。所述一个或多个容器可以填充有一种或多种上述工具或试剂。试剂盒中可包括另外的容器，其包含例如稀释剂、缓冲液和其他试剂(例如dNTP)。所述数据载体可以为非电子数据载体，例如图形数据载体，例如信息传单、信息表、条形码或访问代码(access code)；或电子/计算机可读数据载体，例如光盘(CD)、数字多用盘(DVD)、微芯片或其他基于半导体的电子数据载体。访问代码可允许访问数据库，例如因特网数据库、集中式数据库或分散式数据库。所述数据载体可包含在本发明的方法中使用的试剂盒的说明书。数据载体可包含mRNA的(相对)表达水平的阈值或参考水平或根据本发明的方法计算的分数的阈值或参考水平。在数据载体包含允许访问数据库的访问代码的情况下，所述阈值或参考水平被存储在该数据库中。此外，数据载体可包含关于如何进行本发明的方法的信息或指令。
在一个实施方案中，试剂盒为
试剂盒(BioNTech DiagnosticsGmbH,Mainz,Germany；还参见Laible M.等人,2016,BMC Cancer 16:398)。
在另一个方面，本发明涉及如上所定义的预测乳腺癌患者在新辅助化学疗法后的病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，如上所定义的为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗的方法，或如上所定义的在乳腺癌治疗后对乳腺癌患者的乳腺癌进行预后的方法，其由计算机实施或部分由计算机实施。
术语“部分由计算机实施的方法”是指这样的方法，其中仅特定步骤(例如，计算步骤)是由计算机实施，而该方法的其他步骤则不是。
在另一个方面，本发明涉及数据处理设备/装置/系统，其包括用于执行如上所定义的由计算机实施或部分由计算机实施的方法的工具。
在另一个方面，本发明涉及计算机程序，其包括指令，当该程序由计算机执行时，该指令使计算机执行如上所定义的由计算机实施或部分由计算机实施的方法。
在另一个方面，本发明涉及暂时性或非暂时性的计算机可读数据载体，其上存储有如上所定义的计算机程序。
本发明特别提供预测在新辅助化学疗法(特别是基于紫杉烷的化学疗法)后的乳腺癌的病理完全缓解(pCR)的方法，其优选包括给予针对ERBB2-阳性乳腺癌的抗-ERBB2药物。该预测是基于治疗前乳腺肿瘤样本(例如FFPE活检材料)而做出。本发明提供基因表达谱算法/评分，其表明基于mRNA标志物ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的表达的pCR可能性。
本发明还提供了临界值(cut-off)(在本文中也称为“阈值”)，基于该临界值可以将乳腺癌分类为在乳腺癌治疗后具有高或低的pCR的可能性。除了使用临界值进行这种二元(binary)分类以外，还可以计算每个样本的各自的pCR的预测可能性。
本发明提供的方法和算法/评分也可以用于提供在乳腺癌治疗后(例如仅新辅助化疗或内分泌治疗)乳腺癌患者的预后信息。pCR的可能性是无远处复发生存率(DRFS)，无病生存率(DFS)和/或总生存率(OS)的有力的预测指标。例如，可能达到pCR的患者应使用新辅助化疗治疗。但是，对于极有可能无法达到pCR的患者，必须考虑新辅助化疗的其他益处(例如部分缓解(partial response))是否足以重要到选择这种治疗。在基于算法/评分，患者极有可能无法达到pCR的情况下，可以考虑进行辅助化疗或通常将患者排除在化疗之外。尽管适用于所有类型的乳腺癌，特别是原发性乳腺癌，但本发明提供的评分在患有管腔型乳腺癌和/或在患有ESR1和/或PGR阳性乳腺癌的患者的亚组(subset)中显示出特别的临床应用(ESR1或PGR阳性；ERBB2/HER2阳性或阴性)。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：使用
方案从FFPE样品中分离总RNA
用福尔马林固定肿瘤组织并随后将其包埋在石蜡中，这是临床病理学的标准方法，可长期保存样本。由于FFPE样品中核酸的化学修饰，因此需要特殊的方案来提取可扩增的核酸。为此需要三个步骤：(1)除去石蜡，(2)裂解组织并释放RNA(如果需要，对核酸进行去修饰)，(3)通过几个洗涤步骤纯化RNA。
第一步，将FFPE切片中包含的石蜡在优化的裂解缓冲液中液化。随后添加蛋白酶K使组织裂解并且释放细胞的核酸(RNA和DNA)。在为有效富集RNA而优化的结合缓冲液中，将RNA结合到磁性颗粒上，该磁性颗粒被锗功能化并实现了非常有效的RNA结合。然后，在若干个越来越严格的洗涤步骤中洗涤已结合至磁性颗粒的RNA，以确保有效去除蛋白质和PCR抑制物质，随后在洗脱缓冲液中洗脱。洗脱液可直接用于适合的分子生物学分析中，例如逆转录、RT-qPCR、微阵列或NGS应用。可以通过RT-qPCR方法或UV/VIS分光光度法进行定量。为了在
RTqPCR中使用
洗脱液(参见下文)，不需要消化可能残留的RNA。
实施例2：使用
试剂盒测量生物标志物的基因表达水平
为了通过PCR测定转录水平上生物标志物的表达水平，必须首先通过逆转录酶将RNA转录成互补DNA(cDNA)(所谓的第一链合成)。然后通过DNA聚合酶扩增标志物特异性cDNA，并且使用荧光标记的水解探针在PCR中实时检测扩增。RT-qPCR在
测定中以一步反应进行，即RNA的逆转录及随后DNA的PCR在同一反应混合物中连续进行。除了酶(逆转录酶和DNA聚合酶)以外，酶混合物还包含dNTPs以及盐和PCR添加剂。对于
RT-qPCR，酶混合物中补充水、测定混合物和RNA样品。
在这三种测定混合物的每一种中，将两种测定(测定＝对各自靶序列具有特异性的引物对和探针)结合(＝双路(duplexed))。使用具有不同荧光团标记的水解探针，已实现在双路测定中同时检测两个靶标；在每种测定混合物中，一种测定中使用FAM，另一种测定中使用JOE进行检测。水解探针已经分别在5'端使用荧光染料和在3'端使用淬灭剂进行修饰。只要淬灭剂紧邻染料，淬灭剂就可以抑制染料的荧光。在扩增过程中，探针与靶序列结合。由于DNA聚合酶的核酸外切酶活性，结合的探针被降解，染料和淬灭剂分离。在每个循环结束时测量的所得的荧光与合成产物的量成正比。在使用水解探针的实时PCR测定中，将为获得大于背景信号的荧光信号所需的PCR循环的次数用作反应开始时存在的靶标分子数量的度量。将在其中可以检测到高于背景信号的信号的PCR循环称为定量循环(Cq)。在相对表达分析中，确定靶标测定和参照测定的Cq值之差(＝ΔCq)，以补偿RNA起始材料量的变化。此外，ΔCq值相对于校准品进行偏移，以校正一个制造商的不同仪器的运行间和仪器间的差异(ΔΔCq)。
选择标志物特异性引物和探针的方式是，在没有靶基因RNA或在存在不期望的序列或分析物(例如基因组DNA)的情况下，不会发生扩增和/或检测，而目的靶基因则被灵敏地检测到。合适的引物记载于例如WO 2015/024942 A1和/或WO 2016/131875 A1中。
使用
试剂盒，每次RT-qPCR运行都要分析至少一个患者样本。此外，在每次运行中都会分析外部对照，以确定运行的有效性/无效性。为此，
试剂盒中提供了还可作为校准品的阳性对照RNA(阳性对照＝PC)和水(用于制备反应物以及阴性对照＝NC)。每个患者样本/对照都用每一种测定混合物(1、2和3)进行分析。该分析一式三份进行，因此每个样品/对照都进行3x3＝9个反应。测定混合物1包含用于生物标志物ERBB2(FAM)和ESR1(JOE)的测定，测定混合物2包含生物标志物测定MKI67(FAM)和参照测定B2M(JOE)，测定混合物3包含生物标志物测定PGR(FAM)和参照测定CALM2(JOE)。两种参照测定用于确定是否存在足够的分析物(RNA)来用于分析患者样本。无效的样本不得用于计算结果。对于有效样本(足够的RNA)，以结合参照的计算开始分析(CombRefSample，B2M和CALM2的中值Cq值的几何平均值)。然后，通过从生物标志物ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的四个中值Cq值中减去CombRefSample来确定标志物特异性ΔCqSample值。
然后，使用校准品通过减去校正值ΔCqPC来校正所得的标志物特异性ΔCq值。从阳性对照的各标志物Cq值中减去CombRefPC(CombRefPC，阳性对照PC的B2M和CALM2的中值Cq值的几何平均值)，以计算标志物特异性校正值。
在使用
ΔCqSample＝(中值Cq[MarkerSample]-[CombRefSample]),
和
ΔCqPC＝(中值Cq[MarkerPC]-[CombRefPC])条件下，
得到ΔΔCq值
ΔΔCq＝ΔCqSample-ΔCqPC。
通过从PCR循环的总数(40)中减去ΔΔCq值即可获得最终结果(40-ΔΔCq值)，从而使测试结果与标志物表达呈正相关，一种有助于解释临床决策的格式。
对于肿瘤亚型，基于临床验证的阈值(临界值)，将标志物特异性40-ΔΔCq值二分为“阳性”或“阴性”。另外，报告了每个定量标志物测定的连续值。然后可以将这四种标志物结果(阳性/阴性)的组合用于确定肿瘤样品的分子亚型(表1)。因此，为确定亚型，必须在一次运行中分析所有的三种测定混合物，以获得样品的四个40-ΔΔCq值。
表1：根据第13thSt Gallen指南(Goldhirsch A.等，2013，Ann Oncol.24(9):2206-2223)，
单标志物的翻译得到分子亚型
| ERBB2 | ESR1 | PGR | MK167 | St Gallen亚型 |
| 阳性 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | 管腔B型样(HER2阳性) |
| 阳性 | 阳性 | 阳性 | 阴性 | 管腔B型样(HER2阳性) |
| 阳性 | 阳性 | 阴性 | 阳性 | 管腔B型样(HER2阳性) |
| 阳性 | 阳性 | 阴性 | 阴性 | 管腔B型样(HER2阳性) |
| 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阳性 | 未定义 |
| 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | 未定义 |
| 阳性 | 阴性 | 阴性 | 阳性 | HER2阳性(非管腔) |
| 阳性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | HER2阳性(非管腔) |
| 阴性 | 阳性 | 阳性 | 阳性 | 管腔B型样(HER2阴性) |
| 阴性 | 阳性 | 阳性 | 阴性 | 管腔A型样 |
| 阴性 | 阳性 | 阴性 | 阳性 | 管腔B型样(HER2阴性) |
| 阴性 | 阳性 | 阴性 | 阴性 | 管腔B型样(HER2阴性) |
| 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阳性 | 未定义 |
| 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | 未定义 |
| 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 三阴性(导管) |
| 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 三阴性(导管) |
实施例3：未标度化的评分的训练(评分1)
以在2000年至2015年间在Erlangen大学诊所(德国)接受了新辅助化疗的患者的常规FFPE活检样本组训练未标度化的评分。选择具有足够的可用于切片的组织的样品之后(20％的最小肿瘤细胞含量且足够用于
测试(有效结果)的RNA)，将总共598个样品纳入研究中。对根据制造商的说明使用核酸分离试剂盒
从每个样品的10μm卷状物(curl)中提取的RNA，根据制造商说明进行
测试(德国，Maniz，BioNTech Diagnostics GmbH)。
测量是在
480II(Roche Diagnostics)上进行。群组中的样本也满足了这些纳入/排除标准。
纳入标准
-Erlangen大学诊所(德国)的妇科的女性患者
-年龄：至少18岁
-在2008年1月至2014年12月被诊断为浸润性乳腺癌并且使用新辅助化疗治疗
-转移的状态：M0
-如果患者是激素受体阳性，则按照指南的建议，进行包括蒽环类+环磷酰胺和紫杉烷(加曲妥珠单抗用于ERBB2/HER2阳性患者)的新辅助化疗之后，进行手术，然后进行抗激素治疗。
-患者签署的知情同意书(ICF)
-必须从治疗前评估中获得有关以下参数的信息：
■患者的年龄
■肿瘤尺寸
■ER状态(阳性/阴性和阳性染色细胞％)
■PR状态(阳性/阴性和阳性染色细胞％)
■HER2状态(IHC评分/显色原位杂交(CISH)扩增比率)
■Ki-67状态(阳性/阴性和阳性染色细胞％)
■组织学肿瘤分级
■腋窝淋巴结状况
■在初诊后可获得最多达十年的关于以下的随访信息：
■pCR(ypT0ypN0)
■按照Sinn(22)的消退分级
■局部复发
■远处转移
■疾病特异性生存率(DSS)(如果测定)
■DDFS(或DRFS)
■DFS
■OS
排除标准
-组织材料不足
-继发性恶性肿瘤
-初诊时怀疑有转移性病变
为了生成预测评分，样本组仅限于具有年龄、体重指数(BMI)、临床确定的肿瘤大小(cT)、临床确定的结状态(cN)和根据Elston和Ellis的肿瘤分级的完整临床信息的样本(N＝462)。四种生物标志物的整合是通过以下方式完成的：赋予肿瘤侵袭性的两种基因ERBB2和MKI67在以较高水平表达时导致较高评分，而这两种基因ESR1和PGR在表达较高时导致较低评分。
使用多变量逻辑(logistic)回归，以每个样本的四个
40-ΔΔCq值作为预测指标并且以pCR的出现(是/否)作为反应来建立未标度化的评分。pCR被定义为(ypT0ypN0)。由逻辑回归得到的未标度化的评分为(su＝未标度化的的评分；REL(ERBB2)，REL(ESR1)，REL(PGR)，REL(MKI67)＝在40-ΔΔCq中利用
试剂盒确定的相对表达水平)：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESR1)-0.108·REL
(PGR)+0.426·REL(MKI67)(＝“评分1”)
可以在整个公式中交换符号(+/-)，从而得到与非pCR而不是pCR相关的评分。
由未标度化的评分得到的结果可以用以下方式解释，其中su＝未标度化的评分：
以上评分是以从
480II qPCR仪器获得的数据进行训练的。为了将评分应用到从除了
480II以外的qPCR平台得到的数据中，可以将该平台得到的40-ΔΔCq值转换为该样本在
480II系统上预期的40-ΔΔCq值。40-ΔΔCq值的这种转换可以通过使用线性方程式来完成，或者通过将预定义的Cq值与各个40-ΔΔCq值相加，或从各个40-ΔΔCq值中减去预定义的Cq值来完成，从而模拟
480II表达值。另一种可能的方法是将评分转移到另一个平台。在使用
480II系统和另一个平台测量相同样本的数据集中，来自另一个平台的40-ΔΔCq值可用作预测指标，以确定从使用线性回归分析在
480II系统上测定的相同样本的40-ΔΔCq值而计算的pCR评分。
实施例4：临床评分和阈值的发展
为了使已建立的评分(评分1；请参阅示例3)能够适用于临床常规程序中，将未标度化的评分转换以适合0至100范围。在日常实践中这种格式可以允许更好的解释性。评分的上边界和下边界(0和100)是使用未标度化的评分值在具有训练群组的有效MammaTyper结果的完整样本集中的分布来设置的(图1)，其中将0.5％和99.5％百分位数分别用作最小值(0)和最大值(100)。采用这种方法，用于再标度化的评分/临床常规评分“s”的公式为(su＝未标度化的评分)：
如果{su+3.960)·18.191<0 s＝0
如果{su+3.960)·18.191>100 s＝100
否则 s＝(su+3.960)·18.191(四舍五入到0个小数位)
评分的临床意义还表现为数值在使用
测定进行分析的其他两个群组中的分布，所述
测定为：S080研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00149214)和第1次
内分泌研究——分别参见图2和图3。S080研究代表使用新辅助化疗治疗的患者的高风险群组，第1次
内分泌研究代表仅接受内分泌治疗的患者的低风险群组。由于达到pCR的预测可能性与肿瘤的侵袭性相关，因此高的pCR评分评分代表侵袭性肿瘤，而低的pCR评分代表复发风险较低的肿瘤。
阈值的建立
使用本文记载的评分的临床决策可以基于能够确定的各样本的pCR的预测可能性，也可以基于使用决策阈值的二元输出结果(高/低的pCR的预测可能性)。根据不同的原理建立了几个决策阈值。这些阈值已在Techno/Prepare群组中得到验证(参见下文中的实施例7)。
表2.基于所示出的评分的临界值，将样本分为“低”和“高”的pCR的预测可能性。25％分位数用于描述性分析，并标记一组具有特别低的pCR可能性的肿瘤。
将训练研究中的四分位数用作阈值，可以看到乳腺癌亚型在临床意义上的分离。
表3.在第3次新辅助研究中，
管腔型B样的样本在临床评分的全部4个四分位数中的分布。
结果示于图4和图5。
实施例5：在独立群组(S080)中评分评分1的验证
用于验证评分1的第一组样本(实施例3和4)是取自被招募于S080新辅助化疗试验中的患者的常规FFPE活检(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00149214)。使用试剂盒从由每个样本制备的10μm卷状物中提取总RNA(参见实施例1)。然后对总RNA进行
RT-qPCR测试(参见实施例2)，以在
480II上，在mRNA水平上对四种乳腺癌标志物HER2/ERBB2、ER/ESR1、PgR/PGR和Ki67/MKI67进行相对定量。
有效的
结果和有关达到pCR的信息(是/否)可以从105个所包括的样本中的91个获得。
在该独立群组中对评分进行ROC分析得到较高的AUC值，这反映了评分的高的预测能力(图6)。
表4.来自S080研究的样本中三个评分的ROC分析的AUC值。
实施例6：内分泌群组的预后信息
为了分析评分1(实施例3和4)是否也包含仅使用内分泌疗法治疗的患者的预后信息，对于第1次内分泌研究中的临床评分进行了ROC分析以预测远处事件。为了比较，在完整的数据集上(最佳拟合)生成了用于预测远处事件的最佳评分。
在该分析中获得的AUC证明了该评分还可以预测辅助内分泌治疗环境中的远处复发。值得注意的是，通过独立方法(对pCR的逻辑拟合(是/否))发现的临床评分在应用于预后时的表现几乎与通过第1次内分泌研究数据的最佳拟合所示出的评分一样好(相似的AUC)。
表5.由临床评分和参照评分(完整数据集的最佳拟合)的ROC分析得到的AUC值，用于检测第1次内分泌研究样本中的远处事件(转移)。
实施例7：在独立群组中对评分1的第二次验证(Techno/Prepare)
pCR预测评分是在来自Techno/Prepare试验(分别为ClinicalTrials.gov标识符NCT00795899和NCT00544232)期间用新辅助化疗(+/-抗-ERBB2/HER2治疗)治疗的患者的FFPE活检样本的回顾性分析中得到验证。为了验证实际评分公式的通用性，比较了使用预定义的评分一次与使用Techno/Prepare群组中独立生成的评分一次而确定的每个样本的pCR的预测可能性。通过在x/y图中绘制这两个pCR的预测可能性，可以很好地看出，基于Techno/Prepare群组的最佳预测与通过预定义的评分得到的pCR的预测可能性非常匹配(图7)。
根据训练群组中预定义的四分位数阈值划分的样本组中的pCR率的比较显示，评分与pCR率之间存在明确的关联，其中可以看出在两个低的四分位数中的pCR率较低，并且可以看出在两个高的四分位数中的pCR率较高(图8)。
表6.根据
亚型(St Gallen 2013指南)，样本在低和高的pCR率的区域中的分布(另请参见图9)
表7.根据图10中定义的样本组，样本在低和高的pCR率的区域中的分布
在使用连续评分分析Techno/Prepare群组的所有样本的评分时，可以证明高的AUC，从而说明评分的高的预测能力(图11)。
还在回归模型中将临床评分应用于Techno/Prepare群组的患者，以获得连续评分1的函数，评估pCR的可能性和相应的95％置信区间(图12)。
表8.在来自Techno/Prepare的样本中，连续临床评分的预测能力的统计分析。
同样，在该群组中，评分的二元使用(高/低)产生了非常重要的预测能力，在考虑到其他已知的pCR预测指标时，甚至也可以保持这种预测能力。
表9.在来自Techno/Prepare的样本中，以二元方式应用的临床评分的预测能力的单变量统计分析。
表10.(A)在来自Techno/Prepare的样本中，以二元方式(高/低)应用的临床评分的预测能力的多变量统计分析。包括ER、PR和HER2的二元IHC结果，(B)其他临床预测指标的多变量分析。在这两种分析中，二元pCR评分结果仍然是pCR的独立预测指标。
A
B
如表11所示，其他决策阈值的临床实用性可以通过反应者与未反应者的明显分离来说明。
表11.如上所述的其他阈值在cT1-T2肿瘤亚组中的验证。TP＝真阳性，FP＝假阳性，FN＝假阴性，TN＝真阴性，PPV＝阳性预测值，NPV＝阴性预测值。PPV对应于测试阳性组的pCR率，1-NPV对应于测试阴性组的pCR率。
| T1-2 | TP | FP | FN | TN | PPV | 1-NPV | NPV | pWald | 比值比 | 注释 |
| CLASS1_42 | 48 | 111 | 5 | 160 | 30.2％ | 3.0％ | 97.0％ | ＜.0001 | 13.8 | 主要目标 |
| CLASS1_69 | 28 | 41 | 25 | 230 | 40.6％ | 9.8％ | 90.2％ | <.0001 | 6.3 | |
| CLASS1_47 | 47 | 88 | 6 | 183 | 34.8％ | 3.2％ | 96.8％ | <.0001 | 16.3 | |
| CLASS1_50 | 42 | 84 | 11 | 187 | 33.3％ | 5.6％ | 94.4％ | <.0001 | 8.5 | |
| CLASS1_10P | 47 | 91 | 6 | 180 | 34.1％ | 3.2％ | 96.8％ | <0.0001 | 15.5 | |
| CLASS1_20P | 34 | 51 | 19 | 220 | 40.0％ | 7.9％ | 92.1％ | <.0001 | 7.7 | |
| CLASS1_74 | 7 | 13 | 11 | 8 | 35.0％ | 33.3％ | 66.7％ | 0.9234 | 1.1 | 仅为HER2阳性(非管腔) |
| CLASS1_43 | 11 | 26 | 2 | 36 | 29.7％ | 4.8％ | 94.7％ | 0.0123 | 7.6 | 仅为管腔B型样(HER2阳性) |
在ESR1或PGR阳性患者组中，而且在管腔型B ERBB2/HER2阳性患者组中，评分的预测能力且阈值42是特别高的。
表12.在不同样本组中验证阈值42。根据
(St Gallen 2013指南)定义的亚型
| CLASS_42的子集 | TP | FP | FN | TN | PPV | 1-NPV | NPV | pWald | 优势比 |
| 全部 | 56 | 167 | 6 | 189 | 25.1％ | 3.1％ | 96.9％ | <.0001 | 10.6 |
| T1-2，HER2阳性非管腔型 | 11 | 21 | 0 | 0 | 34.4％ | NA | NA | NA | NA |
| T1-2，管腔A型样 | 0 | 0 | 0 | 22 | NA | NA | 100％ | NA | NA |
| T1-2，三阴性 | 20 | 35 | 0 | 0 | 36.4％ | NA | NA | NA | NA |
| T1-2，ESR1和PGR阴性 | 31 | 56 | 0 | 0 | 35.6％ | NA | NA | NA | NA |
| T1-2，管腔B型样(HER2阴性) | 3 | 24 | 4 | 104 | 11.1％ | 3.7％ | 96.3％ | 0.139 | 3.3 |
| T1-2，管腔B型样(HER2阳性) | 12 | 28 | 1 | 34 | 30.0％ | 2.9％ | 97.1％ | 0.0124 | 14.6 |
| T1-2，ESR1和PGR阳性 | 17 | 55 | 5 | 160 | 23.6％ | 3.0％ | 97.0％ | <.0001 | 9.9 |
该评分还携带了未反应者的预后信息，这对于新辅助化疗完成后的进一步治疗(manangement)是非常有用的。
实施例8：评分1的适合阈值范围的评估
在最初的研究中，已经针对评分1验证了主阈值42。系统评估了其他阈值对于预测pCR的适用性。以下标准定义了阈值的临床实用性，但是，对于所有诊断测试，必须在不同标准的最佳值之间进行权衡，以进行有意义的测试：
-PPV(阳性预测值)：在全部的阳性结果中真阳性结果的比率。该数值应当较高；
-NPV(阴性预测值)：在阴性结果中真阴性结果的比率。该数值应当较高；
-灵敏度：在全部的阳性样本中真阳性结果的比率(pCR是)。该数值应当较高；；
-特异性：在全部的阴性样本中真阴性结果的比率(pCR否)。该数值应当较高；
-尤登指数(youden index)：敏感性+特异性-100。该数值应当较高。
根据上述标准，评分1在38至49的阈值会产生具有临床意义的结果，其中可以通过测试排除未反应者，而将反应者集中在高评分的组中。相同的范围尤其可以应用于管腔型ERBB2/HER2阳性肿瘤。
表13.评分1的适合阈值范围的评估(pCR的预测可能性)。
关于除了在Techno/Prepare群组中验证的阈值以外的预后阈值(长期结果)的建立(图13)，可以应用以下标准：
-HR(危险比率)：与状况(例如，测试结果为低/高)相对应的危险率的比率。可以计算出无病生存率(DFS)、无远处转移生存率(DDFS)(在本文中也称为无远处复发生存率DRFS)和/或总生存率(OS)的HR，其中对于原发性乳腺癌，DDFS和OS是最相关的临床参数。该数值应当是高或低则取决于比较组。在当前的分析中，应当达到较高的HR。
-Kaplan Meier估计(在给定时间点无事件(DFS，DDFS或OS)的患者百分比)。对于可接受的事件发生率尚无共识，但是在IHC分层的当前常规实践中，观察到5年时DDFS发生率为5-10％(Hennigs A.等人，2016，BMC Cancer 16(1)：734)。
根据上述标准，评分1在25至29的阈值会产生具有临床意义的结果，其中低评分组比高评分组的生存率明显更好。可以应用甚至更低的阈值，并且甚至更低的阈值会产生甚至更低的复发风险。这在该样本集中无法看出，因为样本数量有限。
表14.评分1的适合阈值范围的评估(预后)
实施例9：评分的提高与简化
通过将整个组(N＝598个样本)限制为具有完整IHC和可用临床数据的样本，对于在462个样本的亚组中定义为(ypT0/为ypN0)的pCR进行逻辑回归找到原始的4个标志物评分1。在可以获得来自训练群组的全部数据之后，在以下方面完善了分析：
-使用全部598个样本(替代462个)；
-排除基于丢失的测量值的
40-ΔΔCq值(Cq 40)(N＝21)；
-将收缩校正(shrinkage correction)(基于5000个自举样本)应用于未标度化的评分以校正过度拟合；
-仅通过CALM2(比B2M更精确的参照基因)对MKI67进行标准化；
-基于4个以下标志物(3个和2个标志物)的模型设置；
除了评分1之外，这还鉴定/测定了三个评分，作为pCR可能性的预测的可能方案，如表15至18中所示。
表15.评分的总结。
表15.评分1至4中各标志物的权重
表17.用于在598个样本中预测pCR/is的评分1-4的AUC值
表18.比较评分1-4的AUC(预测pCR/is)以测试是否相等。p<0.05被视为显著的。
实施例10：在独立群组中的评分1的验证
在对于来自单个中心的存档样本的回顾性分析中，测试评分1作为新辅助化疗(NACT)(+/-抗HER2)成功的预测指标(以pCR测量)。
2012-2018年的85份FFPE活检样本源自该存档样本。将具有＞20％肿瘤细胞含量的样本进行RNA提取。使用CE-IVD
试剂盒通过RT-qPCR测定ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的相对mRNA表达水平。分析了具有pCR(定义为ypT0/is)连续评分和二元评分1结果与部分反应的关联。
最终分析中包含的75个样品的标志物阳性率为ER 62.7％，PR 53.3％，HER240.0％和Ki67 94.7％(≥20％的pos细胞)。42.7％的患者是在绝经之前的，并且除一个样本以外的全部样本均为3级。在全部样本中以及在激素受体(HR)-阳性/HER2-阴性患者中，pCR率分别仅为48.0％和20.0％。在全部的患者中(敏感性：88.9％，特异性：51.3％，PPV：62.8％，NPV：83.3％)，并且仅在HR-阳性/HER2-阴性患者中(敏感性：83.3％，特异性：70.8％，PPV：41.7％，NPV：94.4％)，二元评分1结果与pCR明显相关。ROC分析显示，在全部患者(AUC＝0.756)中以及在HR+/HER2患者的亚组(AUC＝0.774)中，连续评分1与pCR的实现均具有良好的相关性。对于IHC和RT-qPCR定义的亚型，根据St.Gallen替代亚型定义的pCR率在三阴性(分别为80.0％和78.6％)和HER2+非管腔亚型(分别为75.0％和70.0％)中是相似的。在具有不完全反应的肿瘤中，连续评分1与残余的肿瘤尺寸(斯皮尔曼等级相关系数(Spearman rs)：-0.477p值：0.0021)和肿瘤尺寸减小％(斯皮尔曼等级相关系数：0.388，p值：0.0147)明显相关。
这些数据证实，评分1可以用作标准化工具，基于治疗前的活检来预测对NACT的反应。对于具有无法手术的管腔型肿瘤和较低的pCR预测可能性的患者，单独的新辅助芳香酶抑制剂或与新一代TKI或CDK4/6抑制剂或Pi3KCa/mTOR抑制剂联用的芳香酶抑制剂可能是肿瘤降期的替代方法。
Claims (61)
1.预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的PGR的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，较高的PGR的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中如果所述乳腺癌是ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在su的计算中，ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.35(±0.05):1(±0.15):0.39(±0.06):1.53(±0.23)；或
REL(ERBB2):REL(ESR1):REL(PGR):REL(MKI67)＝0.41(±0.06):1(±0.15):0.23(±0.03):1.76(±0.26)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(PGR)·REL(PGR)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESRl)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)；或
su＝-13.413+0.117·REL(ERBB2)-0.288·REL(ESRl)-0.067·REL(PGR)+0.508·REL(MKI67)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(PGR)·REL(PGR)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，WF(PGR)为REL(PGR2)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
10.根据权利要求1至6和9中任一项所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝6.394-0.099·REL(ERBB2)+0.279·REL(ESRl)+0.108·REL(PGR)-0.426·REL(MKI67)；或
su＝13.413-0.117·REL(ERBB2)+0.288·REL(ESRl)+0.067·REL(PGR)-0.508·REL(MKI67)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括：
基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
13.根据权利要求8所述的方法，其中通过使用以下公式计算su：
su＝-6.394+0.099·REL(ERBB2)-0.279·REL(ESRl)-0.108·REL(PGR)+0.426·REL(MKI67)，且
其中所述方法还包括：
基于su计算临床评分s，其中s通过使用以下公式计算：
s＝(su+3.960)·18.191(四舍五入到0个小数位)，
其中如果(su+3.960)·18.191<0则s＝0，且
如果(su+3.960)·18.191>100则s＝100。
14.根据权利要求1至10、12和13中任一项所述的方法，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的分数s或分数su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值的分数s或分数su表示低的pCR可能性。
15.预测乳腺癌患者在新辅助化疗后的病理完全缓解(pCR)可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较高的su相关，较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ERBB2的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中在su的计算中，ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ERBB2):REL(ESRl):REL(MKI67)＝0.34(±0.05):1(±0.15):1.61(±0.24)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线+WF(ERBB2)·REL(ERBB2)-WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-15.209+0.114·REL(ERBB2)-0.335·REL(ESRl)+0.539·REL(MKI67)。
23.根据权利要求20所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线-WF(ERBB2)·REL(ERBB2)+WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ERBB2)为REL(ERBB2)的权重因子，WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
24.根据权利要求15至20和23中任一项所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝15.209-0.114·REL(ERBB2)+0.335·REL(ESRl)-0.539·REL(MKI67)。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
26.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，还包括：
基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
27.根据权利要求15至24和26中任一项所述的方法，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的分数s或分数su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值分数s或分数su表示低的pCR可能性。
28.预测乳腺癌患者在新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)的可能性的方法，所述方法包括：
基于以下来计算未标度化的评分(su)：通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)测定的乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平，其中
a)较高的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ESR1的mRNA的相对表达水平与较低的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较高的su相关；或
b)较低的评分su表示较高的pCR可能性，其中较高的ESR1的mRNA相对表达水平与较高的su相关，且较高的MKI67的mRNA的相对表达水平与较低的su相关。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法包括：在计算su之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述新辅助化疗包括给予紫杉烷。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中，在su的计算中，ESR1和MKI67的mRNA的相对表达水平(REL)权重如下：
REL(ESRl):REL(MKI67)＝1(±0.15):1.63(±0.24)。
34.根据权利要求33所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝基线-WF(ESRl)·REL(ESRl)+WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
35.根据权利要求28至34中任一项所述的方法，其中较高的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-10.625-0.324·REL(ESRl)+0.527·REL(MKI67)。
36.根据权利要求33所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝-基线+WF(ESRl)·REL(ESRl)-WF(MKI67)·REL(MKI67)，
其中WF(ESRl)为REL(ESRl)的权重因子，且WF(MKI67)为REL(MKI67)的权重因子。
37.根据权利要求28至33和36中任一项所述的方法，其中较低的评分su表示较高的pCR可能性，且其中su通过使用以下公式计算：
su＝10.625+0.324·REL(ESRl)-0.527·REL(MKI67)。
38.根据权利要求28至37中任一项所述的方法，还包括：
计算pCR的预测可能性q，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则q通过使用以下公式计算：
其中，优选地，等于或大于预定义阈值的q表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的q表示低的pCR可能性。
39.根据权利要求28至37中任一项所述的方法，还包括：基于su计算临床评分s，其中s的范围为0到100。
40.根据权利要求28至37和39中任一项所述的方法，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且小于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则小于预定义阈值的评分s或评分su表示高的pCR可能性，且等于或大于预定义阈值的评分s或评分su表示低的pCR可能性。
41.用于为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗的方法，所述方法包括：
计算如权利要求1以及6至10以及14或权利要求15以及20至24以及27或权利要求28以及33至37和40中任一项所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的相对表达水平的未标度化的评分(su)，并且，任选地，如权利要求11或权利要求25或权利要求38中所定义的pCR的预测可能性q，或者如权利要求12至14或权利要求26或27或权利要求39或40中任一项所定义的临床评分s；并且基于su和，任选地，q或s，为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗方法，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则
-若su和，任选地，q或s，等于或大于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；和/或
-若su和，任选地，q或s，小于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗；且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则
-若su和，任选地，s，小于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；
-若q等于或大于预定义的阈值，则选择新辅助化疗；
-若su和，任选地，s，等于或大于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗；和/或
-若q小于预定义的阈值，则选择选自辅助化疗、非化疗治疗和内分泌治疗的乳腺癌治疗。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述方法还包括：在计算su和，任选地，q或s之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA相对表达水平。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述新辅助化疗或辅助化疗包括给予紫杉烷。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中所述内分泌治疗是在辅助治疗或新辅助治疗中给予。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗或内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
47.乳腺癌患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括：
通过使用权利要求41至46中任一项的方法为乳腺癌患者选择乳腺癌治疗；以及
将所选择的乳腺癌治疗给予乳腺癌患者。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述乳腺癌治疗包括新辅助化疗，其中，优选地，所述新辅助化学疗法包括给予紫杉烷。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述乳腺癌治疗包括内分泌治疗，其中，优选地，所述内分泌治疗在辅助治疗或新辅助治疗中给予。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中如果所述乳腺癌为ERBB2-阳性乳腺癌，则所述新辅助化疗或所述内分泌治疗伴随抗-ERBB2药物的给药。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为i)管腔型乳腺癌和/或ii)ESR1-和/或PGR-阳性乳腺癌。
52.在乳腺癌治疗后对乳腺癌患者的乳腺癌预后的方法，所述方法包括：
计算如权利要求1以及6至10以及14或权利要求15以及20至24以及27或权利要求28以及33至37和40中任一项所定义的基于乳腺癌患者的治疗前乳腺肿瘤样本中ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA的相对表达水平的未标度化的评分(su)，并且，任选地，如权利要求11或权利要求25或权利要求38中所定义的pCR的预测可能性q，或者如权利要求12至14或权利要求26或27或权利要求39或40中任一项所定义的临床评分s，其中
a)如果较高的评分su表示较高的pCR可能性，则等于或大于预定义阈值的su和，任选地，q或s，表示预后不良，和/或小于预定义阈值的su和，任选地，q或s，表示预后良好；并且
b)如果较低的评分su表示较高的pCR可能性，则i)等于或大于预定义阈值的su和，任选地，s，表示预后良好，和/或小于预定义阈值的su和，任选地，s，表示预后不良，且ii)等于或大于预定义阈值的q表示预后不良，和/或小于预定义阈值的q表示预后良好。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法包括：在计算su和，任选地，q或s之前，通过RT-qPCR测定治疗前乳腺肿瘤样本中的ERBB2、ESR1、PGR和/或MKI67的mRNA相对表达水平。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述预后良好包括增加的/高的无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的可能性。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述预后不良包括减少的/低的无远处复发生存率(DRFS)、无病生存率(DFS)和/或总体生存率(OS)的可能性。
56.根据权利要求52至55中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌治疗包括新辅助化疗或辅助化疗。
57.根据权利要求52至55中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌治疗包括辅助内分泌治疗。
58.一种试剂盒在根据权利要求2、16、29、42和53中任一项所述的方法中的用途，其中所述试剂盒包含：
至少一对ERBB2-特异性引物；
至少一对ESRl-特异性引物；
至少一对PGR-特异性引物；和/或
至少一对MKI67-特异性引物。
59.根据权利要求58的用途，其中所述试剂盒还包含至少一个ERBB2-特异性探针，至少一个ESR1-特异性探针，至少一个PGR-特异性探针和/或至少一个MKI67-特异性探针。
60.根据权利要求58或59的用途，其中所述试剂盒还包含至少一对参照基因特异性引物以及，任选地，至少一个参照基因特异性探针。
61.根据权利要求58至60中任一项的用途，所述参照基因选自B2M、CAFM2、TBP、PUM1、MRFP19、GUSB、RPF37A和CYFIP1。
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