CN113382756A - 涂覆和/或浸渍输尿管导管或支架及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种涂覆和/或浸渍导尿管或尿路支架装置，包括：(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层和/或浸渍层，该至少一个涂层和/或浸渍层包含润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料中的至少一种。

Description

涂覆和/或浸渍输尿管导管或支架及其制造方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年11月26日提交的第16/696,026号美国专利申请的优先权，第16/696,026号美国专利申请是于2018年11月30日提交的第16/206,389号美国专利申请的部分延续案，第16/206,389号美国专利申请是于2018年1月25日提交的第15/879,770号美国专利申请的部分延续案，第15/879,770号美国专利申请是于2017年8月25日提交的第15/687,064号美国专利申请的部分延续案，第15/687,064号美国专利申请是于2017年1月20日提交的第15/411,884号美国专利申请的部分延续案，第15/411,884号美国专利申请是于2016年7月20日提交的第15/214,955号美国专利申请的部分延续案，第15/214,955号美国专利申请要求于2016年2月25日提交的第62/300,025号美国临时申请、于2016年1月14日提交的第62/278,721号美国临时申请、于2015年11月30日提交的第62/260,966号美国临时申请以及于2015年7月20日提交的第62/194,585号美国临时申请的权益，其中的每一项专利均通过引用完整地并入本文。
此外，于2018年1月25日提交的第15/879,770号美国专利申请是于2017年8月25日提交的第15/687,083号美国专利申请的部分延续案，第15/687,083号美国专利申请是于2017年1月20日提交的第15/411,884号美国专利申请的部分延续案，第15/411,884号美国专利申请是于2016年7月20日提交的第15/214,955号美国专利申请的部分延续案，第15/214,955号美国专利申请要求于2016年2月25日提交的第62/300,025号美国临时申请、于2016年1月14日提交的第62/278,721号美国临时申请、于2015年11月30日提交的第62/260,966号美国临时申请以及于2015年7月20日提交的第62/194,585号美国临时申请的权益，其中的每一项专利均通过引用完整地并入本文。
此外，于2018年1月25日提交的第15/879,770号美国专利申请是于2018年1月18日提交的第15/745,823号美国专利申请的部分延续案，第15/745,823号美国专利申请是于2016年7月20日提交的第PCT/US2016/043101号美国国家阶段专利申请，第PCT/US2016/043101号美国国家阶段专利申请要求于2016年2月25日提交的第62/300,025号美国临时申请、于2016年1月14日提交的第62/278,721号美国临时申请、于2015年11月30日提交的第62/260,966号美国临时申请以及于2015年7月20日提交的第62/194,585号美国临时申请的权益，其中的每一项专利均通过引用完整地并入本文。
此外，于2018年1月25日提交的第15/879,770号美国专利申请要求于2017年4月25日提交的第62/489,789号美国临时申请以及于2017年4月25日提交的第62/489,831号美国临时申请的权益。
技术领域
本发明涉及用于部署在患者尿路中的导管和/或支架装置，尤其涉及包括至少一个涂层和/或浸渍层的装置，以(例如)提高导管和/或支架装置的易插性和功能。
背景技术
肾脏系统或泌尿系统包括尿道和一对肾脏，其中每个肾脏通过输尿管与膀胱连接，尿道用于从膀胱中排出肾脏产生的液体或尿液。肾脏对人体起着几个重要的作用，例如过滤血液以将废物以尿液形式排出。肾脏还调节电解质(例如钠、钾和钙)和代谢物、血量、血压、血液pH值、液量、红细胞生成和骨代谢。充分了解肾脏的解剖结构和生理状况有助于了解改变血流动力的其他液体超载情况对肾脏功能的影响。
在正常的解剖结构中，两个肾脏位于腹腔中的腹膜后。肾脏是豆状的包膜器官。尿液是由肾单位(肾脏的功能单位)形成的，然后流经被称为集合管的会聚小管系统。集合管连接在一起形成肾小盏，然后形成肾大盏，其最终在肾凹部(肾盂)附近会合。肾盂的主要功能是引导尿液流到输尿管。尿液从肾盂流入输尿管，输尿管是一种管状结构，其将尿液从肾脏输送到膀胱。肾脏的外层称为皮质，是一种坚硬的纤维包膜。肾脏的内部称为髓质，这些髓质结构排列成金字塔形。
每个肾由约一百万个肾单位组成。每个肾单位包括肾小球、肾小囊和肾小管。肾小管包括近曲小管、亨氏环、远曲小管和集合管。肾脏皮质层中的肾单位相比于髓质中的肾单位而言具有不同的解剖结构，主要区别在于亨氏环的长度。髓质肾单位的亨氏环更长，在正常情况下比皮质肾单位能更大程度地调节对水和钠的重吸收。
肾小球是肾单位的开始，负责对血液的初始过滤。入球小动脉将血液输送到肾小球毛细血管中，在那里静水压将水和溶质推入肾小囊。净过滤压等于入球小动脉中的静水压减去肾小囊腔中的静水压再减去出球小动脉中的渗透压：
净过滤压＝静水压(入球小动脉)-静水压(肾小囊腔)-渗透压(出球小动脉) (等式1)
由等式1确定的净过滤压的大小决定了在肾小囊腔中形成并输送到肾小管中的超滤液量。剩余的血液经由出球小动脉流出肾小球。正常的肾小球过滤速度或超滤液流入肾小管速度约为90ml/min/1.73m2。
肾小球具有三层过滤结构，包括血管内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞。通常情况下，像白蛋白和红细胞这样的大蛋白不会被过滤到肾小囊腔中。然而，肾小球压力升高和系膜扩张会导致基底膜的表面积发生变化以及足细胞之间形成较大的孔，从而使较大的蛋白质进入肾小囊腔。
收集在肾小囊腔中的超滤液首先被输送到近曲小管。水和溶质在肾小管中的重吸收和分泌是由主动运输通道和被动压力梯度共同实现的。近曲小管通常会重吸收大部分的氯化钠和水、以及几乎所有的被肾小球过滤掉的葡萄糖和氨基酸。亨氏环具有两个用于浓缩尿液中废物的组成部分：下降段高度透水，能重吸收大部分剩余的水；上升段重吸收剩余氯化钠的25％，从而形成浓缩的尿液(例如就尿素和肌酐而言)。远曲小管通常会重吸收一小部分氯化钠，并且渗透梯度为水的跟随创造了条件。
在正常条件下，净过滤压约为14mmHg。静脉充血可能会使净过滤压显著降低，使其降至约4mmHg。参见Jessup M.，The cardiorenal syndrome：Do we need a change ofstrategy or a change of tactics？，JACC 53(7):597-600，2009(以下简称为“Jessup”)。第二过滤阶段发生在近曲小管。尿液的分泌和吸收主要发生在髓质肾单位的肾小管中。该过程是由钠从肾小管向组织间隙的主动传输引发的。不过，静水压主导着溶质与水之间的净交换。在正常情况下，认为75％的钠被重新吸收回淋巴或静脉循环中。不过，肾脏由于被包裹，因而对由静脉和淋巴充血引起的静水压变化很敏感。在静脉充血期间，钠和水的潴留量可能会超过85％，从而使肾充血进一步持续。参见Verbrugge等人，The kidney incongestive heart failure：Are natriuresis，sodium，and diruetucs really thegood，the bad and the ugly？European Journal of Heart Failure 2014:16,133-42(以下简称为“Verbrugge”)。
静脉充血可导致肾前性急性肾损伤(AKI)。肾前性AKI是由于肾灌注减少(或血流减少)所致。许多临床医生关注的是由于休克导致的肾血流入量不足。然而，也有证据表明，由静脉充血导致的器官血流出量不足可能是一种临床上重要的持续性损伤。参见DammanK，Importance of venous congestion for worsening renal function in advanceddecompensated heart failure，JACC 17:589-96，2009(以下简称为“Damman”)。
肾前性AKI发生在需要重症监护入院的各种诊断中。最突出的入院原因是败血症和急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。其他入院原因包括心血管手术、普通手术、肝硬化、外伤、烧伤和胰腺炎。虽然这些病症在表现上存在广泛的临床变异性，但其共同点是中心静脉压升高。在ADHF情形下，由心力衰竭引起的中心静脉压升高会导致肺水肿，随后使呼吸困难，进而导致入院。在败血症情形下，中心静脉压升高主要是由于积极的液体复苏造成的。无论最初的损伤是血容量不足引起的低灌注还是钠和液体潴留，持续性损伤都是会导致灌注不足的静脉充血。
高血压是另一种被广泛确认的病症，它会在肾脏的主动和被动运输系统中产生扰动。高血压直接影响入球小动脉的血压，并导致肾小球内的净过滤压成比例升高。过滤分数增加也会使肾小管周围毛细血管压升高，从而刺激对钠和水的重吸收。参见Verbrugge。
因为肾脏是一种被包裹的器官，所以它对髓质金字塔中的压力变化很敏感。肾静脉压的升高会造成充血，从而导致间质压的升高。间质压的升高对肾小球和肾小管都会施加作用力。参见Verbrugge。在肾小球中，间质压的升高会直接阻碍过滤。压力的升高使间质液增多，从而使肾髓质中的间质液和肾小管周围毛细血管内的静水压升高。在这两种情况下，缺氧都会导致细胞损伤和进一步的灌注损失。最终结果是进一步加剧了对钠和水的重吸收，从而产生了负反馈。参见Verbrugge，133-42。液体超载(特别是腹腔内的液体超载)与许多疾病和病症有关，包括腹内压升高、腹腔间隔室综合征和急性肾衰竭。可通过肾脏替代疗法解决液体超载的问题。参见Peters，C.D.，Short and Long-Term Effects of theAngiotensin II Receptor Blocker Irbesartanon Intradialytic CentralHemodynamics：A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled One-YearIntervention Trial(the SAFIR Study)，PLoS ONE(2015)10(6)：e0126882.doi:10.1371/journal.pone.0126882(以下简称为“Peters”)。然而，这种临床策略并不能改善心肾综合征患者的肾功能。参见Bart B，Ultrafiltration in decompensated heart failure withcardiorenal syndrome，NEJM 2012；367:2296-2304(以下简称为“Bart”)。
考虑到这种液体潴留问题的影响，需要一些系统和方法，以改善从患者体内排出液体(例如尿液)的状况，尤其是提高从肾脏排出的液体的数量和质量。
发明概述
本发明通过提供用于部署在患者的肾盂、肾脏和/或输尿管内的涂覆和/或浸渍装置(例如支架或导管)，改进了先前的装置/系统。
在一些实施例中，提供了一种涂覆和/或浸渍导尿管或尿路支架装置，包括：(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层和/或浸渍层，该至少一个涂层和/或浸渍层包含润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料中的至少一种。
在一些实施例中，提供了一种涂覆导尿管或尿路支架装置，包括：(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及在至少一部分所述保护性表面区域上的至少一个涂层，该涂层包含润滑剂和pH缓冲材料。
在一些实施例中，提供了一种用于制造涂覆和/或浸渍导管或支架装置的方法，该方法包括：在导管或支架的至少一部分上涂覆涂层的至少一个子层，该至少一个子层包含抗微生物材料和pH缓冲材料中的至少一种；以及在所述至少一个子层的至少一部分上涂覆所述涂层的至少一个最外层，该至少一个最外层包含润滑剂。
将在下列条款中对本发明的非限制性实施例、方面或实施方式进行说明。
条款1：一种涂覆和/或浸渍导尿管或尿路支架装置，包括：(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层和/或浸渍层，该至少一个涂层和/或浸渍层包含润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料中的至少一种。
条款2：如条款1所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂被构造成可在存在液体的情况下变得润滑。
条款3：如条款1或2所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包含亲水性材料。
条款4：如条款3所述的装置，其中，所述亲水性材料包含凝胶。
条款5：如条款1-4中任一项所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包括以下物质中的至少一种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物或其共聚物、聚电解质、包含聚丙烯酸和/或二硫化物交联(聚(低聚(环氧乙烷)单甲醚甲基丙烯酸酯))的水凝胶。
条款6：如条款1-5中任一项所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包含聚四氟乙烯、硅氧烷、硅酮或聚硅氧烷中的至少一种。
条款7：如条款1-6中任一项所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层包括至少一个最外层，该最外层包含至少一种润滑剂。
条款8：如条款1-7中任一项所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层还包括位于所述装置的保护性表面区域与所述至少一个最外层之间的至少一个子层；其中，所述至少一个子层包含至少一种抗微生物材料。
条款9：如条款1-8中任一项所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂随时间消散到周围的液体或组织中，从而使所述至少一个子层暴露于被部署装置周围的所述液体和/或组织中。
条款10：如条款1-9中任一项所述的装置，其中，在将所述装置插入所述患者的尿路之后，所述至少一种润滑剂在1-10天的时长内消散。
条款11：如条款1-9中任一项所述的装置，其中，所述至少一个子层的所述至少一种抗微生物材料被构造成可在所述最外层的所述至少一种润滑剂消散时释放到周围的液体或组织中。
条款12：如条款8所述的装置，其中，所述至少一个子层的所述至少一种抗微生物材料被构造成可在约1天至约1年的时长内缓慢释放到周围的液体或组织中。
条款13：如条款8所述的装置，其中，所述至少一个子层包括施加在所述装置的所述保护性表面区域上的第一子层(包含pH缓冲材料)，以及覆盖在所述第一子层的至少一部分上的第二子层(包含所述至少一种抗微生物材料)。
条款14：如条款1-13中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括防腐材料、抗病毒材料、抗细菌材料、抗真菌材料或抗生素材料中的至少一种。
条款15：如条款1-14中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括氯己定、银离子、一氧化氮、噬菌体、西罗莫司、肝素、磷酰胆碱、二氧化硅、类金刚石碳、卡泊芬净、壳聚糖、有机硅烷、磺胺或抗菌肽中的至少一种。
条款16：如条款14所述的装置，其中，所述至少一种抗生素材料包括氨苄西林、左氧氟沙星、青霉素、四环素、司帕沙星或万古霉素中的至少一种。
条款17：如条款1-16中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括至少一种抗细菌材料和至少一种抗生素材料。
条款18：如条款1-17中任一项所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层包含至少一种润滑剂和至少一种抗微生物材料。
条款19：如条款18所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂存在于所述涂层的最外层中。
条款20：如条款1-19中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料存在于所述涂层的位于所述装置的保护性表面区域与所述涂层的最外层之间的子层中。
条款21：如条款1所述的装置，其中，所述至少一个涂层包括：位于所述装置的所述保护性表面区域的一部分上的最内层，该最内层包含至少一种亲水性材料；位于所述最内层的至少一部分上的第一子层，该第一子层包含所述至少一种抗细菌材料；位于至少一个所述第一子层上的至少一个第二子层，该第二子层包含所述至少一种抗生素材料；位于所述第二子层上的第三子层，该第三子层包含所述至少一种抗细菌材料；以及位于所述第三子层上的最外层，该最外层包含所述至少一种亲水性材料。
条款22：如条款21所述的装置，其中，包含所述抗细菌材料的所述子层被构造成可在至少24h的时长内使所述至少一种抗细菌材料缓慢释放到所述装置周围的体液或组织中；其中，包含所述至少一种抗生素材料的所述至少一个第二子层被构造成可在短于24h的时长内使所述至少一种抗生素材料释放到所述装置周围的所述液体或组织中。
条款23：如条款1-22中任一项所述的装置，其中，所述至少一种pH缓冲剂包含柠檬酸钠、乙酸钠或碳酸氢钠中的至少一种。
条款24：如条款1-23中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗炎材料包含地塞米松、肝素或α-黑素细胞刺激素(α-MSH)中的至少一种。
条款25：如条款1-24中任一项所述的装置，其中，所述至少一种抗炎材料包含含聚乙二醇聚合物、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(丙烯酰胺)、磷酰胆碱基聚合物、甘露醇、低聚麦芽糖或牛磺酸基团中的至少一种。
条款26：如条款1-25中任一项所述的装置，其中，所述装置包括在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层。
条款27：如条款1-26中任一项所述的装置，其中，所述装置包括在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个浸渍层。
条款28：如条款1-27中任一项所述的装置，其中，所述装置是输尿管导管。
条款29：如条款1-28中任一项所述的装置，其中，所述装置是膀胱导管。
条款30：如条款1-29中任一项所述的装置，其中，所述装置的所述近部的近端被构造成可与泵直接或间接地连接，以通过该泵对所述装置施加负压。
条款31：如条款1-30中任一项所述的装置，其中，所述装置包含以下物质中的至少一种：铜、银、金、镍钛合金、不锈钢、钛、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶、涂有硅酮的乳胶、硅酮、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚己内酯和/或聚富马酸丙烯酯。
条款32：如条款1-31中任一项所述的装置，其中，所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔设在所述定位部的受保护表面区域或内表面区域上；其中，所述导管的所述定位部的所述外周或保护性表面区域被构造成可支撑所述粘膜组织，以防在经由所述输尿管导管施加负压时一个或多个所述受保护的引流孔、端口或穿孔被堵塞。
条款33：如条款1-32中任一项所述的装置，其中，所述定位部包括一个或多个螺旋盘管，每个所述盘管具有向外侧面和向内侧面；其中，所述外周或保护性表面区域包括所述一个或多个螺旋盘管的所述向外侧面，并且所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔设在所述一个或多个螺旋盘管的所述向内侧面上。
条款34：如条款1-33中任一项所述的装置，其中，所述定位部被构造成可延伸到处于展开状态，且其在该展开状态下的直径大于所述引流管腔部的直径。
条款35：如条款1-34中任一项所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的所述引流孔、端口或穿孔的数量大于朝向所述定位部近端的所述引流孔、端口或穿孔的数量。
条款36：如条款1-35中任一项所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的一个或多个所述引流孔、端口或穿孔的尺寸大于朝向所述定位部近端的一个或多个所述引流孔、端口或穿孔中的尺寸。
条款37：如条款1-36中任一项所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的所述引流孔、端口或穿孔的总面积大于朝向所述定位部近端的所述引流孔、端口或穿孔的总面积。
条款38：如条款1-37中任一项所述的装置，其中，所述装置的所述近部的侧壁没有或基本没有引流口。
条款39：一种涂覆导尿管或尿路支架装置，包括：(a)近部；(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及在至少一部分所述保护性表面区域上的至少一个涂层，该涂层包含润滑剂和pH缓冲材料。
条款40：如条款39所述的装置，其中，所述涂层包括至少一个具有所述润滑剂的最外层。
条款41：如条款39所述的装置，其中，所述涂层还包括至少一个位于所述导管或支架与所述最外层之间的子层；其中，所述至少一个子层包含所述pH缓冲材料。
条款42：一种用于制造涂覆和/或浸渍导管或支架装置的方法，该方法包括：在导管或支架的至少一部分上涂覆涂层的至少一个子层，该至少一个子层包含抗微生物材料和pH缓冲材料中的至少一种；以及在所述至少一个子层的至少一部分上涂覆所述涂层的至少一个最外层，该至少一个最外层包含润滑剂。
条款43：如条款42所述的方法，其中，所述导管或支架被构造成可部署在患者的尿路内；其中，在展开状态下，所述导管或支架包括保护性表面区域和受保护表面区域；其中，所述涂层涂覆在所述导管或支架的至少所述保护性表面区域上。
条款44：如条款42所述的方法，其中，所述抗微生物材料包括抗细菌材料和抗生素材料中的至少一种。
条款45：如条款42所述的方法，还包括：在所述导管或支架的远部上形成至少一个开口、孔、空间和/或微通道；以及在所述导管或支架的所述远部上形成展开式定位部。
条款46：如条款42所述的方法，其中，施加所述至少一个子层包括施加第一子层(包含所述pH缓冲材料，以减少尿结晶在所述导管或支架上的结痂)和施加第二子层(包含所述抗微生物材料)，且所述第二子层覆盖所述第一子层的至少一部分。
附图说明
通过考虑以下描述和所附条款并参考附图，本发明的这些和其他特征和特点、相关结构元件的操作方法和功能以及部件与制造经济性的结合将变得更加显而易见，所有这些均形成本说明书的一部分，其中相同的附图标记指示各个附图中相应的部件。然而，应当明确理解，这些附图仅用于说明和描述，并不意在限定本发明。
通过结合附图所作的以下详细说明，将使更多的特征以及其他实施例和优点变得显而易见，其中：
图1A是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管支架和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1B是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1C是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1D是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1E是如本发明的一实施例所述的沿图1D中的线1E-1E截取的定位部的剖视图；
图1F是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1G是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1H是如本发明的一实施例所述的图1G中定位部的侧视图；
图1I是如本发明的一实施例所述的图1G中定位部的顶视图；
图1J是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1K是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1L是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部在部署前的侧视图；
图1M是如本发明的一实施例所述的图1L中定位部在部署后的侧视图；
图1N是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1O是如本发明的一实施例所述的图1N中定位部的一部分的剖视图；
图1P是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1Q是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1R是如本发明的一实施例所述的图1Q中定位部的一部分的剖视图；
图1S是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1T是如本发明的一实施例所述的图1S中定位部的一部分的剖视图；
图1U是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图1V是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的透视图；
图1W是如本发明的一实施例所述的沿图1V中的线1W-1W截取的定位部的剖视图；
图2A是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管的一系统的留置部的示意图；
图2B是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管的一系统的留置部的示意图；
图3是如图1中第WO 2017/019974公布号PCT专利申请所述的现有技术可变形输尿管支架的一实施例的正二轴测图，并且左图中该支架处于未压缩状态，右图中该支架处于压缩状态；
图4是如第2002/0183853 A1公布号美国专利申请所述的现有技术输尿管支架的一实施例的透视图；
图5是如第2002/0183853 A1公布号美国专利申请所述的现有技术输尿管支架的一实施例的透视图；
图6是如图7中第2002/0183853 A1公布号美国专利申请所述的现有技术输尿管支架的一实施例的透视图；
图7A是如本发明的一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的另一实施例的示意图；
图7B是如本发明的一实施例所述的用于在患者的尿路中引入负压的一系统的示意图；
图7C是如本发明所述的输尿管导管位于肾脏的肾盂区域中的部分的放大示意图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图8A是如本发明的一实施例所述的示例性导管的透视图；
图8B是图8A中导管的前视图；
图9A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的一实施例的示意图；
图9B是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图9C是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图9D是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图9E是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图10是如本发明的一实施例所述的导管的另一实施例的前视图；
图10A是如本发明的一实施例所述的图10中由圆圈10A围住的导管定位部的透视图；
图10B是如本发明的一实施例所述的图10A中定位部的前视图；
图10C是如本发明的一实施例所述的图10A中定位部的后视图；
图10D是如本发明的一实施例所述的图10A中定位部的顶视图；
图10E是如本发明的一实施例所述的沿图10A中的线10E-10E截取的定位部的剖视图；
图10F是如本发明的一实施例所述的对位于肾脏的肾盂区域中的定位部沿图10A中的线10E-10E截取的剖视图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图10G是如本发明的一实施例所述的对位于膀胱中的定位部沿图10A中的线10E-10E截取的剖视图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图11是如本发明的一实施例所述的处于受约束或线形状态的导管定位部的示意图；
图12是如本发明的一实施例所述的处于受约束或线形状态的导管定位部的另一实施例的示意图；
图13是如本发明的一实施例所述的处于受约束或线形状态的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图14是如本发明的一实施例所述的处于受约束或线形状态的导管定位部的另一实施例的示意图；
图15A示出如本发明的一实施例所述的液体流经一示例性导管的开口的流量百分比随位置的变化情况；
图15B示出如本发明的一实施例所述的液体流经另一示例性导管的开口的流量百分比随位置的变化情况；
图15C示出如本发明的一实施例所述的液体流经另一示例性导管的开口的流量百分比随位置的变化情况；
图16是如本发明的一实施例所述的导管定位部的示意图，其示出用于计算液体流动系数以进行传质平衡评估的“站”；
图17是如本发明的另一实施例所述的包括部署在患者尿路中的输尿管导管和膀胱导管的一系统的留置部的示意图；
图18A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的侧视图；
图18B是沿图18A中的线B-B截取的导管定位部的剖视图；
图18C是沿图18A中的线C-C截取的导管定位部的顶视图；
图18D是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部在位于肾脏的肾盂区域中时的剖视图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图18E是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部在位于膀胱中时的剖视图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图19是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧视图；
图20是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧视图；
图21是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧视图；
图22A是如本发明的一实施例所述的另一输尿管导管的定位部的透视图；
图22B是沿图22A中的线22B-22B截取的导管定位部的顶视图；
图23A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图23B是沿图23A中的线23B-23B截取的导管定位部的顶视图；
图24A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图24B是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部在位于肾脏的肾盂区域中时的剖视图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图24C是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部在位于膀胱中时的剖视图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图25是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧视图；
图26是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧视图；
图27是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧向剖视图；
图28A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图28B是图28A中导管定位部的顶视图；
图29A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图29B是图29A中导管定位部的顶视图；
图29C是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部在位于肾脏的肾盂区域中时的剖视图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图30是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图31是图30中导管定位部的顶视图；
图32A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图32B是图32A中导管定位部的顶视图；
图33是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧向剖视图；
图34是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的侧向剖视图；
图35A是如本发明的一实施例所述的另一导管的定位部的透视图；
图35B是沿图35A中的线B-B截取的导管定位部的侧向剖视图；
图36中的侧视图示出了围绕在如本发明的一实施例所述的导管周围的护套的剖视图，该导管处于收缩状态以插入到患者的输尿管中；
图37A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图37B是沿图37A中的线B-B截取的一部分定位部的截面示意图；
图38A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图38B是沿图38A中的线B-B截取的一部分定位部的截面示意图；
图39A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图39B是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部的另一实施例在位于肾脏的肾盂区域中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图39C是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的另一实施例在位于膀胱中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图40A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的截面示意图；
图40B是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部的另一实施例在位于肾脏的肾盂区域中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图40C是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的另一实施例在位于膀胱中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图41A是如本发明的一实施例所述的导管定位部的另一实施例的示意图；
图41B是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的定位部的另一实施例在位于肾脏的肾盂区域中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由输尿管导管施加负压时认为肾盂组织将发生的变化；
图41C是如本发明的一实施例所述的膀胱导管的定位部的另一实施例在位于膀胱中时的截面示意图，其中大体上示出了在经由膀胱导管施加负压时认为膀胱组织将发生的变化；
图42A中的流程图示出了插入并部署如本发明的一实施例所述的系统的过程；
图42B中的流程图示出了使用如本发明的一实施例所述的系统施加负压的过程；
图43是肾单位和周围脉管系统的示意图，其示出了毛细血管床和曲小管的位置；
图44是如本发明的一实施例所述的用于在患者尿路中引入负压的系统的示意图；
图45A是如本发明的一实施例所述的泵的平面图，该泵用于图44所示的系统中；
图45B是图45A中泵的侧视图；
图46是用于评估如本发明所述的猪模型中的负压疗法的实验装置的示意图；
图47示出了使用图21中的实验装置进行测试所得到的肌酐清除率；
图48A是经负压疗法治疗的充血肾脏的肾组织的低倍显微照片；
图48B是图48A中肾组织的高倍显微照片；
图48C是充血且未经治疗的肾脏(例如对照肾)的肾组织的低倍显微照片；
图48D是图23C中肾组织的高倍显微照片；
图49中的流程图示出了如本发明的一实施例所述的降低患者的肌酐和/或蛋白质水平的过程；
图50中的流程图示出了如本发明的一实施例所述的治疗液体复苏患者的过程；
图51示出了使用本文所述的实验方法在猪身上进行试验所得到的血清白蛋白相对于基线的变化情况；
图52A是如本发明的一方面所述的包括多功能涂层的输尿管导管的透视图；
图52B是图52A中导管的侧视图；
图53是图52A中的一部分输尿管导管在处于线形未盘绕状态时的剖视图；
图54是图52A中的一部分输尿管导管在处于展开或盘绕状态时的剖视图；
图55是如本发明的一方面所述的涂覆输尿管导管的制造方法流程图；
图56是如本发明的一方面所述的一部分输尿管导管(具有另一示例性多功能涂层)在处于线形未盘绕状态时的剖视图；以及
图57是如本发明的一方面所述的一部分输尿管导管(具有另一示例性多功能涂层)在处于线形未盘绕状态时的剖视图。
具体实施方式
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，“右”、“左”、“顶”等诸如此类的词应参照其在本发明附图中的取向而定。“近”是指导管装置的由用户操纵或接触的部分，以及/或者留置导管的最靠近尿路进入部位的部分。“远”是指导管装置的插入到患者体内的相对端，以及/或者导管装置的插入到患者尿路最远处的部分。然而，应当理解，本发明可采取各种其他取向，因而这些词语不应被视为具有限制性。此外，应当理解，本发明可采取各种其他变型和阶段顺序，除非另有明确说明。还应当理解，附图中示出的以及以下说明书中描述的特定装置和过程均为实施例。因此，与本文公开的实施方式有关的特定尺寸和其他身体特征不应被视为具有限制性。
为了本说明书的目的，在本说明书和权利要求书中使用的表达成分数量、反应条件、尺寸、身体特征等的所有数字在所有情况下均应理解为被“约”修饰，除非另有说明。在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均为可随本发明要得到的期望特性而变化的近似值，除非另有说明。
尽管用于表达本发明的范围广度的数值范围和参数是近似值，但在具体实施例中给出的数值会尽可能精确。然而，任何数值本身都必然会因其各自测试测量中的标准偏差而存在一定的误差。
此外，应当理解，本文列举的任何数值范围都意在包括其中所含的所有子范围。例如，“1-10”的范围意在包括介于所列举的最小值1与最大值10之间(含最小值1和最大值10)的任何和所有子范围，即从最小值等于或大于1起至最大值等于或小于10止的所有子范围，以及其间的所有子范围，例如1-6.3，或5.5-10，或2.7-6.1。
如本文所用，“通信”是指接收或发送一个或多个信号、消息、命令等数据。所谓一个单元或组件与另一单元或组件通信，是指一个单元或组件能够直接或间接地从另一单元或组件接收数据和/或向另一单元或组件发送数据。这可通过实际上可以是有线和/或无线的直接或间接连接实现。此外，两个单元或组件之间也可相互通信，即使所发送的数据可在第一与第二单元或组件之间被修改、处理、路由等。例如，即使第一单元被动地接收数据且不主动地向第二单元发送数据，第一单元也可与第二单元通信。作为另一实施例，如果中间单元处理来自第一单元的数据并将处理后的数据发送给第二单元，则第一单元可与第二单元通信。应意识到，许多其他布置也是可能的。
如本文所用，“保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性”是指建立、增强或保持液体(如尿液)从肾脏经由输尿管、输尿管支架和/或输尿管导管向膀胱和体外的流动。在一些实施例中，通过在上尿路和/或膀胱中设置保护性表面区域1001，防止尿路内皮收缩或塌陷到液柱或液流中，从而促进或保持液体的流动。如本文所用，“液体”是指来自尿路的尿液和任何其他液体。
如本文所用，“负压”是指施加在膀胱导管近端或输尿管导管近端的压力分别低于在施加该压力之前存在于膀胱导管近端或输尿管导管近端的压力。例如，在膀胱导管近端或输尿管导管近端与施加负压之前的膀胱导管近端或输尿管导管近端之间分别存在压差。这种压差使来自肾脏的液体分别被吸入输尿管导管或膀胱导管，或者流经输尿管导管和膀胱导管，然后排到患者体外。例如，施加到膀胱导管近端或输尿管导管近端的负压可小于大气压(小于约760mmHg或约1atm)，或小于在施加负压之前在膀胱导管近端或输尿管导管近端测得的压力，以便从肾脏和/或膀胱中吸取液体。在一些实施例中，施加到膀胱导管近端或输尿管导管近端的负压可约为0.1-150mmHg，或约为0.1-50mmHg，或约为0.1-10mmHg，或约为5-20mmHg，或约为45mmHg(在泵710处或负压源处的表压)。在一些实施例中，负压源包括在患者体外的泵，用于经由膀胱导管和输尿管导管施加负压，进而将来自肾脏的液体吸入输尿管导管，并经由输尿管导管和膀胱导管排到患者体外。在一些实施例中，负压源包括在患者体外的真空源，用于经由膀胱导管和输尿管导管施加和调节负压，进而将来自肾脏的液体吸入输尿管导管，然后经由输尿管导管和膀胱导管排到患者体外。在一些实施例中，真空源选自壁吸源、真空瓶和手动真空源，或者由压差提供。在一些实施例中，可以手动和/或自动地控制从负压源接收的负压。在一些实施例中，使用控制器调节来自负压源的负压。下面将详细讨论负压源和正压源的非限制性实施例。
如本文所用，“正压”是指施加在膀胱导管近端或输尿管导管近端的压力分别高于在施加该压力之前存在于膀胱导管近端或输尿管导管近端的压力，并且分别使输尿管导管或膀胱导管中的液体(或经由输尿管导管和膀胱导管)流回膀胱或肾脏。在一些实施例中，施加到膀胱导管近端或输尿管导管近端的正压可约为0.1-150mmHg，或约为0.1-50mmHg，或约为0.1-10mmHg，或约为5-20mmHg，或约为45mmHg(在泵710处或正压源处的表压)。例如，正压源可由泵、壁压源或加压瓶提供，并且可以被手动和/或自动地控制。在一些实施例中，使用控制器调节来自正压源的正压。
液体潴留和静脉充血是发展为晚期肾病的中心问题。钠摄入过量再加上排泄相对减少会导致等渗体积膨胀和次级室受累。在一些实施例中，本发明总体上涉及用于促进从患者的膀胱、输尿管和/或肾脏中排出尿液或废物的装置和方法。在一些实施例中，本发明总体上涉及用于在患者的至少一部分膀胱、输尿管和/或肾脏(例如泌尿系统)中引入负压的系统和方法。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为在某些情况下对至少一部分膀胱、输尿管和/或肾脏(例如泌尿系统)施加负压可抵消髓质肾小管对钠和水的重吸收。抵消对钠和水的重吸收可增加产尿量，降低全身钠量，并促进红细胞的生成。由于髓内压是由钠驱动的，因而是由容量超载驱动的，所以有针对性地除去过量的钠能够维持容量损失。减小容量可恢复髓质止血。正常尿量为1.48-1.96升/天(或1-1.4ml/min)。
液体潴留和静脉充血也是肾前性急性肾损伤(AKI)发展中的中心问题。具体而言，AKI可能与灌注损失或流经肾脏的血液有关。因此，在一些实施例中，本发明有助于改善肾脏血流动力状况并增加尿量，以缓解或减轻静脉充血。此外，预期治疗和/或抑制AKI可正向影响和/或减少其他疾病，例如减少或抑制NYHA III级和/或IV级心力衰竭患者的肾功能恶化。对不同程度心力衰竭的分类可参见The Criteria Committee of the New York HeartAssociation，(1994)，Nomenclature and Criteria for Diagnosis ofDiseases of the Heart and Great Vessels，(9th ed.)，Boston：Little，Brown&Co.pp.253–256，其公开内容通过引用完整地并入本文。减少或抑制AKI发作和/或长期减少灌注也可以是治疗4期和/或5期慢性肾病的方法。有关慢性肾病的进展可参见国家肾脏基金会K/DOQI ClinicalPractice Guidelines for Chronic Kidney Disease：Evaluation，Classification andStratification.Am.J.Kidney Dis.39:S1-S266，2002(Suppl.1)，其公开内容通过引用完整地并入本文。
此外，本文公开的输尿管导管、输尿管支架和/或膀胱导管可用于预防和延缓终末期肾病(ESRD)的发生，以及/或者可用于治疗ESRD。透析患者平均每年消费约90,000美元的医疗保健费用，而美国政府的总支出为339亿美元。如今，ESRD患者仅占医疗保险总受益人数的2.9％，但他们消费了总支出的13％以上。虽然近年来每位患者的发病率和费用已趋于稳定，但活跃患者的数量仍在继续增加。
晚期慢性肾病(CKD)的五个阶段是基于肾小球滤过率(GFR)划分的。1期(GFR>90)患者滤过正常，而5期(GFR<15)患者肾功能衰竭。像许多慢性病一样，随着症状和疾病的严重程度的增加，诊断能力也会提高。
CKD 3b/4亚组是较小的亚组，其反映了疾病进展、医疗保健系统参与和向ESRD过渡的重要变化。随着CKD的严重程度的增加，越有可能需要急诊。在美国退伍军人管理局的人群中，近86％的透析患者曾在入院前五年内入过院。其中63％的患者在开始透析时住院。这意味着有很大机会在透析之前进行干预。
尽管肾脏相比于其他器官而言位于动脉树的下方更远的位置，但是肾脏在静息时接收到的心输出量却不成比例。肾小球膜代表滤液在进入肾小管时阻力最小的路径。在健康状态下，肾单位在正常的动脉压范围内具有多重、复杂、冗余的自动调节手段。
静脉充血与肾功能降低有关，并且与在CKD后期发现的全身性血容量过多有关。由于肾脏被半坚硬的包膜覆盖，因此静脉压的微小变化会转化为肾小管内压的直接变化。已证明肾小管内压的这种变化会上调对钠和水的重吸收，从而使恶性循环持续下去。
不管最初损伤和早期进展如何，更严重的CKD与滤过减少(根据定义)和更严重的氮质血症有关。无论剩余的肾单位是过度吸水还是只是无法充分过滤，这种肾单位损失都与液体潴留和肾功能的进行性下降有关。
肾脏对体积的细微变化很敏感。当肾小管或毛细血管床中的压力升高时，另一个中的压力也随之升高。随着毛细血管床压力的升高，滤液的产生和尿液的排出会急剧下降。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为传递到肾盂的轻微且经调节的负压会降低每个功能性肾单位之间的压力。在健康的解剖结构中，肾盂通过肾盏和集合管网络连接到大约一百万个单独的肾单位。这些肾单位中的每一个实质上都是将肾小囊腔与肾盂连接起来的液柱。传递到肾盂的压力贯穿始终。据信，当对肾盂施加负压时，肾小球毛细血管压力会迫使更多的滤液穿过肾小球膜，从而导致排尿量增加。
值得注意的是，尿路组织内衬有尿路上皮，该尿路上皮是一种移行上皮。衬在尿路内部的组织也称为尿路内皮组织或尿路上皮组织，例如输尿管的粘膜组织1003以及/或者肾脏和膀胱组织1004。尿路上皮具有很高的弹性，能够显著地塌缩和扩张。衬在输尿管腔内的尿路上皮首先被固有层包围，该固有层是一层薄薄的疏松结缔组织，它们共同构成了尿路上皮粘膜。该粘膜接下来被一层纵向肌纤维包围。这些在尿路上皮粘膜周围的纵向肌纤维以及尿路上皮粘膜本身的弹性使输尿管松弛成具有塌缩的星形截面，并在利尿期间扩张至完全膨胀。任何具有正常输尿管截面的组织结构显示出在人类和其他通常用于转化医学研究的哺乳动物中的星形管腔。Wolf等人，“Comparative Ureteral Microanatomy”，JEU10：527-31(1996)。
将尿液从肾脏输送到膀胱的过程是通过肾盂的收缩以及输尿管其余部分向远侧的蠕动驱动的。肾盂由近侧输尿管扩张成漏斗状而成，且输尿管经由该处进入肾脏。肾盂实际上是输尿管的延续，由相同的组织构成，但有一个额外的肌肉层以允许其收缩。Dixon和Gosling，“The Musculature of the Human Renal Calyces，Pelvis和Upper Ureter”，J.Anat.135：129-37(1982)。这些收缩推动尿液流经肾盂漏斗，以通过蠕动波将液体经由输尿管传输到膀胱。
成像研究表明，狗的输尿管可以很容易地增粗至其静息横截面积的17倍，以在利尿过程中容纳大量的尿液。Woodburne和Lapides，“The Ureteral Lumen DuringPeristalsis”，AJA 133：255-8(1972)。在猪(被认为是最接近人类上尿路的动物模型)体内，肾盂和最近侧输尿管实际上是所有输尿管区段中最柔顺的。Gregersen等人，“RegionalDifferences Exist in Elastic Wall Properties in the Ureter”，SJUN 30：343-8(1996)。Wolf对各种研究动物与人类的输尿管显微解剖结构所进行的对比分析显示，人与狗就固有层厚度在整个输尿管直径中的占比而言相当(人类为29.5％，狗为34％)，且与猪就平滑肌在总肌横截面积中的占比而言相当(人类为54％，猪为45％)。虽然物种之间的比较肯定存在局限性，但狗和猪在历史上一直是研究和理解人类输尿管的解剖结构和生理机能的重点，且这些参考值支持这种高水平的可转换性。
与人类输尿管相比，猪和狗在输尿管和肾盂的结构和力学方面的可用数据要多得多。这部分是由于这种详细分析所需的侵入性以及各种成像方式(MRI、CT、超声等)的固有局限性，以试图在临床上准确识别这种小型、柔性和动态结构的尺寸和组成。然而，肾盂的这种在人体中扩张或完全塌缩的能力对于寻求改善尿流的肾科医生和泌尿科医生来说是一种障碍。
在不希望受到任何理论约束的情况下，本发明人认为施加负压可能有助于液体流出肾脏，并且需要一种非常特殊的工具来帮助在肾盂内施加负压，该工具被设计用于部署保护性表面区域，以打开或保持肾盂内部的开口，同时防止周围组织在负压下收缩或塌陷到液柱中。本文公开的本发明的导管设计提供了保护性表面区域，以防周围的尿路上皮组织在负压下收缩或塌陷到液柱中。相信本文公开的本发明的导管设计能够成功地保持输尿管壁的星形纵向褶皱远离导管引流管腔的中心轴线和受保护孔，并且可防止导管沿输尿管腔的星形截面自然滑动和/或通过蠕动波向下迁移。
此外，本文公开的本发明的导管设计可避开在引流管腔远端的未受保护开孔，该开孔在抽吸期间无法保护周围组织。虽然可将输尿管方便地视为直管，但真实的输尿管和肾盂可沿多个角度进入肾脏。Lippincott Williams和Wilkins，Annals of Surgery，58，Figs 3&9(1913)。因此，当在肾盂内部署这样的导管时，将难以控制在引流管腔远端处的未受保护开孔的取向。该单个孔可能导致局部抽吸点，该抽吸点无法可靠或一致地保持与组织壁之间的距离，从而有可能使组织堵塞未受保护开孔并有可能使组织受伤。此外，本文公开的本发明的导管设计可避免在靠近肾脏的引流管腔远端放置具有未受保护开孔的气囊，以避免吸贴在肾盏上和/或堵塞肾盏。在输尿管-肾盂交界处最底部的引流管腔远端放置具有未受保护开孔的气囊可能导致吸贴在肾盂组织上和被肾盂组织堵塞。此外，球形气囊可能存在输尿管撕脱的风险，或因作用在气囊上的偶然拉力而造成其他损伤。
至少由于三个原因，将负压传递到患者的肾脏区域面临许多解剖学上的挑战。首先，泌尿系统由易变形的高度柔韧的组织组成。医学教科书经常将膀胱描述为一种厚实的肌肉结构，它可保持固定的形状，而不管膀胱中含有多少尿液。然而，膀胱实际上是一种柔软的可变形结构。膀胱收缩以适应膀胱内的尿量。空的膀胱更像是放了气的乳胶气球而非像球状物。此外，膀胱内部的粘膜内衬柔软，易受刺激和损伤。最好避免将泌尿系统组织吸入导管的孔口，以保持有足够的液体流经该孔口，并避免对周围组织造成损伤。
其次，输尿管是一种小的管状结构，可扩张和收缩以将尿液从肾盂输送到膀胱。这种输送有两种方式，即蠕动活动和开放系统中的压力梯度。在蠕动活动中，尿液部分被推到收缩波的前面，收缩波几乎完全使管腔消失。波型始于肾盂区，沿输尿管传播，并止于膀胱内。这样的完全堵塞会中断液体的流动，并且可阻碍在膀胱内传递的负压在没有帮助的情况下到达肾盂。尿流量大时可能存在第二种输送方式，即通过敞开的输尿管中的压力梯度来输送。在这种高产尿量期间，肾盂内的压头不一定是由上尿路平滑肌的收缩引起的，而是由尿液向前流动产生的，因此反映了动脉血压。Kiil F.，“Urinary Flow and UreteralPeristalsis”in：Lutzeyer W.，Melchior H.(Eds.)Urodynamics.Springer，Berlin，Heidelberg(pp.57-70)(1973)。
第三，肾盂至少像膀胱一样柔韧。肾盂的薄壁可扩张以容纳数倍于正常容量的液体，例如在肾积水患者体内所出现的情形。
最近，由于不可避免的肾盂塌缩，已警告不要在肾盂中使用负压通过抽吸从肾盂中除去血块，因此不鼓励在肾盂区域中使用负压。Webb，Percutaneous Renal Surgery：APractical Clinical Handbook.p 92.Springer(2016)。
在不希望受到任何理论约束的情况下，认为肾盂和膀胱的组织足够柔软，可在负压传递期间被向内牵引，以适应负压传递工具的形状和体积。类似于对剥皮后玉米穗的真空密封，尿路上皮组织会在负压源周围塌陷并贴合负压源。为了防止组织堵塞管腔和阻碍尿液流动，本发明人推测，当施加轻微的负压时，足以维持液柱的保护性表面区域将防止或抑制堵塞。
本发明人确定，存在使导管工具能够成功地部署在泌尿系统区域中并通过泌尿系统区域传递负压的特定特征部件，这些特征部件之前未被描述过。这些都需要对治疗区和邻近组织的解剖结构和生理机能有深入的了解。在经由导管腔施加负压期间，导管在肾盂内必须具有保护性表面区域，以支撑尿路上皮并防止尿路上皮组织堵塞导管中的开口。例如，通过设立没有或基本没有尿路上皮组织的三维状物或空隙空间，可确保液柱或液流从数百万个肾单位中的每一个流入导管引流管腔时的通畅性。
由于肾盂由纵向排列的平滑肌细胞组成，因而在理想情况下应将保护性表面区域与多平面方法结合起来以建立受保护表面区域。通常用三个平面来描述解剖结构，矢状面(从前到后的垂直面，将身体分成左右两部分)、冠状面(从一侧到另一侧的垂直面，将身体分成背侧和腹侧两部分)和横向面(水平面或轴向面，垂直于矢状面和冠状面，并将身体分成上下两部分)。肾盂中的平滑肌细胞垂直排列。还希望导管在肾脏与输尿管之间的许多横向平面上保持径向表面区域。这使得导管能够在保护性表面区域1001的建立中顾及到肾盂的纵向和水平部分。此外，考虑到组织的柔韧性，需要保护这些组织免受通往导管工具管腔的开口或孔口的影响。本文讨论的导管可用于传递负压、正压，或可用于环境压力下，或可用于其任何组合条件下。
在一些实施例中，使用可展开/可伸缩的扩张机构，其在展开时可在肾脏与导管引流管腔之间产生和/或保持通畅的液柱或液流。在部署该可展开/可伸缩机构时，通过支撑尿路上皮并在经由导管腔施加负压期间防止尿路上皮组织堵塞导管中的开口，在肾盂内形成保护性表面区域1001。在一些实施例中，定位部被构造成可延伸到处于展开状态，且其在该展开状态下的直径大于引流管腔部的直径。
参见图1A-1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B、17、44，尿路(通常标示为1)包括患者的右肾2和左肾4。如上所述，肾脏2、4负责过滤血液，并通过尿液来清除体内的废化合物。右肾2和左肾4产生的尿液经由小管(即右输尿管6和左输尿管8)排入患者的膀胱10。例如，尿液可通过重力以及输尿管壁的蠕动而流经输尿管6、8。输尿管6、8经由输尿管孔口或开口16进入膀胱10。膀胱10是一种基本中空的柔性结构，适于收集尿液直到尿液从体内排出。膀胱10可从空位(如参考线E所示)过渡到满位(如参考线F所示)。当膀胱处于空位E时，膀胱上壁70可位于膀胱导管56、116的远端136的外周72、1002或保护性表面区域1001处和/或与之贴合，该远端136例如在图1A、1B中显示为网格57，在图1C、1U、7A中显示为盘管1210，在图1F中显示为膀胱上壁支架210的篮状结构或支撑帽212，在图1P中显示为环形气囊310，以及在图17中显示为漏斗116。通常，当膀胱10达到基本满的状态时，尿液可通过位于膀胱10下部的尿道括约肌或开口18从膀胱10排到尿道12中。膀胱10可通过收缩对施加在膀胱10的三角区14上的应力和压力作出响应，该三角区14是指在输尿管开口16与尿道口18之间延伸的三角形区域。三角区14对应力和压力敏感，使得当膀胱10开始充盈时，三角区14上的压力增加。当该压力超过三角区14的阈值压力时，膀胱10开始收缩，以经由尿道12排出收集的尿液。
类似地，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B所示，本发明的输尿管导管112、114的外周72、1002或保护性表面区域1001可支撑输尿管和/或肾脏的组织1003，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性。
在一些实施例中，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7、17、44所示的方法和系统50、100用于从患者体内排出液体(例如尿液)，该方法包括：将输尿管支架52、54(如图1A所示)或输尿管导管112、114(如图1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7、17、44所示)部署在患者的输尿管6、8中，以保持液体在患者的肾脏2、4与膀胱10之间流动的通畅性；以及/或者将膀胱导管56、116部署在患者的膀胱10中，其中膀胱导管56、116包括被构造成可定位在患者膀胱10中的远端136、具有近端117的引流管腔部140以及在其间延伸的侧壁119；以及向膀胱导管56、116和/或输尿管导管112、114的近端117施加负压，以在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者体内排出液体。在一些实施例中，所述方法还包括将第二输尿管支架或第二输尿管导管部署在患者的第二输尿管或肾脏中，以保持液体在患者的第二肾脏与膀胱之间流动的通畅性，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7、17、44所示。本文详述了本发明的示例性输尿管支架或输尿管导管的具体特征。
在一些非限制性实施例中，输尿管或膀胱导管56、112、114、116、312、412、512、812、1212、5000、5001包括：(a)近部117、128、5001 5007、5017；以及(b)远部118、318、1218、5004、5005，该远部包括定位部130、330、410、500、1230、1330、2230、3230、4230、5012、5013，这些定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔133、533、1233，并且被构造成可建立外周1002或保护性表面区域1001，以在经由导管施加负压时防止尿路上皮组织(例如输尿管和/或肾脏的粘膜组织1003以及膀胱组织1004)堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔133，533，1233。
示例性输尿管导管：
图2A、7、17、44示出了系统100的实施例，该系统100包括被构造成可位于患者尿路内的输尿管导管112、114。例如，输尿管导管112、114的远端120、121、1220、5019、5021可被构造成可部署在患者的以下部位的至少一个中：输尿管2、4；肾脏6、8的肾盂20、21区域；或者肾脏6、8。
在一些实施例中，在第9,744,331号、第US 2017/0021128 A1公布号、第15/687,064号和第15/687,083号美国专利申请中公开了合适的输尿管导管，其中的每一项专利均通过引用并入本文。
在一些实施例中，系统100可包括两个单独的输尿管导管，例如位于右肾2的肾盂20内或附近的第一导管112以及位于左肾4的肾盂21内或附近的第二导管114。导管112、114可在其整个长度上是分开的，或者可通过夹子、环、夹具等连接机构(例如连接器)保持彼此靠近，以便于放置或移除导管112、114。如图2A、7、17、27、44所示，每个导管112、114的近端113、115位于膀胱10内，或位于膀胱10附近的输尿管近端，以将液体或尿液排入膀胱。在一些实施例中，每个导管112、114的近端113、115可与膀胱导管56、116的远部或远端136呈液体连通状态。在一些实施例中，导管112、114可在膀胱内合并或连接在一起，以形成可向膀胱10中引流的单个引流管腔。
如图2A所示，在一些实施例中，导管112和/或114的近端113、115可位于尿道12内，并且可选地连接到附加的引流管以将液体引流到患者体外。如图2B所示，在一些实施例中，导管112和/或114的近端113、115可被布置成从尿道12延伸到患者体外。
在其他实施例中，可将导管112、114沿另一导管、管子或护套的一些部分或段插入或封闭在该另一导管、管子或护套内，以便将导管112、114插入到患者体内和从患者体内收回。例如，可将膀胱导管116经由和/或沿着与输尿管导管112、114所使用的相同导丝插入，或插入到用于插入输尿管导管112、114的相同管内。
参见图1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7、8A、8B，示例性输尿管导管112、1212、5000可包括至少一个细长体或管子122、1222、5009，该细长体或管子的内部限定或包括一个或多个引流通道或管腔，例如引流管腔124、1224、5002。管子122、1222、5009的尺寸可约为1-9Fr(法国导管标度)。在一些实施例中，管子122、1222、5009的外径可约为0.33-3mm，内径可约为0.165-2.39mm。在一实施例中，管子122为6Fr，且其外径为(2.0±0.1)mm。取决于患者的年龄(例如儿童或成人)和性别，管子122、1222、5009的长度可约为30-120cm。
管子122、1222、5009可由柔韧和/或可变形的材料制成，以便将管子122、1222、5009在膀胱10和输尿管6、8中推进和/或定位(如图2、7所示)。导管材料应足够柔软，以避免或减少对肾盂和输尿管的刺激，但也应足够硬，以便当肾盂或其他尿路部分对管子122、1222、5009的外部施加压力时，或者当肾盂和/或输尿管在负压期间被吸贴在管子122、1222、5009上时，管子122、1222、5009不会塌缩。例如，管子122、1222、5009或引流管腔可至少部分地由一种或多种材料形成，所述材料包括铜、银、金、镍钛合金、不锈钢、钛和/或聚合物，所述聚合物例如生物相容性聚合物、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶、涂有硅酮的乳胶、硅酮、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚己内酯和/或聚富马酸丙烯酯。在一实施例中，管子122、1222、5009由热塑性聚氨酯制成。管子122、1222、5009还可包含或浸渍有铜、银、金、镍钛合金、不锈钢和钛中的一种或多种物质。在一些实施例中，管子122、1222、5009浸渍有可通过荧光成像法看到的材料或由该材料制成。例如，用于制成管子122、1222、5009的生物相容性聚合物可浸渍有硫酸钡等阻射材料。这样，管子122、1222、5009的结构和位置对于荧光检查是可见的。
在一些实施例中，如图8B所示，管子122例如可包括：远部118(例如，管子122的被构造成可位于输尿管6、8和肾盂20、21中的部分)；中部126(例如，管子122的被构造成可从远部118经由输尿管开口16延伸到患者的膀胱10和尿道12中的部分)；以及近部128(例如，管子122的延伸到膀胱10或尿道12中的部分，或者管子122的从尿道12延伸到患者体外的部分)。在一实施例中，管子122的近部128和中部126的组合长度约为(54±2)cm。在一些实施例中，管子122终止于膀胱10中。在这种情况下，液体从输尿管导管112、114的近端排出，并经由附加的留置膀胱导管从体内导出。在其他实施例中，管子122终止于尿道12，例如无需膀胱导管。在其他实施例中，管子从尿道12延伸到患者体外，例如无需膀胱导管。
示例性输尿管定位部：
本文公开的任何定位部均可由与上述引流管腔相同的材料制成，并且可整合到或连接到引流管腔，或者定位部可由不同的材料制成(例如上文讨论的引流管腔材料)并与引流管腔连接。例如，定位部可由上述任何材料制成，例如聚合物，该聚合物例如聚氨酯、柔性聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶、硅酮、硅、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚己内酯和/或聚富马酸丙烯酯。
一般而言，并且例如如图2A-C、8A、8B所示，输尿管导管112的远部118包括定位部130，用于将导管112的远端120保持在位于肾脏2、4的肾盂20、21附近或内部的期望液体收集位置。在一些实施例中，定位部130被构造成具有柔韧性且可弯曲，以能够定位在输尿管和/或肾盂中。期望定位部130可充分弯曲，以吸收施加在导管112上的力并防止这种力传递到输尿管上。例如，如果将定位部130沿向近方向P(如图9A所示)拉向患者的膀胱，则可使足够柔韧的定位部130开始伸直，从而可将其拉过输尿管。类似地，当可将定位部130重新插入肾盂或输尿管内的其他合适区域时，它可能会偏向于返回其展开状态。
在一些实施例中，定位部130与管子122成为一体。在这种情况下，可以使导管体122具有弯部或盘绕部，从而形成定位部130，并且确定该弯部或盘绕部的尺寸和形状，以将导管保持在期望的液体收集位置。合适的弯部或盘绕部可包括尾纤盘管、回旋盘管和/或螺旋盘管，如图1、2A、7A、8A-10G所示。例如，定位部130可包括一个或多个沿径向和纵向延伸的螺旋盘管，该螺旋盘管被构造成可与导管112接触且将导管112被动地保持在输尿管6、8内并位于肾盂20、21的附近或内部，如图2A、7A、8A-10G所示。在其他实施例中，定位部130由导管体122的径向渐开或渐合的部分形成。例如，如图17-41C所示，定位部130还可包括液体收集部，例如锥形或漏斗形的内表面186。在其他实施例中，定位部130可包括与导管体或管子122连接并由此延伸的单独元件。
在一些实施例中，定位部130还可包括一个或多个穿孔区段，例如引流孔、穿孔或端口132、1232(例如，如图9A-9E、10A、10E、11-14、27、32A、32B、33、34、39、40、41A-41C所示)。例如，引流端口132可位于管子122的开放远端120、122，如图10D所示。在其他实施例中，穿孔区段和/或引流端口132、1232沿着导管管子122的远部118的侧壁109设置，如图9A-9E、10A、10E、11-14、27、32A、32B、33、34、41A-41C所示，或者位于定位部的材料(例如，如图39、40所示的海绵材料)内。引流端口或孔132、1232可用于辅助液体收集，液体可由此流入引流管腔以从患者体内排出。在其他实施例中，定位部130仅是一种定位结构，并且液体收集和/或施加负压是由位于导管管子122上其他位置的结构来完成的。
在一些实施例中，例如如图9B-9E、10D-10G、18B、18C-18E、20、22A-35、37B、38A、39B、40A-41C所示，全部、大部分或至少一部分的引流孔、端口或穿孔132、1232位于受保护表面区域或内表面区域1000内的输尿管导管112、114或膀胱导管116中，使得膀胱或肾脏的组织1004、1003不直接接触或者不部分或完全地堵塞受保护的引流孔、端口或穿孔133。例如，如图2A-2C、7A、7B、10F、17、18D、24B、29C、39B、40B、41B所示，当在输尿管和/或肾盂中引入负压时，输尿管和/或肾脏的粘膜组织1003的一部分可被吸贴在定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001或外部区域上，并且可部分或完全地堵塞位于定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001上的一些引流孔、端口或穿孔134。类似地，如图2A-2C、7A、7B、10G、17、18E、24C、39C、40C、41C所示，当在膀胱中引入负压时，膀胱组织1004的一部分(例如，移行上皮组织内衬、固有层结缔组织、固有肌层和/或脂肪结缔组织)可被吸贴在定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001或外部区域上，并且可部分或完全地堵塞位于定位部130的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域上的一些引流孔、端口或穿孔134。
当此类组织1003、1004接触定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001或外部区域时，位于定位部130的受保护表面区域或内表面区域1000上的受保护引流端口133的至少一部分不会被部分或完全地堵塞。此外，可降低或减轻组织1003、1004因挤压或接触引流端口133而受伤的风险。定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001或外部区域的构造取决于定位部130的整体构造。通常，定位部130的外周72、1002或保护性表面区域1001或外部区域接触并支撑膀胱1004或肾组织1003，从而防止受保护的引流孔、端口或穿孔133被堵塞或阻塞。
例如，图10E-10G示出了包括多个螺旋盘管1280、1282、1284的示例性定位部1230。螺旋盘管1280、1282、1284的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域接触并支撑膀胱组织1004或肾组织1003，以防位于螺旋盘管1280、1282、1284的受保护表面区域或内表面区域1000中的受保护的引流孔、端口或穿孔1233被堵塞或阻塞。螺旋盘管1280、1282、1284的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域为受保护的引流孔、端口或穿孔1233提供保护。如图10F所示，肾组织1003围绕并接触螺旋盘管1280、1282、1284的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域的至少一部分，由此防止肾组织1003与螺旋盘管1280、1282、1284的受保护表面区域或内表面区域1000接触，从而阻止受保护的引流孔、端口或穿孔1233被肾组织1003部分或完全地堵塞。如图10G所示，膀胱组织1004围绕并接触螺旋盘管1280、1282、1284的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域的至少一部分，由此防止膀胱组织1004与螺旋盘管1280、1282、1284的受保护表面区域或内表面区域1000接触，从而阻止受保护的引流孔、端口或穿孔1233被膀胱组织1004部分或完全地堵塞。
类似地，图1、2A、7A、17、18A、18B、18C、19、20、21、22A、22B、23A、23B、24、25、26、27、28A、28B、29A、29B、30、31、32A、32B、33、34、35A、35B、36、37A、37B、38A、38B、39、40、41中示出的膀胱和/或输尿管定位部的其他构造实施例提供了可接触并支撑膀胱组织1004或肾组织1003的外周1002或保护性表面区域1001或外部区域，以防位于定位部的受保护表面区域或内表面区域1000中的受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233被堵塞或阻塞。下面将进一步讨论这些实施例中的每一个。
现在参见图8A、8B、9A-9E，其中示出了用于输尿管导管或膀胱导管的示例性定位部130，该定位部130包括多个螺旋盘管，例如一个或多个全盘管184以及一个或多个半盘管或部分盘管183。定位部130能够随多个螺旋盘管在收缩状态与展开状态之间转换。例如，可将大致笔直的导丝穿过定位部130，以保持定位部130呈大致笔直的收缩状态。当导丝被取出后，定位部130可转换到其盘绕状态。在一些实施例中，盘管183、184从管子122的远部118沿径向和纵向延伸。具体参见图8A、8B，在一示例性实施方式中，定位部130包括两个全盘管184和一个半盘管183。例如，如图8A、8B所示，由线D1标示的全盘管184的外径可约为(18±2)mm，半盘管183的直径D2可约为(14±2)mm，而盘绕定位部130的高度H可约为(16±2)mm。
定位部130还可包括一个或多个引流孔132、1232(例如，如图9A-9E、10A、10E所示)，该引流孔132、1232被构造成可将液体吸入导管管子122的内部。在一些实施例中，定位部130可包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个引流孔132、1232，以及在定位部的远尖部或远端120处的附加孔110。在一些实施例中，每个引流孔132、1232(例如，如图9A-9E、10A、10E所示)的直径可约为0.7-0.9mm，并且优选约为(0.83±0.01)mm。在一些实施例中，在定位部130的远尖部或远端的附加孔110(例如，如图9A-9E、10A、10E所示)的直径可约为0.165-2.39mm，或者约为0.7-0.97mm。相邻引流孔132之间的距离(特别是当盘管被拉直时相邻引流孔132、1232的最近外边缘之间的直线距离)可约为(15±2.5)mm，或约为(22.5±2.5)mm或更大。
如图9A-9E所示，在另一示例性实施方式中，引流管腔124的靠近定位部130的远部118限定了笔直或弯曲的中心轴线L。在一些实施例中，定位部130的至少半盘管或第一盘管183以及全盘管或第二盘管184绕定位部130的轴线A延伸。在第一盘管183起始或开始的点处，管子122被弯曲到其与中心轴线L所成的角度α约为15-75度，优选约为45度。如图9A、9B所示，在插入体内之前，轴线A可与纵向中心轴线L同延。在其他实施例中，如图9C-9E所示，在插入体内之前，轴线A从中心纵轴L延伸并相对于中心纵轴L弯曲或成一定角度(例如角度β)。
在一些实施例中，多个盘管184可具有相同或不同的内径和/或外径D，并且相邻盘管184之间的高度为H2。在这种情况下，每个盘管184的外径D1可约为10-30mm。相邻盘管184之间的高度H2可约为3-10mm。
在其他实施例中，定位部130被构造成可插入肾盂的锥形部。例如，盘管184的外径D1可朝向管子122的远端120增大，从而形成具有锥形或部分锥形形态的螺旋结构。例如，锥形螺旋部的远端或最大外径D约为10-30mm(其对应于肾盂的尺寸)，并且每个相邻盘管的外径D1可朝向定位部130的近端128减小。定位部130的高度H可约为10-30mm。
在一些实施例中，每个盘管184的外径D1和/或各盘管184之间的高度H2可以有规律或无规律地变化。例如，盘管的外径D1或相邻盘管之间的高度H2可增加或减少一定的量(例如，相邻盘管184之间增加或减少约10％至约25％)。例如，对于具有三个盘管的定位部130(例如，如图9A、9B所示)，最近或第一盘管183的外径D2可约为6-18mm，中间或第二盘管185的外径D3可约为8-24mm，并且最远或第三盘管187的外径D13可约为10-30mm。
定位部130还可包括引流穿孔、孔或端口132，该引流穿孔、孔或端口132设在定位部130上或附近的导管管子122的侧壁109上或穿过侧壁109，以允许尿液废物从导管管子122的外部流到导管管子122的内部引流管腔124。可根据定位部130的期望流量和构造来改变引流端口132的位置和尺寸。每个引流端口132的直径D11可独立地约为0.005-1.0mm。每个引流端口132的最近边缘之间的间距D12可独立地约为1.5-5mm。可以将引流端口132以任何布置方式(例如随机、线形或偏移)隔开。在一些实施例中，引流端口132可以是非圆形的，并且其表面积可约为0.00002-0.79mm2。
在一些实施例中，如图9A所示，引流端口132位于在导管管子122的侧壁109的整个外周72、1002或保护性表面区域1001的周围，以增加可吸入到引流管腔124中的液体的量(如图2、9A、9B所示)。在其他实施例中，如图9B-9E、10-10E所示，引流孔、端口或穿孔132可以仅或基本仅位于盘管184的受保护表面区域或内表面区域1000或径向向内侧面1286上，以防引流端口132被堵塞或阻塞，并且盘管的向外侧面1288可以没有或基本没有引流端口132。螺旋盘管183、184、1280、1282、1284的外周72、189、1002或保护性表面区域1001或外部区域192可接触并支撑膀胱组织1004或肾组织1003，以防位于螺旋盘管183、184、1280、1282、1284的受保护表面区域或内表面区域1000中的受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233被堵塞或阻塞。例如，当在输尿管和/或肾盂中引入负压时，输尿管和/或肾脏的粘膜组织可被吸贴在定位部130上，并且可堵塞位于定位部130的外周72、189、1002上的一些引流端口134。当这样的组织1003、1004接触定位部130的外周72、189、1002或保护性表面区域1001或外部区域时，位于定位结构的径向向内侧面1286或受保护表面区域或内表面区域1000上的引流端口133、1233不会被明显堵塞。此外，可降低因挤压或接触引流端口132、133、1233或受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233而对组织造成损伤的风险。
参见图9C、9D，其中示出了输尿管导管112的其他实施例，该输尿管导管112的定位部130具有多个盘管184。如图9C所示，定位部130包括绕轴线A延伸的三个盘管184。轴线A是从引流管腔181的靠近定位部130的部分的中心纵轴L延伸的弯曲弧线。可选择使定位部130的曲率对应于具有锥形腔的肾盂的曲率。
如图9D所示，在另一示例性实施方式中，定位部130可包括绕斜轴A延伸的两个盘管184。斜轴A从中心纵轴L成一角度延伸，并且与大体垂直于引流管腔部中心轴线L的轴线成一角度，如角度β所示。角度β可约为15-75度(例如，相对于导管112的引流管腔部的中心纵轴L约为105-165度)。
图9E示出了输尿管导管112的另一实施例。定位部包括三个绕轴线A延伸的螺旋盘管184。轴线A与水平面成一角度，如角度β所示。如先前实施例所述，角度β可约为15-75度(例如，相对于导管112的引流管腔部的中心纵轴L约为105-165度)。
在一些实施例中，如图10-10E所示，定位部1230与管子1222成为一体。在其他实施例中，定位部1230可包括与管子或引流管腔1224连接并由此延伸的单独管状件。
在一些实施例中，定位部包括沿径向延伸的多个盘管184。这些盘管184被构造成漏斗形，从而形成漏斗形支架。盘管漏斗形支架的一些实施例在图2A-2C、7A、7B、8A-10E中示出。
在一些实施例中，漏斗形支架的所述至少一个侧壁119至少包括具有第一直径的第一盘管183和具有第二直径的第二盘管184，其中第一直径小于第二直径，并且第一盘管的侧壁的一部分与第二盘管的相邻侧壁的一部分之间的最大距离约为0-10mm。在一些实施例中，第一盘管183的第一直径约为1-10mm，第二盘管184的第二直径约为5-25mm。在一些实施例中，盘管的直径朝向引流管腔的远端逐渐增加，使得螺旋结构具有锥形或部分锥形的构造。在一些实施方式中，第二盘管184比第一盘管183更接近引流管腔124的远部118的端部。在一些实施例中，第二盘管184比第一盘管183更接近引流管腔124的近部128的端部。
在一些实施例中，漏斗形支架的所述至少一个侧壁119包括向内侧面1286和向外侧面1288，向内侧面1286包括至少一个开口133、1233以允许液体流入引流管腔，向外侧面1288没有或基本没有开口，如下文所述。在一些实施例中，所述至少一个开口133、1233的面积约为0.002-100mm2。
在一些实施例中，第一盘管1280包括侧壁119，该侧壁119包括径向向内侧面1286和径向向外侧面1288，并且第一盘管1280的径向向内侧面1286包括至少一个开口1233以允许液体流入引流管腔。
在一些实施例中，第一盘管1280包括侧壁119，该侧壁119包括径向向内侧面1286和径向向外侧面1288，并且第一盘管1280的径向向内侧面1286包括至少两个开口1233以允许液体流入引流管腔1224。
在一些实施例中，第一盘管1280包括侧壁119，该侧壁119包括径向向内侧面1286和径向向外侧面1288，并且第一盘管1280的径向向外侧面1288没有或基本没有一个或多个开口1232。
在一些实施例中，第一盘管1280包括侧壁119，该侧壁119包括径向向内侧面1286和径向向外侧面1288，并且第一盘管1280的径向向内侧面1286包括至少一个开口1233以允许液体流入引流管腔1224，而径向向外侧面1288没有或基本没有一个或多个开口1232。
现在参见图10-10E，在一些实施例中，远部1218包括开放的远端1220，用于将液体吸入引流管腔1224。输尿管导管1212的远部1218还包括定位部1230，用于将引流管腔或管子1222的远部1218保持在输尿管和/或肾脏中。在一些实施例中，定位部1230包括径向延伸的多个盘管1280、1282、1284。定位部1230可具有柔韧性且可弯曲，以允许定位部1230定位在输尿管、肾盂和/或肾脏中。例如，希望定位部1230能够充分弯曲，以吸收施加在导管1212上的力并防止这种力传递到输尿管。此外，如果将定位部1230沿向近方向P(如图9A-9E所示)拉向患者的膀胱10，则可使足够柔韧的定位部1230开始伸直，从而可将其拉过输尿管6、8。在一些实施例中，定位部1230与管子1222成为一体。在其他实施例中，定位部1230可包括与管子或引流管腔1224连接并由此延伸的单独管状件。在一些实施例中，导管1212包括位于定位部1230近端的管子1222上的阻射带1234(如图29所示)。在导管1212的部署过程中，通过荧光成像法可看到阻射带1234。特别地，用户可通过荧光检查法来监视带1234在尿路中穿行的情况，以确定定位部1230何时到达肾盂以备展开。
在一些实施例中，定位部1230包括在管子1222的侧壁中的穿孔、引流端口或开口1232。如本文所述，可根据每个开口的期望体积流量和定位部1230的尺寸限制来改变开口1232的位置和尺寸。在一些实施例中，每个开口1232的直径D11可独立地约为0.05-2.5mm，并且面积约为0.002-5mm2。开口1232可位于管子1222的侧壁119上，且沿所需的任何方向(例如纵向和/或轴向)延伸。在一些实施例中，每个开口1232的最近相邻边缘之间的间距可约为1.5-15mm。液体通过一个或多个穿孔、引流端口或开口1232进入引流管腔1234。理想的是，将开口1232布置成当向引流管腔1224施加负压时，开口1232不被输尿管6、8或肾脏的组织1003堵塞。例如，如本文所述，可将开口1233定位在定位部1230的盘管或其他结构的内部或受保护表面区域1000上，以避免开口1232、1233被堵塞。在一些实施例中，管子1222的中部1226和近部1228可以没有或基本没有穿孔、端口或开口，以避免沿着管子1222的这些部分分布的开口被堵塞。在一些实施例中，基本没有穿孔或开口的部分1226、1228具有比管子1222的远部1218等其他部分少得多的开口1232。例如，远部1218的开口1232的总面积可以大于或显著大于管子1222的中部1226和/或近部1228的开口总面积。
在一些实施例中，确定开口1232的尺寸和间距，以提高流经定位部1230的液体的流量。特别地，本发明人发现，当向导管1212的引流管腔1224施加负压时，大部分液体会经由最近的穿孔或开口1232吸入到引流管腔1224中。为了改善流动动力状况，以便也可通过管子1222的更远开口和/或开放远端1220接收液体，可在定位部1230的远端1220设置更大尺寸或更多数量的开口1232。例如，位于定位部1230的近端1228附近的一段管子1222上的开口1232的总面积可以小于位于管子1222的开放远端1220附近的一段长度相近的管子1222上的开口1232的总面积。特别地，可能希望在经由引流管腔1224的流量分布中，少于90％(优选少于70％，并且更优选少于55％)的液体经由位于定位部1230的近端1228附近的单个或少量开口1232吸入到引流管腔1224中。
在许多实施例中，开口1232大致呈圆形，虽然它也可呈三角形、椭圆形、正方形、菱形等开口形状。此外，本领域普通技术人员应当理解，随着管1222在未盘绕或伸长状态与盘绕或展开状态之间转换，开口1232的形状可发生变化。要注意的是，尽管开口1232的形状可变化(例如，孔口在一位置可呈圆形，而在另一位置可稍微伸长)，但是开口1232在伸长或未盘绕状态时的面积基本接近于其在展开或盘绕状态时的面积。
在一些实施例中，由管子1222限定的引流管腔1224包括：远部1218(例如，管子1222的被构造成可位于输尿管6、8和肾盂20、21中的部分，如图7A、10所示)；中部1226(例如，管子1222的被构造成可从远部经由输尿管开口16延伸到患者的膀胱10和尿道12中的部分，如图7A、10所示)；以及近部1228(例如，管子1222的从尿道12延伸到外部液体收集容器和/或泵2000的部分)。在一实施例中，管子1222的近部1228和中部1226的组合长度约为(54±2)cm。在一些实施例中，管子1222的中部1226和近部1228包括在管子1222的侧壁上的距离标记1236(如图10所示)，该距离标记可以在导管1212的部署期间用于确定管子1222在患者尿路中的插入深度。
如图7A、10-14所示，示例性输尿管导管1212包括至少一个细长体或管子1222，该细长体或管子1222的内部限定或包括一个或多个引流通道或管腔，例如引流管腔1224。管子1222的尺寸可约为1-9Fr(法国导管标度)。在一些实施例中，管子1222的外径可约为0.33-3.0mm，内径可约为0.165-2.39mm。在一实施例中，管子1222为6Fr，且其外径为(2.0±0.1)mm。取决于患者的年龄(例如儿童或成人)和性别，管子1222的总长可约为30-120cm。
管子1222可由柔韧和/或可变形的材料(例如上述任何材料)制成，以便在膀胱10和输尿管6、8中推进和/或定位管子1222(如图7所示)。例如，管子1222可由一种或多种材料制成，例如生物相容性聚合物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE，例如
Figure BDA0003180400120000131
)、硅酮或者涂有硅酮的乳胶制成。在一实施例中，管子1222由热塑性聚氨酯制成。
螺旋盘管定位部
参见图10A-10E，示例性定位部1230包括螺旋盘管1280、1282、1284。在一些实施例中，定位部1230包括第一盘管或半盘管1280和两个全盘管(例如第二盘管1282和第三盘管1284)。如图10A-10D所示，在一些实施例中，第一盘管1280包括围绕定位部1230的弯曲中心轴线A从0度延伸到180度的半盘管。在一些实施例中，如图所示，弯曲中心轴线A基本笔直，并且与管子1222的弯曲中心轴线同延。在其他实施例中，定位部1230的弯曲中心轴线A可弯曲，以使定位部1230呈(例如)锥形。第一盘管1280的直径D1可约为1-20mm，并且优选约为8-10mm。第二盘管1282可以是沿定位部1230从180度延伸到540度的全盘管，其直径D2约为5-50mm，优选约为10-20mm，并且更优选约为(14±2)mm。第三盘管1284可以是在540-900度的范围内延伸的全盘管，其直径D3为5-60mm，优选约为10-30mm，更优选约为(18±2)mm。在其他实施例中，多个盘管1282、1284可具有相同的内径和/或外径。例如，全盘管1282、1284的外径可各自约为(18±2)mm。
在一些实施例中，定位部1230的总高度H约为10-30mm，并且优选约为(18±2)mm。盘管1284之间(即第一盘管1280的管子1222的侧壁1219与第二盘管1282的管子122的相邻侧壁1221之间)的间隙的高度H2小于3.0mm，优选约为0.25-2.5mm，更优选约为0.5-2.0mm。
定位部1230还可包括最远的弯曲部1290。例如，定位部1230的最远部1290(包括管子1222的开放远端1220)可相对于第三盘管1284的曲率向内弯曲。例如，最远部1290的弯曲中心轴线X1(如图10D所示)可从管子1222的远端1220向定位部1230的弯曲中心轴线A延伸。
定位部1230能够在收缩状态与展开状态之间转换，其中定位部1230在收缩状态时是笔直的，以便能插入到患者的尿路中，而定位部1230在展开状态时包括螺旋盘管1280、1282、1284。通常，管子1222自然地偏向于盘绕状态。例如，可将未盘绕或基本笔直的导丝穿过定位部1230，以将定位部1230保持在其笔直的收缩状态，例如如图11-14所示。当导丝被取出后，定位部1230自然地转换到其盘绕状态。
在一些实施例中，开口1232、1233仅或基本仅位于盘管1280、1282、1284的径向向内侧面1286或受保护表面区域或内表面区域1000上，以防开口1232、1233被堵塞或阻塞。在盘管1280、1282、1284的径向向外侧面1288上可以基本没有开口1232。在类似的实施例中，在定位部1230的径向向内侧面1286上的开口1232、1233的总面积可显著大于在定位部1230的径向向外侧面1288上的开口1232的总面积。因此，当在输尿管和/或肾盂中引入负压时，输尿管和/或肾脏的粘膜组织可被吸贴在定位部1230上，并且会堵塞定位部1230的外周1002或保护性表面区域1001上的一些开口1232。然而，当这样的组织接触定位部1230的外周1002或保护性表面区域1001时，位于定位部1230的径向向内侧面1286或受保护表面区域或内表面区域1000上的开口1232不会被明显堵塞。由此，可降低或消除由于挤压或接触引流口1232而对组织造成损伤的风险。
孔或开口分布实施例
在一些实施例中，第一盘管1280可以没有或基本没有开口1232。例如，第一盘管1280上的开口1232的总面积可小于或基本小于全盘管1282、1284的开口1232的总面积。在图11-14中示出了可用于盘绕定位部(例如，如图10A-10E所示的盘绕定位部1230)的开口或开口1232的各种布置的实施例。如图11-14所示，定位部1330处于其未盘绕或笔直的状态，正如在将导丝穿过引流管腔时那样。
图11示出了示例性定位部1330。为了更清楚地描述定位部1330的开口的位置，在本文描述中将定位部1330分为多个区段或穿孔区段，例如最近或第一区段1310、第二区段1312、第三区段1314、第四区段1316、第五区段1318以及最远或第六区段1320。本领域普通技术人员应当理解，必要时还可包括更少或更多的区段。如本文所用，“区段”是指管子1322在定位部1330内的分立的段。在一些实施例中，这些区段的长度相同。在其他实施例中，一些区段可具有相同的长度，而其他区段可具有不同的长度。在其他实施例中，每个区段具有不同的长度。例如，区段1310、1312、1314、1316、1318、1320的长度可分别为L1-L6，该长度约为5-35mm，并且优选约为5-15mm。
在一些实施例中，每个区段1310、1312、1314、1316、1318、1320包括一个或多个开口1332。在一些实施例中，每个区段具有单个开口1332。在其他实施例中，第一区段1310具有单个开口1332，而其他区段具有多个开口1332。在其他实施例中，不同的区段具有一个或多个开口1332，且这些开口1332的形状或总面积各不相同。
在一些实施例中，例如在图10A-10E中示出的定位部1230，从定位部1230的0度延伸到约180度的第一盘管或半盘管1280可以没有或基本没有开口。第二盘管1282可包括在约180-360度之间延伸的第一区段1310。第二盘管1282还可包括位于定位部1230的约360-540度之间的第二区段1312和第三区段1314。第三盘管1284可包括位于定位部1230的约540-900度之间的第四区段1316和第五区段1318。
在一些实施例中，可确定开口1332的尺寸，以使第一区段1310的开口的总面积小于相邻的第二区段1312的开口的总面积。类似地，如果定位部1330还包括第三区段1314，则第三区段1314的开口的总面积可大于第一区段1310或第二区段1312的开口的总面积。第四区段1316、第五区段1318和第六区段1320的开口的总面积和/或数量也可逐渐增加，以提高流经管子1222的液体的流量。
如图11所示，所述管子的定位部1230包括五个区段1310、1312、1314、1316、1318，且每个区段具有单个开口1332、1334、1336、1338、1340。定位部1330还包括第六区段1320，该第六区段1320包括管子1222的开放远端1220。在本实施例中，第一区段1310的开口1332的总面积最小。例如，第一区段的开口1332的总面积可约为0.002-2.5mm2，或者约为0.01-1.0mm2，或者约为0.1-0.5mm2。在一实施例中，开口1332距导管的远端1220约55mm，直径为0.48mm，面积为0.18mm2。在该实施例中，第二区段1312的开口1334的总面积可约为0.01-1.0mm2，并且大于第一区段1310的开口1232的总面积。第三开口1336、第四开口1338和第五开口1350的尺寸也可约为0.01-1.0mm2。在一实施例中，开口1334距导管1220的远端约45mm，直径约为0.58mm，面积约为0.27mm2。第三开口1336可距导管1220的远端约35mm，并且直径约为0.66mm。第四开口1338可距远端1220约25mm，并且直径约为0.76mm。第五开口1340可距导管的远端1220约15mm，并且直径约为0.889mm。在一些实施例中，管子1222的开放远端1220的开口最大，其面积约为0.5-5.0mm2或更大。在一实施例中，开放远端1220的直径约为0.97mm，面积约为0.74mm2。
如本文所述，可确定开口1332、1334、1336、1338、1340的位置和尺寸，以使当向导管1212的引流管腔1224施加负压时(例如，从引流管腔1224的近部1228施加负压)，液体流经第一开口1332的体积流量更接近地对应于其流经更远区段的开口的体积流量。如上所述，如果每个开口的面积相同，则当向引流管腔1224施加负压时，液体流经最近的第一开口1332的体积流量将显著大于液体流经更靠近定位部1330的远端1220的开口1334的体积流量。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为当施加负压时，引流管腔1224的内外压差在最近的开口区域中较大，并且在越接近所述管子的远端的开口处越小。例如，可选择开口1332、1334、1336、1338、1340的尺寸和位置，以使液体流入第二区段1312的开口1334的体积流量至少约为其流入第一区段1310的所述一个或多个开口1332的体积流量的30％。在其他实施例中，液体流入最近或第一区段1310的体积流量约小于其流经引流管腔1224的近部的总体积流量的60％。在其他实施例中，当向引流管腔的近端施加例如约-45mmHg的负压时，液体流入两个最近区段(例如第一区段1310和第二区段1312)的开口1332、1334的体积流量可约小于液体流经引流管腔1224的近部的体积流量的90％。
本领域普通技术人员应当理解，可采用不同的方式直接测量或计算具有多个开口或穿孔的导管或管子的体积流量和分布。如本文所用，“体积流量”是指在每个开口的下游和附近实际测得的体积流量，或者是指使用下述“计算体积流量”方法得到的体积流量。
例如，可使用分散液量随时间变化的实际测量值来确定液体流经每个开口1332、1334、1336、1338、1340的体积流量。在一示例性实验布置中，可使用具有独立腔室的多腔室容器(确定这些独立腔室的尺寸以使其可容纳定位部1330的区段1310、1312、1314、1316、1318、1320)包围定位部1330并密封在其周围。可将每个开口1332、1334、1336、1338、1340密封在这些腔室之一中。当施加负压时，可测量从各腔室经由每个开口1332、1334、1336、1338、1340吸入到管子3222中的液量，以确定随时间的推移吸入到每个开口中的液量。由负压泵系统收集在管子3222中的累积液量将等于吸入到每个开口1332、1334、1336、1338、1340中的总液量。
或者，可通过使用模拟管状体中液体流量的等式，对液体流经不同开口1332、1334、1336、1338、1340的体积流量进行数学计算。例如，可基于传质壳平衡评估来计算经由开口1332、1334、1336、1338、1340进入引流管腔1224的液体的体积流量，详见下文结合数学实施例和图15A-15C所述。下面还结合图15A-15C详述了用于导出质量平衡方程的步骤，以及用于计算开口1332、1334、1336、1338、1340的体积流量或其间流量分布的步骤。
在图12中示出了具有开口2332、2334、2336、2338、2340的另一示例性定位部2230。如图12所示，定位部2230具有许多较小的穿孔或开口2332、2334、2336、2338、2340。每个开口2332、2334、2336、2338、2340可具有基本相同的横截面积，或者一个或多个开口2332、2334、2336、2338、2340可具有不同的横截面积。如图12所示，定位部2330包括如上所述的六个区段2310、2312、2314、2316、2318、2320，其中每个区段具有多个开口2332、2334、2336、2338、2340。在图12所示的实施例中，每个区段的开口2332、2334、2336、2338、2340的数目朝向管子2220的远端2222增加，使得每个区段中的开口1332相比于近侧相邻区段而言总面积增大。
如图12所示，第一区段2310的开口2332沿第一虚线V1布置，该第一虚线V1基本平行于定位部2230的中心轴线X1。第二区段2312、第三区段2314、第四区段2316和第五区段2318的开口2334、2336、2338、2340分别按逐渐增加的行数布置在管子2222的侧壁上，使得这些区段的开口2334、2336、2338、2340也围绕管子2222的周边排列。例如，第二区段2312的一些开口2334的布置方式使得围绕管子2222的侧壁周边延伸的第二虚线V2接触到多个开口2334中的至少一部分。例如，第二区段2312可包括两排或更多排穿孔或开口2334，其中每个开口2334具有相同或不同的横截面积。此外，在一些实施例中，第二区段2312的至少一行可沿第三虚线V3对齐，该虚线V3平行于管子2222的中心轴线X1，但不与第一虚线V1同延。类似地，第三区段2314可包括五排穿孔或开口2336，其中每个开口2336具有相同或不同的横截面积，第四区段2316可包括七排穿孔或开口2338，第五区段2318可包括九排穿孔或开口2340。如先前实施例所述，第六区段2320具有单个开口，即管子2222的开放远端2220。在图12所示的实施例中，每个开口具有相同的面积，尽管如果需要，一个或多个开口的面积也可不同。
在图13中示出了具有开口3332、3334、3336、3338、3340的另一示例性定位部3230。图13中的定位部3230包括多个尺寸相近的穿孔或开口3332、3334、3336、3338、3340。如先前实施例所述，定位部3230可分成六个区段3310、3312、3314、3316、3318、3320，且每个区段具有至少一个开口。最近或第一区段3310具有一个开口3332。第二区段3312具有沿虚线V2对齐的两个开口3334，且虚线V2围绕管子3222的侧壁的周边延伸。第三区段3314具有一组位于虚三角形顶点处的三个开口3336。第四区段3316具有一组位于虚正方形拐角处的四个开口3338。第五区段3318具有十个开口3340，这些开口3340在管子3222的侧壁上被布置成菱形。如先前实施例所述，第六区段3320具有单个开口，即管子3220的开放远端3222。每个开口的面积可约为0.001-2.5mm2。在图13所示的实施例中，每个开口具有相同的面积，尽管如果需要，一个或多个开口的面积也可不同。
在图14中示出了具有开口4332、4334、4336、4338、4340的另一示例性定位部4230。定位部4330的开口4332、4334、4336、4338、4340具有不同的形状和尺寸。例如，第一区段4310具有单个圆形开口4332。第二区段4312具有圆形开口4334，该圆形开口4334相比于第一区段4310的开口4332而言横截面积更大。第三区段4314具有三个三角形开口4336。第四区段4316具有大的圆形开口4338。第五区段4318具有菱形开口4340。如先前实施例所述，第六区段4320包括管子4222的开放远端4220。图14示出了每个区段中不同形状开口的布置方式的一个实施例。应当理解，可独立地选择每个区段中每个开口的形状，例如第一区段4310可具有一个或多个菱形或其他形状的开口。每个开口的面积可以相同或不同，且可约为0.001-2.5mm2。
实施例
体积流量和流量分布百分比的计算
在描述了输尿管导管1212的定位部的开口的各种布置方式之后，将详述用于确定液体流经导管的计算流量分布百分比和计算体积流量的方法。图16是具有侧壁开口的示例性导管的示意图，其示出了在以下计算中用到的管子或引流管腔的部分的位置。计算流量分布百分比是指经由定位部的不同开口或区段进入引流管腔的液体在流经引流管腔近部的总液体中所占的百分比。计算体积流量是指在单位时间内流经引流管腔的不同部分或定位部的开口的液体流量。例如，引流管腔近部的体积流量是指流经导管的总量液体的流动速率。开口的体积流量是指在单位时间内经由该开口流入引流管腔的液体的体积。在下面的表3-5中，流量被描述为引流管腔近部的总液体流量或总体积流量的百分比。例如，流量分布为100％的开口意味着进入引流管腔的所有液体都流经了该开口。流量分布为0％的开口意味着进入引流管腔的所有液体均未流经该开口。
这些体积流量计算用于确定和模拟流经图7A、10-10E中示出的输尿管导管1212的定位部1230的液体的流量。此外，这些计算表明，调整开口面积和开口沿定位部的线形分布会影响流经不同开口的液体的流量分布。例如，减小最近开口的面积可降低经由最近开口吸入到导管中的液体的比例，并提高吸入到定位部的更远开口中的液体的比例。
在以下计算中使用的参数为管长86cm，内径0.97mm，端孔内径0.97mm。尿的密度为1.03g/ml，在37℃温度下的摩擦系数μ为8.02×10-3Pa·S(8.02×10-3kg/s·m)。通过实验测量确定，通过导管的尿液体积流量为2.7ml/min(Q总)。
通过体积质量平衡方程确定计算体积流量，其中流经定位部的五个区段的所有穿孔或开口1232的液体的体积流量(此处称为体积流量Q2至Q6)与流经开放远端1220的液体的体积流量(此处称为体积流量Q1)的总和等于从管子1222的近端(与最后一个近开口之间相距10-60cm)流出的液体的总体积流量(Q总)，如等式2所示。
Q总＝Q1+Q2+Q3+Q4+Q5+Q6 (等式2)
每个区段的修正损失系数(K’)是基于导管模型内的以下三种损失系数得到的：入口损失系数，其考虑了在管道入口(例如，管子1222的开口和开放远端)处产生的压力损失；摩擦损失系数，其考虑了由于液体与管壁之间的摩擦而导致的压力损失；以及流结损失系数，其考虑了由于两支汇合液流之间的相互作用而导致的压力损失。
入口损失系数取决于孔口或开口的形状。例如，锥形或喷嘴形的孔口将增加液体进入引流管腔1224时的流速。类似地，锐边孔口相比于圆边孔口具有不同的流动特性。为了进行以下计算，假设开口1232是侧孔口，并且管子1222的开放远端1220是锐边开口。认为每个开口的穿过管侧壁的横截面积都是恒定的。
摩擦损失系数近似于由液体与管子1222的相邻内壁之间的摩擦导致的压力损失。摩擦损失是根据以下等式确定的：
Figure BDA0003180400120000151
Figure BDA0003180400120000152
Figure BDA0003180400120000153
流结损失系数是根据90度分支角度处的合流损失系数得到的。损失系数的值来自“Miller DS，Internal Flow Systems，1990”中的图表13.10和13.11，其通过引用并入本文。在这些图表中使用了入口面积(在图表中表示为A1)与管道横截面积(在图表中表示为A3)之间的比值，以及入口体积流量(在图表中表示为Q1)与所得组合管道体积流量(在图表中表示为Q3)之间的比值。例如，如果开口面积与引流管腔面积之间的比值为0.6，则将使用以下流结损失系数(K13和K23)。
流量比(Q<sub>1</sub>/Q<sub>3</sub>) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
K<sub>13</sub> -0.58 -0.04 0.11 0.45 0.75 1.13 1.48 1.81 2.16 2.56
K<sub>23</sub> 0.15 0.27 0.39 0.48 0.56 0.63 0.69 0.72 0.74 0.76
为了计算总歧管损失系数(K)，有必要将模型分成所谓的“参考站”，并逐步获得和平衡两条路径(例如，通过开口的液流和通过管子的引流管腔的液流)的压力和流量分布，以到达从远尖部至最近“站”的每个站。在图16中示出了用于该计算的不同站的图形表示。例如，最远的“站”A是管子122的开放远端1220。第二站A’是管子122的侧壁上的最远开口(例如，图11-14中第五区段1318的所述一个或多个开口)。下一站B用于使液体流经开口A’最近侧的引流管腔1224。
为了计算经由管子1222的开放远端(路径1)进入的液体在站A(远开口)与站B之间的损失，使修正损失系数(K’)满足以下等式：
K′＝入口损失+摩擦损失+流结损失 (等式4.1)
Figure BDA0003180400120000161
类似地，至站B的第二路径经由定位部1330的第五区段1318的所述开口1334(如图11-14所示)。路径2的修正损失系数计算如下：
K′＝入口损失+流结损失 (等式5.1)
Figure BDA0003180400120000162
路径1、2的修正损失系数必须相等，以确保体积流量(Q1和Q2)能够反映站B处歧管内的平衡分布。调整体积流量，直到两条路径的修正损失系数相等。可调整体积流量，因为该体积流量代表总体积流量(Q’总，且Q’总在这个分步解算过程中假设为1)的一小部分。在使所述两个修正损失系数相等后，可继续使到达站C(图11-14中的第四区段1316)的两条路径等同。
以类似于等式5.1和5.2所示的方式计算在站B(流经第五区段1318中的引流管腔)与站C(流经第四区段1316中的引流管腔)之间的损失系数。例如，对于路径1(站B至站C)，第四区段1316的所述一个或多个开口的修正损失系数(K’)被确定如下：
K′＝至站B的损失+摩擦损失+流结损失 (等式6.1)
KC′＝KB′+K2-3×(Q1+Q2)2+K2-4×(Q1+Q2+Q3)2 (等式6.2)
对于路径2(站B至站C)，基于第四区段1316的开口的流动面积的修正损失系数(K’)被确定如下：
K′＝入口损失+流结损失 (等式7.1)
Figure BDA0003180400120000163
与之前的站一样，路径1、2的修正损失系数必须相等，以确保体积流量(Q1、Q2、Q3)反映歧管内直至站C处的平衡分布。在使这两个修正损失系数相等后，可接着使到达站D、E、F的这两条路径等同。如图所示，对每个站执行所述分步解算过程，直至计算出终点站(本例中为站F)的修正损失系数。然后，可使用由实验测得的实际Q总(液体流经引流管腔近部时的体积流量)来计算歧管的总损失系数(K)。
Figure BDA0003180400120000164
然后，可将通过分步解算计算出的部分体积流量乘以实际总体积流量(Q总)，以确定流经每个开口1232(如图10-10E所示)和开放远端1220的流量。
实施例
下文提供了用于计算体积流量的实施例，如表3-5和图15A-15C所示。
实施例1
实施例1示出了具有不同尺寸开口的定位管件(其对应于图11中示出的定位件1330的实施方式)的液体流量分布。如表3所示，最近开口(Q6)的直径为0.48mm，所述管子的侧壁上的最远开口(Q5)的直径为0.88mm，而所述管子的开放远端(Q6)的直径为0.97mm。每个开口呈圆形。
流量分布百分比和计算体积流量被确定如下。
经由管子的远端至站B的路径(路径1)
Figure BDA0003180400120000165
经由侧壁开口至站B的路径(路径2)
Figure BDA0003180400120000171
从站B至站C的路径(路径1+路径2)
Figure BDA0003180400120000172
经由侧壁开口至站C的路径(路径3)
Figure BDA0003180400120000173
从站C至站D的路径(路径1+路径2+路径3)
Figure BDA0003180400120000174
经由侧壁开口至站D的路径(路径4)
Figure BDA0003180400120000181
从站D至站E的路径(路径1+路径2+路径3+路径4)
Figure BDA0003180400120000182
经由侧壁开口至站E的路径(路径5)
Figure BDA0003180400120000183
从站E至站F的路径(路径1-5)
Figure BDA0003180400120000184
经由侧壁开口至站F的路径(路径6)
Figure BDA0003180400120000191
为了计算每个“站”或开口处的流量分布，将计算出的K’值乘以实际总体积流量(Q总)，以确定流经每个穿孔和远端孔的流量。或者，可将计算结果表示为总流量的百分比或流量分布，如表3所示。如表3和图15C所示，流经最近开口(Q6)的流量分布百分比(流量分布％)为56.1％。流经两个最近开口(Q6和Q5)的流量为84.6％。
表3：
位置 流量分布％ 直径(mm) 长度(mm) 累计长度(mm)
Q<sub>6</sub>’(近) 56.1％ 0.48 0 0
Q<sub>5</sub>’ 28.5％ 0.58 10 10
Q<sub>4</sub>’ 10.8％ 0.66 10 20
Q<sub>3</sub>’ 3.5％ 0.76 10 30
Q<sub>2</sub>’ 0.9％ 0.88 10 40
Q<sub>1</sub>’(远) 0.2％ 0.97 15 55
Q<sub>总</sub> 100％
如实施例1所示，使穿孔的直径从管子定位部的近区至远区逐渐增大可使在整个定位部上的流量分布更均匀。
实施例2
在实施例2中，每个开口具有相同的直径和面积。如表4和图15A所示，在这种情况下，经由最近开口的流量分布占经由管子的总流量的86.2％。经由第二开口的流量分布为11.9％。因此，在该实施例中，经计算可知流经引流管腔的液体的98.1％是经由两个最近开口进入该管腔的。与实施例1相比，实施例2增加了流经所述管子的近端的流量。因此，实施例1提供了较宽的流量分布，其中更大百分比的液体是通过除最近开口以外的开口进入引流管腔的。这样，可通过多个开口更有效地收集液体，从而减少液体倒流并改善在肾盂和/或肾脏上的负压分布。
表4：
位置 流量分布％ 直径(mm) 长度(mm) 累计长度(mm)
Q<sub>6</sub>’(近) 86.2％ 0.88 0 0
Q<sub>5</sub>’ 11.9％ 0.88 22 22
Q<sub>4</sub>’ 1.6％ 0.88 22 44
Q<sub>3</sub>’ 0.2％ 0.88 22 66
Q<sub>2</sub>’ 0.03％ 0.88 22 88
Q<sub>1</sub>’(远) 0.01％ 0.97 22 110
Q<sub>总</sub> 100％
实施例3
实施例2还示出了等直径开口的流量分布。然而，如表5所示，这些开口的间距更小(10mm相比于22mm)。如表5和图15B所示，流经引流管腔的液体的80.9％是经由最近开口(Q6)进入该引流管腔的。引流管腔中的96.3％的液体是经由两个最近开口(Q5和Q6)进入该引流管腔的。
表5：
位置 流量分布％ 直径(mm) 长度(mm) 累计长度(mm)
Q<sub>6</sub>’(近) 80.9％ 0.88 0 0
Q<sub>5</sub>’ 15.4％ 0.88 10 10
Q<sub>4</sub>’ 2.9％ 0.88 10 20
Q<sub>3</sub>’ 0.6％ 0.88 10 30
Q<sub>2</sub>’ 0.1％ 0.88 10 40
Q<sub>1</sub>’(远) 0.02％ 0.97 15 55
Q<sub>总</sub> 100％
现在大体上参见图17-41C，更具体而言参见图17，其中示出了膀胱导管116以及布置在患者尿路中的两个示例性输尿管导管5000、5001。输尿管导管5000、5001包括引流管腔5002、5003，用于从患者的肾脏2、4和肾盂20、21或靠近肾盂20、21的输尿管6、8之中的至少一个中排出液体，例如尿液。引流管腔5002、5003包括远部5004、5005和近部5006、5007，远部5004、5005被构造成可位于患者的肾脏2、4、肾盂20、21和/或靠近肾盂20、21的输尿管6、8中，且液体5008经由近部5006、5007排到患者的膀胱10中或体外，如图2B、2C所示。
在一些实施例中，远部5004、5005包括开放的远端5010、5011，用于将液体引入到引流管腔5002、5003中。输尿管导管5000、5001的远部5004、5005还包括定位部5012、5013，其用于保持引流管腔或管子5002、5003的远部5004、5005在输尿管和/或肾脏中的位置。定位部5012、5013可以是柔韧和/或可弯曲的，以使定位部5012、5013能够固定在输尿管、肾盂和/或肾脏中。例如，希望定位部5012、5013可充分弯曲，以吸收施加在导管5000、5001上的力并防止这种力传递到输尿管。此外，如果将定位部5012、5013沿向近方向P(如图17所示)拉向患者的膀胱10，则可使足够柔韧的定位部5012、5013开始伸直或塌缩，从而可将其拉过输尿管6、8。
在一些实施例中，定位部包括漏斗形支架。不同形状的漏斗形支架的非限制性实施例如图7A、7B、17、18A-41C所示，详见下文。通常，漏斗形支架具有至少一个侧壁。漏斗形支架的所述至少一个侧壁包括第一直径和第二直径，且第一直径小于第二直径。漏斗形支架的第二直径比第一直径更靠近引流管腔远部的端部。
引流管腔或引流管的近部没有或基本没有开口。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为当在引流管腔近部的近端施加负压时，可能不希望在引流管腔或引流管的近部中有开口，因为这样的开口可能会减小在输尿管导管远部的负压，从而减少从肾脏和肾盂中吸出或流出的液体或尿液。理想的是，导管对输尿管和/或肾脏的堵塞不会阻止液体从输尿管和/或肾脏中流出。而且，在不希望受到任何理论约束的情况下，认为当在引流管腔近部的近端施加负压时，输尿管组织可被吸贴在沿引流管腔近部布置的开口上或吸入到这些开口中，由此会受到刺激。
根据本发明，输尿管导管的一些实施例包括具有漏斗形支架的定位部，如图7A、7B、17、18A-41C所示。如图7A-10E所示，漏斗形支架由盘绕的管子形成。在图17-41C中示出了漏斗形支架的其他实施例。如本发明所述的每种漏斗形支架详见下文。
在一些实施例中，如图18A-18D所示，其中示出了输尿管导管(通常标示为5000)的远部5004。远部5004包括定位部5012，该定位部5012具有漏斗形支架5014。漏斗形支架5014具有至少一个侧壁5016。如图18C、18D所示，外周1002或保护性表面区域1001包括漏斗形支架5014的外表面或外壁5022。在漏斗形支架5014的受保护表面区域或内表面区域1000上设有一个或多个引流孔、端口或穿孔或者内口5030。如图18C、18D所示，在漏斗形支架的基部5024有单个引流孔5030，尽管可设有多个孔。
漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016具有第一直径(外径)D4和第二直径(外径)D5，且第一外径D4小于第二外径D5。漏斗形支架5014的第二外径D5比第一外径D4更靠近引流管腔5002的远部5004的远端5010。在一些实施例中，第一外径D4可约为0.33-4mm(约为1-12Fr(法国导管标度))，或约为(2.0±0.1)mm。在一些实施例中，第二外径D5大于第一外径D4，并且可约为1-60mm，或约为10-30mm，或约为(18±2)mm。
在一些实施例中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016还可具有第三直径D7(如图18B所示)，且第三直径D7小于第二外径D5。漏斗形支架5014的第三直径D7比第二直径D5更靠近引流管腔5002的远部5004的远端5010。下文将就唇部更详细地讨论第三直径D7。在一些实施例中，第三直径D7可约为0.99-59mm，或约为5-25mm。
漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016具有第一直径(内径)D6。第一内径D6比第三直径D7更靠近漏斗形支架5014的近端5017。第一内径D6小于第三直径D7。在一些实施例中，第一内径D6可约为0.05-3.9mm，或约为(1.25±0.75)mm。
在一些实施例中，侧壁5016的沿定位部5012的中心轴线5018的总高度H5可约为1-25mm。在一些实施例中，例如，如果侧壁具有波状或圆润的边缘(例如，如图24所示)，则该侧壁的不同部分的高度H5可有所波动。在一些实施例中，如果需要，该波动的范围可约为0.01-5mm(或更大)。
在一些实施例中，如图7A-10E、17-41C所示，漏斗形支架5014可大致呈锥形。在一些实施例中，在漏斗形支架5014的近端5017附近的外壁5022与漏斗形支架5014的基部5024附近的引流管腔5002之间的角度5020可约为100-180度，或约为100-160度，或约为120-130度。角度5020可随在漏斗形支架5014的外周上的不同位置而发生变化，例如如图22A所示，其中角度5020约为140-180度。
在一些实施例中，所述至少一个侧壁5016的远端5010的边缘或唇部5026可具有圆润的、方形的或任何所需的形状。由边缘5026限定的形状例如可以是圆形(如图18C、23B所示)、椭圆形(如图22B所示)、叶瓣形(如图28B、29B、31所示)、正方形、长方形或任何所需的形状。
现在参见图28A-31，其中示出了漏斗形支架5300，其中所述至少一个侧壁5302包括沿侧壁5302的长度L7方向分布的多个叶瓣形纵向褶子5304。外周1002或保护性表面区域1001包括漏斗形支架5300的外表面或外壁5032。在漏斗形支架5300的受保护表面区域或内表面区域1000上设有一个或多个引流孔、端口或穿孔或者内口。如图28B所示，在漏斗形支架的基部有单个引流孔，尽管可设有多个孔。
可设有2个至约20个(或者如图所示约6个)褶子5304。在该实施例中，褶子5304可由一种或多种柔性材料(例如硅酮、聚合物、固体材料、织物或渗透性网格)制成，以获得所需的叶瓣形。褶子5304可大体呈圆形，如剖视图51B所示。在漏斗形支架5300的远端5306处的每个褶子5304的深度D100可以相同或不同，并且可约为0.5-5mm。
如图29A、29B所示，一个或多个褶子5304可具有至少一个纵向支撑件5308。所述一个或多个纵向支撑件5308可跨越漏斗形支架5300的长度L7的全部或一部分。纵向支撑件5308可由柔性但又具有部分刚性的材料制成，例如诸如镍钛诺之类的温敏形状记忆材料。根据需要，纵向支撑件5308的厚度可约为0.01-1mm。在一些实施例中，镍钛诺框架可覆盖有诸如硅之类的合适防水材料，以形成锥形部或漏斗。在这种情况下，允许液体沿漏斗形支架5300的内表面5310流下并进入到引流管腔5312中。在其他实施例中，褶子5304由各种刚性或部分刚性的片材或材料制成，这些片材或材料被弯曲或模制成漏斗形定位部。
现在参见图30、31，褶子5402的远端或边缘5400可包括至少一个边缘支撑件5404。所述边缘支撑件5404可跨越漏斗形支架5408的远边缘5400的周边5406的全部或者一个或多个部分。所述边缘支撑件5404可由柔性但又具有部分刚性的材料制成，例如诸如镍钛诺之类的温敏形状记忆材料。根据需要，所述边缘支撑件5404的厚度可约为0.01-1mm。
在一些实施例中，如图18A-18C所示，引流管腔5002的远端5010(或漏斗形支架5014)可具有朝向漏斗形支架5014的中心的向内唇部5026，该唇部5026的厚度例如约为0.01-1mm，以防刺激肾组织。因此，漏斗形支架5014可具有小于第二直径D5的第三直径D7，第三直径D7比第二直径D5更靠近引流管腔5002的远部5004的端部5010。唇部5026的外表面5028可具有圆润的、方形的或任何所需形状的边缘。唇部5026可有助于为肾盂和肾内组织提供额外的支撑。
在一些实施例中，如图24A-24C所示，可使所述至少一个侧壁5204的远端5202的边缘5200具有一定的造形。例如，边缘5200可具有多个(例如约4-20个或更多个)大致圆润的边缘5206或扇贝形部。圆边5206可具有比直边更大的表面积，以帮助支撑肾盂或肾脏的组织并防止堵塞。边缘5200可具有任何所需的形状，但优选不具有或基本不具有锐边，以避免损伤组织。
在一些实施例中，例如如图18A-18C、22A-23B所示，漏斗形支架5014包括与引流管腔5002的远部5004相邻的基部5024。基部5024包括至少一个内口5030，该内口5030与引流管腔5002的近部5006的内管腔5032对准，以允许液体流入引流管腔5002的近部5006的内管腔5032。在一些实施例中，开口5030的横截面呈圆形，也可呈其他形状，例如椭圆形、三角形、正方形等。
在一些实施例中，如图22A-23B所示，漏斗形支架5014的中心轴线5018偏离引流管腔5002的近部5006的中心轴线5034。漏斗形支架5014的中心轴线5018偏离近部5006的中心轴线5034的距离X可约为0.1-5mm。
基部5024的所述至少一个内口5030的直径D8(例如，如图18C、23B所示)约为0.05-4mm。在一些实施例中，基部5024的内口5030的直径D8约等于引流管腔的相邻近部5006的第一内径D6。
在一些实施例中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016的高度H5与漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016的第二外径D5之间的比率约为1:25至5:1。
在一些实施例中，基部5024的所述至少一个内口5030的直径D8约为0.05-4mm，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016的高度H5约为1-25mm，漏斗形支架5014的第二外径D5约为5-25mm。
在一些实施方式中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016的厚度T1(例如，如图18B所示)可约为0.01-1.9mm，或约为0.5-1mm。所述至少一个侧壁5016在各处的厚度T1可大致相同，或者可根据需要变化。例如，所述至少一个侧壁5016在引流管腔5002的远部5004的远端5010附近的厚度T1可小于或大于其在漏斗形支架5014的基部5024处的厚度T1。
现在参见图18A-21，所述至少一个侧壁5016沿其长度方向可以是直的(如图18A、20所示)、凸的(如图19所示)、凹的(如图21所示)或其任何组合。如图19、21所示，侧壁5016的曲率可由以点Q为曲率中心的曲率半径R近似得出，使得以Q为中心的圆与曲线相交并且具有与曲线相同的斜率和曲率。在一些实施例中，曲率半径约为2-12mm。在一些实施例中，漏斗形支架5014的形状大致呈半球形，如图19所示。
在一些实施例中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016由气囊5100形成，例如如图35A、35B、38A、38B所示。气囊5100可以呈能够获得漏斗形支架的任何形状，以防输尿管、肾盂和/或肾脏其余部分被堵塞。如图35A、35B所示，气囊5100呈漏斗形。气囊可在插入后充气，或者在移除前通过所述一个或多个气口5102加减气体或空气来放气。所述一个或多个气口5102可简单地与气囊5100的内部5104邻接，例如，气囊5100可与内部5106相邻，或者包围引流管腔5002的近部5006的邻部的外部5108。气囊5100的侧壁5110的直径D9可约为1-3mm，并且可沿其长度方向变化，使得该侧壁具有相同的直径，或朝向远端5112逐渐变窄，或朝向漏斗形支架5116的近端5114逐渐变窄。漏斗形支架5116的远端5112的外径D10可约为5-25mm。
在一些实施例中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016沿该侧壁5016的高度H5方向是连续的，例如如图18A、19、20、21所示。在一些实施例中，漏斗形支架5014的所述至少一个侧壁5016具有实心壁，例如侧壁5016在与一侧的液体(例如尿液)接触24h后不能被渗透。
在一些实施例中，漏斗形支架的所述至少一个侧壁沿该侧壁的高度或主体方向是不连续的。如本文所用，“不连续”是指所述至少一个侧壁具有至少一个开口，以允许液体或尿液例如在重力或负压的作用下经由该开口流入引流管腔。在一些实施例中，所述开口可以是穿过所述侧壁的常规开口，或者是网格材料中的开口，或者是渗透性织物中的开口。根据需要，所述开口的横截面可以呈圆形或非圆形，例如长方形、正方形、三角形、多边形、椭圆形。在一些实施例中，“开口”是指在导管(包括盘管或管道)的定位部中的相邻盘管之间的间隙。
如本文所用，“开口”或“孔”是指从侧壁的外侧到内侧(或者从侧壁的内侧到外侧)穿过该侧壁的连续的空隙或通道。在一些实施例中，所述至少一个或多个开口中的每一个可具有相同或不同的面积，并且该面积可约为0.002-100mm2，或约为0.002-10mm2。如本文所用，开口的“面积”或“表面积”或“横截面积”是指由开口周界限定的最小平面面积。例如，如果开口呈圆形，且在侧壁外侧的直径约为0.36mm(面积为0.1mm2)，但在侧壁内或侧壁的相对侧上的某个点处的直径仅为0.05mm(面积为0.002mm2)，则所述“面积”为0.002mm2，因为这是液体流经该侧壁中开口时的最小平面面积。如果所述开口呈正方形或长方形，则所述“面积”等于平面区域的长度乘以宽度。对于任何其他形状，可通过本领域技术人员熟知的常规数学计算来确定“面积”。例如，通过拟合形状来填充开口的平面区域，并计算每种形状的面积且将这些面积相加，即可得到不规则形状的开口的“面积”。
在一些实施例中，所述侧壁的至少一部分具有至少一个(一个或多个)开口。通常，所述开口的中心轴线可大体垂直于侧壁的平外表面，或者所述开口可与侧壁的平外表面成一角度。所述开口的孔尺寸可在其整个深度方向上是相同的，或者宽度可沿深度方向变化，并且从侧壁的外表面贯通到侧壁的内表面的开口的宽度可增加、减小或交替增减。
现在参见图9A-9E、10A、10E、11-14、27、32A、32B、33、34，在一些实施例中，所述侧壁的至少一部分具有至少一个(一个或多个)开口。所述开口可位于沿侧壁的任何位置。例如，所述开口可均匀地分布在整个侧壁上，或位于侧壁的特定区域中，例如更靠近侧壁的远端或更靠近侧壁的近端，或者沿侧壁的长度或周长方向垂直、水平或随机地分组。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为当在引流管腔近部的近端施加负压时，漏斗形支架的近部中与输尿管、肾盂和/或其他肾组织紧邻的开口可能是不可取的，因为该处的开口可能会减小输尿管导管远部的负压，从而减少从肾脏和肾盂中吸出或流出的液体或尿液，也可能会刺激组织。
根据需要，开口的数量可以在1至1000个(或更多个)的范围内变化。例如，在图27中示出了6个开口(每侧有3个)。如上所述，在一些实施例中，所述至少一个或多个开口中的每一个可具有可相同或不同的面积，并且该面积可约为0.002-50mm2，或约为0.002-10mm2。
在一些实施例中，如图27所示，开口5500可更靠近侧壁5504的远端5502。在一些实施例中，所述开口位于侧壁的朝向远端5502的远半部5506中。在一些实施例中，开口5500围绕远半部5506的周边均匀分布，或者更靠近侧壁5504的远端5502。
相反，如图32B所示，开口5600位于内侧壁5604的近端5602附近，并且不直接接触组织，这是因为外侧壁5606位于开口5600与组织之间。或者或另外，根据需要，一个或多个开口5600可位于内侧壁的远端附近。可通过一个或多个支架5608或脊将内侧壁5604的外侧5610连接到外侧壁5606的内侧5612，从而将内侧壁5604与外侧壁5606连接起来。
在一些非限制性实施例中，如图9A-9E、10A、10D-10G、18B、18D、18E、20、22A、22B、23A、23B、24A-24C、25、26、27、28A、28B、29A-29C、30、31、32A、32B、33、34、35A、35B、37B、38A、39B、39C、40A-40C、41A-41C所示，受保护表面区域或内表面区域1000可具有不同形状或由各种材料制成。受保护表面区域或内表面区域1000的非限制性实施例可包括(例如)漏斗150、5014、5116、5300、5408、5508、5614、5702、5802、6000的内部152、5028、5118、5310、5410、5510、5616、5710、5814、6004，盘管183、184、185、187、334、1280、1282、1284的内部164、166、168、170、338、1281、1283、1285，多孔材料5900、6002的内部5902、6003，网格57、5704、5804的内部162、5710、5814，或带有受保护引流孔533的笼530的内部536。
在一些非限制性实施例中，在受保护表面区域1000上设有至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233。在通过导管进行负压治疗时，尿路上皮或粘膜组织1003、1004贴合或塌陷到导管的定位部130、330、410、500、1230、1330、2230、3230、4230、5012、5013的外周189、1002或保护性表面区域1001上，由此防止或抑制尿路上皮或粘膜组织1003、1004堵塞设在受保护表面区域或内表面区域1000上的一个或多个受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233，从而在肾盂和肾盏与引流管腔124、324、424、524、1224、5002、5003、5312、5708、5808之间建立、保持或增强通畅的液柱或液流。
在一些实施例中，定位部130、330、410、500、1230、1330、2230、3230、4230、5012、5013包括一个或多个具有向外侧面1288和向内侧面1286的螺旋盘管，其中外周1002或保护性表面区域1001包括所述一个或多个螺旋盘管的向外侧面1288，并且所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔133、1233设在所述一个或多个螺旋盘管的向内侧面1286(受保护表面区域或内表面区域1000)上。
例如，漏斗形状(如图25所示)可形成符合肾盂的自然解剖形状的侧壁5700，以防尿路上皮收缩液柱。漏斗形支架5702的内部5710提供了受保护表面区域1000，在该受保护表面区域1000中贯穿有开口5706，该开口5706提供了可使液柱从肾盏流入引流管腔5708的通道。类似地，图26中示出的网格形式还可在肾盏与导管的引流管腔5808之间形成受保护表面区域1000，例如网格5804的内部5814。在网格5704、5804中贯穿有多个开口5706、5806，以允许液体流入引流管腔5708、5808。在一些实施例中，开口的最大面积可约小于100mm2，或者约小于1mm2，或者约为0.002-1mm2，或者约为0.002-0.05mm2。网格5704、5804可由任何合适的金属或聚合材料制成，如上文所述。
在一些实施例中，漏斗形支架还包括在其远端之上的覆盖物部。该覆盖物部可与漏斗形支架形成为一体或连接到漏斗形支架的远端。例如，如图26所示，漏斗形支架5802包括覆盖物部5810，该覆盖物部5810越过漏斗形支架5802的远端5812且由此伸出。覆盖物部5810可具有任何期望的形状，例如平形、凸形、凹形、波浪形及其组合。覆盖物部5810可由如上所述的网格或任何聚合固体材料制成。覆盖物部5810可提供外周1002或保护性表面区域1001，以帮助支撑肾脏区域中的柔韧组织，从而促进尿液的产生。
在一些实施例中，漏斗形支架包括多孔材料，例如如图39A-40C所示。对图39A-40C以及合适多孔材料的讨论详见下文。简言之，在图39、40中，多孔材料本身就是漏斗形支架。在图39中，漏斗形支架是由多孔材料制成的楔形物。在图40中，多孔材料呈漏斗形。在一些实施例中，例如如图33所示，多孔材料5900位于侧壁5904的内部5902内。在一些实施例中，例如如图34所示，漏斗形支架6000具有与侧壁6006的内部6004相邻的多孔衬垫6002。多孔衬垫6002的厚度T2例如可约为0.5-12.5mm。多孔材料内的开口的面积可约为0.002-100mm2(或更小)。
现在参见图37A、37B，例如，输尿管导管112的定位部130包括导管管子122，该导管管子122具有加宽和/或渐细的远端部，该远端部在一些实施例中被构造成可位于患者的肾盂和/或肾脏中。例如，定位部130可具有漏斗形结构，其包括外表面185和内表面186，外表面185被构造成可贴靠在输尿管和/或肾脏的壁上，内表面186被构造成可将液体导向导管112的引流管腔124。定位部可被构造成具有外表面185和内表面186的漏斗形支架，其中外周189或保护性表面区域1001包括漏斗形支架的外表面185，并且所述一个或多个引流孔、端口或穿孔133、1233设在漏斗形支架基部的内表面186上。在如图32A、32B所示的另一实施例中，定位部可被构造成具有外表面和内表面5616的漏斗形支架5614，并且其中外周1002或保护性表面区域1001包括外侧壁5606的外表面。受保护表面区域1000可包括内漏斗的内侧壁5604，并且所述一个或多个引流孔、端口或穿孔5600可设在漏斗形支架的内侧壁5604上。
参见图37A、37B，定位部130可包括近端188和远端190，近端188与引流管腔124的远端相邻且具有第一直径D1，远端190具有第二直径D2，而且当定位部130处于其展开状态时第二直径D2大于第一直径D1。在一些实施例中，定位部130可从塌缩或收缩状态转换到展开状态。例如，定位部130可沿径向向外偏移，使得当定位部130行进到其液体收集位置时，定位部130(例如漏斗部)沿径向向外扩张呈展开状态。
输尿管导管112的定位部130可由能够从塌缩状态转换到展开状态的各种合适的材料制成。在一实施例中，定位部130包括由温敏形状记忆材料(例如镍钛诺)制成的尖齿件或细长件的框架。在一些实施例中，镍钛诺框架可覆盖有诸如硅之类的合适防水材料，以形成锥形部或漏斗。在这种情况下，允许液体沿定位部130的内表面186流下并进入到引流管腔124中。在其他实施例中，定位部130由各种刚性或部分刚性的片材或材料制成，这些片材或材料被弯曲或模制成漏斗形定位部，如图37A、37B所示。
在一些实施例中，输尿管导管112的定位部可包括一个或多个机械刺激装置191，用于刺激输尿管和肾盂的相邻组织中的神经和肌肉纤维。例如，机械刺激装置191可包括线形或环形致动器，该线形或环形致动器嵌入或安装在导管管子122的侧壁的一些部分附近并且被构造成可产生低水平的振动。在一些实施例中，可对输尿管和/或肾盂的一些部分提供机械刺激，以补充或改善负压疗效。在不希望受到理论约束的情况下，认为这种刺激能够通过(例如)刺激神经和/或促动与输尿管和/或肾盂相关的蠕动肌来影响相邻的组织。刺激神经和促动肌肉可能引起周围组织和器官中的压力梯度或压力水平的变化，这可有助于或(在某些情况下)增强负压疗效。
如图38A、38B所示，根据另一实施例，输尿管导管312的定位部330包括导管管子322，导管管子322具有形成于螺旋结构332中的远部318以及位于螺旋结构332近侧的充气件或气囊350，以在肾盂中和/或液体收集位置提供额外的定位度。气囊350可充气到一定的程度，以使其足以固定在肾盂或输尿管中但又不至于扩张或损坏这些结构。本领域技术人员已知合适的充气压力，并且可通过反复试验来轻易确定该压力。如先前实施例所述，可通过弯曲导管管子322来形成一个或多个盘管334，从而获得螺旋结构332。盘管334可具有如上所述的恒定或可变的直径和高度。导管管子322还包括设在导管管子322的侧壁上的多个引流端口336(例如在盘管334的向内和/或向外侧面上)，以允许将尿液吸入导管管子322的引流管腔324，并经由引流管腔324从体内导出。
如图38B所示，充气件或气囊350可包括环形囊状结构，该囊状结构的截面例如大体呈心形，且该囊状结构的表面或覆盖物352围成空腔353。空腔353与充气管腔354呈液体连通状态，且充气管腔354平行于由导管管子322限定的引流管腔324延伸。可将气囊350插入肾盂的锥形部中并充气，由此使其外表面356接触并停靠在输尿管和/或肾盂的内表面上。充气件或气囊350可包括朝向导管管子322沿纵向和径向向内延伸的渐缩内表面358。内表面358可被构造成可将尿液导向导管管子322，以将尿液抽吸到引流管腔324中。内表面358也可防止液体积聚在输尿管中(例如围绕在充气件或气囊350的周围)。理想的是，确定充气定位部或气囊350的尺寸，以使其适位于肾盂内，并且其直径可约为10-30mm。
如图39A-40C所示，在一些实施例中示出了组件400，该组件400包括具有定位部410的输尿管导管412。定位部410由多孔和/或海绵状材料制成，且附接到导管管子422的远端421。该多孔材料可被构造成可引导和/或吸收尿液并将尿液导向导管管子422的引流管腔424。定位部410可被构造成具有外表面和内表面的漏斗形支架，其中外周1002或保护性表面区域1001包括漏斗形支架的外表面，并且多孔材料中的所述一个或多个引流孔、端口或穿孔可设在漏斗形支架的多孔材料或内表面426上。
如图40所示，定位部410可具有多孔楔形结构，其被构造成可插入和固定在患者的肾盂中。所述多孔材料包括多个孔和/或通道。例如，可由于重力或在导管412中引入的负压而经由通道和孔吸入液体。例如，液体可经由孔和/或通道进入楔形定位部410，并通过例如毛细血管作用、蠕动或由于在孔和/或通道中引入的负压而被引向引流管腔424的远开口420。在其他实施例中，如图40所示，定位部410具有由多孔海绵状材料形成的中空漏斗形结构。如箭头A所示，液体沿漏斗形结构的内表面426流下并进入到由导管管子422限定的引流管腔424中。此外，液体可通过侧壁428的多孔海绵状材料中的孔和通道进入定位部410的漏斗形结构。例如，合适的多孔材料可包括诸如聚氨酯醚之类的开孔聚氨酯泡沫。合适的多孔材料还可包括编织层或非编织层的层压板，其例如包含聚氨酯、硅酮、聚乙烯醇、棉或聚酯，并含有或不含有诸如银之类的抗菌添加剂，且含有或不含有诸如水凝胶、水胶体、丙烯酸或硅酮之类的用于改变材料性能的添加剂。
如图41所示，根据另一实施例，输尿管导管512的定位部500包括扩张笼530。扩张笼530包括一个或多个沿纵向和径向延伸的中空管522。例如，管子522可由诸如镍钛诺之类的弹性形状记忆材料制成。笼530被构造成可从用于插入到患者尿路中的收缩状态转换到用于在患者的输尿管和/或肾脏中定位的展开状态。中空管522包括多个引流端口534，这些引流端口534可位于所述管子上，例如位于所述管子的沿径向向内侧面上。端口534被构造成允许液体流经端口534或由此吸入到相应的管子522中。液体经由中空管522排入到由输尿管导管512的导管体526限定的引流管腔524中。例如，液体可沿图41中的箭头532指示的路径流动。在一些实施例中，当在肾盂、肾脏和/或输尿管中引入负压时，输尿管壁和/或肾盂的一些部分可被吸贴在中空管522的向外表面上。引流端口534被布置和构造成当向输尿管和/或肾脏施加负压时，引流端口534不会被输尿管结构明显堵塞。
在一些实施例中，可使用穿过尿道并进入到膀胱中的导管将具有漏斗形支架的输尿管导管部署在患者的尿路中(更具体而言，在肾盂区/肾脏中)。漏斗形支架6100处于塌缩状态(如图36所示)，并套在输尿管护套6102中。为部署输尿管导管，医务人员会将膀胱镜插入尿道，以便为工具提供进入膀胱的通道。将使输尿管孔口可视化，并将导丝穿过膀胱镜和输尿管，直至导丝的尖部到达肾盂。可能会移除膀胱镜，并将“推送管”经由导丝输送到肾盂。当“推送管”停留在适当位置以充当部署护套时，可移除导丝。使输尿管导管穿过推送管/护套，并且一旦导管尖部从推送管/护套的端部伸出，导管尖部就将能活动。漏斗形支架将沿径向扩张呈展开状态。
实施性输尿管支架：
现在参见图1A，在一些实施例中，输尿管支架52、54包括细长体，该细长体包括近端62、远端58、纵轴以及沿所述纵轴从所述近端向所述远端延伸的至少一个引流通道，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性。在一些实施例中，所述输尿管支架还包括在所述近端或所述远端中的至少一个上的尾纤盘管或环。在一些实施例中，所述输尿管支架的主体还包括在其侧壁上的至少一个穿孔。在一些实施例中，所述输尿管支架的主体在其侧壁上没有或基本没有穿孔。
可用于目前系统和方法中的输尿管支架52、54的一些实施例包括CONTOURTM输尿管支架、CONTOUR VLTM输尿管支架、POLARISTMLoop输尿管支架、POLARISTMUltra输尿管支架、PERCUFLEXTM输尿管支架、PERCUFLEXTMPlus输尿管支架、STRETCHTMVL Flexima输尿管支架，其中的每种输尿管支架可从马萨诸塞州的Boston Scientific Corporation of Natick公司购得。参见“Ureteral Stent Portfolio”，a publication of Boston ScientificCorp.，(July 2010)，其在此通过引用并入本文。CONTOURTM和CONTOUR VLTM输尿管支架由柔软的PercuflexTM材料制成，该材料在体温下会变软，并被设计成可留置365天。远端和近端上的可变长度盘管允许一个支架适合各种输尿管长度。固定长度支架可以为6-8F，其长度为20-30cm；可变长度支架可以为4.8-7F，其长度为22-30cm。合适输尿管支架的其他实施例包括
Figure BDA0003180400120000241
输尿管支架、
Figure BDA0003180400120000242
输尿管支架、
Figure BDA0003180400120000243
双尾纤输尿管支架和FLUORO-4TM硅酮输尿管支架，其中的每种输尿管支架可从新泽西州Murray Hill的C.R.Bard公司购得。参见“Ureteral Stents”，http://www.bardmedical.com/products/kidney-stone-management/ureteral-stents/(January 21，2018)，其在此通过引用并入本文。
根据需要，可将支架52、54部署在患者的肾脏区域(肾盂或与肾盂相邻的输尿管)或者一个或两个肾脏中。通常，通过将具有镍钛诺丝的支架插入尿道和膀胱直至肾脏而部署支架，然后将镍钛诺丝从支架中取出，由此可使支架呈展开状态。上述许多支架在远端具有平面环58、60(将部署在肾脏中)，并且一些支架在支架近端也具有部署在膀胱中的平面环62、64。当移除镍钛诺丝时，支架在远端和/或近端呈预受力平面环形。为了移除支架，可插入镍钛诺丝以拉直支架，然后将支架从输尿管和尿道中取出。
合适输尿管支架52、54的其他实施例公开在第WO 2017/019974公布号PCT专利申请中，其通过引用并入本文。在一些实施例中，例如，如第WO 2017/019974号专利中的图1-7和本文中的图3(与第WO 2017/019974号专利中的图1相同)所示，输尿管支架100可包括：细长体101，该细长体101包括近端102、远端104、纵轴106、外表面108和内表面110，其中内表面110限定可变形孔111，该可变形孔111沿纵轴106从近端102延伸到远端104；以及至少两个翅片112，其从细长体101的外表面108沿径向伸出。其中，可变形孔111包括(a)默认取向113A(示于图59中左侧，包括限定纵向开放通道116的开放孔114)，以及(b)第二取向113B(示于图59中右侧，其包括闭合孔或至少基本闭合的孔118，该孔118沿细长体101的纵轴106限定沿纵向基本闭合的引流通道120)；其中，在将径向压缩力施加到细长体101的至少一部分外表面108上时，可变形孔111可从默认取向113A移动到第二取向113B。
在一些实施例中，如图3所示，输尿管支架100的引流通道120的直径D在可变形孔111从默认取向113A移动到第二取向113B时减小，其中直径D可减小至经由可变形孔111的尿流量不再减少时为止。在一些实施例中，当可变形孔111从默认取向113A移动到第二取向113B时，直径D减小约达40％。在一些实施例中，默认取向113A中的直径D可约为0.75-5.5mm，或者约为1.3mm或1.4mm。在一些实施例中，第二取向113B中的直径D可约为0.4-4mm，或者约为0.9mm。
在一些实施例中，一个或多个翅片112包含基于肖氏硬度标度的软至中软的柔性材料。在一些实施例中，细长体101包含基于肖氏硬度标度的中硬至硬的柔性材料。在一些实施例中，一个或多个翅片的硬度约为15-40A。在一些实施例中，细长体101的硬度约为80-90A。在一些实施例中，一个或多个翅片112和细长体101包含基于肖氏硬度标度的中软至中硬的柔性材料，其硬度例如约为40-70A。
在一些实施例中，一个或多个翅片112和细长体101包含基于肖氏硬度标度的中硬至硬的柔性材料，其硬度例如约为85-90A。
在一些实施例中，液体或尿液除了经由可变形孔111流动之外，默认取向113A和第二取向113B还支持液体或尿液围绕支架100的外表面108流动。
在一些实施例中，一个或多个翅片112从近端102沿纵向延伸到远端104。在一些实施例中，支架具有两个、三个或四个翅片。
在一些实施例中，细长体的外表面108在默认取向113A上的外径约为0.8-6mm，或约为3mm。在一些实施例中，细长体的外表面108在第二取向113B上的外径约为0.5-4.5mm，或约为1mm。在一些实施例中，一个或多个翅片的尖部宽度约为0.25-1.5mm或约为1mm，该尖部从细长体的外表面108沿大体垂直于纵轴的方向伸出。
在一些实施例中，通过正常输尿管生理机能、异常输尿管生理机能或施加任何外力中的至少一种来提供径向压缩力。在一些实施例中，有目的地使输尿管支架100适应动态的输尿管环境，且输尿管支架100包括细长体101，该细长体101包括近端102、远端104、纵轴106、外表面108和内表面110，其中内表面110限定可变形孔111，该可变形孔111沿纵轴106从近端102延伸到远端104。其中，可变形孔111包括(a)默认取向113A(包括限定纵向开放通道116的开放孔114)，以及(b)第二取向113B(包括限定沿纵向基本闭合通道120的至少基本闭合的孔118)；其中，当将径向压缩力122施加到细长体101的至少一部分外表面108上时可变形孔可从默认取向113A移动到第二取向113B，并且在可变形孔111从默认取向113A移动到第二取向113B时细长体101的内表面110的直径D减小，而且该直径可减小至经由可变形孔111的液体流量不再减少时为止。在一些实施例中，当可变形孔111从默认取向113A移动到第二取向113B时，直径D减小约达40％。
合适输尿管支架的其他实施例公开在第US 2002/0183853 A1公布号美国专利申请中，其通过引用并入本文。在一些实施例中，例如，如第US 2002/0183853 A1号专利中的图4、5、7和本文中的图4-6所示(与第US 2002/0183853 A1号专利中的图1、4、5、7相同)，输尿管支架包括细长体10，该细长体10包括近端12、远端14(未示出)、纵轴15以及至少一个引流通道(例如图4中的26、28、30，图5中的32、34、36、38，以及图6中的48)，且该引流通道沿纵轴15从近端12延伸到远端14，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性。在一些实施例中，所述至少一个引流通道沿着其至少一纵向部是部分开放的。在一些实施例中，所述至少一个引流通道沿着其至少一纵向部是闭合的。在一些实施例中，所述至少一个引流通道沿着其纵向长度方向是闭合的。在一些实施例中，输尿管支架是可径向压缩的。在一些实施例中，输尿管支架是可径向压缩的，以使所述至少一个引流通道变窄。在一些实施例中，细长体10包括沿细长体10的纵轴15延伸的至少一个外翅片40。在一些实施例中，细长体包括一至四个引流通道。引流通道的直径可相同，如上所述。
涂覆和/或浸渍导管或支架装置
在一些实施例中，所述装置(例如本文所述的任何导管和/或支架)的全部或至少一部分可涂覆和/或浸渍有至少一种本文所述的涂料/浸渍材料。大体上参见图1A-1W、2A-14、17-41C、52A-54、56-57，本文所述的任何装置的部分或全部(一般统称为7010，例如导管或支架)可涂覆和/或浸渍有至少一种本文所述的涂料/浸渍材料。
在一些实施例中，装置7010可被构造成可便于在患者的尿路1内插入和/或移除涂覆装置7010，以及/或者一旦插入装置7010，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可改善装置7010的功能。装置7010可被构造成可插入患者的膀胱、输尿管、肾盂和/或肾脏中的一个或多个中。装置7010可被部署成可将装置7010的端部7044或定位部7020保持在尿路1内的期望位置。如本文详述，装置7010的尺寸可被确定为可使装置7010稳固地安装在尿路1内的期望位置。装置7010可在缩回状态下足够窄，使得涂覆装置7010可被轻易地插入和移除。装置7010可具有本文所述的任何构造，例如导管或支架。本文公开了合适导管和支架的非限制性实施例，并示于图1A-1W、2A-14、17-41C、52A-54、56-57中。在一些实施例中，合适导管的定位部7020包括漏斗、盘管、气囊、笼、海绵和/或其组合。
待涂覆和/或浸渍的装置7010可由至少一种装置材料制成或包含至少一种装置材料，该装置材料包括铜、银、金、镍钛合金、不锈钢、钛和/或生物相容性聚合物(例如聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶、涂有硅酮的乳胶、硅酮、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚己内酯和/或聚富马酸丙烯酯)，如上文详述。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于装置7010的至少外周72、1002或保护性表面区域1001、7038之上和/或之中，其中在经由导管施加负压时外周72、1002或保护性表面区域1001、7038可防止粘膜组织1003堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔7036。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于装置7010的任何部分之上和/或之中，以及/或者存在于整个装置7010之上或之中。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于定位部7020的至少一部分之上和/或之中，以及/或者存在于整个定位部7020之上或之中。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于所述装置的至少一部分表面之上和/或之中，以及/或者存在于所述装置的整个表面之上或之中。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于所述装置的至少外表面7028之上和/或之中，以及/或者存在于所述装置的整个外表面7028之上或之中。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可存在于装置7010的其他部分(例如任何上述导管组件的部分或全部输送导管)之上和/或之中。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022由一种或多种柔性涂层材料形成，该涂层材料不会明显或显著地影响涂覆和/或浸渍装置7010的柔性。
在一些实施例中，所述至少一个涂层7022可包括一个或多个涂层，例如1-10个涂层或2-4个涂层。在一些实施例中，形成装置7010的材料(本文讨论的装置材料)可涂覆有至少一种本文所述的涂料/浸渍材料。可以以层的形式涂覆或形成涂层7022，且应当理解，一个涂层的组分可能迁移到一个或多个相邻或邻近的层中，以及/或者迁移到装置7010的表面或内部。
在一些实施例中，形成装置7010的材料(本文讨论的装置材料)可浸渍有至少一种本文所述的涂料/浸渍材料。如本文所用，“浸渍”是指本文所述涂料/浸渍材料的至少一部分渗透到形成装置7010的装置材料的外表面之下和/或至少一部分之内。在一些实施例中，本文所述的不同涂料/浸渍材料和/或不同量的相应涂料/浸渍材料可用于浸渍装置7010的不同部分或区域。例如，定位部7020可浸渍有本文所述的至少一种涂料/浸渍材料(例如至少一种润滑剂材料和/或至少一种抗微生物材料)，而引流管仅浸渍有至少一种抗微生物材料。根据需要，可浸渍和/或涂覆部分或全部的装置7010。在一些实施例中，在装置7010内的不同深度处可以有不同浸渍层。
所述至少一种涂料/浸渍材料(其可用作涂料和/或浸渍材料，简称为“涂料/浸渍材料”)包含至少一种(一种或多种)润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可用于改善装置7010的短期或长期性能，减轻装置7010被插入/移出尿路期间所产生的疼痛，以及/或者降低与长期使用留置装置相关的风险。
例如，装置7010的至少一部分可涂覆和/或浸渍有至少一种涂料/浸渍材料，该涂料/浸渍材料包含至少一种润滑剂。包含所述至少一种润滑剂的所述至少一个涂层和/或浸渍层7022例如可具有比未经涂覆/未经浸渍的装置更低的摩擦系数，起到润滑剂的作用，以及/或者在存在液体(例如水分或尿液)的情况下变得润滑或光滑。存在于所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中的润滑剂可使对装置7010的部署和移除变得更容易。一般而言，在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包含被构造成可解决与留置导管相关的问题和不适根源的材料。
或者或另外，装置7010可涂覆和/或浸渍有抗微生物材料、pH缓冲剂和/或抗炎材料中的至少一种。所述抗微生物材料、pH缓冲剂和/或抗炎材料中的至少一种可减轻与长期使用留置导管相关的风险，例如组织穿过部分所述装置的向内生长、当部分所述装置接触周围液体和/或组织时引起的异物反应、所述装置周围的组织感染以及/或者部分所述装置上的结痂形成。结痂可能是由于(例如)蛋白质吸附以及/或者矿物质或尿结晶的堆积引起的。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022包含至少一种润滑剂。在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022的外表面或层包含至少一种润滑剂。可根据以下方面来描述润滑涂层/浸渍层：该润滑涂层/浸渍层的润滑程度或动摩擦系数，或者与未涂覆装置相比所提供的减摩量，或者包括一个或多个涂层/浸渍层的装置(该涂层/浸渍层的外层的动摩擦系数大于涂有润滑剂的类似装置的动摩擦系数)。可使用ASTM方法D1894-14(2014年3月)测定动摩擦系数。可将刚性心轴插入被测支架/导管区段的内管腔，该内管腔的尺寸被确定为可使该支架/导管内管腔的内部开放空间最小化，并且使沿所述材料拖动滑件时内管腔可能产生的任何收缩最小化。或者，可将导管管子切开并打开成扁平片以进行测试。
在一些实施例中，所述润滑剂可包含至少一种亲水性润滑剂材料。示例性亲水性润滑剂材料包括以下物质中的至少一种(一种或多种)：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯，以及上述材料的其他丙烯酸聚合物或共聚物，或者聚电解质。示例性亲水性涂层材料/浸渍剂是可从Koninklijke DSM N.V.获得的含
Figure BDA0003180400120000251
聚电解质的亲水性涂层。在第8,512,795号美国专利中公开了包含聚电解质的合适亲水性涂料/浸渍材料的实施例，该专利通过引用并入本文。
在一些实施例中，所述至少一个涂层/浸渍层7022可包含至少一种非亲水性材料。例如，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022的一个或多个层可由聚四氟乙烯(例如Teflon)、硅氧烷、硅酮或聚硅氧烷或其他光滑和/或低摩擦材料构成或形成。
在一些实施例中，所述润滑剂可包含至少一种聚合物材料，例如至少部分交联的聚合物材料(例如凝胶或水凝胶)。在一些实施例中，所述至少一种聚合物材料容易吸收或截留流体或液体。凝胶或水凝胶是由物理或化学地结合的三维聚合物网络组成的系统，这些网络在将流体或液体(例如水)截留在分子间空间中。如本领域所知，凝胶或水凝胶可指至少部分交联的材料，该材料包含大量的液体部分但在稳态时表现出无或极低流动性。按重量计，凝胶通常大部分是液体，但由于交联结构，凝胶的性能可能类似于固体。由于凝胶和水凝胶能容纳高的含水量和孔隙率并具有软稠度，因此水凝胶与天然活组织非常相似，凝胶和水凝胶可能具有化学稳定性，也可能降解并最终分解和溶解。在一些实施例中，所述至少一种润滑剂是生物相容的。
例如，有用的凝胶或水凝胶可包含以下物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯，以及/或者包含聚丙烯酸(PAA)和/或二硫化物交联(聚(低聚(环氧乙烷)单甲醚甲基丙烯酸酯))(POEMA)的水凝胶。由于吸收或截留液体(例如水分)，一些亲水性材料会变成光滑的凝胶状。
因此，当存在液体(例如水分和/或尿液)时，润滑剂的亲水性材料可在支架或导管装置7010与患者的相邻尿路部分之间提供更高的润滑性。
亲水性润滑剂材料、非亲水性润滑剂材料和/或聚合物润滑剂材料的组合或混合物可根据需要用于相同或不同的涂料/浸渍剂或其层中。在一些实施例中，在干燥或固化之前，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种润滑剂在涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。在一些实施例中，在干燥或固化之后，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种润滑剂在经干燥或固化的涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包含至少一种抗微生物材料，以(例如)抑制组织生长和/或防止感染。例如，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中的任何一个(例如最外层7024和/或任何子层7026)可包含所述至少一种抗微生物材料本身，或者一种或多种包含所述至少一种抗微生物材料的材料(例如，由浸渍有抗微生物材料的合适生物相容性材料形成的聚合物基质)。或者或另外，子层7026可包含脂质体涂层或类似材料，并可被构造成可提供噬菌体或药物疗法。抗微生物材料可以指(例如)防腐材料、抗病毒材料、抗菌材料、抗真菌材料和/或抗生素材料(例如抗生素药物或治疗剂)中的至少一种。合适的抗细菌剂、抗真菌剂和/或防腐剂和材料的实施例可包括氯己定、银离子、一氧化氮、噬菌体、西罗莫司和/或磺胺。一些抗细菌材料(例如西罗莫司)也可用作免疫抑制剂，以减少由留置导管引起的异物反应。可包含在至少一个涂层和/或浸渍层7022中的合适抗生素材料的实施例可包括氨苄西林、左氧氟沙星、青霉素、四环素、司帕沙星和/或万古霉素。为避免或减少感染的发生，可选择此类抗微生物药物的剂量或浓度，例如如本领域技术人员所知(例如约1-100mcg/cm3)。所述涂层的抗微生物和/或抗细菌材料还可包含诸如肝素、磷酰胆碱、二氧化硅和/或类金刚石碳之类的材料，以阻止蛋白质吸附、生物膜形成、矿物质和/或晶体堆积等风险因素中的任一种的发生。为所述涂层提供有用的功能特性的其他合适抗微生物材料可包含其他抗微生物肽、卡泊芬净、壳聚糖、聚对二甲苯以及有机硅烷和其他赋予机械抗微生物特性的材料。
在一些实施例中，在干燥或固化之前，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种抗微生物材料在涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。在一些实施例中，在干燥或固化之后，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种抗微生物材料在经干燥或固化的涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。
在一些实施例中，包含抗微生物材料的所述至少一个涂层和/或浸渍层7022应在装置7010的整个使用寿命期间为涂覆装置7010提供适当的保护，尽管存在抗微生物特性的时长可能更短。因此，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022应足够厚并包含足够的抗微生物材料，以在涂覆装置7010的使用寿命(该使用寿命可约为1天至1年，或约为10-180天，或约为30-90天)内继续显示出抗微生物性能。
在一些实施例中，或者或另外，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包含至少一种pH缓冲材料，以缓冲尿路中的液体(例如尿液)的pH。这种缓冲材料(例如)可减少或消除有可能附着在涂覆装置7010的表面上的结痂。据信，pH缓冲材料通过抑制或阻止尿结晶的形成来减少结痂，该尿结晶通常附着在尿路内的留置结构上。例如，在存在能够产生脲酶的生物体的情况下，铵浓度和pH值的局部升高可导致磷酸钙、磷酸镁或磷酸铵镁中的至少一种的晶体的形成，而尿酸盐和草酸盐的晶体形成更常见于pH值降低的场合。尿液的pH值可约为4.5-8.0，通常约为6.0。
当尿路中液体的pH值上升到预定值(例如6.0或7.0)以上时，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可将所述至少一种缓冲材料中的部分或全部释放到液体中。或者或另外，当尿路中液体的pH值下降到预定值(例如5.5或6.0)以下时，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可将所述至少一种缓冲材料中的部分或全部释放到液体中。或者或另外，当钙、镁、磷、草酸盐或尿酸中的至少一种的浓度达到预定值时，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可将所述至少一种缓冲材料的部分或全部释放到液体中。例如，对于液体或尿液中至少有一种钙、镁、磷、草酸盐或尿酸的含量升高的患者，当所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可将所述至少一种缓冲材料的部分或全部释放到液体中时分析物的合适预定值的实施例如下：钙至少约15mg/dl，镁至少约9mg/dl，磷至少约60mg/dl，草酸盐至少约1.5mg/dl，尿酸至少约36mg/dl。钙通常被表示为与尿肌酐之间的比值，即其正常值为尿钙:尿肌酐<0.14。这些分析物在液体或尿液中的含量可通过液体或尿液样品的一种或多种比色分析、光谱分析或显微镜法来确定。“正常”值和参考范围通常以“mg/24h”为单位提供，因为排泄量很大程度上取决于饮食摄入量，由此预计会随时间而变化。使用某些药物(如利尿剂)也会显著影响这些分析物的排泄。由于分析物与涂层的一组分或至少一部分结合，因而装置可通过释放一种或多种缓冲剂来固有地“感测”分析物水平并对其作出反应。为确定涂层的结合亲和力，可设置特定分析物的预定阈值，以根据需要使不同水平的结合触发所述一种或多种缓冲剂的不同数量的释放。
合适pH缓冲材料的实施例可包括(例如)浸渍在可溶性聚合物材料层中的酸式盐。本领域技术人员将理解，随着酸式盐在体液或水分存在的情况下溶解，酸性溶液产生。理想的是，所产生的酸性溶液抑制结痂的形成，但其酸性不至于损害身体组织。可用作合适pH缓冲层的合适酸式盐的实施例可包括弱酸盐，例如柠檬酸钠、乙酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施例中，可将pH缓冲材料分散在水凝胶、胶体和/或共聚物基质(例如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物)中，并用高亲和力钙结合剂或磷酸盐结合剂(例如乙二醇四乙酸(EGTA))分散或分层。
在一些实施例中，在干燥或固化之前，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种pH缓冲材料在涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。在一些实施例中，在干燥或固化之后，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种pH缓冲材料在经干燥或固化的涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包括最外层7024以及单个或多个子层7026(例如，包括抗微生物子层或pH缓冲子层)。在其他实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022的子层7026可包括(例如)施加在装置7010的外表面7028上的第一子层7030(包含pH缓冲材料，例如用于减少尿结晶的结痂)，以及覆盖至少一部分第一子层7030的第二子层7032。第二子层7032可包含(例如)抗微生物材料。或者，第一子层7030可包含抗微生物材料，第二子层7032可包含pH缓冲材料。
在一些实施例中，或者或另外，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包含至少一种抗炎材料。在将所述装置或植入物插入体内后，体内的蛋白质和其他生物分子(例如血浆和生物液体中的蛋白质和其他生物分子)会吸附在该装置或植入物的生物材料表面上。由此可能导致非特异性生物分子和蛋白质吸附以及随后的白细胞粘附，被称为“生物污垢”。这可导致随后的炎症反应，例如生物材料介导炎症，其是由蛋白质吸附、白细胞募集/激活、炎症介质分泌以及部分或全部装置或植入物的纤维包封参与的复杂反应。(例如)通过降低蛋白质结合和削弱免疫反应传播力来减少炎症反应，从而可防止或减少在存在或不存在负压的情况下由于与所述装置接触而对尿路组织可能造成的损伤。
合适的抗炎材料的非限制性实施例包括抗炎剂和防污表面处理材料。合适抗炎剂的实施例包括地塞米松(DEX)、肝素或α-促黑素细胞激素(α-MSH)中的至少一种。合适防污表面处理材料的实施例包含含聚乙二醇聚合物、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(丙烯酰胺)、磷酰胆碱基聚合物、甘露醇、低聚麦芽糖和牛磺酸基团中的至少一种。
在一些实施例中，在干燥或固化之前，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种抗炎材料在涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。在一些实施例中，在干燥或固化之后，在所述至少一个涂层和/或浸渍层7022中，所述至少一种抗炎材料在经干燥或固化的涂料/浸渍材料组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％，或约为20％至100％，或约为50％至100％。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可包括最外层7024以及单个或多个子层7026(包含所述至少一种抗炎材料)。在一些实施例中，最外层7024可包含至少一种pH缓冲材料，并且一个或多个子层7026可包含所述至少一种抗炎材料。
在一些实施例中，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022在被涂覆/浸渍以及被干燥和/或固化之后的总厚度(或浸渍到装置材料中的深度)可以为约0.001μm(约1nm)至约10.0mm，或为约0.001μm至约5mm，或约为0.001-5.0mm，或约为0.01-1.0mm，或为约0.001μm至约0.2mm。在一些实施例中，多个涂层/浸渍层内的每个涂层/浸渍层在被涂覆/浸渍以及被干燥或固化之后的厚度可以为约0.001μm至约10.0mm，或为约0.001μm至约5.0mm，或约为0.001-500μm。
在一些实施例中，所述至少一种水合或溶胀涂层和/或浸渍层7022的总厚度(或浸渍到装置材料中的深度)可以为约0.1μm至约25.0mm，或约为0.1-500μm，或约为(20±20％)μm。
在一些实施例中，涂料/浸渍材料组合物在干燥或固化之前的密度可约为0.1-200mg/μl，或约为1mg/μl。在干燥或固化之前，待施加到装置7010上的涂料/浸渍材料还可包含至少一种载体或助剂，例如水、醇、硅油(例如聚二甲基硅氧烷)和/或聚合物基质材料(例如水凝胶，例如包含聚丙烯酸(PAA)和/或二硫化物交联(聚(低聚(环氧乙烷)单甲醚甲基丙烯酸酯))(POEMA)的水凝胶)。
在一些实施例中，在干燥或固化之前的所述涂料/浸渍材料中，润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料中的至少一种在用于相应层的涂料/浸渍剂组合物的总重量中的重量百分比浓度可约为0.1％至99.9％或100％。在一些实施例中，可将涂料/浸渍材料组合物在干燥或固化之前以每层约0.001-5mg/cm2或约2(1±50％)mg/cm2的量施加到装置7010上。在一些实施例中，对于包含至少一种抗微生物剂的涂料/浸渍材料组合物，可将该涂料/浸渍剂在干燥或固化之前以每层约0.001-5mg/cm2或约2(1±50％)mg/cm2或约0.005-0.025mg/cm2的量施加到装置7010上。
在一些实施例中，最外涂层/浸渍层7024包含至少一种润滑剂。在一些实施例中，所述至少一种润滑剂(例如亲水性材料、凝胶或水凝胶)被构造成可在暴露于液体(例如水分和/或尿液)时保留或至少部分或完全地消散(例如当将导管装置7010部署在患者的尿路1中时所发生的那样)，以暴露或露出所述至少一个涂层和/或浸渍层7022、7022的其他材料或导管装置7010在润滑剂涂层下方的外表面7028。例如，当润滑剂消散时，可露出位于最外层7024之下的一个或多个子层或底层。最外层7024的润滑剂可被构造成可在植入后的期望时长内消散到周围的液体或组织中。由于润滑剂可主要用于促进涂覆装置7010的插入和定位，因此最外层7024的部分或全部可在插入尿路1后的相当短的时间内消散。例如，最外层7024可被构造成可在插入和/或放置在尿路内之后的6h至10天、或12h至5天、或1-3天内完全、基本或部分地消散。如本文所用，当最外层7024的至少约90％(或至少约95％，或约95％，或约98％)已从导管7010的表面(或最外层之下的涂层)释放时，材料(例如最外层7024的部分或全部)基本消散，并且已被吸收到周围的液体和/或组织1003、1004中，以及/或者从患者体内排出。在一些实施例中，在1-10天内消散的最外层7024在水合或活化之前或之时的总厚度可约为0.01μm至5.0mm，或0.001-2.5mm，或0.01-1.0mm。在一些实施方式中，最外层7024的厚度可在很大程度上取决于最外层7024在尿路内时在溶解以露出导管装置7010的外表面7028以及/或者所述至少一个涂层/或浸渍层7022的子层7026之前应保留在原位的时间。
在最外层7024消散后，位于最外层7024下方的一个或多个子层7026的材料可在原位保留以在较长时间内提供特定性质或功能，或者可被构造成可释放到周围的液体和/或组织中以(例如)为周围的液体和/或组织提供所需的治疗或有益效果。例如，所述一个或多个子层7026的材料可被构造成可在约1天至约1年(或约30-180天，或约45-90天)的时长内缓慢释放到周围组织中。在一些实施例中，子层7026的消散率取决于最外层7024的厚度。例如，子层7026的总厚度可约为0.01μm至5.0mm，或约为0.01-4.0mm，或约为0.1-3.0mm。在一些实施例中，可选择子层7026的厚度，以使它可保留或者溶解和释放材料，以在装置7010处于尿路内的整个使用寿命或时长内改善导管装置7010的功能。
，最外层7024可在其他实施例中被构造成可在涂覆装置7010处于尿路内的部分或全部时长内保持粘附在涂覆装置7010上，并且在一些实施例中被构造成可在涂覆装置7010处于尿路内的部分或全部时长内保持其有益特性。例如，当在患者的尿路1内时，最外层7024可在原位保留10天、45天、90天或至少一年。为了将有益或亲水的特性保持达至少一年，最外层7024可薄至0.01mm或更薄，或者可厚于5.0mm(可能厚达10.0mm)。或者或另外，最外层7024可由在尿路1内不溶解或不降解或仅缓慢降解的材料形成。例如，某些光滑或低摩擦的非亲水性材料(例如聚四氟乙烯(PTFE，例如Teflon))可能会长时间保留在原位而不溶解。
当被构造成可在较长时间内保持诸如亲水性之类的特性时，最外层7024可被构造成可具有时间依赖型渗透性或释放性，使得子层7026的本体材料可穿过最外层7024并到达周围的液体和/或组织。例如，最外层7024可包括用于允许水分或液体穿过最外层7024并到达一个或多个子层7026的结构和/或空隙。为了获得这种渗透性，最外层7024可包含保持有本体亲水性的复合材料，而最外层7024的所述至少一种贡献材料提供特性，例如选择型扩散性、溶解性和/或多孔性(例如微孔性、中孔性或大孔性)。根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的命名法，微孔性、中孔性和大孔性分别描述了孔径小于2.0nm、介于2.0nm与50nm之间以及大于50nm的材料。可用于形成多孔材料的工艺可包括(例如)相分离、气体发泡、软模板和硬模板技术，以及其他选择性和增材制造方法。
或者或另外，如图56示意性所示，最外层7024可包括至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052，其穿过最外层7024延伸到所述一个或多个子层7026。所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可以是最外层7024的材料中固有的、自然产生的或创建的(人造的)。例如，最外层7024可以是天然多孔的。在一些实施例中，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道可通过任何合适的工艺(例如包括将钉或穿刺针按压穿过固化的最外层7024)形成。在其他实施例中，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可通过蚀刻或溶解部分最外层7024来形成。所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可被构造成可使液体(例如水分)穿过最外层7024到达子层7026，并且可使来自子层7026的溶解材料穿过最外层7024的所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052到达周围的液体和/或组织。在一些实施例中，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052最初延伸穿过整个最外层7024，使得一旦装置7010定位在尿路中，液体即可渗透到所述一个或多个子层7026。在其他实施例中，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可部分地延伸穿过最外层7024。在这种情况下，液体(例如水分或尿液)可能会聚集在所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052中，使得部分所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052在插入尿路后的初期溶解。随着时间的推移，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052溶解遍及最外层7024的剩余部分，最终接触并露出部分所述一个或多个子层7026。这样，子层7026的功能材料的释放被延迟到装置7010被插入尿路之后的一段时间。所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可具有任何尺寸和数量，只要足以使液体(例如水分)穿过以接触所述一个或多个子层7026，并且足以使子层7026的溶解材料穿过所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052到达周围的液体和/或组织。例如，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052的横截面积可以为约0.01μm2至约1.0mm2，或约为0.1-0.5mm2，或约为0.2-0.4mm2。所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可以呈各种构造和排布而形成在最外层7024之中或之上。例如，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可以是具有任何所需构型(例如横截面基本上呈圆形、椭圆形等)的多个开口。在其他实施例中，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7052可以是在最外层7024的表面上或在最外层7024内沿任何方向(例如轴向和/或周向)延伸的槽或穴。
如图53、54所示，在一些实施例中，子层7026位于装置7010的外表面7028(例如细长管7012)与最外层7024之间。子层7026可被构造成可(例如)通过解决与装置7010的长期使用相关联的一个或多个上述问题(例如留置导管)来改善涂覆装置7010的长期性能。例如，所述一个或多个子层7026可通过以下一种或多种方式来改善涂覆装置7010的长期性能：抑制组织向内生长；减轻所部署的涂覆装置7010的周围组织的异物反应；减少涂覆装置7010的周围组织的感染；以及/或者减少尿结晶在涂覆装置7010上的结痂。
在一些实施例中，旨在使所述至少一个涂层和/或浸渍层7022接触在涂覆装置7010周围的液体和/或组织1003、1004的一些部分，这些部分可通过自然力或施加的负压而与装置7010接触。因此，可能只需将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加在装置7010的全部或至少一部分(例如定位部7020)的外周72、1002或向外侧面或保护性表面1001、7038的全部或至少一部分上。在一些情况下，如前所述，定位部7020的内周边、向内侧面或受保护表面区域1000、7034(包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔7036)可没有或基本没有所述至少一个涂层和/或浸渍层7022。或者，如结合图57所述，装置7010的受保护表面1000、7034和保护性表面1001、7038均可涂覆有所述至少一个涂层和/或浸渍层7022，以(例如)提供所述涂层的一种或多种上述优点以及/或者促进可制造性(例如，将涂层涂覆到装置7010上)。
本文所述的至少一个涂层和/或浸渍层7022可适于与本文所述装置7010的任何或所有部件(例如支架、输尿管导管和/或膀胱导管)一起使用。例如，可将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加到具有远部7018的装置7010上，该远部7018包括扩张式定位部7020，该扩张式定位部7020当部署在肾脏和/或肾盂内的所需位置时限定了三维状物7040，该三维状物7040的尺寸和位置被确定为可使该三维状物7040保持液体在肾脏与装置7010的近部7014和/或近端7016之间流动的通畅性，从而使至少一部分液体流经扩张式定位部7020。在这种情况下，可将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加在定位部7020的与三维状物7040的表面接触的部分上。此外，如先前实施例所述，为了匹配肾盂的尺寸和形状，可使由部署的扩张式定位部7020在横向于扩张式定位部7020的中心轴线A的平面上限定出的三维状物7040的二维切片7042的面积朝向扩张式定位部7020的远端7044增大。
在一些实施例中，定位部7020包括从肾盂沿径向延伸到肾脏的盘绕定位部。盘绕定位部7020可包括具有第一直径D1的至少第一盘管7046(如图52B所示)和具有第二直径D2的至少第二盘管7048。第一直径D1可小于第二直径D2，以对应于肾盂的尺寸和形状。在一些实施例中，只需将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加在盘管7046、7048的外表面或保护性表面1001、7038上，因为只有这样的外表面或保护性表面1001、7038才与身体组织接触。盘管7046、7048的受保护表面1000、7034可以不涂覆有所述至少一个涂层和/或浸渍层7022。
在一些实施例中，装置7010的保护性表面1001、7038和受保护表面1000、7034中的全部或至少一部分(例如盘管7046、7048)可涂覆有所述至少一个涂层和/或浸渍层7022。例如，对于制造或生产而言，将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加到装置7010或细长管7012的所有表面上可能更容易些。在一些实施例中，装置7010(例如整个细长管7012)可涂覆有亲水层或最外层7024，这是因为细长管7012或装置7010在经由患者的尿路插入时可基本上呈线形(例如，未盘绕)构型。只需将可有助于改善装置7010的长期性能的子层7030、7032施加在装置7010或细长管7012的可能与体液或组织接触的部分(例如，管子7012的向外部分)上。
用于连续功能的多个涂层/浸渍层
在其他实施例中，如图57所示，涂覆装置7110包括一个或多个具有多种或不同功能的涂层和/或浸渍层7122。可将涂层和/或浸渍层7122施加在装置7010的全部或至少一部分上。如先前实施例所述，涂层和/或浸渍层7122可包括一个或多个最外层7124以及一个或多个最内层7126。涂层和/或浸渍层7122还可包括位于所述一个或多个最外层7124与所述一个或多个最内层7126之间的多个子层7128、7130、7132。多个子层7128、7130、7132可由不同的材料形成，并且每个子层可解决留置导管的不同问题以及/或者改善装置7110的不同功能。所述一个或多个最外层7124和多个子层7128、7130、7132可被构造成可依次消散，从而使所述涂层和/或浸渍层在预定一时段内提供第一特性或功能，在预定第二时段内提供第二特性，以及在预定第三时段内提供第三特性。例如，所述一个或多个涂层和/或浸渍层7122可被构造成可使最外层7124和子层7128、7130、7132随时间的消散导致周期性和/或间歇性效应(包括但不限于抗微生物和/或抗细菌作用周期与间歇给药周期一起循环)。在一些情况下，可控制药物递送在预先指定的时间发生，例如将药物递送限制为在将涂覆装置7110插入尿路后的12h、24h或48h内释放。类似地，可在移除涂覆装置7110之前再一次进行时长为12h、24h或48h的药物释放。
最外层7124在厚度和材料特性上可与先前描述的最外层基本相似。例如，最外层7124可提供润滑的外表面，该外表面被构造成可使装置7110在尿路中的插入和放置比不存在润滑涂层时更容易。最外层7124可被构造成可在被植入体内后保留或在不久后(例如，在被植入后1-10天内)消散。
可选择多个子层7128、7130、7132，以使这些子层保留达预定的时长并在导管装置7110在尿路中的寿命或预期时长内消散。例如，对于被设计成可在尿路中存在10-20天的导管，五个子层中的每一个可被构造成可在约2-4天内消散或溶解。如上所述，在另一实施例中，包含治疗剂的层可在插入后的12h、24h或48h内消散。包含其他材料(例如抗微生物材料和/或pH缓冲材料)的子层可在更长的时间(例如1-10天，或2-8天，或3-5天)内消散。
在一些实施例中，所述多个子层7128、7130、7132包括位于最外层7124下方的第一子层7128。第一子层7128可被构造成可在与水分接触时开始消散到周围组织中，如一旦部分最外层7124消散时发生的那样。如先前实施例所述，第一子层7128的材料可被构造成可解决留置导管的问题以及/或者改善涂层7122的功能特性。例如，第一子层7128可包括抗微生物层，该抗微生物层在预定时长(例如植入后的几天)内阻止微生物进入涂层7122之中或之上。
在插入后的几个小时和/或几天内，第一子层7128消散，从而使第二子层7130暴露于液体或水分中。第二子层7130可包含一种或多种涂料和/或浸渍材料，以提供其它特性来改善装置7110的功能。例如，第二子层7130可包含一剂量的治疗剂，例如一剂量的抗生素。第二子层7130可被构造成可在短时间(例如，几小时或一天)内递送该剂量的治疗剂，或者在稍长时间(例如，1-10天，或2-8天，或3-5天)内缓慢释放治疗剂。一旦治疗剂被释放且第二子层7130消散到周围的液体或组织中，第三子层7132即可暴露于尿路的水分或液体中。第三子层7132可包含具有附加或不同功能特性的材料。例如，第三子层7132可以是pH缓冲层，用于减少或消除装置7110上存在的结痂。在其他实施例中，第三子层7132可以是另一抗微生物层和/或抗细菌层。第三子层7132可被构造成可在原位保留数小时或数天，这与先前子层或层的情况相同。
装置7110还可包括一个或多个附加子层7026，该子层7026所包含的材料具有不同性质，用于解决留置导管的问题以及/或者用于改善涂层7122和涂覆装置7110的功能。例如，涂层7122可包括多个治疗层，这些治疗层包含位于含抗微生物材料的子层7026之间的一剂量抗生素剂。因此，涂层7122可提供由无抗生素递送时段分隔的间歇性剂量的抗生素，从而避免使抗生素浓度升高到适当水平以上。
在一些实施例中，涂层7122还包括位于装置7110或细长管7112的外表面7124与最内子层7128之间的最内层7126。最内层7126在尺寸和材料组成上可类似于本文所述的最外层7124。例如，最内层7126可包含上述任何涂层材料，例如当暴露于水分时变得润滑的亲水性材料。在一些实施例中，最内层7126可在装置7110被移除之前不久暴露。最内层7126可被构造成一旦暴露于液体或水分即可变得光滑和润滑，这有助于将装置7110经由尿路移除。例如，当最内层7126变得润滑时，装置7110的细长管7112可更容易地滑过身体组织，从而便于装置7110的移除。
涂层和/或涂覆导管的制造方法
在图55中示出了涂覆和/或浸渍装置7010(例如涂覆和/或浸渍导管和/或支架装置)的制造方法。该方法包括步骤7210至7222，其中的许多步骤可按任何顺序执行。例如，在形成装置7010的其他部分之前，可将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022直接施加到装置7010上。或者，如图55所示，作为将装置7010包装之前的最后步骤，可将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加到装置7010上。此外，图55中所示的一些步骤是可选的，并且对于装置7010以及/或者所述至少一个涂层和/或浸渍层7022的制造而言无需执行这些步骤。为了便于讨论，下面将结合具有由细长管形成的盘管的装置的制造来讨论该方法，尽管可以以类似的方式来制造本文公开的任何其他装置实施方式(例如漏斗或海绵)。
如图55所示，在一些实施例中，该方法最初包括在部分装置7210(例如，如7210所示的细长管)上形成至少一个开口、孔、空间和/或微通道7036。例如，可通过使用针头、钻头等工具来刺穿部分细长管或装置7210，形成至少一个开口、孔、空间和/或微通道7036。可将开口、孔、空间和/或微通道沿一段装置7210或细长管等距地隔开。或者，可将所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道在装置7210或细长管的远端附近更密地隔开，以改善经由装置7210或管子施加的负压的分布。所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道的尺寸可以是相同或不同的，如本文所述。或者，如本文所述，管子远端附近的所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道可以更大些，以改善负压分布。
在一些实施例中，该方法还可包括在细长管7012的远部7018上形成定位部7020，如7212所示。如先前实施例所述，定位部7020可被构造成可在收缩状态与扩张或展开状态之间转换。在展开状态下，定位部7020可包括向内侧面或受保护表面7034以及向外侧面或保护性表面1001、7038。理想的是，当部署时，所述至少一个开口、孔、空间和/或微通道7036位于定位部7020的向内侧面或受保护表面7034上。当展开时，向外侧面或受保护表面1001、7038可基本上没有引流端口、开口、孔和穿孔7036。
可使用多种技术来形成定位部7020。对于盘绕定位部，可将细长管7012缠绕在模板或心轴上达较长的时间，以赋予盘管所需的曲率。对于其他类型的扩张式定位部(例如扩张笼或框架)，形成定位部可包括将诸如金属尖齿之类的部件弯曲或机加工成所需的形状并将所述笼或框架附接到细长管的远部。类似地，也可将囊状定位部附接到细长管的远部。
如步骤7214至7220所示，可在形成装置7010期间的任何时刻将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加到装置7010上。在7214处，可选地，形成所述至少一个涂层和/或浸层7022的方法最初包括将润滑的最内层7126施加到装置7010的表面7028(例如施加到导管和/或支架装置的细长管7012的表面7028)上。例如，可将最内层7126施加在装置7010或细长管的远部(例如装置7010或管子的被构造成可部署在尿路内的部分)上。在7216处，在一些实施例中，该方法还包括施加一个或多个子层7026。子层7026覆盖最内层7126(如果存在)的至少一部分。如果最内层7126不存在，则可将子层7026直接施加在部分装置7010上(例如，直接施加在细长管的外表面7028上)。如前所述，子层7026可被构造成可解决与留置导管相关的问题和/或改善所述装置的长期性能。
可使用常规的涂覆技术和工艺来施加所述至少一个涂层和/或浸渍层7022。例如，用涂料/浸渍材料来喷涂部分装置7010以得到各个层，然后使所述材料干燥、固化或硬化，从而可将所述至少一个涂层和/或浸渍层7022施加到装置7010上。在其他实施例中，可将用于每一层的涂料/浸渍材料滴或涂在装置7010的表面上。在其他实施例中，为获得多个涂层，可将部分装置7010按顺序浸入用于每一层的涂料/浸渍材料的浴槽中。在其他实施例中，可通过分散聚合、悬浮聚合、本体聚合、原子转移自由基聚合(ATRP)、化学气相沉积聚合、自由基乳液聚合、缩聚反应、超临界流体法、自组装胶体晶体模板法、牺牲聚合物模板法、高内相乳液模板法以及本文讨论的任何方法的组合来施加涂料/浸渍材料。
如前所述，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022理想地由一种或多种能够改善涂层和/或装置7010的长期性能的材料形成。例如，所述至少一个涂层和/或浸渍层7022可被构造成可通过以下一种或多种方式使留置装置7010的长期性能得到改善：抑制组织向内生长；减轻被部署装置7010的周围组织的异物反应；减少被部署装置的周围组织的感染；以及/或者减少尿结晶在所述装置上的结痂。
在一些实施例中，如7218所示，可将一个或多个附加子层7026应用在最初施加的子层的表面上。例如，如上所述，第一子层7030可以是由pH缓冲材料形成的pH缓冲子层。后续子层可以是抗细菌子层，例如包含抗微生物和/或抗生素材料的子层。
在形成子层7026之后，在7220处，施加一个或多个最外层7024以覆盖部分子层7026。如前所述，在一些实施例中，最外层7024可包含亲水性润滑剂材料，例如在存在水分的情况下变成凝胶状并增加润滑性的亲水性材料。也可使用其他低摩擦和/或光滑的材料，如本文所述。
一旦已在装置7010上形成所述至少一个涂层和/或浸渍层7022以及引流和定位部7020，即可基本上准备好将装置7010交付给用户。为了将装置7010提供给用户，在7222处，可将所述装置消毒并进行适当包装。然后可将包装好的装置7010(例如导管或支架)连同使用说明书和任何其他所需信息一起运送给用户。
用于引入负压的系统
在一些实施例中，提供了一种用于在患者的一部分尿路中引入负压或用于从患者的尿路中排出液体的系统，该系统包括：输尿管支架或输尿管导管，用于保持液体在患者的至少一个肾脏与膀胱之间流动的通畅性；膀胱导管，其包括用于从患者的膀胱中排出液体的引流管腔；以及与引流管腔的远端呈液体连通的泵，该泵包括控制器，该控制器被构造成可启动所述泵以向所述导管的近端施加负压，从而在患者的一部分尿路中引入负压，以从患者的尿路中排出液体。
在一些实施例中，提供了一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括：(a)输尿管导管，包括近部和用于插在患者肾脏内的远部；(b)膀胱导管，包括用于插在患者膀胱内的远部和用于施加负压的近部，并且该近部延伸到患者体外；以及(c)在患者体外的泵，用于经由膀胱导管和输尿管导管施加负压，进而将来自肾脏的液体吸入输尿管导管，并经由输尿管导管和膀胱导管排到患者体外。
在一些实施例中，提供了一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括：(A)至少一个输尿管导管，该输尿管导管包括近部和用于插在患者肾脏内的远部；(B)膀胱导管，包括用于插在患者膀胱内的远部和用于从负压源接收负压的近部，其中所述膀胱导管或所述至少一个输尿管导管中的至少一个包括(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及(C)负压源，用于经由膀胱导管和输尿管导管施加负压，进而将来自肾脏的液体吸入输尿管导管，并经由输尿管导管和膀胱导管排到患者体外。
在一些实施例中，提供了一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括：(A)至少一个输尿管导管，该输尿管导管包括近部和用于插在患者肾脏内的远部；(B)膀胱导管，包括用于插在患者膀胱内的远部和用于接收压差的近部，其中所述压差导致来自肾脏的液体被吸入输尿管导管，并经由输尿管导管和膀胱导管排到患者体外，且所述压差可增加、减少和/或保持液体从中流过的流量，其中所述膀胱导管或所述至少一个输尿管导管中的至少一个包括(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加压差时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔。
参见图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B，其中示出了用于在患者的尿路中引入负压以增加肾灌注的示例性系统1100。系统1100包括一个或两个输尿管导管1212(或者如图1A所示的输尿管支架)，其与用于产生负压的液泵2000连接。更具体而言，患者的尿路包括患者的右肾2和左肾4。肾脏2、4负责过滤血液，并通过尿液来清除体内的废化合物。由右肾2和左肾4产生的尿液或液体经由肾小管(即右输尿管6和左输尿管8)排到患者的膀胱10中，这些肾小管在肾盂20、21处与肾脏相连。尿液可通过重力以及输尿管壁的蠕动而流经输尿管6、8。输尿管6、8经由输尿管孔口或开口16进入膀胱10。膀胱10是一种基本中空的柔性结构，适于收集尿液直到尿液从体内排出。膀胱10可从空位(如参考线E所示)过渡到满位(如参考线F所示)。通常，当膀胱10达到基本满的状态时，液体或尿液可通过位于膀胱10下部的尿道括约肌或开口18从膀胱10排至尿道12中。膀胱10可通过收缩对施加在膀胱10的三角区14上的应力和压力作出响应，该三角区14是指在输尿管开口16与尿道口18之间延伸的三角形区域。三角区14对应力和压力敏感，使得当膀胱10开始充盈时，三角区14上的压力增加。当该压力超过三角区14的阈值压力时，膀胱10开始收缩，以经由尿道12排出收集的尿液。
如图1、2A、7A、7B所示，输尿管导管的远部部署在肾脏2、4附近的肾盂20、21中。一个或多个所述导管1212的近部被排空到膀胱中、尿道中或体外。在一些实施例中，输尿管导管1212的近部1216与膀胱导管56、116的远部或远端136呈液体连通状态。膀胱导管56、116的近部1216连接到负压源，例如液泵2000。可基于所使用的泵2000的类型来选择连接器的形状和尺寸。在一些实施例中，可将连接器制成独特的构造，以使它只能连接到特定类型的泵，该类型的泵被认为可安全地用于在患者的膀胱、输尿管或肾脏中引入负压。在其他实施例中，如本文所述，连接器可具有适于附接到各种不同类型液泵的更通用构造。系统1100仅是用于引入负压的负压系统的一个实施例，其可与本文公开的膀胱导管一起使用。
现在参见图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B、17，在一些实施例中，系统50、100包括膀胱导管116。输尿管导管112、114的远端120、121可直接引流到膀胱中，并且液体可经由膀胱导管116并可选地沿膀胱导管管子的侧面排出。
示例性膀胱导管
本文公开的任何输尿管导管均可作为膀胱导管用于本方法和系统中。在一些实施例中，膀胱导管116包括定位部123或展开式密封件和/或锚定件136，用于锚定、保持和/或被动固定尿液收集组件100的留置部，以及在一些实施例中用于防止在使用期间过早和/或草率地移除组件。定位部123或锚定件136被构造成可位于患者膀胱10的下壁附近(如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B、17所示)，以防患者运动和/或施加在留置导管112、114、116上的力转移到输尿管上。膀胱导管116的内部限定出引流管腔140，该引流管腔140被构造成可将尿液从膀胱10输送至外部的尿液收集容器712中(如图44所示)。在一些实施例中，膀胱导管116的管尺寸可约为8-24Fr。在一些实施例中，膀胱导管116的外管径可约为2.7-8mm。在一些实施例中，膀胱导管116的内径可约为2.16-10mm。膀胱导管116可具有不同的长度，以适应就患者的性别和/或体型而言的解剖结构差异。例如，女性的平均尿道长度仅为几英寸，因此管子138的长度可以相当短。男性的平均尿道长度因阴茎而较长，并且可变。如果多余的管子不会使操作导管116的无菌部和/或防止导管116的无菌部受到污染变得更难，则对于女性可使用带有较长管子138的膀胱导管116。在一些实施例中，膀胱导管116的无菌部和留置部可约为1-3in(对于女性)或约为1-20in(对于男性)。包括无菌部和非无菌部的膀胱导管116的总长度可以为一至几英尺。
在一些实施例中，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B所示，膀胱导管56、116的远部136包括定位部123，该定位部123包括一个或多个引流孔、端口或穿孔142，并且被构造成可形成外周1002或保护性表面区域1001，以防在泵710、2000施加负压时粘膜组织堵塞所述一个或多个引流孔、端口或穿孔142。
在一些实施例中，定位部123包括管子138，该管子138可包括一个或多个被构造成可位于膀胱10中的引流孔、端口或穿孔142，以将尿液吸入引流管腔140。例如，从输尿管导管112、114流入患者膀胱10中的液体或尿液经由端口142和引流腔140从膀胱10中排出。可在引流管腔140中引入负压，以协助收集液体。
在一些实施例中，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B所示，膀胱导管56、116的一个或多个引流孔、端口或穿孔142、172(与上述输尿管导管一样)布置在定位部123的受保护表面区域或内表面区域1000上；其中，当施加负压时，粘膜组织1003、1004贴合或塌陷到膀胱导管56、116的定位部173的外周1002或保护性表面区域1001上，从而防止或抑制其堵塞膀胱导管56、116的所述一个或多个受保护的引流孔、端口或穿孔172。
具体参见图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B、7A、7B，定位部123或展开式密封件和/或锚定件136布置在膀胱导管116的远端148处或附近。定位部123或展开式锚定件136被构造成可在展开状态与经由尿道12和尿道口18插入到膀胱10中的收缩状态之间转换。定位部123或展开式锚定件136被构造成可部署在膀胱10的下部并在其附近就位，以及/或者贴合尿道口18。例如，定位部123或展开式锚定件136可位于尿道口18附近，以增强施加在膀胱10上的负压的抽吸力；或者定位部123或展开式锚定件136可部分地、大体上或全部地密封膀胱10，以引导膀胱10中的尿液流经引流管腔140并防止尿液泄漏到尿道12中。对于包括8-24Fr细长管138的膀胱导管116，定位部123或展开式锚定件136在展开状态下的直径可约为10-100mm。
示例性膀胱锚定件结构
本文公开的任何输尿管导管均可作为膀胱导管用于本方法和系统中。例如，膀胱导管可包括用作膀胱锚定件的网格，如图1A、1B、7B所示。在另一实施例中，膀胱导管116可包括用作膀胱锚定件的盘管36、38、40、183、184、185、334、1210，如图1C-1W、7A所示。在另一实施例中，膀胱导管116可包括用作膀胱锚定件的网状漏斗57，如图7B所示。在另一实施例中，膀胱导管116可包括用作膀胱锚定件的漏斗150，如图17所示。无论选择哪种实施方式，定位部123形成外周1002或保护性表面区域1001，以防组织1003、1004在负压下收缩或塌陷到液柱中。
在一些实施例中，定位部123包括盘绕定位部，其类似于结合图2A、7A-14所述的输尿管导管的定位部。在一些实施例中，如图1C-1E、1U-1W所示，盘绕定位部123可包括多个螺旋盘管36、38、40或438、436、432，并且螺旋盘管36、38、40或438、436、432被布置成可使螺旋盘管36、38、40或438、436、432的外周1002或外部区域接触并支撑膀胱组织1004，以防位于螺旋盘管36、38、40或438、436、432的受保护表面区域或内表面区域中的受保护的引流孔、端口或穿孔172被堵塞或阻塞。
盘绕定位部123可包括具有外径D1的至少第一盘管36、438(参见图1E)、具有外径D2的至少第二盘管38、436以及具有外径D3的至少第三盘管40、432。最远或第三盘管40、432的直径D3可小于第一盘管36、438或第二盘管38、436的直径。因此，盘管36、38、40或438、436、432的直径以及/或者相邻盘管36、38、40或438、436、432之间的步距或高度可规则或不规则地变化。在一些实施例中，多个盘管36、38、40或438、436、432可呈锥形或倒金字塔形，其中D1>D2>D3。在一些实施例中，盘绕定位部123可包括尺寸相似的多个盘管，或者(例如)可包括近端尺寸相似的多个盘管，并且所述多个盘管中最远盘管的直径小于其中其他盘管的直径。选择盘管36、38、40或438、436、432的直径以及相邻盘管之间的距离或高度，以使定位部123保持在膀胱中达期望的时长，例如几小时、几天或长达约6个月。盘绕定位部123可足够大，以使其保持在膀胱10中并且在导管准备好从膀胱10移除之前不会进入尿道。例如，最近或第一盘管36、438的外径D1可约为2-80mm。第二盘管38、436的外径D2可约为2-60mm。最远或第三盘管40、432的外径D3可约为1-45mm。盘管的直径可约为0.33-9.24mm(约1-28Fr(法国导管标度))。
孔、端口或穿孔142、172的构造、尺寸和位置可以是上文针对输尿管或其他导管所讨论的任何构造、尺寸和位置。在一些实施例中，孔、端口或穿孔142存在于外周1002或保护性表面区域1001上，并且受保护的孔、端口或穿孔172存在于受保护表面区域或内表面区域1000上。在一些实施例中，外周1002或保护性表面区域1001没有或基本没有孔、端口或穿孔142，并且受保护的孔、端口或穿孔172存在于受保护表面区域或内表面区域1000上。
图1U-1W中示出的定位部416是盘绕定位部，该盘绕定位部包括缠绕在细长管418的基本线形部或直部430周围的多个盘管。在一些实施例中，盘绕定位部416包括直部430和最远盘管432，该最远盘管432由细长管418中的约90-180度的弯部434形成。定位部416还包括一个或多个附加盘管，例如第二或中间盘管436以及第三或最近盘管438，它们缠绕在直部430的周围。细长管418还可包括在最近盘管438之后的远端440。远端440可以是封闭的，也可以是开放的以接收来自膀胱10的尿液或液体。
由展开的扩张式定位部123在横向于扩张式定位部16的中心轴线A的平面上限定出三维状物32的二维切片34(如图1E所示)，该二维切片34的面积可朝向扩张或展开的定位部123的远端22减小，从而使定位部123呈金字塔形或倒圆锥形。在一些实施例中，由展开或扩张的定位部123在横向于展开或扩张的定位部132的中心轴线A的平面上所限定的三维状物32的最大横截面积可约为100-1500mm2，或约为750mm2。
导管装置10的其他实施例示于图1F-1J。导管装置10的定位部123包括外周1002或者膀胱上壁支架210的篮状结构或支撑帽212，其被构造成可在收缩状态时布置在管子12的远部内并在展开状态时从管子12的远端延伸。膀胱上壁支架210包括被构造成可支撑上壁或膀胱组织1004的支撑帽212，以及与支撑帽212的近表面连接的多个支撑件(例如腿214)。腿214可被定位成使得帽212与引流管12的开放远端隔开。例如，腿214可被构造成可在管子12的开放远端30与支撑帽212之间保持距离为D1的间隙、空腔或空间。距离D1可约为1-40mm，或约为5-40mm。膀胱上壁支架210或定位部的高度D2可约为25-75mm，或约为40mm。在展开状态下，支撑帽212的最大直径可约为25-60mm，并且优选约为35-45mm。
在一些实施例中，腿214包括柔性尖齿件，其可由柔性或形状记忆材料(例如镍钛)制成。腿的数量可约为3-8个。每条腿的长度可约为25-100mm，或者更长(当展开机构在患者体外时)。每条腿的宽度和/或厚度(例如直径)可约为0.003-0.035in。
在一些实施例中，支撑帽212可以是安装在腿214上并由腿214支撑的柔性盖216。柔性盖216可由柔性、软性和/或弹性材料制成，例如硅酮或
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以防液体流经盖子216和/或多孔材料。在一些实施例中，用于制造柔性材料的材料(例如硅酮或
Figure BDA0003180400120000322
材料或多孔材料)当位于粘膜内衬附近时不会明显磨损、刺激或损伤膀胱壁或尿道的粘膜内衬。盖子216的厚度可约为0.05-0.5mm。在一些实施例中，柔性盖216和腿214在结构上具有足够的刚性，使得盖子216和腿214能够在与上壁或膀胱组织1004接触时保持其形状。因此，腿214和柔性盖216可防止膀胱塌陷和堵塞定位部6上的穿孔和/或管子12的开放远端30。此外，腿214和柔性盖216可有效地保持三角区和输尿管孔口打开，以便负压能够将尿液吸入膀胱和引流管12。如本文所述，如果允许膀胱过分塌陷，组织瓣将在输尿管开口上方延伸，从而阻止负压传递到输尿管导管、输尿管支架和/或输尿管，由此防止尿液进入膀胱。
在一些实施例中，导管装置10还包括引流管218。如图1G-1J所示，引流管218可包括开放远端220，该开放远端220位于管子12的开放远端30附近或从开放远端30延伸。在一些实施例中，引流管218的开放远端220是用于将尿液从膀胱吸入引流管218内部的唯一开口。在其他实施例中，引流管218的远部可包括穿孔(未在图1G-1I中示出)或在其侧壁222上的孔、端口或穿孔174，如图1J所示。孔、端口或穿孔174可提供额外空间以将尿液吸入引流管218内部，从而确保即使引流管218的开放远端220被堵塞也能继续液体的收集。此外，孔、端口或穿孔174可增加在将液体吸入引流管218时可利用的表面积，从而提高效率和/或液体收集率。
在一些实施例中，支撑帽212的最远部可具有海绵或垫子224，例如凝胶垫。垫子224可被定位成可接触并压靠膀胱上壁或膀胱组织1004，以防在负压治疗期间对膀胱10造成引流、抽吸等创伤。
如图1J所示，膀胱上壁支架210包括支撑帽212和多个腿214。如先前实施例所述，膀胱上壁支架210能够在收缩状态(此时支架210至少部分地收缩在导管或管子12中)与展开状态(以支撑膀胱上壁)之间转换。在一些实施例中，导管装置10还包括从导管或管子12的开放远端30延伸的引流管218。与前述实施例不同，图4所示的支撑帽212包括充气气囊226。充气气囊226可大体上呈半球形，并且可包括弯曲的远表面228，该远表面228被构造成可在部署时接触和支撑至少一部分的膀胱上壁或膀胱组织1004。
在一些实施例中，引流管218包括在管子12的开放远端30与支撑结构212之间延伸的穿孔部230。穿孔部230被定位成可将液体吸入引流管218的内部，从而可将其从膀胱100中移除。理想的是，穿孔部230被定位成当对其施加负压时不会被展开的支撑帽212或膀胱壁堵塞。引流管218可包括充气管腔232或位于充气管腔232附近，以向气囊226的内部234提供液体或气体，从而将气囊226从其收缩状态充气到展开状态。例如，如图1J所示，充气管腔232可布置在引流管218内。
参见图1K，其中示出了尿液收集导管装置10的示例性定位部6、123，其包括多个盘绕的引流管腔(通常标示为管腔218)。定位部6包括具有开放远端30的管子12。引流管腔218部分地位于管子12内。在展开状态，引流管腔218被构造成可从管子12的开放远端30延伸并符合盘绕取向。引流管腔218可以在导管装置10的整个长度上是分开的，或者可排空到由管子12限定的单个引流管腔中。在一些实施例中，如图6所示，引流管腔218可以是具有一个或多个盘管244的尾纤盘管。与前述实施例不同的是，尾纤盘管244盘绕时所围绕的轴线不与所述管的未盘绕部的轴线C同延。相反，如图6所示，尾纤盘管可围绕与管子12的轴线C大致垂直的轴线D盘绕。在一些实施例中，引流管腔218可包括与图9A、9B中的穿孔132、133类似的孔、端口或穿孔(未在图1K中示出)，以将液体从膀胱吸入引流管腔218的内部。在一些实施例中，穿孔可位于引流管腔的盘绕部的径向向内侧面240和/或径向向外侧面上。如前所述，在向膀胱施加负压期间，位于引流管腔218或管子12的径向向内侧面上的穿孔不太可能被膀胱壁堵塞。也可将尿液直接吸入由管子12限定的一个或多个引流管腔中。例如，不是将尿液经由穿孔230吸入引流管腔218，而是可将尿液直接经由开放远端30吸入由管子12限定的引流管腔。
参见图1L、1M，其中示出了定位部123的另一实施例。导管装置10a的液体接收部或远端部30a在图1L中显示为处于收缩状态，在图1M中显示为处于展开状态。远端30a包括用于支撑上、下膀胱壁1004的相对膀胱壁支架19a、19b。例如，远端部30a可包括近护套20a和远护套22a。每个护套20a、22a在滑动环或套环24a与固定或安装环或者套环28a之间延伸。护套20a、22a由柔性无孔材料制成，例如硅或本文讨论的任何材料。护套20a、22a由一根或多根柔性线或缆线26a保持在一起。护套20a、22a也可通过一个或多个刚性件(例如支架32a)连接起来。在一些实施例中，支架32a可以是由诸如镍钛之类的柔性形状记忆材料形成的尖齿件。支撑件32a被定位成可为近护套20a提供支撑，并在其处于展开状态时防止远端30a塌陷。在收缩状态时，套环24a、28a彼此分开，使得护套20a、22a被拉伸或折叠抵靠在缆线26a和支架32a上。在展开状态时，滑动套环24a朝向固定套环28a移动，使得护套20a、22a从中心缆线26a展开并形成基本平坦的盘状结构。
在使用中，将导管装置10a的远端30a以收缩状态插入患者的膀胱中。一旦插入膀胱中，则可通过使滑动套环24a沿远侧方向滑向固定套环28a来释放远护套22a。一旦将远护套22a展开，则通过使滑动套环24a沿近侧方向滑向相应的固定套环28a而以类似的方式来释放或展开近护套20a。此时，近护套20a漂浮在膀胱内，并且未抵靠在膀胱的下壁上定位或密封。由膀胱塌陷引起的对远护套22a的压力通过支架32a传递到近护套20a，并导致近护套20a移向尿道口附近的期望位置。一旦已使近护套20a就位，即可在尿道口上形成密封。近护套20a有助于保持膀胱内的负压，并防止空气和/或尿液经由尿道离开膀胱。
参见图1N-1T，包括充气支撑帽(例如环形气囊310)的定位部123被定位成可与膀胱10的上壁接触，以防膀胱10收缩和堵塞导管装置10的液体端口312或膀胱的输尿管开口。在一些实施例中，管子12的远端部30延伸穿过气囊310的中央开口314。管子12的远端部30也可接触膀胱上壁。
现在参见图1N、1O，在一些实施例中，管子12包括液体进入部316，该液体进入部316位于气囊310的近侧且延伸穿过管子12的侧壁。液体进入部316可包括设在管子12的中央管腔周围的过滤器318(如图1O所示)。在一些实施例中，可将海绵材料320布置在过滤器318上方，以增加对膀胱内液体的吸收。例如，可将海绵材料320在过滤器318上方注射成型。在使用中，尿液被海绵材料320吸收，并(在经由管子12施加负压时)经由过滤器318流入管子12的中央管腔。
现在参见图1P-1R，在另一实施例中，支撑帽(例如环形气囊310)包括大体呈球茎状的远部322，该远部322被构造成可接触和支撑膀胱上壁。气囊310还包括多个向近侧延伸的瓣324。例如，气囊310可包括三个瓣324，这三个瓣324围绕管子12的靠近气囊310的部分等距地隔开。如图1R所示，液体端口312可位于相邻的瓣324之间。在这种构造中，瓣324和球茎状远部322接触膀胱壁，由此防止膀胱壁堵塞或阻塞液体端口312。
现在参见图1S、1T，在另一实施例中，环形气囊310具有扁平和细长的形状。例如，环形气囊310的径向截面可大致呈泪珠状(如图1T所示)，其较窄部分326位于管子12附近，而其扩大或球茎状部分328位于其径向向外侧面上。扁平的环形气囊310被构造成可跨越并可选地密封膀胱三角区的周边，使得当将气囊310部署在膀胱中时，气囊310的外周边沿径向延伸越过输尿管开口。例如，当气囊310位于患者的膀胱中时，气囊310的中央开口314可被构造成位于三角区的上方。如图1T所示，液体端口312可位于中心部气囊310的近侧。理想的是，液体端口312位于气囊的中央开口314与三角区之间。当膀胱因施加的负压而收缩时，膀胱壁由气囊310的外周边支撑，以避免堵塞输尿管开口。因此，在这种构造中，气囊310接触并防止膀胱壁堵塞或阻塞液体端口312。以类似的方式，如本文所述，气囊310保持三角区开放，使得可将尿液经由输尿管开口从输尿管吸入膀胱。
参见图41，在膀胱导管的另一实施例中，扩张笼530可将膀胱导管锚定在膀胱中。扩张笼530包括从膀胱导管的导管体沿纵向和径向向外延伸的多个柔性件或尖齿件，其在一些实施例中可类似于上文中就图41中输尿管导管的定位部所做的那些讨论。这些构件可由适当的弹性和形状记忆材料(例如镍钛诺)制成。在展开状态，这些构件或尖齿件具有足够的曲率，以限定球形或椭球形的中心空腔。笼被附接到导管管子或导管体的开放远端，以允许进入由导管管子或导管体限定的引流管腔。确定笼的尺寸以使其可位于膀胱的下部内，并且可将直径和长度限定为1.0-2.3cm，且优选约为1.9cm(0.75in)。
在一些实施例中，所述笼还包括在所述笼的远端部上的屏蔽件或覆盖物，以防止或减小由于与所述笼或所述构件接触而使组织(即所述膀胱的远端壁)被卡住或挤压的可能性。更具体而言，当膀胱收缩时，膀胱的内远壁与笼的远侧接触。覆盖物可防止组织被挤压或卡住，可减少患者不适，并在使用过程中保护所述装置。覆盖物可至少部分地由多孔和/或可渗透的生物相容性材料(例如编织的聚合物网)制成。在一些实施例中，覆盖物包围了全部或基本上全部的空腔。在一些实施例中，覆盖物仅覆盖笼210的远侧的2/3、一半、三分之一或任何量。
笼和覆盖物可从收缩状态转换到展开状态，其中在收缩状态时，所述构件紧密收缩在中心部和/或膀胱导管116的周围，以便能经由导管或护套插入。例如，在笼是由形状记忆材料制成的情况下，该笼可被构造成可在其被加热到诸如体温(例如37℃)的足够高温度时转换到展开状态。在展开状态，笼的直径D优选比尿道口宽，并且防止患者运动经由输尿管导管112、114传递到输尿管。构件212或尖齿件的开口布置不会堵塞或阻塞膀胱导管216的远开口248和/或引流端口，使得更容易操作导管112、114。
应当理解，上述任何膀胱导管也可用作输尿管导管。
膀胱导管通过(例如)限定液体流动路径的软管166连接到真空源，例如泵组件710。
示例性液控传感器：
再次参见图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B，在一些实施例中，系统或组件100、700、1100还包括一个或多个传感器174，用于监测从输尿管6、8和/或膀胱10收集的液体或尿液的体检参数或流体特性。与患者相关联的一个或多个生理传感器174可被构造成可向控制器提供代表至少一个体检参数的信息。如本文结合图44所述，从传感器174获得的信息可传输给中央数据收集模块或处理器，并且(例如)可用于控制外部设备(例如泵710)的运行(如图44所示)。传感器174可与导管112、114、116中的一个或多个形成为一体(例如，嵌入导管体或导管管子的壁中)，并且与引流管腔124、140呈液体连通状态。在其他实施例中，一个或多个传感器174可位于液体收集容器712中(如图44所示)，或位于外部装置(例如泵710)的内部电路中。
可与尿液收集组件100一起使用的示例性传感器174可包括一种或多种传感器类型。例如，导管组件100可包括对尿液电导率进行采样的电导率传感器或电极。人尿的正常电导率约为5-10mS/m。尿液电导率超出预期范围可能表明患者出现了生理问题，对此需做进一步的治疗或分析。导管组件100还可包括用于测量尿液流经导管112、114、116的流量的流量计。流量可用于确定从体内排出的液体的总体积。导管112、114、116还可包括用于测量尿液温度的温度计。尿液温度可用来配合电导率传感器。尿液温度也可用于监测目的，因为尿液温度超出正常生理范围可指示某些生理状况。在一些实施例中，传感器174可以是尿液分析物传感器，其被构造成可测量尿液中肌酐和/或蛋白质的浓度。例如，可使用各种电导率传感器和光学光谱传感器来测定尿液中分析物的浓度。为此，也可使用基于变色试剂试纸的传感器。
系统的插入方法：
已描述了包括输尿管导管和/或输尿管支架和膀胱导管的系统100，现在将详细讨论用于插入和部署输尿管支架或输尿管导管和膀胱导管的方法的一些实施例。
在一些实施例中，提供了一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括：将输尿管导管部署在患者的输尿管中，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性，其中所述输尿管导管包括近部和用于插在患者肾脏内的远部；将膀胱导管部署在患者的膀胱中，其中所述膀胱导管包括用于插在患者膀胱内的远部和用于施加负压的近部，且该近部延伸到患者体外；以及向膀胱导管的近端施加负压，以在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者体内排出液体。在一些实施例中，输尿管导管或膀胱导管中的至少一个包括(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔。
参见图42A，其中示出了用于将系统布置在患者体内以及(可选地)用于在患者的尿路(例如膀胱、输尿管和/或肾脏)中引入负压的步骤的实施例。如框610所述，医护人员将柔性或刚性的膀胱镜经由患者的尿道插入膀胱，以使输尿管孔口或开口可视化。一旦获得合适的可视化效果，如框612所述，即可将导丝经由尿道、膀胱、输尿管开口、输尿管推进到期望的液体收集位置，例如肾脏的肾盂。一旦已将导丝推进到期望的液体收集位置，即可将本发明的输尿管支架或输尿管导管(其实施例详见上文)经由导丝插入到该液体收集位置，如框614所述。在一些实施例中，输尿管支架或输尿管导管的位置可通过荧光检查法来确定，如框616所述。如框618所述，一旦确定了输尿管支架或输尿管导管的远端位置，即可部署输尿管导管的定位部。例如，可从导管上移除导丝，从而允许远端和/或定位部转换到展开状态。在一些实施例中，导管的展开的远端部不会完全堵塞输尿管和/或肾盂，从而使尿液可从导管外部经由输尿管流入膀胱。由于移动导管会对尿路组织施力，所以避免输尿管完全堵塞可避免由于对输尿管侧壁施力而造成的损伤。
在已使输尿管支架或输尿管导管就位并展开后，可使用相同的导丝并使用本文所述的相同插入和定位方法，将第二输尿管支架或第二输尿管导管布置在另一输尿管和/或肾脏中。例如，可使用膀胱镜使膀胱中的另一输尿管开口可视化，并且可将导丝经由可视化输尿管开口推进到另一输尿管中的液体收集位置。可沿导丝拉动第二输尿管支架或第二输尿管导管，并以本文所述的方式将其展开。或者，可从体内取出膀胱镜和导丝。可将膀胱镜经由第一个输尿管导管重新插入膀胱。以上述方式使用膀胱镜，以使输尿管开口可视化，并协助将第二导丝推进到第二输尿管和/或肾脏，以定位第二输尿管支架或第二输尿管导管。在一些实施例中，一旦已使输尿管支架或导管就位，即可移除导丝和膀胱镜。在其他实施例中，可将膀胱镜和/或导丝留在膀胱内，以协助放置膀胱导管。
在一些实施例中，一旦输尿管导管就位，如框620所述，医护人员或患者即可将处于塌缩或收缩状态的膀胱导管远端经由患者的尿道插入膀胱。如上所述，膀胱导管可以是如上详述的本发明的膀胱导管。一旦将与膀胱导管相连和/或相关联的锚定件插入膀胱，如框622所述，即可使该锚定件扩张呈展开状态。在一些实施例中，无需使用导丝和/或膀胱镜，即可将膀胱导管经由尿道插入膀胱。在其他实施例中，将膀胱导管插入用于放置输尿管支架或导管的相同导丝上。
在一些实施例中，将输尿管支架或输尿管导管部署并保持在患者体内至少达24h或更长时间。在一些实施例中，将输尿管支架或输尿管导管部署并保持在患者体内至少达30天或更长时间。在一些实施例中，可定期(例如每周或每月)更换输尿管支架或输尿管导管，以延长治疗时间。
在一些实施例中，膀胱导管比输尿管支架或输尿管导管更换得更频繁。在一些实施例中，在留置期间，对于单个输尿管支架或输尿管导管，可依次放置和移除多个膀胱导管。例如，医护人员或患者可在家中或任何医疗机构中将膀胱导管置于患者体内。根据需要，可将多个膀胱导管(可选地连带说明书)成套地提供给医护人员，以布置、更换膀胱导管以及可选地将膀胱导管连接到负压源或将液体引流到容器中。在一些实施例中，在预定数量的晚上(例如1-30个晚上或更多)每晚施加负压。可选地，可在每晚施加负压之前更换膀胱导管。
在一些实施例中，允许尿液通过重力或蠕动从尿道排出。在其他实施例中，在膀胱导管中引入负压，以促进排尿。在不希望受到任何理论约束的情况下，认为施加到膀胱导管近端的一部分负压被传输到输尿管、肾盂或肾脏的其他部分，以促进从肾脏中排出液体或尿液。
参见图42B，其中示出了使用所述系统在输尿管和/或肾脏中引入负压的步骤。如框624所述，在正确地布置了输尿管支架或输尿管导管和膀胱导管的留置部并部署了任何锚定/定位结构(如果存在)之后，将膀胱导管的外近端连接到液体收集容器或泵组件。例如，可将膀胱导管与泵连接，以在患者的膀胱、肾盂和/或肾脏中引入负压。
一旦已将膀胱导管与泵组件连接，则可将负压经由膀胱导管的引流管腔施加给肾盂和/或肾脏和/或膀胱，如框626所述。负压可用于对抗充血介导的间质静水压，该间质静水压是由于升高的腹内压以及随之而来的或升高的肾静脉压或肾淋巴压引起的。因此，施加负压能够增加流经髓质肾小管的滤液流量，并减少对水和钠的重吸收。
由于施加了负压，如框628所述，尿液经由膀胱导管远端的引流端口被吸入膀胱导管，并经由膀胱导管的引流管腔到达液体收集容器以供处理。当尿液被吸到收集容器时，如框630所述，设在液体收集系统中的可选传感器可完成关于尿液的许多测量，这些测量可用于评估体检参数(例如尿液收集量)以及关于患者身体状况和所排尿液成分的信息。在一些实施例中，由与泵和/或另一患者监测设备相关联的处理器来处理传感器获得的信息(如框632所述)，并将该信息通过相关联的反馈设备的视觉显示器显示给用户(如框634所述)。
示例性液体收集系统：
在描述了用于将这种系统布置在患者体内的示例性系统和方法之后，参见图44，现在将描述用于将负压引入到患者的膀胱、输尿管、肾盂和/或肾脏中的系统700。系统700可包括输尿管支架和/或输尿管导管、膀胱导管或上述系统100。如图44示，系统100的膀胱导管116连接到一个或多个液体收集容器712，以收集从膀胱抽出的尿液。连接到膀胱导管116的液体收集容器712可与外部液泵710呈液体连通状态，以经由膀胱导管116和/或输尿管导管112、114在膀胱、输尿管和/或肾脏中产生负压。如本文所述，可提供这种负压，以克服间质压并在肾脏或肾单位中形成尿液。在一些实施例中，液体收集容器712与泵710之间的连接可包括液体锁或液体屏障，以防在偶然的治疗性或非治疗性压力变化的情况下空气进入膀胱、肾盂或肾脏。例如，液体容器的流入和流出端口可位于容器中的液位以下。因此，防止空气经由液体容器712的流入或流出端口进入医用管或导管。如前所述，在液体收集容器712与泵710之间延伸的管子的在外部分可包括一个或多个过滤器，以防尿液和/或微粒进入泵710。
如图44所示，系统700还包括控制器714，例如微处理器，其与泵710电耦合并且具有或关联有计算机可读存储器716。在一些实施例中，存储器716包括指令，这些指令在被执行时可使控制器714从位于组件100的一些部分上或与这些部分相关联的传感器174接收信息。可基于来自传感器174的信息来确定有关患者状况的信息。也可使用来自传感器174的信息来确定和实施泵710的运行参数。
在一些实施例中，将控制器714并入与泵710通信的单独远程电子设备中，例如专用电子设备、计算机、平板电脑或智能电话。或者，可将控制器714安装在泵710中，控制器714例如可控制用户界面以手动地操作泵710，还可控制诸如接收和处理来自传感器174的信息之类的系统功能。
控制器714被构造成可从一个或多个传感器174接收信息，并将该信息存储在相关联的计算机可读存储器716中。例如，控制器714可被构造成以预定速率(例如每秒一次)从传感器174接收信息，并基于所接收的信息来确定电导率。在一些实施例中，用于计算电导率的算法也可用到其他传感器测量值(例如尿液温度)，以获得更可靠的电导率测定结果。
控制器714还可用于计算患者的体检统计结果或诊断指标，用以表明患者的状况随时间的变化情况。例如，系统700可被构造成可确定总排钠量。总排钠量可基于(例如)一段时间内流量与电导率的组合。
继续参见图44，系统700还可包括用于向用户提供信息的反馈设备720，例如视觉显示器或音频系统。在一些实施例中，反馈设备720可与泵710形成为一体。或者，反馈设备720可以是单独的专用或多用途电子设备，例如计算机、笔记本电脑、平板电脑、智能电话或其他手持电子设备。反馈设备720被构造成可从控制器714接收计算或确定的测量结果，并将所接收的信息呈现给用户。例如，反馈设备720可被构造成可显示尿路中所引入的当前负压(单位为mmHg)。在其他实施例中，反馈设备720被构造成可显示当前尿液流量、温度、当前尿液电导率(单位为mS/m)、在该期间的总产尿量、在该期间总排钠量、其他体检参数，或其任何组合。
在一些实施例中，反馈设备720还包括允许用户控制泵710运行的用户界面模块或组件。例如，用户可通过用户界面启动或关停泵710。用户还可调节由泵710施加的压力，以提高钠和液体的排出量或排出速率。
可选地，反馈设备720和/或泵710还包括数据发送器722，用于将信息从设备720和/或泵710发送到其他电子设备或计算机网络。数据发送器722可使用短程或远程数据通信协议。短程数据传输协议的一实施例是
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远程数据传输网络例如包括Wi-Fi或蜂窝网络。数据发送器722可将信息发送给患者的医护人员，以向该医护人员通报患者的当前状况。或者或另外，可将信息从数据发送器722发送到现有的数据库或信息存储位置，以(例如)将记录的信息输入患者的电子病历(EHR)。
继续参见图44，在一些实施例中，除了尿液传感器174之外，系统700还可包括一个或多个患者监测传感器724。患者监测传感器724可包括侵入式和非侵入式传感器，用于测量有关患者体检参数的信息，例如尿液成分(如上详述)、血液成分(例如血细胞比容比、分析物浓度、蛋白质浓度、肌酐浓度)和/或血流量(例如血压、血流速)。血细胞比容是指红细胞体积与血液总体积之比。正常的血细胞比容约为25％至40％，优选约为35％至40％(例如，按体积计，35％至40％的红细胞和60％至65％的血浆)。
非侵入式患者监测传感器724可包括脉搏血氧传感器、血压传感器、心率传感器和呼吸传感器(例如二氧化碳浓度传感器)。侵入式患者监测传感器724可包括侵入式血压传感器、葡萄糖传感器、血流速传感器、血红蛋白传感器、血细胞比容传感器、蛋白质传感器、肌酐传感器等传感器。在其他实施例中，传感器可与体外血液系统或电路相关联，并用于测量流经体外系统中管道的血液的参数。例如，分析物传感器(例如电容传感器或光学光谱传感器)可与体外血液系统的管道相关联，以测量患者血液流经该管道时的参数值。患者监测传感器724可与泵710和/或控制器714进行有线或无线通信。
在一些实施例中，控制器714被构造成可基于从尿液分析物传感器174和/或患者监测传感器724(例如血液监测传感器)获得的信息使泵710为患者提供治疗。例如，可基于患者的血细胞比容比、血蛋白浓度、肌酐浓度、排尿量、尿蛋白浓度(例如白蛋白)等参数的变化来调整泵710的运行参数。例如，控制器714可被构造成可从患者监测传感器724和/或分析物传感器174接收有关患者的血细胞比容比或肌酐浓度的信息。控制器714可被构造成可基于血液和/或尿液的测量值来调整泵710的运行参数。在其他实施例中，可从定期由患者体内采集的血样中测得血细胞比容比。可将这些测试结果手动或自动地提供给控制器714进行处理和分析。
如本文所述，可将患者的血细胞比容测量值与一般人群的预定阈值或临床可接受值进行比较。通常，女性的血细胞比容水平低于男性。在其他实施例中，可将测得的血细胞比容值与在手术前获得的患者基线值进行比较。当测得的血细胞比容值增至可接受的范围内时，可关闭泵710，从而停止向输尿管或肾脏施加负压。类似地，可基于所测参数值来调整负压强度。例如，随着患者的被测参数逐渐接近可接受范围，可降低向输尿管和肾脏施加的负压强度。相反，如果发现不良趋势(例如，血细胞比容值、排尿率和/或肌酐清除率下降)，则可增加负压强度，以产生正向生理结果。例如，泵710可被构造成可在开始时提供低水平的负压(例如约0.1-10mmHg)。然后可逐渐增加负压，直到观察到患者的肌酐水平呈正向趋势时为止。不过，泵710所提供的负压通常不会超过约50mmHg。
参见图45A、45B，其中示出了与所述系统一起使用的示例性泵710。在一些实施例中，泵710是一种微型泵，其被构造成可从导管112、114中抽吸液体(例如，如图1A、1B、1C、1F、1P、1U、2A、2B所示)，且其灵敏度或精度约为10mmHg或更低。理想的是，泵710能够长时间(例如，在约1-30天或更长时间内每天运行约8-24h)提供流量为0.05-3ml/min的尿液。在流量为0.2ml/min时，预计系统700每天收集约300ml尿液泵710可被构造成可向患者的膀胱施加负压，该负压约为0.1-150mmHg，或约为0.1-50mmHg，或约为5-20mmHg(泵710处的表压)。例如，由Langer公司制造的微型泵(型号BT100-2J)可与本发明的系统700一起使用。为此也可使用隔膜泵以及其他类型的市售泵。也可将蠕动泵与系统700一起使用。在其他实施例中，可使用活塞泵、真空瓶或手动真空源来提供负压。在其他实施例中，所述系统可通过真空调节器连接到壁吸源(如在医院中可用到的那种)，以将负压降至治疗适宜水平。
在一些实施例中，至少一部分泵组件可位于患者的尿路内，例如膀胱内。例如，泵组件可包括泵模块以及与该泵模块耦合的控制模块，且控制模块被构造成可引导泵模块的运动。所述泵模块、控制模块或电源中的至少一个(一个或多个)可位于患者的尿路中。泵模块可包括至少一个位于液体流道内的泵元件，以经由该流道抽吸液体。在2017年8月25日提交的题为“用于促进尿液从尿路排出的留置泵(Indwelling Pump for FacilitatingRemoval of Urine from the Urinary Tract)”的第62/550,259号美国专利申请(其全文通过引用并入本文)中公开了合适的泵组件、系统和使用方法的一些实施例。
在一些实施例中，泵710被构造成可长时间运行，因此泵710能够保持长时间(例如每天约8-24h，或约1-30天或更长时间，且膀胱导管的更换时间除外)的精确抽吸。此外，在一些实施例中，泵710被构造成可被手动操作，并且在这种情况下其包括供用户设置期望吸入值的控制面板718。泵710还可具有控制器或处理器，其可以是操作系统700时用到的相同控制器，或者可以是专用于操作泵710的单独处理器。在任一情况下，所述处理器被构造成既可接收指令来手动操作泵710，又可根据预定的运行参数来自动操作泵710。或者或另外，处理器可基于从导管所关联的多个传感器接收的反馈信息来控制泵710的运行。
在一些实施例中，处理器被构造成可使泵710间歇地运行。例如，泵710可被构造成可发出负压脉冲，并在随后的时段不提供负压。在其它实施例中，泵710可被构造成可交替地提供负压和正压，以产生交替的抽吸和泵送效果。例如，可提供约0.1-20mmHg(优选约5-20mmHg)的正压，然后提供约0.1-50mmHg的负压。
图49示出了使用本文所述的装置和系统从患者体内除去多余液体的步骤。如图49所示，所述治疗方法包括在患者的输尿管和/或肾脏内部署输尿管支架或尿路导管(如输尿管导管)，以使尿液从输尿管和/或肾脏流出，如框910所述。可放置导管，以避免堵塞输尿管和/或肾脏。在一些实施例中，支架或导管的液体收集部可位于患者肾脏的肾盂中。在一些实施例中，可将输尿管支架或输尿管导管置于患者的每个肾中。在其他实施例中，可将尿液收集导管置于膀胱或输尿管中，如框911所述。在一些实施例中，输尿管导管包括一个或多个本文所述的任何定位部。例如，输尿管导管可包括限定出引流管腔的管子，该管子包括螺旋状定位部和多个引流端口。在其它实施例中，导管可包括漏斗形的液体收集部和定位部或尾纤盘管。或者，可部署具有(例如)尾纤盘管的输尿管支架。
如框912所述，所述方法还包括经由膀胱导管向膀胱、输尿管和/或肾脏中的至少一个施加负压，以诱导或促进肾脏中液体或尿液的产生，并将该液体或尿液从患者体内排出。理想的是，施加足够长时间的负压，以将患者的血肌酐水平降低临床上显著的量。
可持续施加负压达预定的时长。例如，可指示用户在手术期间或在根据患者的生理特征所选的时段内操作泵。在其他实施例中，可监测患者的状况，以确定何时已提供了足够的治疗。例如，如框914所述，该方法还可包括监测患者的状况，以确定何时停止对患者的膀胱、输尿管和/或肾施加负压。在一些实施例中，测量了患者的血细胞比容水平。例如，可使用患者监测设备来定期获取血细胞比容值。在其他实施例中，可定期抽取血样，以直接测量血细胞比容。在一些实施例中，还可监测经由膀胱导管从体内所排尿液的浓度和/或体积，以确定肾脏的产尿速率。类似地，可监测排尿量，以确定患者的蛋白浓度和/或肌酐清除率。尿液中肌酐和蛋白质浓度的降低可能表明稀释过度和/或肾功能低下。可将测量值与预定阈值进行比较，以评估负压疗法是否正在改善患者的状况，以及是否应调整或中止。例如，如本文所述，患者血细胞比容的期望范围可以为25％至40％。在其他实施例中，如本文所述，可测量患者体重并将其与干体重进行比较。患者体重测量值的变化表明正在从体内排出液体。因此，恢复到干体重表示血液稀释已得到适当的控制，患者的血液未被过度稀释。
如框916所述，当确认为正向结果时，用户可使泵停止提供负压治疗。类似地，可监测患者的血液参数，以评估向患者的肾脏所施加的负压的有效性。例如，可将电容传感器或分析物传感器布置成与体外血液管理系统的管道呈液体连通状态。该传感器可用于测量有关血液蛋白、氧气、肌酐和/或血细胞比容水平的信息。可连续或定期地测量血液参数值，并将其与各种阈值或临床可接受值进行比较。可向患者的膀胱、肾脏或输尿管继续施加负压，直到所测参数值在临床可接受范围内。如框916所述，一旦测量值在阈值或临床可接受范围内，即可停止施加负压。
在一些实施例中，提供了一种用于从患者体内除去多余液体的方法，以用于与慢性水肿、高血压、慢性肾病和/或急性心力衰竭相关的全身液体容量管理。根据本发明的另一方面，提供了一种通过除去患者体内多余液体来为正在接受液体复苏治疗(例如冠状动脉搭桥术)的患者除去多余液体的方法。在液体复苏过程中，通过适当的液体输送过程(例如静脉滴注)将诸如生理盐水和/或淀粉溶液之类的溶液引入到患者的血液中。例如，在一些手术过程中，可为患者提供体积为每日正常摄入量的5-10倍的液体。可进行液体置换或液体复苏，以补充因出汗、出血、脱水等过程而流失的液体。可在进行冠状动脉搭桥术等手术的情况下进行液体复苏，以帮助将患者的液体平衡和血压维持在适当水平。急性肾损伤(AKI)是冠状动脉搭桥术的已知并发症。AKI与住院时间延长以及发病率和死亡率升高相关，即使对于没有发展为肾衰竭的患者也是如此。参见Kim等人，Relationship between aperioperative intravenous fluid administration strategy and acute kidneyinjury following off-pump coronary artery bypass surgery：an observationalstudy，Critical Care 19:350(1995)。将液体引入血液还会降低血细胞比容水平，这已被证明会进一步增加死亡率和发病率。研究还表明，向患者体内注入生理盐水可能会抑制肾功能和/或抑制自然液体管理过程。因此，适当监测和控制肾功能可改善结果，特别是可减少AKI的术后病例。
图50示出了一种用于治疗患者以除去多余液体的方法。如框1010所述，该方法包括将输尿管支架或输尿管导管部署在患者的输尿管和/或肾脏内，以使输尿管和/或肾脏的堵塞不会阻止尿液从输尿管和/或肾脏中流出。例如，可将输尿管支架的远端或导管的液体收集部置于肾盂中。在其他实施例中，可将导管部署在肾脏或输尿管中。所述导管可包括本文所述的一个或多个输尿管导管。例如，输尿管导管可包括限定出引流管腔的管子，该管子包括螺旋状定位部和多个引流端口。在其他实施例中，导管可包括尾纤盘管。
如框1012所述，可将膀胱导管部署在患者的膀胱中。例如，膀胱导管可被定位成可至少部分地密封尿道口，以防尿液经由尿道从体内排出。膀胱导管可(例如)包括用于将导管的远端保持在膀胱中的锚定件。如本文所述，可使用盘管和螺旋、漏斗等的其他布置来适当定位膀胱导管。膀胱导管可被构造成可收集在放置输尿管导管之前进入患者膀胱的液体，以及在治疗期间从输尿管、输尿管支架和/或输尿管导管所收集的液体。膀胱导管还可收集流经输尿管导管的液体收集部并进入膀胱的尿液。在一些实施例中，输尿管导管的近部可位于膀胱导管的引流管腔中。类似地，可使用用于定位输尿管导管的相同导丝将膀胱导管推进到膀胱中。在一些实施例中，可通过膀胱导管的引流管腔向膀胱提供负压。在其他实施例中，可仅向膀胱导管施加负压。在这种情况下，输尿管导管通过重力向膀胱中引流。
如框1014所述，在部署了输尿管支架和/或输尿管导管和膀胱导管之后，经由膀胱导管向膀胱、输尿管和/或肾脏施加负压。例如，可施加足够时长的负压，以抽出尿液，该尿液包括在液体复苏过程中提供给患者的一部分液体。如本文所述，可通过与膀胱导管的近端或端口连接的外部泵来提供负压。可根据患者的治疗需要使泵连续或定期地运行。在某些情况下，可使泵交替地施加负压和正压。
可持续施加负压达预定的时长。例如，可指示用户在手术期间或在根据患者的生理特征所选的时段内操作泵。在其他实施例中，可监测患者的状况，以确定何时已从患者体内抽取出了足量的液体。例如，如框1016所述，可收集从体内排出的液体，并且可监测所获液体的总体积。在这种情况下，可使泵继续运行，直到已从输尿管和/或膀胱导管中收集到预定液量。该预定液量可以是基于(例如)手术之前和期间提供给患者的液量。如框1018所述，当总收集液量超过预定液量时，停止向膀胱、输尿管和/或肾脏施加负压。
在其他实施例中，可基于测得的患者生理参数(例如测得的肌酐清除率、血肌酐水平或血细胞比容比)确定泵的运行。例如，如框1020所述，可通过与导管和/或泵相关联的一个或多个传感器来分析从患者体内收集的尿液。传感器可以是电容传感器、分析物传感器、光学传感器或被构造成可测量尿液分析物浓度的类似设备。类似地，如框1022所述，可基于从上述患者监测传感器获得的信息来分析患者的血肌酐或血细胞比容水平。例如，可将电容传感器置于现有的体外血液系统中。可分析由电容传感器获得的信息，以确定患者的血细胞比容比。可将测得的血细胞比容比与某些预期值或治疗可接受值进行比较。可使泵继续向患者的输尿管和/或肾脏施加负压，直到所获测量值在治疗可接受范围内。一旦获得治疗可接受值，即可停止施加负压，如框1018所述。
在其他实施例中，如框2024所述，可测量患者体重，以评估通过负压疗法是否正从患者体内除去液体。例如，可将患者的测量体重(包括在液体复苏过程中引入的液体)与患者的干体重进行比较。如本文所用，干体重被定义为当患者未被过度稀释时测得的正常体重。例如，不具有以下一种或多种症状且呼吸顺畅的患者可能没有多余的液体：血压升高，头晕或抽筋，腿、脚、手臂、手或眼睛周围肿胀。患者在没有这些症状时被测得的体重可以是干体重。可定期测量患者的体重，直到测得的体重接近干体重时为止。如框1018所述，当测得的体重接近时(例如，测得的体重与干体重之间的差值为干体重的5％至10％)，可停止施加负压。
上述使用本发明系统进行治疗的细节可用于治疗可受益于尿液或液体的输出量或排出量增加的多种病症。例如，本发明提供了一种保护肾功能的方法，该方法通过施加负压来降低髓质区域肾小管内的间质压，以促进尿液的排出，并预防由静脉充血引起的肾髓质中肾单位的缺氧。该方法包括：将输尿管支架或输尿管导管部署在患者的输尿管或肾脏中，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性；将膀胱导管部署在患者的膀胱中，其中该膀胱导管包括被构造成可位于患者膀胱内的远端、具有近端的引流管腔以及在其间延伸的侧壁；以及向所述导管的近端施加负压，以在预定时段内在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者的尿路中排出液体。
在另一实施例中，提供了一种用于治疗由静脉充血引起的急性肾损伤的方法。该方法包括：将输尿管支架或输尿管导管部署在患者的输尿管或肾脏中，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性；将膀胱导管部署在患者的膀胱中，其中该膀胱导管包括被构造成可位于患者膀胱内的远端、具有近端的引流管腔以及在其间延伸的侧壁；以及向所述导管的近端施加负压，以在预定时段内在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者的尿路中排出液体，由此减少肾脏中的静脉充血，以治疗急性肾损伤。
在另一实施例中，提供了一种通过减轻肾脏中的静脉充血来治疗纽约心脏协会(NYHA)的III级和/或IV级心力衰竭的方法。该方法包括：将输尿管支架或输尿管导管部署在患者的输尿管或肾脏中，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性；将膀胱导管部署在患者的膀胱中，其中该膀胱导管包括被构造成可位于患者膀胱内的远端、具有近端的引流管腔以及在其间延伸的侧壁；以及向所述导管的近端施加负压，以在预定时段内在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者的尿路中排出液体，以应对NYHA III级和/或IV级心力衰竭中的容量超载。
在另一实施例中，提供了一种通过减少肾脏中的静脉充血来治疗4期和/或5期慢性肾病的方法。该方法包括：将输尿管支架或输尿管导管部署在患者的输尿管或肾脏中，以保持液体在患者的肾脏与膀胱之间流动的通畅性；将膀胱导管部署在患者的膀胱中，其中该膀胱导管包括被构造成可位于患者膀胱内的远端、具有近端的引流管腔以及在其间延伸的侧壁；以及向所述导管的近端施加负压，以在患者的一部分尿路中引入负压，从而从患者的尿路中排出液体，由此减轻肾脏中的静脉充血。
在一些实施例中，提供了一种用于从患者的尿路中排出液体以及/或者在患者的一部分尿路中引入负压的套件。该套件包括：具有引流通道的输尿管支架或输尿管导管，用于促进液体从输尿管和/或肾脏经由所述输尿管支架或输尿管导管的引流通道流向患者的膀胱；以及具有控制器的泵，其被构造成可在患者的输尿管、肾脏或膀胱中的至少一个中引入负压，以经由部署在患者膀胱内的导管的引流管腔抽吸尿液。在一些实施例中，该套件还包括至少一个膀胱导管。在某些实施例中，该套件还包括有关以下一项或多项的说明书：插入/部署输尿管支架和/或输尿管导管，插入/部署膀胱导管，并操作泵以经由部署在患者膀胱内的膀胱导管的引流管腔抽吸尿液。
在一些实施例中，另一套件包括：多个一次性膀胱导管，其中每个膀胱导管包括具有近端的引流管腔、被构造成可位于患者膀胱内的远端以及在其间延伸的侧壁；以及定位部，其从引流管腔的一部分远端沿径向向外延伸，并被构造成可延伸到展开状态，且处于展开状态的定位部的直径大于引流管腔的直径；膀胱导管插入/部署说明书；以及一说明书，用于指导将膀胱导管的近端连接到泵，并指导对该泵的操作，以(例如)通过对膀胱导管的近端施加负压而经由膀胱导管的引流管腔来抽吸尿液。
在一些实施例中，提供了一种套件，该套件包括：多个一次性膀胱导管，且每个膀胱导管包括(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；膀胱导管部署说明书；以及一说明书，用于指导将膀胱导管的近端连接到泵，并指导对该泵的操作，以经由膀胱导管的引流管腔来抽吸尿液。
使用输尿管导管引入负压的实验实施例：
在家猪的肾盂内引入负压，以评估负压疗法对肾脏中肾充血的影响。这些研究的目的是为了探明传递到肾盂内的负压在猪肾充血模型中是否会显著增加排尿量。在实施例1中，在猪模型中使用了通常用于栓子切除术或支气管镜检查应用的儿科Fogarty导管，这仅是为了证明在肾盂内引入负压的原理。不建议在临床环境中在人体内使用Fogarty导管，以避免对尿路组织造成损伤。在实施例2中使用了如图2A、2B所示的输尿管导管112，其具有用于将导管的远部安装或保持在肾盂或肾脏中的螺旋定位部。
实施例1
方法
将四头家猪800作为研究对象，以评估负压疗法对肾脏中肾充血的疗效。如图21所示，将儿科Fogarty导管812、814插入四头猪800的每个肾脏802、804的肾盂区820、821。将扩张气囊充气到一定的尺寸，使其足以密封肾盂并保持其在肾盂内的位置，由此将导管812、814部署在肾盂区内。导管812、814从肾盂802、804延伸穿过膀胱810和尿道816，并到达猪体外的液体收集容器。
收集两只动物在15min时长内排出的尿液，以确立排尿量和排尿率的基线。分别测量了右肾802和左肾804的排尿量，发现二者差异很大。同时还测定了肌酐清除率值。
通过使用位于肾静脉流出口正上方的充气气囊导管850部分地堵塞下腔静脉(IVC)，在动物800的右肾802和左肾804中引起肾充血(例如，肾脏静脉中的充血或血流量减少)。采用压力传感器测量IVC压。正常的IVC压为1-4mmHg。通过将导管850的气囊充气到IVC直径的约四分之三，使IVC压升高到15-25mmHg。将气囊充气到IVC直径的约四分之三会导致排尿量减少50％至85％。完全堵塞会使IVC压超过28mmHg，并且与排尿量至少减少95％有关。
每只动物800的一个肾脏未经治疗，用作对照(“对照肾802”)。从对照肾延伸的输尿管导管812连接到液体收集容器819，用于确定液体水平。使用与输尿管导管814连接的负压源(例如，治疗泵818与被设计用于更精确地控制负压低幅度的调节器结合)所产生的负压对每只动物的一个肾脏(“治疗肾804”)进行负压治疗。泵818是由Cole-ParmerInstrument公司制造的Air Cadet真空泵(型号为EW-07530-85)。泵818与调节器串联。该调节器是由Airtrol Components公司生产的V-800系列微型精密真空调节器-1/8NPT端口(型号为V-800-10-W/K)。
根据以下方案，启动泵818，以在治疗肾的肾盂820、821内引入负压。首先，研究了在正常状态下(例如未使IVC气囊充气)负压的影响。分别施加了四种不同的压力水平(-2mmHg，-10mmHg，-15mmHg，-20mmHg)达15min，并且测定了产尿率和肌酐清除率。在调节器上控制和确定了压力水平。在-20mmHg治疗后，将IVC气囊充气以使压力升高15-20mmHg。施加相同的四个负压水平。获得了充血对照肾802和治疗肾804的排尿率和肌酐清除率。通过部分堵塞IVC达90min使动物800充血。在90min的充血期间进行了60min的治疗。
在收集了排尿量和肌酐清除率数据之后，对一只动物的肾脏进行肉眼检查，然后将其固定在10％的中性福尔马林缓冲液中。肉眼检查后，获取组织切片进行了检查，并拍摄了切片的放大图像。使用直立的Olympus BX41光学显微镜检查了切片，并使用OlympusDP25数码相机拍摄了图像。具体而言，在低放大倍率(20倍原始放大倍率)和高放大倍率(100倍原始放大倍率)下获得了采样组织的显微图像。对获得的图像进行了组织评价。评估的目的是为了从组织角度检查组织，并对所获得的样本的充血和肾小管变性状况进行定性表征。
还对获得的肾组织玻片进行了表面映射分析。具体而言，将样本染色并进行了分析，以评估治疗肾和未治疗肾的肾小管的尺寸差异。使用图像处理技术计算了染色图像中具有不同颜色的像素的数量和/或相对百分比。使用计算出的测量数据确定了不同解剖结构的体积。
结果
排尿量和肌酐清除率
排尿率变化很大。在研究过程中观察到了排尿率的三种变化来源。个体间变异性和血流动力变异性是本领域已知变异性的预期来源。在本文讨论的实验中，基于所认为的先前未知的信息和信念，确定了排尿量变化的第三种来源，即个体内对侧排尿量差异性。
一个肾的基线排尿率为0.79ml/min，另一个肾的基线排尿率为1.07ml/min(例如相差26％)。排尿率是指从每只动物的排尿率计算出的平均值。
当通过使IVC气囊充气而引起充血时，治疗肾的排尿率从0.79ml/min降至0.12ml/min(为基线的15.2％)。相比之下，充血期间对照肾的排尿率从1.07ml/min降至0.09ml/min(为基线的8.4％)。基于排尿率，根据以下等式计算出了治疗肾相比于对照肾而言排尿率的相对增加值：
(治疗肾疗效/治疗肾基线)/(对照肾疗效/对照肾基线)＝相对增量
(0.12ml/min/0.79ml/min)/(0.09ml/min/1.07ml/min)＝180.6％
因此，与对照肾相比，治疗肾的排尿率相对增加了180.6％。这一结果表明，与治疗侧相比，对照侧因充血而导致的产尿量减少幅度更大。将结果显示为排尿量的相对百分比差异会根据肾脏之间排尿量的差异进行调整。
图22示出了其中一只动物的基线、充血和治疗部位的肌酐清除率测量结果。
肉眼检查和组织评价
根据对对照肾(右肾)和治疗肾(左肾)所作的肉眼检查，确定了对照肾呈均匀的深红棕色，这意味着对照肾与治疗肾相比充血更多。对放大后的切片图像所作的定性评估也表明，对照肾与治疗肾相比充血程度更高。具体而言，如表1所示，与对照肾相比，治疗肾表现出较低程度的充血和肾小管变性。使用以下定性量表评估了所获得的载玻片。
充血
Figure BDA0003180400120000381
肾小管变性
Figure BDA0003180400120000391
表1：结果列表
Figure BDA0003180400120000392
如表1所示，治疗肾(左肾)仅表现出轻度的充血和肾小管变性。相反，对照肾(右肾)表现出中度的充血和肾小管变性。这些结果是通过分析下述载玻片获得的。
图48A、48B是动物的左肾(经负压治疗)的低、高放大倍率显微照片。根据组织检查，确定了皮质髓质交界处的血管轻度充血，如箭头所示。如图48B所示，已识别出具有透明管型的单个肾小管(由星号标示)。
图48C、48D是对照肾(右肾)的低、高分辨率显微照片。根据组织检查，确定了皮质髓质交界处的血管中度充血，如图48C中的箭头所示。如图48D所示，在组织样本中存在几个具有透明管型的肾小管(如图中星号所标示)。大量透明管型的存在为缺氧提供了证据。
表面映射分析提供了以下结果。经测定，治疗肾在肾小囊腔中的液量增加了1.5倍，在肾小管腔中的液量增加了2倍。肾小囊腔和肾小管腔中增加的液量对应于增加的排尿量。此外，经测定，治疗肾与对照肾相比毛细血管血容量小5倍。治疗肾的体积增加似乎是由以下原因造成的：(1)与对照肾相比，单个毛细血管的尺寸减小；(2)与对照肾相比，治疗肾中没有可见红细胞的毛细血管数量增加，这是治疗器官中充血减少的一个指标。
总结
这些结果表明，与治疗肾相比，对照肾有更多的充血和更多的具有管腔内透明管型的肾小管，这些管腔内透明管型代表富含蛋白质的管腔内物质。因此，治疗肾表现出较低程度的肾功能丧失。在不希望受到理论约束的情况下，认为当肾脏出现严重充血时，器官就会出现低氧血症。低氧血症干扰器官内的氧化磷酸化作用(例如ATP产生)。ATP的损失和/或ATP产量的下降会抑制蛋白质的主动转运，从而导致管腔内蛋白质的含量增加，其结果表现为透明管型。具有管腔内透明管型的肾小管的数量与肾功能丧失的程度相关。因此，认为左治疗肾中肾小管的数量减少具有生理意义。在不希望受到理论约束的情况下，认为这些结果表明，通过对插入肾盂的输尿管导管施加负压以促进排尿，可预防或抑制对肾脏的损伤。
实施例2
方法
对四头家猪(A，B，C，D)进行了镇静和麻醉处理。在整个实验过程中对每头猪的生命体征进行了监测，并在研究的每30min阶段结束时测量了心输出量。将输尿管导管(例如，如图2A、2B所示的输尿管导管112)分别部署在每头猪的肾脏的肾盂区内。部署的导管是外径为(2.0±0.1)mm的6Fr导管。该导管的长度为(54±2)cm，且不包括远定位部。定位部的长度为(16±2)mm。如图2A、2B中的导管112所示，定位部包括两个全盘管和一个近侧半盘管。全盘管的外径为(18±2)mm，如图2A、2B中的线D1所示。半盘管的直径D2约为14mm。部署的输尿管导管的定位部具有6个引流口，以及在导管管子远端的附加开口。每个引流口的直径为(0.83±0.01)mm。相邻引流口132之间的距离(特别是当盘管被拉直时引流口132之间的线性距离)为(22.5±2.5)mm。
输尿管导管被布置成从猪的肾盂延伸，穿过膀胱和尿道，并到达每头猪的外部液体收集容器。布置好输尿管导管后，将用于测量IVC压的压力传感器置于IVC中肾静脉的远侧。使充气气囊导管—特别是由纽约州Hopkinton市NuMED公司制造的
Figure BDA0003180400120000393
经皮气囊导管(直径为30mm，长度为5cm)—在IVC中肾静脉的近侧扩张。然后，将热稀释导管—特别是由加利福尼亚州Irvine市Edwards Lifesciences公司制造的Swan-Ganz热稀释肺动脉导管—置于肺动脉中，以测量心输出量。
最初，测量基线排尿量达30min，并收集血液和尿液样本进行生化分析。在30min的基线期之后，将气囊导管充气，以使IVC压从1-4mmHg的基线压升高至约(20±5)mmHg的高充血压。然后收集充血基线达30min，并进行相应的血液和尿液分析。
在充血期结束时，保持升高的充血IVC压，并对猪A、C进行了负压利尿治疗。具体而言，使用泵经由输尿管导管对猪A、C施加-25mmHg的负压进行治疗。如先前实施例所述，所述泵是由Cole-Parmer Instrument公司制造的Air Cadet真空泵(型号为EW-07530-85)。该泵与调节器串联。该调节器是由Airtrol Components公司生产的V-800系列微型精密真空调节器-1/8NPT端口(型号为V-800-10-W/K)。在提供治疗的同时，观察猪达120min。在治疗期间，每30min采集血液和尿液。将两头猪(B，D)作为充血对照(例如，未经由输尿管导管对肾盂施加负压)，这意味着这两头猪(B，D)未接受过负压利尿治疗。
收集在120min治疗期间的排尿量和肌酐清除率数据，然后处死动物，并对每只动物的肾脏进行了肉眼检查。肉眼检查后，获取组织切片进行了检查，并拍摄了切片的放大图像。
结果
在表2中给出了在基线、充血和治疗期间采集的测量数据。具体而言，在每个时段均获得了排尿量、血清肌酐和尿肌酐的测量值。这些值可用于计算肌酐清除率，如下所示：
Figure BDA0003180400120000401
此外，从每个时段所获得的血清样本中测得了与中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(NGAL)值，并且从每个时段所获得的尿液样本中测得了肾损伤分子1(KIM-1)值。表2还列出了由对所获得的组织切片进行审查而确定的定性组织学发现结果。
表2：
Figure BDA0003180400120000402
数据是原始值(基线百分比)
*未测量
**与苯肾上腺素混淆
动物A：该动物体重为50.6kg，基线排尿率为3.01ml/min，基线血肌酐为0.8mg/dl，测得的CrCl为261ml/min。值得注意的是，与其他研究动物相比，这些测量值除血清肌酐外都异常高。充血与排尿率(0.06ml/min)下降98％和CrCl(1.0ml/min)下降超过99％有关。经由输尿管导管施加负压所进行的治疗与排尿量和CrCl分别为基线值的17％和12％相关，也与分别为充血值的9倍和超过10倍相关。NGAL水平在整个实验过程中发生了变化，其范围为从充血期间基线的68％至治疗90min后基线的258％。最终值为基线的130％。在最后三个收集期，在分别增至基线值的68倍、52倍和63倍之前，在基线评估后的前两个30min窗口期中，KIM-1水平分别为基线的6倍和4倍。2h血清肌酐为1.3mg/dl。组织检查显示，通过毛细血管腔内的血容量测量得到的总充血水平为2.4％。组织检查还发现一些具有管腔内透明管型的肾小管和某种程度的肾小管上皮变性，这一发现与细胞损伤一致。
动物B：该动物体重为50.2kg，基线排尿率为2.62ml/min，测得的CrCl为172ml/min(也高于预期)。充血与排尿率(0.5ml/min)下降80％和CrCl(30ml/min)下降83％有关。在充血50min时(充血基线期后20min)，动物的平均动脉压和呼吸频率突然下降，然后出现心动过速。麻醉师施用了一剂苯肾上腺素(75mg)，以避免心源性休克。当麻醉过程中血压降至安全水平以下时，可使用苯肾上腺素进行静脉注射。但是，由于该实验正在测试充血对肾脏生理的影响，因此施用苯肾上腺素会混淆实验的其余物质。
动物C：该动物体重为39.8kg，基线排尿率为.47ml/min，基线血肌酐为3.2mg/dl，测得的CrCl为5.4ml/min。充血与排尿率(0.12ml/min)下降75％和CrCl(1.6ml/min)下降79％有关。结果表明，基线NGAL水平超过正常上限(ULN)的5倍。经由输尿管导管对肾盂施加负压以进行的治疗与尿量正常化(基线的101％)和CrCl(18.2ml/min)提高341％相关。NGAL水平在整个实验过程中发生了变化，其范围为从充血时基线的84％至30-90min时基线的47％至84％。最终值为基线的115％。KIM-1的水平在充血的前30min内从基线下降了40％，然后在其余的30min窗口期内分别增至基线值的8.7倍、6.7倍、6.6倍和8倍。2h时的血清肌酐水平为3.1mg/dl。组织检查显示，通过毛细血管腔内的血容量测量得到的总充血水平为0.9％。注意到肾小管在组织上是正常的。
动物D：该动物体重为38.2kg，基线排尿率为0.98ml/min，基线血肌酐为1.0mg/dl，测得的CrCl为46.8ml/min。充血与排尿率(0.24ml/min)下降75％和CrCl(16.2ml/min)下降65％有关。持续的充血与尿量减少66％至91％和CrCl减少89％至71％有关。NGAL的水平在整个实验过程中发生了变化，其范围为从充血期间基线的127％至最终值时基线的209％。在最后三个30min期间，在增至基线值的190倍、219倍和201倍之前，在基线评估后的前两个30min窗口期中，KIM-1水平保持在基线的1倍至2倍之间。2h血清肌酐水平为1.7mg/dl。组织检查显示，总的充血水平比在治疗动物(A，C)的组织样本中观察到的高2.44倍，而平均毛细血管尺寸比在两只治疗动物中的任一只观察到的大2.33倍。组织评估还发现一些具有管腔内透明管型的肾小管以及肾小管上皮变性，表明存在实质性细胞损伤。
总结
在不希望受到理论约束的情况下，认为采集到的数据支持以下假设：静脉充血对肾功能产生生理上的显著影响。特别地，观察到肾静脉压升高在几秒钟内就使尿量减少了75％至98％。就损伤的程度和持续时间而言，肾小管损伤的生物标志物增加与组织损伤之间的关联性与所产生的静脉充血程度一致。
这些数据似乎也支持以下假设：静脉充血通过改变间质压来降低髓质肾单位的过滤梯度。这种变化似乎直接导致了髓质肾单位内的缺氧和细胞损伤。虽然该模型未模拟AKI的临床情况，但它确实提供了对机械性持续损伤的认识。
这些数据似乎也支持以下假设：在静脉充血模型中，经由输尿管导管对肾盂施加负压可增加排尿量。特别地，负压治疗与排尿量和肌酐清除率的增加有关，这将在临床上具有重要意义。还观察到在生理学上有意义的髓质毛细血管体积的减小和肾小管损伤的生物标志物的较小幅度升高。因此，似乎可使用负压疗法通过增加排尿率和降低髓质肾单位内的间质压来直接减少充血。在不希望受到理论约束的情况下，通过减少充血可得出结论，负压疗法在静脉充血介导的AKI中减轻了缺氧程度及其在肾脏内的下游效应。
实验结果似乎支持以下假设：无论就压力大小还是持续时间长短而言，充血程度都与观察到的细胞损伤程度有关。具体而言，观察到排尿量减少程度与组织损伤之间有关联。例如，排尿量减少了98％的治疗猪A所遭受的损伤要大于排尿量减少了75％的治疗猪C。不出所料，对照猪D在2.5h时长内未受治疗的情况下排尿量减少了75％，表现出最大的组织损伤。这些发现与人类数据大体一致，表明随着静脉充血的增加，AKI发病的风险增大。例如参见Legrand，M.等人，Association between systemic hemodynamics and septic acutekidney injury in critically ill patients：a retrospective observationalstudy.Critical Care 17:R278-86，2013。
实施例3
方法
为了评估负压疗法对血液稀释的作用，使用输尿管导管在家猪的肾盂内引入负压。这些研究的目的是为了探明在液体复苏的猪模型中，在肾盂内引入负压是否会显著增加排尿量。
用氯胺酮、咪达唑仑、异氟烷和异丙酚对两头猪进行了镇静和麻醉处理。用本文所述的输尿管导管和负压疗法治疗了一只动物(#6543)。另一只接受了Foley型膀胱导管，作为对照(#6566)。放置了输尿管导管后，将这些动物转移到吊索上并监测了24h。
在24h的随访期间，在两只动物中不断注入生理盐水(125ml/h)以引起液体超载。在24h内以15min为增量测量排尿量。以4h为增量采集血液和尿液样本。如图21所示，设置治疗泵818，以使用–45mmHg(±2mmHg)的压力在两个肾的肾盂820、821(如图21所示)内引入负压。
结果
两只动物在24h内均接受了7l的生理盐水。治疗动物产生了4.22l的尿液，而对照动物产生了2.11l的尿液。在24h结束时，对照动物保留了7l给药中的4.94l，而治疗动物保留了7l给药中的2.81l。图26示出了血清白蛋白的变化。在24h内，治疗动物的血清白蛋白浓度下降了6％，而对照动物的血清白蛋白浓度下降了29％。
总结
在不希望受到理论约束的情况下，认为采集到的数据支持以下假设：液体超载会对肾功能产生临床上显著的影响，并因此引起血液稀释。特别地，观察到即使健康的肾脏也不能有效地除去大量的静脉注射生理盐水。由此产生的液体积聚会导致血液稀释。这些数据似乎也支持以下假设：使用输尿管导管对液体超载动物进行负压利尿治疗可增加排尿量，改善净液体平衡，并减少液体复苏对血液稀释发展的影响。
已参考各种实施例描述了本发明的前述实施例和实施方式。其他人在阅读和理解了前述实施例之后会做出修改和改变。因此，前述实施例不应被理解为限制了本发明。

Claims (46)

1.一种涂覆和/或浸渍导尿管或尿路支架装置，包括：
(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及
在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层和/或浸渍层，该至少一个涂层和/或浸渍层包含润滑剂、抗微生物材料、pH缓冲剂或抗炎材料中的至少一种。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂被构造成可在存在液体的情况下变得润滑。
3.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包含亲水性材料。
4.如权利要求3所述的装置，其中，所述亲水性材料包含凝胶。
5.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包括以下物质中的至少一种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物或其共聚物、聚电解质、包含聚丙烯酸和/或二硫化物交联(聚(低聚(环氧乙烷)单甲醚甲基丙烯酸酯))的水凝胶。
6.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂包含聚四氟乙烯、硅氧烷、硅酮或聚硅氧烷中的至少一种。
7.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层包括至少一个最外层，该最外层包含至少一种润滑剂。
8.如权利要求7所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层还包括位于所述装置的保护性表面区域与所述至少一个最外层之间的至少一个子层；其中，所述至少一个子层包含至少一种抗微生物材料。
9.如权利要求8所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂随时间消散到周围的液体或组织中，从而使所述至少一个子层暴露于被部署装置周围的所述液体和/或组织中。
10.如权利要求9所述的装置，其中，在将所述装置插入所述患者的尿路之后，所述至少一种润滑剂在1-10天的时长内消散。
11.如权利要求9所述的装置，其中，所述至少一个子层的所述至少一种抗微生物材料被构造成可在所述最外层的所述至少一种润滑剂消散时释放到周围的液体或组织中。
12.如权利要求8所述的装置，其中，所述至少一个子层的所述至少一种抗微生物材料被构造成可在约1天至约1年的时长内缓慢释放到周围的液体或组织中。
13.如权利要求8所述的装置，其中，所述至少一个子层包括施加在所述装置的所述保护性表面区域上的第一子层(包含pH缓冲材料)，以及覆盖在所述第一子层的至少一部分上的第二子层(包含所述至少一种抗微生物材料)。
14.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括防腐材料、抗病毒材料、抗细菌材料、抗真菌材料或抗生素材料中的至少一种。
15.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括氯己定、银离子、一氧化氮、噬菌体、西罗莫司、肝素、磷酰胆碱、二氧化硅、类金刚石碳、卡泊芬净、壳聚糖、有机硅烷、磺胺或抗菌肽中的至少一种。
16.如权利要求14所述的装置，其中，所述至少一种抗生素材料包括氨苄西林、左氧氟沙星、青霉素、四环素、司帕沙星或万古霉素中的至少一种。
17.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料包括至少一种抗细菌材料和至少一种抗生素材料。
18.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一个涂层和/或浸渍层包含至少一种润滑剂和至少一种抗微生物材料。
19.如权利要求18所述的装置，其中，所述至少一种润滑剂存在于所述涂层的最外层中。
20.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗微生物材料存在于所述涂层的位于所述装置的保护性表面区域与所述涂层的最外层之间的子层中。
21.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一个涂层包括：
位于所述装置的所述保护性表面区域的一部分上的最内层，该最内层包含至少一种亲水性材料；
位于所述最内层的至少一部分上的第一子层，该第一子层包含所述至少一种抗细菌材料；
位于至少一个所述第一子层上的至少一个第二子层，该第二子层包含所述至少一种抗生素材料；
位于所述第二子层上的第三子层，该第三子层包含所述至少一种抗细菌材料；以及
位于所述第三子层上的最外层，该最外层包含所述至少一种亲水性材料。
22.如权利要求21所述的装置，其中，包含所述抗细菌材料的所述子层被构造成可在至少24h的时长内使所述至少一种抗细菌材料缓慢释放到所述装置周围的体液或组织中；其中，包含所述至少一种抗生素材料的所述至少一个第二子层被构造成可在短于24h的时长内使所述至少一种抗生素材料释放到所述装置周围的所述液体或组织中。
23.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种pH缓冲剂包含柠檬酸钠、乙酸钠或碳酸氢钠中的至少一种。
24.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗炎材料包含地塞米松、肝素或α-黑素细胞刺激素(α-MSH)中的至少一种。
25.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一种抗炎材料包含含聚乙二醇聚合物、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(丙烯酰胺)、磷酰胆碱基聚合物、甘露醇、低聚麦芽糖或牛磺酸基团中的至少一种。
26.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置包括在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个涂层。
27.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置包括在所述保护性表面区域的至少一部分上的至少一个浸渍层。
28.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置是输尿管导管。
29.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置是膀胱导管。
30.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置的所述近部的近端被构造成可与泵直接或间接地连接，以通过该泵对所述装置施加负压。
31.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置包含以下物质中的至少一种：铜、银、金、镍钛合金、不锈钢、钛、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶、涂有硅酮的乳胶、硅酮、聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚己内酯和/或聚富马酸丙烯酯。
32.如权利要求1所述的装置，其中，所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔设在所述定位部的受保护表面区域或内表面区域上；其中，所述导管的所述定位部的所述外周或保护性表面区域被构造成可支撑所述粘膜组织，以防在经由所述输尿管导管施加负压时一个或多个所述受保护的引流孔、端口或穿孔被堵塞。
33.如权利要求1所述的装置，其中，所述定位部包括一个或多个螺旋盘管，每个所述盘管具有向外侧面和向内侧面；其中，所述外周或保护性表面区域包括所述一个或多个螺旋盘管的所述向外侧面，并且所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔设在所述一个或多个螺旋盘管的所述向内侧面上。
34.如权利要求1所述的装置，其中，所述定位部被构造成可延伸到处于展开状态，且其在该展开状态下的直径大于所述引流管腔部的直径。
35.如权利要求1所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的所述引流孔、端口或穿孔的数量大于朝向所述定位部近端的所述引流孔、端口或穿孔的数量。
36.如权利要求1所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的一个或多个所述引流孔、端口或穿孔的尺寸大于朝向所述定位部近端的一个或多个所述引流孔、端口或穿孔中的尺寸。
37.如权利要求1所述的装置，其中，朝向所述定位部远端的所述引流孔、端口或穿孔的总面积大于朝向所述定位部近端的所述引流孔、端口或穿孔的总面积。
38.如权利要求1所述的装置，其中，所述装置的所述近部的侧壁没有或基本没有引流口。
39.一种涂覆导尿管或尿路支架装置，包括：
(a)近部和(b)远部，该远部包括定位部，该定位部包括至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔，并且被构造成可形成外周或保护性表面区域，以防在经由所述导管施加负压时粘膜组织堵塞所述至少一个受保护的引流孔、端口或穿孔；以及
在至少一部分所述保护性表面区域上的至少一个涂层，该涂层包含润滑剂和pH缓冲材料。
40.如权利要求39所述的装置，其中，所述涂层包括至少一个具有所述润滑剂的最外层。
41.如权利要求39所述的装置，其中，所述涂层还包括至少一个位于所述导管或支架与所述最外层之间的子层；其中，所述至少一个子层包含所述pH缓冲材料。
42.一种用于制造涂覆和/或浸渍导管或支架装置的方法，该方法包括：
在导管或支架的至少一部分上涂覆涂层的至少一个子层，该至少一个子层包含抗微生物材料和pH缓冲材料中的至少一种；以及
在所述至少一个子层的至少一部分上涂覆所述涂层的至少一个最外层，该至少一个最外层包含润滑剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述导管或支架被构造成可部署在患者的尿路内；其中，在展开状态下，所述导管或支架包括保护性表面区域和受保护表面区域；其中，所述涂层涂覆在所述导管或支架的至少所述保护性表面区域上。
44.如权利要求42所述的方法，其中，所述抗微生物材料包括抗细菌材料和抗生素材料中的至少一种。
45.如权利要求42所述的方法，还包括：
在所述导管或支架的远部上形成至少一个开口、孔、空间和/或微通道；以及
在所述导管或支架的所述远部上形成展开式定位部。
46.如权利要求42所述的方法，其中，施加所述至少一个子层包括施加第一子层(包含所述pH缓冲材料，以减少尿结晶在所述导管或支架上的结痂)和施加第二子层(包含所述抗微生物材料)，且所述第二子层覆盖所述第一子层的至少一部分。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102176928A (zh) * 2008-10-14 2011-09-07 艾斯特勒科技公司 具有可控释放的抗菌剂的医学装置
CN103203062A (zh) * 2012-01-12 2013-07-17 美昕医疗器械（上海）有限公司 超滑抗菌涂层导尿管及其制造方法
US20150306364A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Becton, Dickinson And Company Catheter tubing with extraluminal antimicrobial coating
CN108136163A (zh) * 2015-07-20 2018-06-08 斯卓特凯系统有限责任公司 输尿管和膀胱导管及引入负压以增加肾灌注的方法
WO2018200050A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Strataca Systems Limited Systems, Kits and Methods for Inducing Negative Pressure to Increase Renal Function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6709465B2 (en) 1999-03-18 2004-03-23 Fossa Medical, Inc. Radially expanding ureteral device
US8512795B2 (en) 2005-12-09 2013-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Hydrophilic coating comprising a polyelectrolyte
BR112018001111A2 (pt) * 2015-07-20 2018-09-11 Strataca Systems Llc cateter coletor de urina, sistema para extrair urina a partir da bexiga de um paciente, cateter de urina e método para induzir uma pressão negativa a uma bexiga de um paciente
WO2017019974A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Renastent Llc Transformable ureteral stent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102176928A (zh) * 2008-10-14 2011-09-07 艾斯特勒科技公司 具有可控释放的抗菌剂的医学装置
CN103203062A (zh) * 2012-01-12 2013-07-17 美昕医疗器械（上海）有限公司 超滑抗菌涂层导尿管及其制造方法
US20150306364A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Becton, Dickinson And Company Catheter tubing with extraluminal antimicrobial coating
CN106456841A (zh) * 2014-04-23 2017-02-22 贝克顿·迪金森公司 具有腔外抗菌涂层的导管管件
CN108136163A (zh) * 2015-07-20 2018-06-08 斯卓特凯系统有限责任公司 输尿管和膀胱导管及引入负压以增加肾灌注的方法
WO2018200050A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Strataca Systems Limited Systems, Kits and Methods for Inducing Negative Pressure to Increase Renal Function

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