CN111278479B - 输尿管和膀胱导管以及引入负压以增加肾灌注的方法 - Google Patents

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Abstract

输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。远部包括定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。定位部包括多个区段，每个区段在定位部的侧壁上均具有一个或多个开口，以允许液体流入引流管腔。所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积，且第二区段比第一区段更靠近引流管腔的远端。

Description

输尿管和膀胱导管以及引入负压以增加肾灌注的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月25日提交的美国专利申请15/687,083的优先权，美国专利申请15/687,083是于2017年1月20日提交的美国专利申请15/411,884的部分延续案，美国专利申请15/411,884是于2016年7月20日提交的美国专利申请15/214,955的部分延续案，美国专利申请15/214,955要求于2016年2月25日提交的美国临时申请62/300,025、于2016年1月14日提交的美国临时申请62/278,721、于2015年11月30日提交的美国临时申请62/260,966以及于2015年7月20日提交的美国临时申请62/194,585的权益，其中的每一项均通过引用完整地并入本文。
背景
技术领域
本发明涉及用于在各种病症下治疗肾功能受损的方法和装置，特别是用于在输尿管和/或肾脏中收集尿液和/或引入负压的导管装置、组件和方法。
背景技术
肾系统或泌尿系统包括一对肾和一尿道，每个肾通过输尿管与膀胱相连，尿道用于从膀胱中排出肾脏产生的尿液。肾脏对人体具有多种重要功能，例如过滤血液从而以尿液形式排出废物。肾脏还调节电解质(例如钠、钾和钙)和代谢物、血液量、血压、血液pH值、液量、红细胞生成和骨代谢。充分了解肾脏的解剖结构和生理状况有助于了解改变血流动力学的其他液体超载情况对其功能的影响。
在正常的解剖中，两个肾位于腹腔的腹膜后。肾脏是豆状的包膜器官。尿液是由肾单位(肾脏的功能单位)形成的，然后流经一个称为集合管的会聚小管系统。集合管连接在一起形成小花萼，然后形成大花萼，其最终在肾凹部(肾盂)附近会合。肾盂的主要功能是引导尿液流到输尿管。尿液从肾盂流入输尿管，输尿管是一种管状结构，其将尿液从肾脏输送到膀胱。肾脏的外层称为皮质，是一种坚硬的纤维包膜。肾脏的内部称为髓质，这些髓质结构排列成金字塔形。
每个肾由约一百万个肾单位组成。肾单位1102的示意图如图39所示。每个肾单位包括肾小球1110、肾小囊1112和肾小管1114。肾小管包括近曲小管1116、亨氏环1118、远曲小管1120和集合管1122。肾脏皮质层中的肾单位1102相比于髓质中的肾单位具有不同的解剖结构，主要区别在于亨氏环1118的长度。髓质肾单位的亨氏环更长，在正常情况下比皮质肾单位能更大程度地调节水和钠的重吸收。
肾小球是肾单位的开始，负责对血液的初始过滤。入球小动脉将血液输送到肾小球毛细血管中，在那里静水压将水和溶质推入肾小囊。净过滤压等于入球小动脉中的静水压减去肾小囊腔中的静水压再减去出球小动脉中的渗透压：
净过滤压＝静水压(入球小动脉)-静水压(肾小囊腔)-渗透压(出球小动脉)(等式1)
由等式1确定的净过滤压的大小决定了在肾小囊腔中形成并输送到肾小管中的超滤液量。剩余的血液通过出球小动脉流出肾小球。正常的肾小球过滤或将超滤液输送到肾小管中的速度约为90mL/min/1.73m2。
肾小球具有三层过滤结构，包括血管内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞。通常情况下，像白蛋白和红细胞这样的大蛋白不会被过滤到肾小囊腔中。然而，肾小球压力升高和系膜扩张会导致基底膜的表面积发生变化以及足细胞之间产生较大的孔，从而允许较大的蛋白质进入到肾小囊腔中。
在肾小囊腔中收集的超滤液首先被输送到近曲小管。水和溶质在肾小管中的重吸收和分泌是由主动运输通道和被动压力梯度共同实现的。近曲小管通常会重吸收大部分的氯化钠和水、以及几乎所有的被肾小球过滤掉的葡萄糖和氨基酸。亨氏环有两个用于使尿液中的废物浓缩的组成部分。下降段高度透水，能重吸收大部分剩余的水。上升段重吸收剩余氯化钠的25％，从而形成例如就尿素和肌酐而言浓缩的尿液。远曲小管通常会重吸收一小部分氯化钠，并且渗透梯度为水的跟随创造了条件。
在正常条件下，净过滤压约为14mmHg。静脉淤血的影响可能是使净过滤压显著降低，使其降至约4mmHg。参见Jessup M.,The cardiorenal syndrome:Do we need a changeof strategy or a change of tactics？,JACC 53(7):597-600,2009(以下简称为“Jessup”)。第二过滤阶段发生在近曲小管。尿液的分泌和吸收主要发生在髓质肾单位的肾小管中。该过程是由钠从肾小管向组织间隙的主动传输引发的。然而，静水压主导着溶质和水的净交换。在正常情况下，认为75％的钠被重新吸收回淋巴或静脉循环中。不过，肾脏由于被包裹，因而对静脉和淋巴淤血引起的静水压变化很敏感。在静脉淤血期间，钠和水的潴留量可能会超过85％，从而使肾淤血进一步持续。参见Verbrugge et al.,The kidney incongestive heart failure:Are natriuresis,sodium,and diruetucs really thegood,the bad and the ugly？European Journal of Heart Failure 2014:16,133-42(以下简称为“Verbrugge”)。
静脉淤血可导致肾前性急性肾损伤(AKI)。肾前性AKI是由于肾灌注减少(或血流减少)所致。许多临床医生关注的是由于休克导致的肾血流入量不足。然而，也有证据表明，由于静脉淤血导致的器官血流出量不足可能是一种临床上重要的持续性损伤。参见DammanK,Importance of venous congestion for worsening renal function in advanceddecompensated heart failure,JACC 17:589-96,2009(以下简称为“Damman”)。
肾前性AKI发生在需要重症监护入院的各种诊断中。最突出的入院原因是败血症和急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。其他入院原因包括心血管手术、普通手术、肝硬化、外伤、烧伤和胰腺炎。虽然这些病症在表现上存在广泛的临床变异性，但其共同点是中心静脉压升高。在ADHF的情况下，由心力衰竭引起的中心静脉压升高会导致肺水肿，随后使呼吸困难，进而又不得不入院。在败血症的情况下，中心静脉压升高主要是由于积极的液体复苏造成的。无论最初的损伤是血容量不足引起的低灌注还是钠和液体潴留，持续性损伤都是静脉淤血，会导致灌注不足。
高血压是另一种被广泛确认的病症，它会在肾脏的主动和被动运输系统中产生扰动。高血压直接影响入球小动脉的血压，并导致肾小球内的净过滤压成比例升高。增加的过滤分数也会使肾小管周围的毛细血管压升高，从而刺激钠和水的重吸收。参见Verbrugge。
因为肾脏是一个被包裹的器官，所以它对髓质金字塔中的压力变化很敏感。肾脏静脉压的升高会引起淤血，从而导致间质压升高。间质压的升高对肾小球和肾小管都会施加作用力。参见Verburgge。在肾小球中，间质压的升高会直接阻碍过滤。压力升高使间质液增多，从而使肾髓质中的间质液和肾小管周围毛细血管中的静水压升高。在这两种情况下，缺氧都会导致细胞损伤和进一步的灌注损失。最终结果是进一步加剧了钠和水的重吸收，从而产生了负反馈。参见Verbrugge,133-42。液体超载(特别是腹腔内的液体超载)与许多疾病和病症有关，包括腹腔内压升高、腹腔间隔室综合征和急性肾衰竭。可通过肾脏替代疗法解决液体超载的问题。参见Peters,C.D.,Short and Long-Term Effects of theAngiotensin II Receptor Blocker Irbesartanon Intradialytic CentralHemodynamics:A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled One-YearIntervention Trial(the SAFIR Study),PLoS ONE(2015)10(6):e0126882.doi:10.1371/journal.pone.0126882(以下简称为“Peters”)。然而，这种临床策略并不能改善心肾综合征患者的肾功能。参见Bart B,Ultrafiltration in decompensated heart failure withcardiorenal syndrome,NEJM 2012；367:2296-2304(以下简称为“Bart”)。
考虑到这种液体潴留问题的影响，需要改善用于从尿路中排出尿液的装置和方法，尤其是用于提高从肾脏中排出的尿液的数量和质量的装置和方法。
发明概述
根据一实施例，输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。所述远部包括定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。定位部包括多个区段，每个区段在定位部的侧壁上均具有一个或多个开口，以允许液体流入引流管腔。所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积。第二区段比第一区段更靠近引流管腔的远端。
根据另一实施例，输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。所述远部包括定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。定位部包括引流管腔的多个等长区段，每个等长区段在引流管腔的侧壁上均具有一个或多个开口，以允许液体流入引流管腔。液体流入所述多个区段的最近区段中时的体积流速约为其流过引流管腔的近部时的体积流速的1％至60％，优选约10％至60％，更优选约30％至60％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估可用于计算当在引流管腔的近端引入-45mmHg的负压时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
根据另一实施例，输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。所述远部包括盘绕的定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。盘绕的定位部包括：至少第一盘管，该第一盘管的第一直径绕定位部的轴线延伸，该轴线至少部分地与引流管腔中靠近定位部的部分的直的或弯曲的中心轴线同延；以及多个区段，其中的每个区段在定位部的侧壁上均具有一个或多个开口，以允许液体流入引流管腔。沿所述多个区段，定位部的侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面。沿径向向内的侧面上的开口的总面积大于沿径向向外的侧面上的开口的总面积。当第二区段比第一区段更靠近引流管腔的远端时，所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积。
根据另一实施例，输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。所述远部包括定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。定位部包括在其侧壁上的多个开口，以允许液体流入引流管腔。所述多个开口中靠近定位部的近端的开口的面积小于所述多个开口中靠近引流管腔的远端的开口的面积。
根据另一实施例，一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统包括至少一个输尿管导管，该输尿管导管包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，该引流管腔的远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中。所述远部包括定位部，其用于固定引流管腔的远部的位置。定位部包括引流管腔的多个等长区段，每个等长区段均包括在引流管腔的侧壁上的一个或多个开口，以允许液体流入引流管腔。该系统还包括与至少一个输尿管导管的引流管腔呈流体连通的泵。该泵被配置成在患者的一部分尿路中引入正压和/或负压，以通过定位部的各区段的开口将液体吸入到引流管腔中。当第二区段比第一区段更靠近引流管腔的远端时，所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积。
现在将在下列条款中对本发明的非限制性实施例、方面或实施方式进行说明。
条款1：一种输尿管导管，包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中；所述远部包括定位部，其用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述定位部包括多个区段，每个区段在所述定位部的侧壁上具有一个或多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；其中，所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积，而且所述第二区段比所述第一区段更靠近所述引流管腔的远端。
条款2：如条款1所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的所述近部没有或基本没有开口。
条款3：如条款1或2所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的所述近部被配置成延伸至患者的体外。
条款4：如条款1至3中的任一项所述的输尿管导管，还包括在所述引流管腔的所述近部的侧壁上的多个距离标记，以指示所述导管插入到患者体内的尿路中的距离。
条款5：如条款4所述的输尿管导管，还包括位于所述引流管腔的侧壁上的阻射带，该阻射带靠近所述定位部的近端，以使用荧光成像法来识别所述定位部的位置，而且当使用荧光成像法进行观察时，所述阻射带的外观与所述距离标记不同。
条款6：如条款1至5中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔至少部分地由铜、银、金、镍钛合金、不锈钢、钛、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乳胶和硅酮中的一种或多种制成。
条款7：如条款1至6中的任一项所述的输尿管导管，其中所述定位部的所述多个区段偏向于盘绕形态，使得所述定位部包括至少一个具有第一直径的第一盘管以及至少一个具有第二直径的第二盘管，而且所述第一直径小于所述第二直径，所述第二盘管比所述第一盘管更靠近所述引流管腔的远端；其中，在插入患者的尿路之前，所述引流管腔中靠近所述定位部的部分限定了直的或弯曲的中心轴线；其中，当展开时，所述定位部的所述第一盘管和所述第二盘管绕所述定位部的轴线延伸，该轴线至少部分地与所述引流管腔的这部分的所述直的或弯曲的中心轴线同延。
条款8：如条款7所述的输尿管导管，其中所述第一盘管的所述引流管腔的侧壁与所述第二盘管的所述引流管腔的相邻侧壁之间的间隙小于3.0mm，优选为约0.25mm至2.5mm，更优选为约0.5mm至2.0mm。
条款9：如条款7或8所述的输尿管导管，其中所述第一盘管是从0度延伸至180度的半盘管，并且没有开口；其中，所述第二盘管是从180度延伸至540度的全盘管；其中，所述多个区段中的所述第一区段在所述第二盘管的180度至360度之间延伸，并且所述第二区段在所述第二盘管的360度至540度之间延伸。
条款10：如条款7至9中的任一项所述的输尿管导管，其中沿所述多个区段，所述引流管腔的所述侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面；其中，所述沿径向向内的侧面上的开口的总面积大于所述沿径向向外的侧面上的开口的总面积。
条款11：如条款7至10中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的所述定位部包括侧壁，该侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面；其中，在所述沿径向向内的侧面上设置有一个或多个穿孔；其中，所述沿径向向外的侧面上基本没有穿孔。
条款12：如条款7至11中的任一项所述的输尿管导管，其中所述定位部的最远部相对于最远盘管的曲率向内弯曲，使得所述最远部的中心轴线从所述引流管腔的所述远端向所述定位部的所述轴线延伸。
条款13：如条款7至12中的任一项所述的输尿管导管，其中所述第一盘管的所述第一直径为约8mm至10mm，所述第二盘管的所述第二直径为约16mm至20mm。
条款14：如条款7至13中的任一项所述的输尿管导管，其中所述定位部还包括绕所述定位部的所述轴线延伸的第三盘管，该第三盘管的直径大于或等于所述第一直径或所述第二直径，而且所述第三盘管比所述第二盘管更靠近所述引流管腔的所述远部的端部。
条款15：如条款7至14中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔可以在用于从患者的膀胱插入到该患者的输尿管中的未盘绕形态与用于部署在该患者的肾脏、肾盂和/或邻近肾盂的输尿管内的盘绕形态之间转换。
条款16：如条款15所述的输尿管导管，其中所述引流管腔自然地偏向于所述盘绕形态。
条款17：如条款1至16中的任一项所述的输尿管导管，其中所述区段的长度相等。
条款18：如条款1至17中的任一项所述的输尿管导管，其中液体流入第二区段中时的体积流速至少为其流入所述第一区段的开口中时的体积流速的30％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估可用于计算当在所述引流管腔的近端引入-45mmHg的负压时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
条款19：如条款1至18中的任一项所述的输尿管导管，其中液体流入所述多个区段的最近区段中时的体积流速小于其流过所述引流管腔的所述近部时的体积流速的60％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估可用于计算当在所述引流管腔的近端引入-45mmHg的负压时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
条款20：如条款1至19中的任一项所述的输尿管导管，其中液体流入所述多个区段的两个最近区段中时的体积流速小于其流过所述引流管腔的所述近部时的体积流速的90％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估用于计算当将在真空泵出口处测得的-45mmHg负压引入到所述引流管腔的近端时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
条款21：如条款1至20中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段中的第三区段的开口的总面积大于所述第一区段或所述第二区段的开口的总面积，并且其中所述第三区段比所述第一区段或所述第二区段更靠近所述引流管腔的远端。
条款22：如条款1至21中的任一项所述的输尿管导管，其中越靠近所述定位部的远端的区段所具有的所述一个或多个开口的总面积越大。
条款23：如条款1至22中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的内径为约0.5mm至1.5mm，并且其中所述第一区段的开口的总面积和/或所述第二区段的开口的总面积为约0.002mm2至约2.5mm2。
条款24：如条款1至23中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的内径为约0.5mm至1.5mm，并且其中所述第一区段的开口的总面积为约0.002mm2至约1.0mm2，所述第二区段的开口的总面积大于约0.5mm2。
条款25：如条款24所述的输尿管导管，其中所述多个区段中的每个区段的长度相等，均为约5mm至约35mm，并且优选为约5mm至15mm。
条款26：如条款1至25中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的未盘绕纵向长度为约30cm至约120cm。
条款27：如条款1至26中的任一项所述的输尿管导管，其中一个或多个所述开口的横截面积为约0.002mm2至约0.25mm2，并且其中所述第二区段具有比所述第一区段更多的开口。
条款28：如条款1至27中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔包括内径为约0.5mm至约1.5mm的开放远端。
条款29：如条款1至28中的任一项所述的输尿管导管，其中所述开口是直径为约0.5mm至约1.5mm的圆形开口，并且其中所述区段之一的开口的直径比近侧相邻区段的开口的直径至少大0.05mm。
条款30：如条款1至29中的任一项所述的输尿管导管，其中所述区段之一的开口的中心与相邻区段的开口的中心之间的距离为约5.0mm至约15.0mm。
条款31：如条款1至30中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段的开口是直径为约0.05mm至约1.0mm的圆形开口。
条款32：如条款1至31中的任一项所述的输尿管导管，其中每个区段具有单个开口。
条款33：如条款32所述的输尿管导管，其中靠近所述引流管腔的所述近端的区段的单个开口的面积小于靠近所述引流管腔的所述远端的区段的单个开口的面积。
条款34：如条款32或33所述的输尿管导管，其中每个所述单个开口的面积小于远侧相邻的单个开口的面积。
条款35：如条款32至34中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的所述远端的开口的面积大于所述多个区段中的相邻区段的所述单个开口的面积。
条款36：如条款1至35中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段的每个所述开口具有相同的面积，并且其中所述第二区段具有比所述第一区段更多的开口。
条款37：如条款1至36中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段中的一区段的至少两个开口被布置成使得绕所述引流管腔的所述侧壁的圆周延伸的虚线与所述至少两个开口中的每个开口的至少一部分接触。
条款38：如条款1至37中的任一项所述的输尿管导管，其中至少一个所述区段的所述开口被布置成使得沿所述引流管腔的侧壁在曲线方向上延伸的虚线与所述相应区段的每个所述开口的至少一部分接触。
条款39：如条款1至38中的任一项所述的输尿管导管，其中所述第一区段的开口沿第一虚线布置，该第一虚线沿所述引流管腔的所述侧壁在曲线方向上延伸；其中，所述第二区段的至少一个所述开口沿第二虚线布置，该第二虚线沿所述引流管腔的所述侧壁在曲线方向上延伸；其中，所述第二区段的至少一个所述开口沿第三虚线布置，该第三虚线沿所述引流管腔的所述侧壁在曲线方向上延伸。
条款40：如条款39所述的输尿管导管，其中所述第一虚线不与所述第二虚线和/或所述第三虚线同延。
条款41：如条款39或40所述的输尿管导管，其中所述第二虚线不与所述第三虚线同延。
条款42：如条款39至41中的任一项所述的输尿管导管，其中所述第一、第二和第三虚线是平行的。
条款43：如条款1至42中的任一项所述的输尿管导管，其中多个开口中的每个开口的形状独立地选自圆形、三角形、矩形、椭圆形、卵形和正方形中的一个或多个。
条款44：一种输尿管导管，包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中；所述远部包括定位部，其用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述定位部包括所述引流管腔的多个等长区段，其中的每个区段在所述引流管腔的侧壁上具有一个或多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；其中液体流入所述多个区段的最近区段中时的体积流速约为其流过所述引流管腔的所述近部时的体积流速的1％至60％，优选约10％至60％，更优选约30％至60％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估可用于计算当在所述引流管腔的近端引入-45mmHg的负压时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
条款45：如条款44所述的输尿管导管，其中液体流入所述多个区段的两个最近区段中时的体积流速约为其流过所述引流管腔的所述近部时的体积流速的1％至90％，优选约30％至90％，更优选约60％至90％，这是基于传质壳平衡评估计算出来的，该评估可用于计算当在所述引流管腔的近端引入-45mmHg的负压时液体流过所述区段的开口时的体积流速。
条款46：如条款44或45所述的输尿管导管，其中每个区段具有单个开口，并且其中靠近所述引流管腔的所述近端的区段的单个开口的面积小于靠近所述引流管腔的所述远端的区段的单个开口的面积。
条款47：如条款44至46中的任一项所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的远端的开口的面积大于所述多个区段中的相邻区段的单个开口的面积。
条款48：如条款44至47中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段的每个所述开口具有相同的面积，并且其中所述多个区段中的第二区段具有比所述最近区段更多的开口。
条款49：如条款44至48中的任一项所述的输尿管导管，其中所述多个区段的所述开口的形状为圆形、三角形、矩形、正方形、椭圆形、沙漏形和随机周边开口中的一个或多个。
条款50：一种输尿管导管，包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中；所述远部包括盘绕定位部，用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述盘绕定位部包括：至少第一盘管，该第一盘管的第一直径绕所述定位部的轴线延伸，该轴线至少部分地与所述引流管腔中靠近所述定位部的部分的直的或弯曲的中心轴线同延；以及多个区段，其中的每个区段均在所述定位部的侧壁上具有一个或多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；其中，沿所述多个区段，所述定位部的所述侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面；其中，所述沿径向向内的侧面上的开口的总面积大于所述沿径向向外的侧面上的开口的总面积；并且其中所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积，且所述第二区段比所述第一区段更靠近所述引流管腔的远端。
条款51：如条款50所述的输尿管导管，其中所述定位部还包括具有第二直径的第二盘管，并且所述第一直径小于所述第二直径，所述第二盘管比所述第一盘管更靠近所述引流管腔的远端。
条款52：如条款51所述的输尿管导管，其中所述第一盘管是从0度延伸至180度的半盘管，并且没有开口；其中，所述第二盘管是从180度延伸至540度的全盘管；其中，所述多个区段中的所述第一区段在所述第二盘管的180度至360度之间延伸，并且所述第二区段在所述第二盘管的360度至540度之间延伸。
条款53：如条款51或52所述的输尿管导管，其中所述定位部还包括绕所述定位部的所述轴线延伸的第三盘管，该第三盘管的直径大于或等于所述第一直径或所述第二直径，而且所述第三盘管比所述第二盘管更靠近所述引流管腔的所述远部的端部。
条款54：一种输尿管导管，包括引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中；所述远部包括定位部，其用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述定位部包括在其侧壁上的多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；其中，所述多个开口中靠近所述定位部的近端的开口的面积小于所述多个开口中靠近所述引流管腔的所述远端的开口的面积。
条款55：如条款54所述的输尿管导管，其中所述多个开口中的每个开口的面积大于所述多个开口中的近侧相邻开口的面积。
条款56：如条款54或55所述的输尿管导管，其中每个开口的形状独立地选自圆形、三角形、矩形和正方形中的一个或多个。
条款57：一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括至少一个具有引流管腔的输尿管导管，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中；所述远部包括定位部，其用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述定位部包括所述引流管腔的多个等长区段，其中的每个区段在所述引流管腔的侧壁上具有一个或多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；所述系统还包括与所述至少一个输尿管导管的所述引流管腔呈流体连通的泵，该泵被配置成在所述患者的一部分尿路中引入正压和/或负压，以通过所述定位部的所述各区段的所述开口将液体吸入到所述引流管腔中；其中，所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积，且所述第二区段比所述第一区段更靠近所述引流管腔的远端。
条款58：如条款57所述的系统，其中所述泵被配置成在所述引流管腔的近端引入正压和/或负压。
条款59：如条款57或58所述的系统，其中所述泵在所述引流管腔的近端引入100mmHg或更低的负压。
条款60：如条款59所述的系统，其中所述泵被配置成在用户选择的三个压力水平之一下运行，所述压力水平分别对应15mmHg、30mmHg和45mmHg的负压。
条款61：如条款57至60中的任一项所述的系统，其中所述泵被配置成交替地引入负压和正压。
条款62：如条款57至61中的任一项所述的系统，其中所述泵被配置成交替地引入负压和平衡的大气压。
条款63：如条款57至62中的任一项所述的系统，还包括一个或多个与所述引流管腔呈流体连通的传感器，这些传感器用于确定以下信息中的至少一项：所述引流管腔内的电容、分析物浓度和尿液温度；所述系统还包括一种具有计算机可读存储器的控制器，该计算机可读存储器包括程序指令，该程序指令在被执行时能够使所述控制器接收来自所述一个或多个传感器的所述信息，并至少部分地基于从所述一个或多个传感器接收到的所述信息来调整所述泵的操作参数，以升高或降低所述至少一个输尿管导管的所述引流管腔中的真空压力，以调节流过所述引流管腔的尿液的流量。
条款64：如条款57至63中的任一项所述的系统，包括第一输尿管导管和第二输尿管导管，所述第一输尿管导管放置在患者的第一肾、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中，所述第二输尿管导管放置在所述患者的第二肾、肾盂和/或靠近肾盂的输尿管中，其中所述泵被配置成独立地在所述第一输尿管导管和所述第二输尿管导管中引入负压，从而使每个导管中的压力可以与另一导管中的压力相同或不同。
条款65：如条款57至64中的任一项所述的系统，其中所述泵的灵敏度为10mmHg或更低。
附图说明
通过参阅以下描述、以及附图，将会更轻易地了解本发明的这些和其他特征和特点、相关结构元件的操作方法和功能以及部件与制造经济性的结合，所有这些均构成本说明书的一部分，其中相同的附图标记用来指示各附图中相应的部件。然而，应明确理解的是，这些附图仅用于说明和描述，并不旨在限定本发明；
通过结合附图所作的以下详细说明，将使更多的特征、其他实施例和优点变得显而易见，其中：
图1是如本发明的一实施例所述的部署在患者尿路中的尿液收集组件的留置部的示意图；
图2A是如本发明的一实施例所述的示例性输尿管导管的透视图；
图2B是图2A中输尿管导管的前视图；
图3A是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的一实施例的示意图；
图3B是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图3C是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图3D是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图3E是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图4A是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图4B是沿图4A中B-B线截取的图4A中一部分定位部的横截面示意图；
图5A是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图5B是沿图5A中B-B线截取的图5A中定位部的一部分横截面的示意图；
图6是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图7是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的横截面示意图；
图8是如本发明的一实施例所述的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图9A是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的另一实施例的示意图；
图9B是沿图9A中的组件的膀胱锚定部的9B-9B部分截取的局部示意图；
图10A是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的另一实施例的示意图；
图10B是沿图10A中的组件的膀胱锚定部的10B-10B部分截取的示意图；
图11A是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的示意图；
图11B是沿图11A中的组件的膀胱锚定部的11B-11B部分截取的示意图；
图12A是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的另一膀胱锚定部的示意图；
图12B是沿图12A中C-C线截取的尿液收集组件的膀胱导管的横截面示意图；
图12C是尿液收集组件的膀胱导管的另一实施例的横截面示意图；
图13是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的膀胱锚定部的另一实施例的示意图；
图14是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的膀胱锚定部的另一实施例的示意图；
图15是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的膀胱锚定部的另一实施例的示意图，其中该尿液收集组件部署在患者的膀胱和尿道中；
图16是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的膀胱锚定部的另一实施例的示意图；
图17A是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的接头的分解透视图；
图17B是图17A中一部分接头的横截面图；
图17C是如本发明的一实施例所述的尿液收集组件的接头的示意图；
图18A中的流程图示出如本发明的一实施例所述的插入和部署输尿管导管或尿液收集组件的过程；
图18B中的流程图示出如本发明的一实施例所述的使用输尿管导管或尿液收集组件引入负压的过程；
图19是如本发明的一实施例所述的用于将负压引入到患者尿路中的系统的示意图；
图20A是如本发明的一实施例所述的用于图19中系统的泵的平面图；
图20B是图20A中泵的侧视图；
图21是用于评估猪模型中的负压疗法的实验装置的示意图；
图22示出使用图21中的实验装置进行测试得到的肌酐清除率；
图23A是经负压疗法治疗的淤血肾脏的肾组织的低倍显微照片；
图23B是图23A中肾组织的高倍显微照片；
图23C是淤血且未经治疗的肾脏(例如对照肾脏)的肾组织的低倍显微照片；
图23D是图23C中肾组织的高倍显微照片；
图24中的流程图示出如本发明的一实施例所述的用于降低患者的肌酐和/或蛋白质水平的过程；
图25中的流程图示出如本发明的一实施例所述的治疗液体复苏患者的过程；
图26示出使用本文所述的实验方法在猪身上进行试验得到的血清白蛋白相对于基线的变化情况；
图27是如本发明的一实施例所述的部署在患者尿路中的尿液收集组件的留置部的另一实施例的示意图；
图28是图27中尿液收集组件的另一示意图；
图29是如本发明的一实施例所述的输尿管导管的另一实施例的前视图；
图30A是如本发明的一实施例所述的图29中由圆圈30A标示的输尿管导管定位部的透视图；
图30B是如本发明的一实施例所述的图30A中定位部的前视图；
图30C是如本发明的一实施例所述的图30A中定位部的后视图；
图30D是如本发明的一实施例所述的图30A中定位部的顶视图；
图30E是如本发明的一实施例所述的图30A中沿30E-30E线截取的定位部的横截面图；
图31是如本发明的一实施例所述的处于约束或线性位置的输尿管导管定位部的示意图；
图32是如本发明的一实施例所述的处于约束或线性位置的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图33是如本发明的一实施例所述的处于约束或线性位置的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图34是如本发明的一实施例所述的处于约束或线性位置的输尿管导管定位部的另一实施例的示意图；
图35A示出如本发明的一实施例所述的液体流过一示例性输尿管导管的开口的流量百分比随其流过位置的变化情况；
图35B示出如本发明的一实施例所述的液体流过另一示例性输尿管导管的开口的流量百分比随其流过位置的变化情况；
图35C示出如本发明的一实施例所述的液体流过另一示例性输尿管导管的开口的流量百分比随其流过位置的变化情况；
图36是如本发明的一实施例所述的用于将输尿管导管和流体泵连接起来的管组件和Y形接头的透视图；
图37是如本发明的一实施例所述的输尿管导管与图36中的Y形接头连接的透视图；
图38是输尿管导管定位部的示意图，其示出如本发明的一实施例所述的用于计算流体流动系数以进行传质平衡评估的“站”；以及
图39是肾单位和周围脉管系统的示意图，其示出了毛细血管床和曲小管的位置。
具体实施方式
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，“右”、“左”、“顶”等诸如此类的词应参照其在本发明附图中的取向而定。“近”是指导管装置的由用户操纵或接触的部分和/或留置导管的最靠近尿路进入部位的部分。“远”是指导管装置的插入到患者体内的相对端和/或导管装置的插入到患者尿路最远处的部分。然而，应理解的是，本发明可采取各种其他取向，因而这些术语不应被视为具有限制性。另外，应理解的是，本发明可采取各种其他变型和阶段顺序，除非另有明确说明。还应理解的是，附图中示出的以及以下说明书中描述的特定设备和过程均为实施例。因此，与本文公开的实施方式有关的特定尺寸和其他身体特征不应被视为具有限制性。
为了本说明书的目的，在本说明书中使用的表示成分数量、反应条件、尺寸、身体特征等的所有数字在所有情况下均应理解为被“约”修饰，除非另有说明。在以下说明书中列出的数值参数均为可随本发明要得到的期望特性而变化的近似值，除非另有说明。
尽管用于设定本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实施例中给出的数值会尽可能精确。但是，任何数值本身都必然会因其各自测试测量中的标准偏差而存在一定的误差。
此外，应理解的是，本文列举的任何数值范围都意在包括其中所含的所有子范围。例如，“1至10”的范围意在包括介于所列举的最小值1与最大值10之间(含最小值1和最大值10)的任何和所有子范围，即从最小值等于或大于1起至最大值等于或小于10止的所有子范围，以及其间的所有子范围，例如1至6.3，或5.5至10，或2.7至6.1。
如本文所用，“通信”是指接收或发送一个或多个信号、消息、命令或其他类型的数据。所谓一个单元或组件与另一单元或组件通信，是指一个单元或组件能够直接或间接地从另一单元或组件接收数据和/或向另一单元或组件发送数据。这可通过本质上可以是有线和/或无线的直接或间接连接实现。另外，两个单元或组件也可以相互通信，即使所发送的数据可以在第一与第二单元或组件之间被修改、处理、路由等。例如，即使第一单元被动地接收数据且不主动地向第二单元发送数据，第一单元也可以与第二单元通信。作为另一实施例，如果中间单元处理来自一个单元的数据并将处理后的数据发送给第二单元，则第一单元可以与第二单元通信。应意识到的是，许多其他布置也是可能的。
液体潴留和静脉淤血是发展为晚期肾病的主要问题。钠摄入过多再加上排泄相对减少会导致等渗体积膨胀和次级室受累。在一些实施例中，本发明总体上涉及用于促进从患者的膀胱、输尿管和/或肾脏排出尿液或废物的装置和方法。在一些实施例中，本发明总体上涉及用于在患者的膀胱、输尿管和/或肾脏中引入负压的装置和方法。虽然不希望受到任何理论的约束，但是认为在某些情况下在膀胱、输尿管和/或肾脏中引入负压可以抵消髓质肾小管对钠和水的重吸收。抵消钠和水的重吸收可增加尿量，降低全身钠量，并促进红细胞的生成。由于髓内压是由钠驱动的，因而是由容量超载驱动的，所以有针对性地去除过量的钠能够维持容量损失。减小容量可恢复髓质止血。正常排尿率为1.48-1.96升/天(或1-1.4mL/min)。
液体潴留和静脉淤血也是肾前性急性肾损伤(AKI)进展中的中心问题。具体而言，AKI可能与灌注损失或流经肾脏的血液有关。因此，在一些实施例中，本发明有助于改善肾脏血流动力学并增加尿量，以缓解或减少静脉淤血。此外，预计治疗和/或抑制AKI可积极地影响和/或减少其他疾病的发生，例如减少或抑制NYHA III级和/或IV级心力衰竭患者的肾功能恶化。对不同程度心力衰竭的分类可参见The Criteria Committee of the New YorkHeart Association,(1994),Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels,(9th ed.),Boston:Little,Brown&Co.pp.253–256，其公开内容的全文通过引用并入本文。减少或抑制AKI发作和/或长期减少灌注也可以是治疗4期和/或5期慢性肾病的方法。有关慢性肾病的进展可参见国家肾脏基金会K/DOQIClinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification and Stratification.Am.J.Kidney Dis.39:S1-S266,2002(Suppl.1)，其公开内容的全文通过引用并入本文。
用于引入负压的系统
参见图27，其中示出了用于在患者的尿路中引入负压以增加肾灌注的示例性系统1100。系统1100包括一个或两个输尿管导管1212，其连接至流体泵2000以引入负压。在一些实施例中，泵2000也可以引入正压，并且例如可配置成基于用户的选择或者根据预定的时间表自动地交替引入负压、正压和平衡的大气压。泵2000可配置成向导管1212的近端提供100mmHg或更低的低负压。在一些实施例中，泵2000可配置成在多个离散压力水平下运行。例如，泵2000可配置成在15mmHg、30mmHg、45mmHg的压力水平下运行。用户可使用本领域已知的开关、刻度盘或控制器来选择其中一个压力水平。
可与系统1100配合使用的市售泵是Cole-Parmer Instrument公司生产的AirCadet真空泵(型号为EW-07530-85)。泵2000可以与调节器串联，该调节器例如是由AirtrolComponents公司生产的V-800系列微型精密真空调节器-1/8NPT端口(型号为V-800-10-W/K)。可与系统2000配合使用的泵也可从中国彰化大村的鼎华有限公司(DHCL集团)获得。
在一些实施例中，泵2000的至少一部分可位于患者的尿路内，例如膀胱内。例如，泵2000可包括泵模块和与该泵模块耦合的控制模块，且该控制模块被配置成可引导所述泵模块的运行。所述泵模块、控制模块或电源中的至少一个(一个或多个)可位于患者的尿路内。泵模块可包括至少一个位于液体流动通道内的泵元件，以通过该通道抽吸液体。在与此同时提交的题为“Indwelling Pump for Facilitating Removal of Urine from theUrinary Tract”的美国专利申请62/550,259中公开了合适的泵组件、系统和使用方法的一些实施例，其公开内容的全文通过引用并入本文。
患者的尿路包括患者的右肾2和左肾4。肾脏2、4负责过滤血液以及通过尿液从体内清除废化合物。由右肾2和左肾4产生的尿液通过小管(即右输尿管6和左输尿管8)排到患者的膀胱10中，这些小管在肾盂20、21与肾脏相连。尿液可通过输尿管壁的蠕动和重力流过输尿管6、8。输尿管6、8通过输尿管口或开口16进入膀胱10。膀胱10是一种柔性且基本中空的结构，其适于收集尿液直到尿液从体内排出。膀胱10可以从空位(如参考线E所示)过渡到满位(如参考线F所示)。通常，当膀胱10达到基本满的状态时，尿液可通过位于膀胱10下部的尿道括约肌或开口18从膀胱10排到尿道12中。膀胱10的收缩可响应于施加在膀胱10的三角区14上的应力和压力，该三角区是指在输尿管开口16与尿道开口18之间延伸的三角区。三角区14对应力和压力很敏感，使得当膀胱10开始充盈时，三角区14上的压力增加。当超过三角区14的阈值压力时，膀胱10开始收缩，以将收集的尿液通过尿道12排出。
如图27、28所示，输尿管导管的远部部署在靠近肾脏2、4的肾盂20、21中。一个或多个导管1212的近部通过Y型接头2010和管组2050连接至流体泵2000的单个流出端口2002。在图36、37中示出了示例性Y形接头2010和与其连接的管组2020。Y形接头2010包括由硬塑料制成的管体2012，管体2012包括两个流入端口2014、2016和单个流出端口，该单个流出端口包括用于防止回流的单向止回阀2018。流入端口2014、2016可包括接头部分2020，例如鲁尔锁接头、螺纹接头或本领域中已知的用于接收导管1212的近端的类似机构。如图37所示，导管1212的近端具有用于安装到Y形接头2010上的对应结构。管组2050包括一段柔性医用管2052，其在Y型接头2010的单向止回阀2018与配置成与流体泵2000的流出端口2002接合的漏斗形接头2054之间延伸。可基于所使用的泵2000的类型来选择漏斗形接头2054的形状和尺寸。在某些实施例中，漏斗形接头2054可制成独特的结构，因此它只能与可以安全地在患者的膀胱、输尿管或肾脏中引入负压的特定类型的泵连接。在其他实施例中，如本文所述，接头2054可采用更通用的配置，以使其适于附接至各种不同类型的流体泵。
系统1100仅是用于引入负压的负压系统的一个实施例，其可与本文公开的输尿管导管1212一起使用。例如，在图1、9A、10A、11A、19中示出了可与导管1212一起使用的其他系统和尿液收集组件。此外，导管1212可以连接至单独的负压源。在其他实施例中，一个或多个导管1212可以连接至负压源，而其他导管1212可以连接至未加压的液体收集容器。
示例性输尿管导管：
现在将详述示例性输尿管导管的具体特征。如图27-39所示，示例性输尿管导管1212包括至少一个细长体或管1222，其内部限定或包括一个或多个引流通道或管腔，例如引流管腔1224。管1222的尺寸可以为约1Fr至约9Fr(法国导管尺度)。在一些实施例中，管1222的外径可以为约0.33mm至约3.0mm，内径可以为约0.165mm至约2.39mm。在一实施例中，管1222为6Fr，且其外径为(2.0±0.1)mm。取决于患者的年龄(例如儿童或成人)和性别，管1222的长度可以为约30cm至约120cm。
管1222可以由柔性和/或可变形的材料制成，以便将管1222推进和/或定位在膀胱10和输尿管6、8中(如图27、28所示)。例如，管1222可以由生物相容性聚合物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE，例如)、涂有硅酮的乳胶或硅酮制成。在一实施例中，管1222由热塑性聚氨酯制成。管1222还可包含或浸渍有铜、银、金、镍钛合金、不锈钢和钛中的一种或多种物质。在一些实施例中，管1222浸渍有可通过荧光成像法看到的材料或由该材料制成。在其他实施例中，形成管1222的生物相容性聚合物可浸渍有硫酸钡等阻射材料。这样，管1222的结构和位置对于荧光检查是可见的。
在一些实施例中，由管1222限定的引流管腔1224包括：远部1218(例如，管1222的位于输尿管6、8和肾盂20、21中的部分)(如图27-29所示)；中部1226(例如，管1222的从远部通过输尿管开口16延伸至在患者的膀胱10和尿道12中的部分)(如图27-29所示)；以及近部1228(例如，管1222的从尿道12延伸至外部液体收集容器和/或泵2000的部分)。在一优选实施例中，管1222的近部1228和中部1226的总长约为(54±2)cm。在一些实施例中，管1222的中部1226和近部1228包括在管1222的侧壁上的距离标记1236(如图29所示)，该距离标记可以在导管1212的部署期间用于确定管1222在患者尿路中的插入深度。
在一些实施例中，远部1218包括开放远端1220，用于将液体吸入到引流管腔1224中。输尿管导管1212的远部1218还包括定位部1230，用于将引流管腔或管1222的远部1218固定在输尿管和/或肾脏中。在一些实施例中，定位部包括多个径向延伸的盘管1280、1282、1284。定位部1230可以是柔性的和可弯曲的，以允许将定位部1230定位在输尿管、肾盂和/或肾脏中。例如，期望定位部1230可充分弯曲，以吸收施加在导管1212上的力并防止这种力传递到输尿管。此外，如果将定位部1230沿近向方向P(如图27、28所示)拉向患者的膀胱10，则定位部1230可以足够柔韧地开始伸直，从而可被拉着通过输尿管6、8。在一些实施例中，定位部1230与管1222成为一体。在其他实施例中，定位部1230可包括与管或引流管腔1224连接并由此延伸的单独管状件。在一些实施例中，导管1212包括位于定位部1230近端的管1222上的阻射带1234(如图29所示)。在导管1212的部署过程中，通过荧光成像法可看到阻射带1234。特别地，用户可通过荧光检查法来监测带1234在尿路中穿行的情况，以确定定位部1230何时到达肾盂并准备好展开。
在一些实施例中，定位部1230包括在管1222的侧壁上的穿孔、排液端口或开口1232(如图30A所示)。如本文所用，“开口”或“孔”是指从侧壁的外侧到内侧或者从侧壁的内侧到外侧穿过侧壁的连续的孔隙或通道。在一些实施例中，至少一个或多个开口中的每一个可具有相同或不同的面积，并且该面积可以为约0.002mm2至约100mm2，或约0.002mm2至约10mm2。如本文所用，开口的“面积”或“表面积”或“横截面积”是指由开口周界限定的最小平面面积。例如，如果开口呈圆形，且在侧壁外侧的直径约为0.36mm(面积为0.1mm2)，但在侧壁内或侧壁的相对侧上的某个点处的直径仅为0.05mm(面积为0.002mm2)，则“面积”将为0.002mm2，因为这是流过侧壁上的开口的最小平面面积。如果开口呈正方形或矩形，则“面积”等于平面区域的长度乘以宽度。对于任何其他形状，可通过本领域技术人员熟知的常规数学计算来确定“面积”。例如，通过拟合形状来填充开口的平面区域，并计算每种形状的面积且将这些面积相加，即可得到不规则形状的开口的“面积”。
开口1232可以在管1222的侧壁上沿所需的任何方向(例如纵向和/或轴向)布置。在一些实施例中，开口1232之间的间隔可以为约1.5mm至约15mm。液体通过一个或多个穿孔、排液端口或开口1232进入到引流管腔1224中。理想的是，开口1232的定位方式使得当在引流管腔1224中引入负压时，开口1232不被输尿管6、8或肾脏的组织堵塞。例如，如本文所述，开口1232可位于定位部1230的盘管或其他结构的内部上，以避免堵塞开口1232。在一些实施例中，管1222的中部1226和近部1228可以没有或基本没有穿孔、端口、开口或孔，以避免沿管1222的那些区段的开口被堵塞。在一些实施例中，基本上没有穿孔或开口的部1226、1228具有比管1222的其他部分少得多的开口。例如，远部1218的开口1232的总面积可以大于或显著大于管1222的近部1226和/或远部1228的开口的总面积。
在一些实施例中，确定开口1232的尺寸和间隔，以改善液体流过定位部1230的状况。特别地，本发明人发现，当在导管1212的引流管腔1224中引入负压时，大部分液体会通过最近的穿孔或开口1232吸入到引流管腔1224中。为了改善流动动力学，以便也可通过管1222的更远开口和/或开放远端1220接收液体，可以在定位部1230的远端设置更大尺寸或更多数量的开口。例如，位于定位部1230的近端附近的一段长度的管1222上的开口1232的总面积可以小于位于管1222的开放远端1220附近的一段长度相近的管1222上的开口1232的总面积。特别地，可能期望在流过引流管腔1224的流量分布中小于90％且优选小于70％并且更优选小于55％的液流通过定位部1230的近端附近的单个开口1232或少量开口1232抽吸到引流管腔1224中。
在许多实施例中，开口1232通常呈圆形，虽然它也可以呈三角形、椭圆形、正方形、菱形等开口形状。此外，本领域普通技术人员应理解的是，随着管1222在未盘绕或伸长位置与盘绕或部署位置之间转换，开口1232的形状可发生变化。要注意的是，尽管开口1232的形状可以变化(例如，孔口在一个位置可以呈圆形，而在另一位置可以稍微伸长)，但是开口1232在伸长或未盘绕位置时的面积基本接近于其在部署或盘绕位置时的面积。
螺旋盘管定位部
如图30A-30E所示，示例性定位部1230包括螺旋盘管1280、1282、1284。在一些实施例中，定位部1230包括第一盘管或半盘管1280和两个全盘管，例如第二盘管1282和第三盘管1284。如图30A-30D所示，在一些实施例中，第一盘管包括绕定位部1230的曲线中心轴线A从0度延伸至180度的半盘管。在一些实施例中，如图所示，曲线中心轴线A基本笔直，并且与管1222的曲线中心轴线同延。在其他实施例中，定位部1230的曲线中心轴线A可以弯曲，以使定位部1230呈圆锥形。第一盘管1280的直径D1可以为约1mm至20mm，并且优选为约8mm至10mm。第二盘管1282可以是沿定位部1230从180度延伸至540度的全盘管，其直径D2为约5mm至50mm，优选为约10mm至20mm，并且更优选为约(14±2)mm。第三盘管1284可以是在540-900度的范围内延伸的全盘管，其直径D3为5mm至60mm，优选为约10mm至30mm，更优选为约(18±2)mm。在其他实施例中，多个盘管1282、1284可具有相同的内径和/或外径。例如，全盘管1282、1284的外径可各自为约(18±2)mm。
在一些实施例中，定位部1230的总高度H1为约10mm至约30mm，并且优选为约(18±2)mm。盘管1284之间(即第一盘管1280的管1222的侧壁与第二盘管1282的管122的相邻侧壁之间)的间隙的高度H2(如图30E所示)小于3.0mm，优选为约0.25mm至2.5mm，更优选为约0.5mm至2.0mm。
定位部1230还可包括最远的弯曲部1290。例如，定位部1230的最远部1290(包括管1222的开放远端1220)可以相对于第三盘管1284的曲率向内弯曲。例如，最远部1290的曲线中心轴线X1(如图30D所示)可以从管1222的远端1220向定位部1230的曲线中心轴线A延伸。
定位部1230能够在收缩位置与展开位置之间转换，其中定位部1230在收缩位置时是笔直的，以便能插入到患者的尿路中，定位部1230在展开位置时包括螺旋盘管1280、1282、1284。通常，管1222自然地偏向于盘绕的形态。例如，可以将未盘绕的或基本笔直的导丝穿过定位部1230，以将定位部1230保持在其笔直的收缩位置，例如如图31-35C所示。当导丝被取出时，定位部1230自然地转换到其盘绕的位置。
在一些实施例中，开口1232仅或基本仅布置在盘管1280、1282、1284的沿径向向内的侧面1286上，以防止开口1232堵塞或阻塞。在盘管1280、1282、1284的沿径向向外的侧面1288上可以基本没有开口1232。在类似的实施例中，在定位部1230的沿径向向内的侧面1286上的开口1232的总面积可以显著大于在定位部1230的沿径向向外的侧面1288上的开口1232的总面积。因此，当在输尿管和/或肾盂中引入负压时，输尿管和/或肾脏的粘膜组织可以被吸引抵靠在定位部1230上，并且可堵塞定位部1230的外周上的一些开口1232。然而，当这些组织接触到定位部1230的外周时，位于定位部1230的沿径向向内的侧面1286上的开口1232不会被明显堵塞。因此，可减少或消除由于挤压或接触排液开口1232而对组织造成损伤的风险。
孔或开口分布实施例
在一些实施例中，第一盘管1280可以没有或基本没有开口。例如，第一盘管1280上的开口的总面积可以小于或基本小于全盘管1282、1284的开口的总面积。在图31-34中示出了可用于盘绕定位部(例如如图30A-30E所示的盘绕定位部1230)的孔或开口的各种布置的实施例。如图31-34所示，定位部处于其未盘绕或笔直的位置，如在将导丝穿过引流管腔时的那样。
图31示出了示例性定位部1330。为了更清楚地描述定位部1330的开口的位置，定位部1330在本文中被分成多个区段或穿孔区段，例如最近或第一区段1310、第二区段1312、第三区段1314、第四区段1316、第五区段1318以及最远或第六区段1320。本领域普通技术人员将理解的是，需要时还可包括额外的区段。如本文所用，“区段”是指管1322在定位部1330内的离散段。在一些实施例中，这些区段的长度相等。在其他实施例中，一些区段可具有相同的长度，而其他区段可具有不同的长度。在其他实施例中，每个区段具有不同的长度。例如，这些区段的长度L1-L6可以为约5mm至约35mm，并且优选为约5mm至15mm。
在一些实施例中，每个区段具有一个或多个开口。在一些实施例中，每个区段均具有单个开口1332。在其他实施例中，第一区段1310具有单个开口1332，而其他区段具有多个开口1332。在其他实施例中，不同的区段具有一个或多个开口1332，且每个开口具有不同的形状或不同的总面积。
在一些实施例中，例如在图30A-30E所示的定位部1230中，第一盘管或半盘管1280从定位部1230的0度延伸至约180度，且可以没有或基本没有开口。第二盘管1282可包括在约180度至360度之间延伸的第一区段1310。第二盘管1282还可包括第二区段1312和第三区段1314，其位于定位部1230的约360度至540度之间。第三盘管1284可包括第四区段1316和第五区段1318，其位于定位部1230的约540度至900度之间。
在一些实施例中，开口1332的尺寸可使得第一区段1310的开口的总面积小于相邻的第二区段1312的开口的总面积。类似地，如果定位部1330还包括第三区段1314，则第三区段1314的开口的总面积可大于第一区段1310或第二区段1312的开口的总面积。第四区段1316、第五区段1318和第六区段1320的开口的总面积和/或开口的数量也可逐渐增加，以改善管1222中液体的流动。
如图31所示，管的定位部1230包括五个区段1310、1312、1314、1316、1318，每个区段具有单个开口1332、1334、1336、1338、1340。定位部1230还包括第六区段1320，其包括管1222的开放远端1220。在本实施例中，第一区段1310的开口1332具有最小的总面积。例如，第一区段的开口1332的总面积可以为约0.002mm2至约2.5mm2，或者为约0.01mm2至1.0mm2，或者为约0.1mm2至0.5mm2。在一实施例中，开口1332距导管的远端1220约55mm，直径为0.48mm，面积为约0.18mm2。在该实施例中，第二区段1312的开口1334的总面积大于第一区段1310的开口1332的总面积，并且大小范围可以为约0.01mm2至1.0mm2。第三开口1336、第四开口1338和第五开口1350的大小范围也可以为约0.01mm2至1.0mm2。在一实施例中，开口1334距导管1220的远端约45mm，直径为约0.58mm，面积为约0.27mm2。第三开口1336可以距导管1220的远端约35mm，并且直径为约0.66mm。第四开口1338可以距远端1220约25mm，并且直径为约0.76mm。第五开口1340可以距导管的远端1220约15mm，并且直径为约0.889mm。在一些实施例中，管1222的开放远端1220的开口最大，其面积为约0.5mm2至约5.0mm2或更大。在一实施例中，开放远端1220的直径为约0.97mm，面积为约0.74mm2。
如本文所述，开口1332、1334、1336、1338、1340的位置和尺寸使得当在导管1212的引流管腔1224中引入负压时，液体流过第一开口1332时的体积流速更接近地对应于其流过更远区段的开口时的体积流速。如上所述，如果每个开口的面积相等，则当在引流管腔1224中引入负压时，液体流过最近的第一开口1332时的体积流速将显著大于液体流过更靠近定位部1330的远端1220的开口1334时的体积流速。尽管不希望受到任何理论的束缚，但认为当引入负压时，引流管腔1224的内外压差在最近的开口区域中较大，并且在距离管的远端越近的开口处越小。例如，可以选择开口1332、1334、1336、1338、1340的尺寸和位置，以使液体流入第二区段1312的开口1334时的体积流速至少约为其流入第一区段1310的开口1332时的体积流速的30％。在其他实施例中，液体流入最近或第一区段1310时的体积流速约小于其流过引流管腔1224的近部时的总体积流速的60％。在其他实施例中，当在引流管腔的近端引入例如约-45mmHg的负压时，液体流入两个最近的区段(例如，第一区段1310和第二区段1312)的开口1332、1334时的体积流速可约小于液体流过引流管腔1224的近部时的体积流速的90％。
本领域普通技术人员应理解的是，可采用不同的方式直接测量或计算具有多个开口或穿孔的导管或管的体积流速和分布。如本文所用，“体积流速”是指在每个开口的下游和附近实际测得的体积流速，或者是使用下述的“计算体积流速”方法得到的体积流速。
例如，可使用分散液量随时间变化的实际测量值来确定液体流过每个开口1332、1334、1336、1338、1340时的体积流速。在分散液量的离体试验的一示例性实验布置中，可使用具有各个腔室的多腔室容器(例如套筒或盒子，其尺寸可允许其容纳定位部1330的区段1310、1312、1314、1316、1318、1320)密封并包围定位部1330。每个开口1332、1334、1336、1338、1340可以密封在这些腔室之一中。在这种布置中，每个腔室包围有相等的容积并且充装有等量的液体，使得每个腔室内的初始液体压力是相等的。可选择与体内的液体收集条件相似的实验条件。例如，可使用37℃的温度，并且腔室内可充装有尿液，该尿液的密度约为1.03g/mL，摩擦系数μ为8.02×10-3Pa·S(8.02×10-3kg/s·m)。可以在导尿管的近端引入100mmHg或更低的负压，以收集液体。在一些实施例中，引入的负压为–15mmHg、-30mmHg或–45mmHg。
当引入负压时，可测量从各个腔室通过每个开口1332、1334、1336、1338、1340吸入到管3222中的液量，以确定随时间的推移吸入到每个开口中的液量。例如，每个腔室最初可充装有预定的液量，例如100mL的尿液。可以由泵引入预定时长的负压，例如30s、1min、5min或15min。可在预定时长之后关闭泵，并且可测量在每个腔室中的剩余液体。所测得的剩余液量和初始液量之间的差对应于通过每个开口吸入到所述管的引流管腔中的液量。由负压泵系统在管1222中收集到的累积液量将等于吸入到每个开口1332、1334、1336、1338、1340中的液体的总和。
或者，可使用模拟管状体中液体流动的等式来对液体流过不同开口1332、1334、1336、1338、1340时的体积流速进行数学计算。例如，可基于传质壳平衡评估来计算液体通过开口1332、1334、1336、1338、1340流入引流管腔1224中时的体积流速，如下面结合数学实施例和图35A-35C所详述的那样。下面还将结合图35A-35C详述用于导出质量平衡方程和计算开口1332、1334、1336、1338、1340之间的流量分布或体积流速的步骤。
在图32中示出了具有开口2332、2334、2336、2338、2340的另一示例性定位部2230。如图32所示，定位部2230具有许多较小的穿孔或开口2332、2334、2336、2338、2340。开口2332、2334、2336、2338、2340中的每一个均可具有穿过管2222的侧壁的基本相等的最小面积。如图32所示，定位部2330包括如上所述的六个区段2310、2312、2314、2316、2318、2320，其中每个区段均具有多个开口2332、2334、2336、2338、2340。在图32所示的实施例中，每个区段的开口2332、2334、2336、2338、2340的数目朝着管1222的远端2220的方向增加，使得每个区段中的开口1332的总面积与近侧相邻部相比增加。
如图32所示，第一区段2310的开口2332沿第一虚线V1布置，该第一虚线V1基本平行于定位部2230的曲线中心轴线X1。第二区段2312、第三区段2314、第四区段2316和第五区段2318的开口2334、2336、2338、2340分别按逐渐增加的行数定位在管2222的侧壁上，使得这些区段的开口2334、2336、2338、2340也绕管2222的圆周排列。例如，第二区段2312的一些开口2334的定位方式使得绕管2222的侧壁圆周延伸的第二虚线V2接触到多个开口2334中的至少一部分。例如，第二区段2312可包括两排或更多排穿孔或开口2334，其中每个开口2334均具有相等的最小面积。此外，在一些实施例中，第二区段2312的至少一行可沿第三虚线V3对齐，该虚线V3平行于管2222的曲线中心轴线X1，但不与第一虚线V1同延。类似地，第三区段2314可包括五排穿孔或开口2336，其中每个开口2336均具有相等的最小面积；第四区段2316可包括七排穿孔或开口2338；第五区段2318可包括九排穿孔或开口2340。如先前实施例所述，第六区段2320具有单个开口，即管2222的开放远端2220。在图32所示的实施例中，每个开口均具有相等的面积，但是如果需要，一个或多个开口的面积也可以不等。
在图33中示出了具有开口3332、3334、3336、3338、3340的另一示例性定位部3230。图33中的定位部3230包括多个尺寸相近的穿孔或开口3332、3334、3336、3338、3340。如先前实施例所述，定位部3230可分成六个区段3310、3312、3314、3316、3318、3320，且每个区段均具有至少一个开口。最近或第一区段3310具有一个开口3332。第二区段3312具有沿虚线V2对齐的两个开口3334，且虚线V2绕管3222的侧壁的圆周延伸。第三区段3314具有一组位于虚三角形的顶点处的三个开口3336。第四区段3316具有一组位于虚正方形的拐角处的四个开口3338。第五区段3318具有十个开口3340，其在管3222的侧壁上定位成菱形。如先前实施例所述，第六区段3320具有单个开口，即管3222的开放远端3220。每个开口的面积可以为约0.002mm2至约2.5mm2。
在图34中示出了具有开口4332、4334、4336、4338、4340的另一示例性定位部4230。定位部4330的开口4332、4334、4336、4338、4340具有不同的形状和尺寸。例如，第一区段4310具有单个圆形开口4332。第二区段4312具有圆形开口4334，该圆形开口4334相比于第一区段4310的开口4332具有更大的横截面积。第三区段4314具有三个三角形开口4336。第四区段4316具有大的圆形开口4338。第五区段4318具有菱形开口4340。如先前实施例所述，第六区段4320具有管4222的开放远端4220。图34示出了每个区段中不同形状开口的布置的一个实施例。应理解的是，可以独立地选择每个区段中每个开口的形状，例如第一区段4310可具有一个或多个菱形开口或其他形状的开口。每个开口的面积可以为约0.002mm2至约2.5mm2。
实施例
体积流速和流量分布百分比的计算
在描述了输尿管导管1212的定位部的开口的各种布置之后，现在将详述用于确定液体流过导管时的计算流量分布百分比和计算体积流速的方法。图38是具有侧壁开口的示例性导管的示意图，其示出了在以下计算中使用的管或引流管腔的部分的位置。计算流量分布百分比是指在通过定位部的不同开口或区段进入引流管腔的液体中流过引流管腔近部的总液体所占的百分比。计算体积流速是指在单位时间内流过引流管腔的不同部分或定位部的开口的液体的流量。例如，引流管腔近部的体积流速是指流过导管的总量液体的流动速率。开口的体积流速是指在单位时间内通过该开口进入引流管腔的液体的体积。在下面的表3-5中，流量被描述为引流管腔近部的总液体流量或总体积流速的百分比。例如，流量分布为100％的开口意味着进入引流管腔的所有液体都流经了该开口。流量分布为0％的开口意味着进入引流管腔的所有液体均未流经该开口。
这些体积流速计算用于确定和模拟流过图27-34中所示的输尿管导管1212的定位部1230的液体的流动。此外，这些计算表明，调整开口面积和开口沿定位部的线性分布会影响流过不同开口的液体的分布。例如，减小最近开口的面积可减小通过最近开口吸入到导管中的液体的比例，并增大吸入到定位部的更远开口中的液体的比例。
在以下计算中使用的参数为管长86cm，内径0.97mm，端孔内径0.97mm。尿的密度为1.03g/mL，在37℃下的摩擦系数μ为8.02×10-3Pa·S(8.02×10-3kg/s·m)。通过实验测量确定，通过导管的尿液体积流速为2.7mL/min(Q总)。
通过体积质量平衡方程确定计算体积流速，其中通过定位部的五个区段的所有穿孔或开口1232的体积流量(此处称为体积流量Q2至Q6)与通过开放远端1220的体积流量(此处称为体积流量Q1)的总和等于从距离最后一个近开口10cm至60cm的管1222近端流出的总体积流量(Q总)，如等式2所示。
Q总＝Q1+Q2+Q3+Q4+Q5+Q6(等式2)
每个区段的修正损失系数(K’)基于导管模型内的三种损失系数，即：入口损失系数，其考虑了在管道入口(例如，管1222的开口和开放远端)处产生的压力损失；摩擦损失系数，其考虑了由于液体与管壁之间的摩擦而产生的压力损失；以及流结损失系数，其考虑了由于两支汇合的液流相互作用而产生的压力损失。
入口损失系数取决于孔口或开口的形状。例如，锥形或喷嘴形的孔口将增加进入引流管腔1224的液体的流速。类似地，锐边孔口相比于边缘不太清晰的孔口具有不同的流动特性。为了进行以下计算，假设开口1232是侧孔口，并且管1222的开放远端1220是锐边开口。认为每个开口的通过管侧壁的横截面积都是恒定的。
摩擦损失系数近似于液体与管1222的相邻内壁之间的摩擦所引起的压力损失。摩擦损失是根据以下等式确定的：
流结损失系数是从90度分支角度处的合流损失系数得出的。损失系数的值来自“Miller DS，Internal Flow Systems，1990”中的图表13.10和13.11，其通过引用并入本文。在这些图表中使用入口面积(在图表中称为A1)与管道横截面积(在图表中称为A3)之间的比值以及入口体积流速(在图表中称为Q1)与得到的总管道体积流速(在图表中称为Q3)之间的比值。例如，如果开口面积与引流管腔面积之间的比值为0.6，则将使用以下的流结损失系数(K13和K23)。
为了计算总歧管损失系数(K)，有必要将模型分成所谓的“参考站”，并逐步获得和平衡两条路径(例如，通过开口的液流和通过管的引流管腔的液流)的压力和流量分布，以到达从远尖部至最近“站”的每个站。在图38中示出了用于该计算的不同站的图形表示。例如，最远的A“站”是管122的开放远端1220。第二站A’是管122的侧壁上的最远开口(例如，图31-34中第五区段1318的一个或多个开口)。下一站B用于使液体流过紧靠A’开口的引流管腔1224。
为了计算通过管1222的开放远端(路径1)进入的液体在A站(远开口)与B站之间的损失，使修正损失系数(K’)等于：
K′＝入口损失+摩擦损失+流结损失 (等式4.1)
类似地，至B站的第二路径经过定位部1330的第五区段1318的开口1334(如图31-34所示)。路径2的修正损失系数计算如下：
K′＝Inlet Loss+流结损失 (等式5.1)
路径1和路径2的修正损失系数必须相等，以确保体积流速(Q1和Q2)能够反映B站处歧管内的平衡分布。调整体积流速，直到两条路径的修正损失系数相等。体积流速可以调整，因为其代表总体积流速(Q’总)的一小部分，且Q’总在这个分步解算过程中假设为一。在使两个修正损失系数相等后，可继续使到达C站(图31-34中的第四区段1316)的两条路径等同。
以类似于等式5.1和5.2所示的方式计算在B站(流过第五区段1318中的引流管腔)与C站(流过第四区段1316中的引流管腔)之间的损失系数。例如，对于路径1(B站至C站)，第四区段1316的开口的修正损失系数(K’)确定为：
K′＝至B站的损失+摩擦损失+流结损失 (等式6.1)
K′C＝K′B+K2-3×(Q1+Q2)2+K2-4×(Q1+Q2+Q3)2 (等式6.2)
对于路径2(B站至C站)，基于第四区段1316的开口的流动区域的修正损失系数(K’)确定为：
K′＝入口损失+流结损失 (等式7.1)
与之前的站一样，路径1和路径2的修正损失系数必须相等，以确保体积流速(Q1、Q2、Q3)反映歧管内直至C站处的平衡分布。在使两个修正损失系数相等后，可继续使到达D站、E站和F站的两条路径等同。如图所示，对每个站点执行分步解算过程，直至计算出最终站点(本例中为F站)的修正损失系数。然后，可使用通过实验测量确定的实际Q总(液体流过引流管腔近部时的体积流速)来计算歧管的总损失系数(K)。
然后，可以将通过分步解算得到的分数体积流速乘以实际总体积流速(Q总)，以确定通过每个开口1232(如图30A-30E所示)和开放远端1220的流量。
实施例
下文提供了用于计算体积流速的实施例，如表3-5和图35A-35C所示。
实施例1
实施例1示出了具有不同尺寸的开口的定位管件的液体流量分布，其对应于图31中所示的定位件1330的实施方式。如表3所示，最近开口(Q6)的直径为0.48mm，管侧壁上的最远开口(Q5)的直径为0.88mm，并且管的开放远端(Q6)的直径为0.97mm。每个开口都呈圆形。
流量分布百分比和计算体积流速确定如下。
从管的远端至B站的路径(路径1)
部分1-1＝入口损失系数×(AT/A1×Q’1)2
部分1-2＝导管摩擦损失×Q’1 2
部分1-3＝至2站的通流结损失×(Q’1+Q’2)2
通过侧壁开口至B站的路径(路径2)
部分2-1＝孔口损失系数×(AT/A2×Q’2)2
部分2-2＝至2站的分支流结损失×(Q’1+Q’2)2
从B站至C站的路径(路径1+路径2)
部分2-3＝导管摩擦损失×(Q’1+Q’2)2
部分2-4＝至3站的通流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3)2
通过侧壁开口至C站的路径(路径3)
部分3-1＝孔口损失系数×(AT/A3×Q’3)2
部分3-2＝至3站的分支流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3)2
从C站至D站的路径(路径1+路径2+路径3)
部分3-3＝导管摩擦损失×(Q’1+Q’2+Q’3)2
部分3-4＝至4站的通流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4)2
通过侧壁开口至D站的路径(路径4)
部分4-1＝孔口损失系数×(AT/A4×Q’4)2
部分4-2＝至4站的分支流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4)2
从D站至E站的路径(路径1+路径2+路径3+路径4)
Part 4-3＝导管摩擦损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4)2
Part 4-4＝至5站的通流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4+Q’5)2
通过侧壁开口至E站的路径(路径5)
部分5-1＝孔口损失系数×(AT/A5×Q’5)2
部分5-2＝至5站的分支流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4+Q’5)2
从E站至F站的路径(路径1-5)
部分5-3＝导管摩擦损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4+Q’5)2
部分5-4＝至6站的通流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4+Q’5+Q’6)2
通过侧壁开口至F站的路径(路径6)
部分6-1＝孔口损失系数×(AT/A6×Q’6)2
部分6-2＝至6站的分支流结损失×(Q’1+Q’2+Q’3+Q’4+Q’5+Q’6)2
为了计算每个“站”或开口的流量分布，将计算出的K′值乘以实际总体积流速(Q总)，以确定通过每个穿孔和远端孔的流量。或者，可以将计算结果表示为总流量的百分比或流量分布，如表3所示。如表3和图35C所示，通过最近开口(Q6)的流量分布的百分比(流量分布％)为56.1％。通过两个最近孔(Q6和Q5)的流量为84.6％。
表3
如实施例1所示，使孔直径和横截面面积从定位部的近区至远区逐渐增大可以使在整个定位部上的液流分布更均匀。
实施例2
在实施例2中，每个开口均具有相等的直径和面积。如表4和图35A所示，通过最近开口的流量分布占通过管的总流量的86.2％。通过第二个开口的流量分布为11.9％。因此，经计算，在该实施例中流过引流管腔的液体的98.1％是通过两个最近开口进入该管腔的。与实施例1相比，实施例2增加了通过管的近端的流量。因此，实施例1提供了较宽的流量分布，其中更大百分比的液体是通过除了最近开口以外的开口进入引流管腔的。这样，可通过多个开口更有效地收集液体，从而减少液体淤塞并改善通过肾盂和/或肾脏的负压分布。
表4
实施例3
实施例3还示出了直径相等的开口的流量分布。但是，如表5所示，开口间距更小(10mm相比于22mm)。如表5和图35B所示，流过引流管腔的液体的80.9％是通过最近开口(Q6)进入该引流管腔的。引流管腔中的96.3％的液体是通过两个最近开口(Q5和Q6)进入该引流管腔的。
表5
其他示例性输尿管导管
图1示出了尿液收集组件100，该尿液收集组件100包括位于患者尿路内的输尿管导管112、114。例如，输尿管导管112、114的远端120、121可位于患者的输尿管6、8中，尤其是位于肾脏2、4的肾盂20、21区域中。
在一些实施例中，尿液收集组件100可包括两个分开的输尿管导管，例如布置在右肾2的肾盂20中或其附近的第一导管112以及布置在左肾4的肾盂21中或其附近的第二导管114。导管112、114可以在其整个长度上是分开的，或者可通过夹子、环、夹具等连接机构(例如接头150)保持彼此靠近，以便于布置或取出导管112、114。在一些实施例中，导管112、114可合并或连接在一起以形成单个引流管腔。在其他实施例中，导管112、114可被插入或封闭在沿其一些部分或区段布置的另一导管、管或护套内，以便于将导管112、114插入到人体内和从人体内取出。例如，膀胱导管116可通过和/或沿着与输尿管导管112、114相同的导丝插入，从而使输尿管导管112、114从膀胱导管116的远端延伸。
如图1、2A、2B所示，示例性输尿管导管112可包括至少一个细长体或管122，其内部限定或包括一个或多个引流通道或管腔，例如引流管腔124。管122的尺寸可以为约1Fr至约9Fr(法国导管尺度)。在一些实施例中，管122的外径可以为约0.33mm至约3mm，内径可以为约0.165mm至约2.39mm。在一实施例中，管122为6Fr，且其外径为(2.0±0.1)mm。取决于患者的年龄(例如儿童或成人)和性别，管122的长度可以为约30cm至约120cm。
管122可以由柔性和/或可变形的材料制成，以便将管122推进和/或定位在膀胱10和输尿管6、8中(如图1所示)。导管材料应足够柔软，以避免或减少对肾盂和输尿管的刺激，但也应足够硬，以当肾盂或尿道的其他部分对管122的外部施加压力时，或者当肾盂和/或输尿管在负压期间被吸引抵靠在管122上时，管122不会塌瘪。例如，管122可以由生物相容性聚合物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE，例如)、涂有硅酮的乳胶或硅酮制成。在一实施例中，管122由热塑性聚氨酯制成。导管112的至少一部分或全部，例如管122，可以涂覆有亲水涂层，以方便插入和/或取出以及/或者增强舒适度。在一些实施例中，涂层是疏水和/或润滑涂层。例如，合适的涂层可包括可以从Koninklijke DSM N.V.获得的亲水涂层或包含聚电解质的亲水涂层，例如在美国专利8,512,795中公开的涂层，该专利通过引用并入本文。
在一些实施例中，管122可包括：远部118(例如，管122的位于输尿管6、8和肾盂20、21中的部分)；中部126(例如，管122的从远部通过输尿管开口16延伸至患者的膀胱10和尿道12中的部分)；以及近部128(例如，管122的从尿道12延伸至外部液体收集容器和/或泵组件的部分)。在一优选实施例中，管122的近部128和中部126的总长约为(54±2)cm。在一些实施例中，管122终止在另一留置导管和/或引流管腔中，例如在膀胱导管116的引流管腔中。在这种情况下，液体从输尿管导管112、114的近端排出，并流过附加的留置导管和/或引流管腔而从体内导出。
附加示例性输尿管定位部：
继续参见图1、2A、2B，输尿管导管112的远部118包括定位部130，其用于将导管112的远端120固定在肾脏2、4的肾盂20、21的附近或内部的期望液体收集位置。在一些实施例中，定位部130被配置成具有柔性且可弯曲，以允许将定位部130定位在输尿管和/或肾盂中。期望定位部130可充分弯曲，以吸收施加在导管112上的力并防止这种力传递到输尿管上。例如，如果将定位部130沿近向方向P(如图3A所示)拉向患者的膀胱，则定位部130可以足够柔韧地开始伸直，从而可被拉着通过输尿管。类似地，当可以将定位部130重新插入肾盂或输尿管内的其他合适区域时，它可能会偏向于返回其部署形态。
在一些实施例中，定位部130与管122成为一体。在这种情况下，可以使导管体122具有弯头或盘管，从而形成定位部130，且选择该弯头或盘管的尺寸和形状，以将导管固定在期望的液体收集位置。合适的弯头或盘管可包括尾纤盘管、回旋盘管和/或螺旋盘管。例如，定位部130可包括一个或多个径向和纵向延伸的螺旋盘管，该螺旋盘管被配置成与导管112接触且将导管112被动地固定在输尿管6、8内并位于肾盂20、21的附近或内部。在其他实施例中，定位部130由导管体122的径向张开或渐缩的部分形成。例如，如图4A、4B所示，定位部130还可包括液体收集部分，例如锥形或漏斗形的内表面186。在其他实施例中，定位部130可包括连接至导管体或管122并从导管体或管122延伸的单独元件。
定位部130还可包括一个或多个穿孔区段，例如排液孔或端口132(如图3A-3E所示)。排液端口可位于例如管122的开放远端120、121。在其他实施例中，穿孔区段和/或排液端口132沿导尿管122的远部118的侧壁布置。排液端口或孔可用于协助液体收集。在其他实施例中，定位部130仅是一种定位结构，并且液体收集和/或引入负压是通过在导尿管122上其他位置处的结构来实现的。
现在参见图2A、2B、3A-3E，示例性的定位部130包括多个螺旋盘管，例如一个或多个全盘管184和一个或多个半盘管或部分盘管183。定位部130能够随多个螺旋盘管在收缩位置与展开位置之间转换。例如，可以将大致笔直的导丝穿过定位部130，以将定位部130保持在大致笔直的收缩位置。当导丝被取出后，定位部130可以转换到其盘绕的形态。在一些实施例中，盘管183、184从管122的远部118沿径向和纵向延伸。具体如图2A、2B所示，在一优选的示例性实施方式中，定位部130包括两个全盘管184和一个半盘管183。由D1线示出的全盘管184的外径可约为(18±2)mm。半盘管183的直径D2可约为14mm。盘绕的定位部130的高度H约为(16±2)mm。定位部130还可包括一个或多个排液孔132(如图3A-3E所示)，该排液孔132被配置成将液体吸入到导尿管122的内部。在一些实施例中，定位部130可包括六个排液孔以及位于定位部的远尖部120上的附加孔。每个排液孔132的直径(如图3A-3E所示)可以为约0.7mm至0.9mm，并且优选约为(0.83±0.01)mm。相邻排液孔132之间的距离，特别是当盘管被拉直时排液孔132之间的线性距离可约为(22.5±2.5)mm。
如图3A-3E所示，在另一示例性实施方式中，引流管腔的靠近定位部130的远部118限定了直的或弯曲的中心轴线L。在一些实施例中，定位部130的至少第一盘管或半盘管183以及第二盘管或全盘管184绕定位部130的轴线A延伸。在第一盘管183起始或开始的点处，管122被弯曲到其与中心轴线L所成的角度α为约15度至约75度，优选为约45度。如图3A、3B所示，在插入人体内之前，轴线A可以与纵向中心轴线L同延。在其他实施例中，如图3C-3E所示，在插入人体内之前，轴线A相对于中心纵轴L延伸并弯曲或成一角度，例如角度β。
在一些实施例中，多个盘管184可具有相等的内径和/或外径D和高度H2。在这种情况下，盘管184的外径D1可以为10mm至30mm。盘管184之间的高度H2可以为约3mm至10mm。
在其他实施例中，定位部130插入在肾盂的锥形部中。例如，盘管184的外径D1可以朝向管122的远端120增加，从而形成具有锥形或部分锥形形态的螺旋结构。例如，锥形螺旋部的远外径或最大外径D1为约10mm至约30mm，其对应于肾盂的尺寸。定位部130的高度H2为约10mm至约30mm。
在一些实施例中，盘管184的外径D1和/或高度H2可以有规律地或无规律地变化。例如，盘管的外径D1或盘管之间的高度H2可以增加或减少一定的量(例如，相邻盘管184之间增加或减少约10％至约25％)。例如，对于具有三个盘管的定位部130(例如，如图3A、3B所示)，最近盘管或第一盘管183的外径D3可以为约6mm至18mm，中间盘管或第二盘管185的外径D2可以为约8mm至约24mm，并且最远盘管或第三盘管187的外径D1可以为约10mm至约30mm。
定位部130还可包括排液端口132或孔，该排液端口或孔设置在定位部130上或附近的导尿管122的侧壁上或穿过导尿管122的侧壁，以允许尿液废物从导尿管122的外部流向导尿管122的内部。排液端口132的位置和尺寸可以根据期望的流速和定位部的形态而变化。排液端口132的直径可以为约0.005mm至约1.0mm。排液端口132的间距可以为约0.1mm至约255mm。可以以任何布置方式(例如线性或偏移)将排液端口132间隔开。在一些实施例中，排液端口132可以呈非圆形，并且其表面积可以为约0.002mm2至0.79mm2或更大。
在一些实施例中，如图3A所示，排液端口132围绕导尿管122的侧壁的整个周边，以增加吸入到引流管腔124中的液体的量(如图1、2A、2B所示)。在其他实施例中，如图3B-3E所示，排液端口132可以仅或基本仅布置在盘管184的径向内侧面上，以防止排液端口132被堵塞或阻塞，并且盘管的外侧面可以没有或基本没有排液端口132。例如，当在输尿管和/或肾盂中引入负压时，输尿管和/或肾脏的粘膜组织有可能被吸引抵靠在定位部130上，并且有可能堵塞在定位部130的外周上的一些排液端口132。当这些组织接触定位部130的外周时，位于定位结构的径向内侧面上的排液端口132将不会被明显堵塞。此外，可减少或减轻由于挤压或接触排液端口132而对组织造成损伤的风险。
参见图3C、3D，其中示出了具有定位部130的输尿管导管112的其他实施例，且该定位部130包括多个盘管。如图3C所示，定位部130包括绕轴线A延伸的三个盘管184。轴线A是从引流管腔181的靠近定位部130的部分的中心纵轴L延伸的弧线。可选择使定位部130的曲率对应于具有锥形腔的肾盂的曲率。
如图3D所示，在另一示例性实施方式中，定位部130可包括两个绕斜轴A延伸的盘管184。斜轴A从中心纵轴L成一角度延伸，并且与大体垂直于引流管腔部中心轴线L的轴线成一角度，如角度β所示。角度β可以为约15度至约75度(例如，相对于导管112的引流管腔部的中心纵轴L为约105度至约165度)。
图3E示出了输尿管导管112的另一实施例。定位部包括三个绕轴线A延伸的螺旋盘管184。轴线A与水平面成一角度，如角度β所示。如之前实施例所述，角度β可以为约15度至约75度(例如，相对于导管112的引流管腔部的中心纵轴L为约105度至约165度)。
现在参见图4A、4B，例如，输尿管导管112的定位部130包括导尿管122，导尿管122具有渐宽和/或渐细的远端部，该远端部在一些实施例中位于患者的肾盂和/或肾脏中。例如，定位部130可具有漏斗形结构，其包括外表面185和内表面186，外表面185抵靠在输尿管和/或肾脏的壁上，内表面186被配置成将液体导向导管112的引流管腔124。定位部130可包括与引流管腔124的远端相邻且具有第一直径D1的近端188以及具有第二直径D2的远端190，而且当定位部130处于展开位置时第二直径D2大于第一直径D1。在一些实施例中，定位部130可以从折叠或压缩位置转换到展开位置。例如，定位部130可以沿径向向外偏移，使得当定位部130行进到其液体收集位置时，定位部130(例如漏斗部)沿径向向外扩张到展开状态。
输尿管导管112的定位部130可以由能够从折叠状态转换到展开状态的各种合适的材料制成。在一实施例中，定位部130包括由温敏形状记忆材料(例如镍钛合金)制成的叉齿件或细长件的框架。在一些实施例中，镍钛合金框架可以用诸如硅酮的合适防水材料覆盖，以形成锥形部或漏斗。在这种情况下，允许液体沿定位部130的内表面186向下流动并进入到引流管腔124中。在其他实施例中，如图4A、4B所示，定位部130由各种刚性或部分刚性的片材或材料制成，这些材料被弯曲或模制以形成漏斗形定位部。
在一些实施例中，输尿管导管112的定位部可包括一个或多个机械刺激装置191，用于刺激输尿管和肾盂的相邻组织中的神经和肌肉纤维。例如，机械刺激装置191可包括线性或环形致动器，这些线性或环形致动器嵌入或安装在导尿管122的侧壁的一些部分附近并且被配置成发出低水平的振动。在一些实施例中，可以对输尿管和/或肾盂的一些部分提供机械刺激，以补充或改善负压疗效。虽然不希望受到理论的约束，但认为这种刺激能够通过例如刺激神经和/或促动与输尿管和/或肾盂相关的蠕动肌肉的方式影响相邻组织。刺激神经和促动肌肉可能引起周围组织和器官中的压力梯度或压力水平的变化，这可有助于或(在某些情况下)增强负压疗效。
如图5A、5B所示，根据另一实施例，输尿管导管312的定位部330包括导尿管322，导尿管322具有形成于螺旋结构332中的远部318和位于螺旋结构332附近的充气件或气囊350，以在肾盂中和/或液体收集位置提供额外的定位度。气囊350可充气到一定的程度，使得其足以固定在肾盂或输尿管中但又不足以扩张或损坏这些结构。本领域技术人员已知合适的充气压力，并且可通过反复试验来轻易确定。如先前实施例所述，可通过弯曲导尿管322来形成一个或多个盘管334，从而获得螺旋结构332。盘管334可具有如上所述的恒定或可变的直径和高度。导尿管322还包括设置在导尿管322的侧壁上的多个排液端口336(例如在盘管334的向内和/或向外的侧面上)，以允许尿液吸入到导尿管322的引流管腔324中，并流过引流管腔324而从体内导出。
如图5B所示，充气件或气囊350可包括环形气囊状结构，该结构的横截面例如大体呈心形且其表面或覆盖物352围成腔353。腔353与充气管腔354呈流体连通，且充气管腔354平行于由导尿管322限定的引流管腔324延伸。气囊350可被插入到肾盂的锥形部中并充气，使得其外表面356接触并靠在输尿管和/或肾盂的内表面上。充气件或气囊350可包括朝着导尿管322沿纵向和径向向内延伸的渐缩内表面358。内表面358可被配置成将尿液导向导尿管322以使尿液抽吸到引流管腔324中。内表面358也可防止液体积聚在输尿管中，例如围绕在充气件或气囊350的周围。理想的是，可充气的定位部或气囊350的尺寸使其适合位于肾盂内，并且其直径可以为约10mm至约30mm。
如图6、7所示，在一些实施例中示出了包括输尿管导管412的组件400，且输尿管导管412包括定位部410。定位部410由多孔和/或海绵状材料制成且附接至导尿管422的远端421。该多孔材料可被配置成引导和/或吸收尿液并将尿液导向导尿管422的引流管腔424。如图7所示，定位部410可具有多孔楔形结构，其被插入和固定在患者的肾盂中。所述多孔材料包括多个孔和/或通道。液体例如可由于重力或导管412中引入的负压而通过通道和孔被吸进来。例如，液体可通过孔和/或通道进入到楔形定位部410中，并通过例如毛细血管作用、蠕动或由于引入到孔和/或通道中的负压而被引向引流管腔424的远开口420。在其他实施例中，如图7所示，定位部410包括由多孔海绵状材料形成的中空漏斗结构。如箭头A所示，液体沿漏斗结构的内表面426向下进入到由导尿管422限定的引流管腔424中。此外，液体可通过侧壁428的多孔海绵状材料中的孔和通道进入到定位部410的漏斗结构中。例如，合适的多孔材料可包括诸如聚氨酯醚之类的开孔聚氨酯泡沫。合适的多孔材料还可包括机织或非机织层的叠层，其例如包括聚氨酯、硅酮、聚乙烯醇、棉或聚酯，并含有或不含有诸如银之类的抗菌添加剂，且含有或不含有诸如水凝胶、水胶体、丙烯酸或硅酮之类的用于改变材料性能的添加剂。
如图8所示，根据另一实施例，输尿管导管512的定位部500包括扩展笼530。扩展笼530包括一个或多个沿纵向和径向延伸的中空管522。例如，管522可以由诸如镍钛合金的弹性形状记忆材料制成。笼530被配置成从用于插入到患者的尿路中的收缩状态转换到用于在患者的输尿管和/或肾脏中定位的展开状态。中空管522包括多个排液端口534，所述排液端口534可以定位在管上，例如定位在其沿径向向内的侧面上。排液端口534被配置成允许液体流过或由此被吸入到相应的管522中。液体通过中空管522排入到由输尿管导管512的导管体526限定的引流管腔524中。例如，液体可沿图8中的箭头532指示的路径流动。在一些实施例中，当在肾盂、肾脏和/或输尿管中引入负压时，输尿管壁和/或肾盂的一些部分可被吸引到中空管522的朝外的表面上。排液端口534被布置在一定的位置，使得当在输尿管和/或肾脏中引入负压时，排液端口534不会被输尿管结构明显堵塞。
示例性的尿液收集组件：
如图1、9A、11A所示，尿液收集组件100还包括膀胱导管116。输尿管导管112、114的远端120、121可以连接至膀胱导管116，以提供单一的尿液引流管腔，或者输尿管导管可经由与膀胱导管116分开的管来引流。
示例性膀胱导管
膀胱导管116包括可展开的密封件和/或锚定件136，用于锚定、保持和/或被动地固定尿液收集组件100的留置部，以及在一些实施例中用于防止在使用期间过早地和/或草率地取出组装部件。锚定件136位于患者膀胱10的下壁附近(如图1所示)，以防止患者的运动和/或施加在留置导管112、114、116上的力传导到输尿管上。膀胱导管116的内部限定了引流管腔140，该引流管腔140被配置成将尿液从膀胱10输送至外部的尿液收集容器712中(如图19所示)。在一些实施例中，膀胱导管116的尺寸可以为约8Fr至约24Fr。在一些实施例中，膀胱导管116的外径可以为约2.7mm至约8mm。在一些实施例中，膀胱导管116的内径可以为约2.16mm至约6.2mm。膀胱导管116可具有不同的长度，以适应性别和/或患者体形的解剖学差异。例如，女性的平均尿道长度仅为几英寸，因此管138的长度可以相当短。男性的平均尿道长度因阴茎而较长，并且可以是变化的。如果多余的管不会增加操作导管116的无菌部和/或防止导管116的无菌部受到污染的难度，则女性可使用带有较长管138的膀胱导管116。在一些实施例中，膀胱导管116的无菌部和留置部可以为约1in至3in(对于女性)至约20in(对于男性)。包括无菌部和非无菌部的膀胱导管116的总长度可以为一英尺至几英尺。
导尿管138可包括一个或多个排液端口142，所述排液端口142位于膀胱10中，以将尿液吸入到引流管腔140中。例如，在放置输尿管导管112、114期间留在患者的膀胱10中的多余尿液通过端口142和引流管腔140从膀胱10中排出。此外，任何未由输尿管导管112、114收集的尿液都积聚在膀胱10中，并且可以从尿路经引流管腔140引出。可使引流管腔140处于负压下，以有助于收集液体，或者可将其保持在大气压下，以通过重力和/或由于膀胱10的部分收缩而收集液体。在一些实施例中，输尿管导管112、114可以从膀胱导管116的引流管腔140延伸，以促进和/或简化输尿管导管112、114的插入和放置。
具体如图1所示，可展开的密封件和/或锚定件136布置在膀胱导管116的远端148处或其附近。可展开的锚定件136被配置成在经由尿道12和尿道开口18插入到膀胱10中的收缩状态与展开状态之间转换。锚定件136被配置成在膀胱10的下部和/或紧靠尿道开口18处展开并在其附近就位。例如，锚定件136可位于尿道开口18附近，以增强对膀胱10的负压抽吸，或者在没有负压的情况下部分地、基本上或完全地密封膀胱10，以确保膀胱10中的尿液被引导着流过引流管腔140并防止其泄漏到尿道12中。对于具有尺寸为8Fr至24Fr的细长管138的膀胱导管116，锚定件136在展开状态下的尺寸可以为约12Fr至32Fr(例如，直径为约4mm至约10.7mm)，并且优选为约24Fr至30Fr。24Fr锚定件的直径约为8mm。认为24Fr锚定件136的尺寸将是适合所有或大多数患者的单一尺寸。对于具有24Fr锚定件136的导管116，锚定件136的合适长度为约1.0cm至2.3cm，并且优选为约1.9cm(约0.75in)。
示例性膀胱锚定件结构
具体参见图1、12A、13，其中示出了呈扩张气囊144形式的示例性膀胱锚定件136。扩张(例如，充气)气囊144例如可以是Foley导管的球形气囊。气囊144的直径可以为约1.0cm至2.3cm，并且优选为约1.9cm(0.75in)。气囊144优选由柔性材料制成，所述柔性材料例如包括生物相容性聚合物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE，例如)、涂有硅酮的乳胶或硅酮。
气囊144与充气管腔146呈流体连通，并且可由于液体引入到气囊144中而膨胀。在部署状态下，气囊144可以是安装在膀胱导管116的导尿管138上并从其沿径向向外延伸的大致球形的结构，并包括用于使导尿管138穿过的中心腔或通道。在一些实施例中，导尿管138延伸穿过由气囊144限定的腔，使得导尿管138的开放远端148向远侧延伸越过气囊144并朝着膀胱10的中心延伸(如图1所示)。收集在膀胱10中的多余尿液可通过其开放远端148吸入到引流管腔140中。
在一实施例中，如图1、12A所示，输尿管导管112、114从引流管腔140的开放远端148延伸。在另一实施例中，如图14所示，输尿管导管112、114延伸穿过端口172或开口，该端口172或开口设置在导尿管138的位于气囊144远端的侧壁上。端口172可以呈圆形或椭圆形。端口172的尺寸使其可容纳输尿管导管112、114，因此其直径可以为约0.33mm至约3mm。在另一实施例中，如图13所示，膀胱导管116位于气囊144旁边，而不是延伸穿过由气囊144限定的中心腔。如在其他实施例中那样，输尿管导管112、114延伸穿过膀胱导管116的侧壁中的端口172并进入到膀胱10中。
参见图12B，其中示出了膀胱导管116和输尿管导管112、114的横截面图。在一实施例中，如图12B所示，膀胱导管116包括中心区域具有引流管腔140的双管腔导管以及沿导尿管138的外围延伸的较小的充气管腔146。输尿管导管112、114插入或封闭在中心的引流管腔140中。输尿管导管112、114是单管腔导管，其具有足够窄的横截面，因而可容纳在引流管腔140内。在一些实施例中，如上所述，输尿管导管112、114延伸穿过整个膀胱导管116。在其他实施例中，输尿管导管112、114终止于膀胱导管116的引流管腔140中，且位于患者的输尿管12中或引流管腔140的外部。在另一实施例中，如图12C所示，膀胱导管116a是限定有至少四个管腔的多管腔导管，即用于从第一输尿管导管112(如图1所示)引导液体的第一管腔112a，用于从第二输尿管导管114(如图1所示)引导液体的第二管腔114a，用于从膀胱10(如图1所示)中排出尿液的第三管腔140a，以及用于将液体导入到气囊144(图12A所示)中和从其中导出的充气管腔146a，以使气囊144膨胀和收缩。
参见图15，其中示出了与尿液收集组件100一起使用的导管气囊144的另一实施例。如图15所示，气囊144部分地位于患者的膀胱10内并且部分地位于尿道12内，以增强膀胱密封效果。气囊144的中心部145由尿道开口18沿径向收缩，从而限定了位于膀胱10的下部中的球状上部容积和位于尿道12的远部的球状下部容积。如之前实施例所述，膀胱导管116延伸穿过由气囊144限定的中心腔并朝向膀胱10的中心部延伸，并且包括用于引导膀胱10中的尿液流过导管116的引流管腔140的排液端口142。排液端口142可大致呈圆形或椭圆形，其直径可以为约0.005mm至约8.0mm。
再次参见图9A、9B，其中示出了具有膀胱锚定装置134的尿液收集组件100的另一实施例。膀胱锚定装置134包括限定了引流管腔140的膀胱导管116、充气管腔146和锚定件136(即扩张气囊144的另一实施例，其位于膀胱10的下部中)。与前述实施例不同的是，用于接收输尿管导管112、114的端口142位于气囊144的附近和/或下方。输尿管导管112、114从端口142延伸，并且如之前实施例所述，延伸穿过膀胱的输尿管口或开口并进入到输尿管中。当锚定件136部署在膀胱中时，端口142位于膀胱的下部且靠近尿道开口。输尿管导管112、114从端口172延伸至气囊144的下部与膀胱壁之间。在一些实施例中，可以将导管112、114定位成防止气囊144和/或膀胱壁堵塞端口142，从而可以将收集在膀胱中的多余尿液吸入到端口142中以从体内排出。
再次如图10A、10B所示，在尿液收集组件200的另一实施例中，扩展笼210将组件200锚定在膀胱中。扩展笼210包括从膀胱导管216的导管体238沿纵向和径向向外延伸的多个柔性构件212或叉齿，其在一些实施例中可类似于上文中有关图8中输尿管导管的定位部的那些描述。这些构件212可以由合适的弹性和形状记忆材料(例如镍钛合金)制成。在部署位置，构件212或叉齿具有足够的曲率，以限定球形或椭球形的中心腔242。笼210被附接至导尿管或导管体238的开放远端248，以允许进入到由导尿管或导管体238限定的引流管腔240中。笼210的尺寸使其适于定位在膀胱的下部内，并且可以将直径和长度限定为1.0cm至2.3cm，并且优选为约1.9cm(0.75in)。
在一些实施例中，笼210还包括在笼210的远部之上的防护物或覆盖物214，以防止或减小由于与笼210或构件212接触而使组织(即膀胱的远壁)被卡住或挤压的可能性。更具体地，当膀胱收缩时，膀胱的内远壁与笼210的远侧接触。覆盖物214可防止挤压或卡住组织，可减少患者不适，并在使用过程中保护所述装置。覆盖物214可至少部分地由多孔的和/或可渗透的生物相容性材料(例如编织的聚合物网)制成。在一些实施例中，覆盖物214包围了所有的或基本所有的腔242。在这种情况下，覆盖物214限定了适于接收输尿管导管112、114的开口。在一些实施例中，覆盖物214仅覆盖笼210的远侧2/3、远侧一半或远侧第三部分或任何量。在这种情况下，输尿管导管112、114穿过笼210的未覆盖部分。
笼210和覆盖物214可以从收缩位置转换，在收缩位置，构件212围绕中心部和/或围绕膀胱导管116紧密地收缩在一起，以允许穿过导管或护套插入到部署位置中。例如，在笼210是由形状记忆材料制成的情况下，笼210可被配置成当其被加热到足够高的温度(例如37℃的体温)时转换到展开位置。在展开位置，笼210的直径D优选比尿道开口宽，以使笼210能够支承输尿管导管112、114，并防止患者的运动通过输尿管导管112、114传导到输尿管上。当组件200部署在尿路中时，输尿管导管112、114从膀胱导管216的开放远端248延伸，经过笼210的纵向延伸构件212，并进入到膀胱中。有利的是，构件212或叉齿的开放(例如，薄断面)布置有利于从膀胱导管116并穿过膀胱对输尿管导管112、114进行操作。特别是，构件212或叉齿的开放布置不会阻塞或堵塞膀胱导管216的远开口248和/或排液端口，使得更容易对导管112、114进行操作。
参见图16，其中示出了尿液收集组件100b的另一实施例的一部分。尿液收集组件100b包括第一输尿管导管112b和第二输尿管导管114b。组件100b不包括如前述实施例中所提供的单独的膀胱引流导管。反而，输尿管导管112b之一包括形成于导管112b的中部(例如，导管的位于患者膀胱下部中的部分)中的螺旋部127b。螺旋部127b包括至少一个并且优选两个或更多个盘管176b。可通过弯曲导尿管138b来形成盘管176b，以获得所需的盘管构造。螺旋部127b的下盘管178b靠着和/或靠近尿道口。理想的是，螺旋部127b的直径D大于尿道开口，以防止螺旋部127b吸入到尿道中。在一些实施例中，端口142b或开口设置在导尿管138b的侧壁中，用于将第一输尿管导管112b连接至第二输尿管导管114b。例如，第二导管114b可以插入到端口142b中，以在第一输尿管导管112b与第二输尿管导管114b之间形成流体连接。在一些实施例中，第二导管114b恰好终止于第一导管112b的引流管腔140b内。在其他实施例中，第二输尿管导管114b沿第一导管112b的引流管腔140b的长度方向穿过和/或延伸，但不与引流管腔140b呈流体连通。
再次参见图11A、11B，其中示出了包括膀胱锚定装置134的另一示例性尿液收集组件100。组件100包括输尿管导管112、114和单独的膀胱导管116。更具体地，如之前实施例所述，组件100包括输尿管导管112、114，每个输尿管导管均包括分别位于右肾和左肾内或附近的远部118。输尿管导管112、114包括延伸穿过输尿管、膀胱和尿道的留置部118、126、128。输尿管导管112、114还包括从患者的尿道12延伸至泵组件以在肾盂和/或肾脏中引入负压的外部部分170。组件100还包括膀胱锚定装置134，该膀胱锚定装置134包括膀胱导管116和部署在膀胱中的锚定件136(例如Foley导管)，以防止或减少患者的运动转移到输尿管导管112、114和/或输尿管上。膀胱导管116从膀胱10经尿道延伸至流体收集容器，以通过重力或负压来引流从而收集液体。在一些实施例中，在收集容器712与泵710之间延伸的管的外部(如图19所示)可包括一个或多个过滤器，用于防止尿液和/或微粒进入泵中。如之前实施例所述，使用膀胱导管116排出在导管放置期间留在患者膀胱中的多余尿液。
示例性接头和夹具：
参见图1、11A、17A-17C，组件100还包括歧管或接头150，用于将两个或多个导管112、114、116连接在患者体外的位置。在一些实施例中，接头150可以是如本领域中所知的夹具、歧管、阀门、紧固件或流体路径组的其他元件，用于将导管连接至外部的柔性管。如图17A、17B所示，歧管或接头150包括两件式主体，该两件式主体包括安装在外壳153内的内部部分151。内部部分151限定了用于在流入端口154、155与流出端口158之间引导流体的通道。流入端口154、155可包括用于接收导管112、114的近部的螺纹插件157。理想的是，插件157具有合适的尺寸，以牢固地接收和固定尺寸在1Fr至9Fr之间的柔性管。通常，用户将插件157沿箭头A1的方向旋入到端口154、155中，从而将插件157紧固在相应的导尿管122上。
一旦将导管112、114安装到接头150上，即可将通过真空流入端口154、155进入到接头150中的尿液沿箭头A2的方向(如图17B中所示)通过导液管引导到真空流出端口158。真空流出端口158例如可通过限定液体流动路径的柔性管166连接至液体收集容器712和/或泵组件710(如图19所示)。
具体参见图17C，另一示例性接头150可被配置成将三个或更多个导管112、114、116连接至流出端口158、162。接头150可包括具有远侧152的结构或主体，该远侧152包括两个或更多个连接至输尿管导管112、114的近端的真空流入端口154、155，以及单独的连接至膀胱导管116的近端的重力排液端口156。输尿管导管112、114的真空端口154、155和/或近端可包括特定的构造，以确保将输尿管导管112、114连接至真空源而非连接至某些其他液体收集组件。类似地，膀胱导管116的重力排液端口156和/或近端可包括另一接头构造，以确保膀胱导管116而非输尿管导管112、114之一能够通过重力引流来排液。在其他实施例中，导管112、114、116的端口154、155、156和/或近端可包括视觉标记，以帮助正确地设置液体收集系统。
在一些实施例中，可以将在真空端口154、155中接收的尿液通过Y形导管引导至位于接头150的近侧160上的单个真空流出端口158。如之前实施例所述，真空流出端口158可通过合适的柔性管或其他导管连接至液体收集容器712和/或泵710，以从人体内吸取尿液并且在输尿管和/或肾脏中引入负压。在一些实施例中，流出端口156和/或接头150可被配置成仅附接至在预定压力范围内或功率水平下工作的真空源或泵，以防止将输尿管导管112、114暴露在升高的负压水平或强度下。接头150的近侧160还可包括与流入端口156呈流体连通的重力流出端口162。可以将重力流出端口162直接连接至尿液收集容器712，以通过重力引流来收集尿液。
继续参见图17C，在一些实施例中，为了便于系统设置和实施，真空流出端口158和重力流出端口162被布置得很近，使得单个插件164、支架或接头可以连接至接头150，以与每个端口158、162建立起流体连通。单个插件或接头可以连接至多导管软管或管(例如柔性管166)，其具有与泵710呈流体连通的第一导管和与收集容器712呈流体连通的第二导管。因此，用户可通过将单个插件164插入到接头150中并将相应的导管连接至液体收集容器712和泵710之一(如图19所示)来轻松地建立起外部的液体收集系统。在其他实施例中，在尿液收集容器712与重力流出端口162之间连接一段柔性管166，而在泵710与真空流出端口158之间连接另一段柔性管。
示例性流体传感器：
再次参见图1，在一些实施例中，组件100还包括传感器174，该传感器174用于监测从输尿管6、8和/或膀胱10收集的尿液的流体特性。如本文结合图19所述，从传感器174获得的信息可以传输至中央数据收集模块或处理器，并且例如可用于控制外部设备(例如泵710)的运行(如图19所示)。传感器174可以与导管112、114、116中的一个或多个形成为一体(例如，嵌入导管体或管的壁中)，并且与引流管腔124、140呈流体连通。在其他实施例中，一个或多个传感器174可位于液体收集容器712中(如图19所示)或外部装置(例如泵710)的内部电路中。
可与尿液收集组件100一起使用的示例性传感器174可包括一种或多种传感器类型。例如，导管组件100可包括对尿液电导率进行采样的电导率传感器或电极。人尿的正常电导率约为5-10mS/m。尿液电导率超出预期范围可能表明患者出现了生理问题，需要进一步治疗或分析。导管组件100还可包括用于测量流过导管112、114、116的尿液的流速的流量计。流速可用来确定从人体内排出的液体总体积。导管112、114、116还可包括用于测量尿液温度的温度计。尿液温度可用来配合电导率传感器。尿液温度也可用于监测目的，因为尿温超出正常生理范围可指示某些生理状况。在一些实施例中，传感器174可以是尿液分析物传感器，其用于测量尿液中肌酐和/或蛋白质的浓度。例如，可使用各种电导率传感器和光学光谱传感器来测定尿液中分析物的浓度。为此也可使用基于变色试剂试纸的传感器。
尿液收集组件的插入方法：
已经描述了具有输尿管导管定位部和膀胱锚定装置(例如，标准或改进的Foley型导管)的尿液收集组件100，现在将详细讨论插入和部署组件的方法。
参见图18A，其中示出了用于将液体收集组件定位在患者体内以及(可选地)用于在患者的输尿管和/或肾脏中引入负压的步骤。如框610所示，医护人员将柔性或刚性的膀胱镜插入患者的尿道并进入到膀胱中，以使输尿管口或开口可视化。一旦获得合适的可视化效果，如框612所示，即可将导丝穿过尿道、膀胱、输尿管开口、输尿管，并到达所需的液体收集位置，如肾脏的肾盂。一旦将导丝推进到所需的液体收集位置，即可将本发明的输尿管导管(其实施例已在上文中详细讨论过)通过导丝插入到液体收集位置，如框614所示。在一些实施例中，输尿管导管的位置可通过荧光检查法来确定，如框616所示。如框618所示，一旦确定了导管远端的位置，即可部署输尿管导管的定位部。例如，可以从导管上移除导丝，从而允许远端和/或定位部转换到部署位置。在一些实施例中，导管的展开的远端部并不完全堵塞输尿管和/或肾盂，使得尿液可以从导管外流过并通过输尿管进入到膀胱中。由于移动导管可对尿路组织施加力，所以避免输尿管完全堵塞可避免对输尿管侧壁施加力而造成的损伤。
在输尿管导管就位并展开后，可使用与本文所述相同的插入和定位方法，使用同一导丝将第二输尿管导管定位在另一输尿管和/或肾脏中。例如，膀胱镜可用于使膀胱中的另一输尿管开口可视化，并且导丝可通过可视化的输尿管开口前行至另一输尿管中的液体收集位置。可以将导管沿导丝抽出，并按本文所述的方式部署。或者，可以将膀胱镜和导丝从人体内取出。可通过第一个输尿管导管将膀胱镜重新插入到膀胱中。以上述方式使用膀胱镜，以使输尿管开口可视化，并协助将第二导丝推进至第二输尿管和/或肾脏，以定位第二输尿管导管。在一些实施例中，一旦输尿管导管就位，即可取出导丝和膀胱镜。在其他实施例中，可以将膀胱镜和/或导丝留在膀胱内，以协助放置膀胱导管。
可选地，也可使用膀胱导管。一旦输尿管导管就位，如框620所示，医护人员即可通过患者的尿道将处于折叠或收缩状态的膀胱导管的远端插入到膀胱中。膀胱导管可以是常规的Foley膀胱导管或如上详述的本发明的膀胱导管。一旦插入到膀胱中，如框622所示，即可将与膀胱导管相连和/或相关联的锚定件扩张到展开位置。例如，当使用扩张或充气导管时，可引导液体流过膀胱导管的充气管腔，以扩张位于患者膀胱中的气囊结构。在一些实施例中，膀胱导管经过尿道插入到膀胱中，而无需使用导丝和/或膀胱镜。在其他实施例中，使用用于定位输尿管导管的同一导丝来插入膀胱导管。因此，当以这种方式插入时，可以将输尿管导管布置成从膀胱导管的远端延伸，并且(可选地)可以将输尿管导管的近端布置成终止于膀胱导管的引流管腔内。
在一些实施例中，尿液可通过重力从尿道中排出。在其他实施例中，在输尿管导管和/或膀胱导管中引入负压，以便于排尿。
参见图18B，其中示出了使用尿液收集组件在输尿管和/或肾脏中引入负压的步骤。如框624所示，在将膀胱和/或输尿管导管的留置部正确定位以及将锚定/定位结构部署完毕之后，将导管的外近端连接至液体收集组件或泵组件。例如，可以将输尿管导管连接至泵，用于在患者的肾盂和/或肾脏中引入负压。类似地，可以将膀胱导管直接连接至尿液收集容器，以从膀胱中通过重力作用排出尿液，或者将膀胱导管连接至泵，以在膀胱中引入负压。
一旦将导管与泵组件连接起来，即可通过输尿管导管和/或膀胱导管的引流管腔在肾盂和/或肾脏和/或膀胱中引入负压，如框626所示。负压可用于抵消淤血介导的间质静水压，该间质静水压是由于升高的腹腔内压以及随之而来的或升高的肾静脉压或肾淋巴压引起的。因此，负压的引入能够增加经过髓质小管的滤液流量，并减少水和钠的重吸收。
在一些实施例中，可以对输尿管和/或肾盂的一些部分进行机械刺激，以补充或改善负压疗效。例如，可启动设置在输尿管导管的远部中的机械刺激装置，例如线性执行器和用于提供例如振动波的其他已知装置。虽然不希望受到理论的约束，但认为这种刺激能够通过例如刺激神经和/或促动与输尿管和/或肾盂相关的蠕动肌肉的方式影响相邻组织。刺激神经和促动肌肉可能引起周围组织和器官中的压力梯度或压力水平的变化，这可有助于或(在某些情况下)增强负压疗效。在一些实施例中，机械刺激可包括脉动刺激。在其他实施例中，当通过输尿管导管引入负压时，可连续提供低水平的机械刺激。在其他实施例中，输尿管导管的充气部分可通过脉动的方式充气和收缩，以刺激邻近的神经和肌肉组织，其致动方式类似于本文所述的机械刺激装置。
由于所引入的负压，如框628所示，尿液通过导管的引流管腔吸入到其远端的多个排液端口处的导管中，并被吸入到液体收集容器中进行处理。当尿液吸入到收集容器中时，在框630处，设置在液体收集系统中的传感器可提供大量的关于尿液的测量值，可用于评估收集的尿液量以及关于患者的身体状况及其尿液成分的信息。在一些实施例中，如框632所示，由与泵和/或另一患者监测设备相关联的处理器来处理传感器获得的信息，并且在框634处经由相关联的反馈装置的视觉显示器显示给用户。
示例性液体收集系统：
在描述了示例性尿液收集组件以及用于将这样的组件定位在患者体内的方法之后，参见图19，现在将描述用于在患者的输尿管和/或肾脏中引入负压的系统700。系统700可包括上述输尿管导管、膀胱导管或尿液收集组件100。如图19所示，组件100的输尿管导管112、114和/或膀胱导管116连接至一个或多个液体收集容器712，用于收集从肾盂和/或膀胱中抽出的尿液。在一些实施例中，膀胱导管116和输尿管导管112、114连接至不同的液体收集容器712。连接至输尿管导管112、114的液体收集容器712可以与外部的流体泵710呈流体连通，以通过输尿管导管112、114在输尿管和肾脏中引入负压。如本文所述，可提供这种负压，以克服间质压并在肾脏或肾单位中形成尿液。在一些实施例中，液体收集容器712与泵710之间的连接可用到液体锁或液体屏障，以防止在偶然的治疗性或非治疗性压力变化的情况下空气进入到肾盂或肾脏中。例如，液体容器的流入和流出端口可位于容器中的液位以下。因此，可防止空气通过液体容器712的流入或流出端口进入到医疗管或导管中。如前所述，在液体收集容器712与泵710之间延伸的管的外部部分可包括一个或多个过滤器，以防止尿液和/或微粒进入到泵710中。
如图19所示，系统700还包括控制器714，例如微处理器，其电耦合至泵710并且具有计算机可读存储器716或者与计算机可读存储器716相关联。在一些实施例中，存储器716包括指令，这些指令在被执行时可以使控制器714从位于组件100的一些部分上的或与之相关联的传感器174接收信息。可基于来自传感器174的信息来确定患者的状况信息。也可使用来自传感器174的信息来确定和采用泵710的操作参数。
在一些实施例中，将控制器714并入与泵710通信的单独的远程电子设备中，例如专用电子设备、计算机、平板电脑或智能电话。或者，可将控制器714安装在泵710中，控制器714例如可控制用于手动操作泵710的用户界面以及可控制例如用于接收和处理来自传感器174的信息的系统功能。
控制器714被配置成从一个或多个传感器174接收信息并且将该信息存储在相关联的计算机可读存储器716中。例如，控制器714可被配置成以预定速率(例如每秒一次)从传感器174接收信息，并基于所接收的信息来确定电导率。在一些实施例中，用于计算电导率的算法还可能用到其他传感器测量值，例如尿液温度，以获得更可靠的电导率测定结果。
控制器714还可用于计算患者的身体统计结果或诊断指标，用以表明患者状况随时间的变化情况。例如，系统700可用于确定钠的排出总量。钠的排出总量例如可基于一段时间内流速与电导率的组合。
继续参见图19，系统700还可包括用于向用户提供信息的反馈装置720，例如视觉显示器或音频系统。在一些实施例中，反馈装置720可以与泵710形成为一体。或者，反馈装置720可以是单独的专用或多用途电子设备，例如计算机、手提电脑、平板电脑、智能电话或其他手持电子设备。反馈装置720被配置成从控制器714接收计算出的或确定的测量结果，并且将所接收的信息呈现给用户。例如，反馈装置720可用于显示引入到尿路中的当前负压(单位为mmHg)。在其他实施例中，反馈装置720可用于显示尿液的当前流速、温度、尿液的当前电导率(单位为mS/m)、在该过程中产生的总尿量、在该过程中排出的总钠量、其他身体参数，或其任何组合。
在一些实施例中，反馈装置720还包括允许用户控制泵710的操作的用户界面模块或组件。例如，用户可通过用户界面启动或关停泵710。用户还可以调节泵710引入的压力，以实现更大量或更高速率的排钠和排液。
可选地，反馈装置720和/或泵710还包括数据发送器722，用于将信息从装置720和/或泵710发送到其他电子设备或计算机网络。数据发送器722可利用短程或远程数据通信协议。短程数据传输协议的一实施例是远程数据传输网络例如包括Wi-Fi或蜂窝网络。数据发送器722可以将信息发送给患者的医护人员，以将患者的当前状况告知医护人员。或者或另外，信息例如可以从数据发送器722发送至现有的数据库或信息存储位置，以将记录的信息例如输入到患者的电子健康记录(EHR)中。
继续参见图19，在一些实施例中，除了尿液传感器174之外，系统700还包括一个或多个患者监测传感器724。患者监测传感器724可包括侵入性和非侵入性传感器，用于测量有关患者的尿液成分(如上文详述)、血液成分(例如，血细胞比容比、分析物浓度、蛋白质浓度、肌酐浓度)和/或血流量(例如，血压、血流速度)的信息。血细胞比容是红细胞体积与血液总体积之比。正常的血细胞比容为约25％至40％，优选为约35％和40％(例如，按体积计为35％至40％的红细胞和60％至65％的血浆)。
非侵入性患者监测传感器724可包括脉搏血氧传感器、血压传感器、心率传感器和呼吸传感器(例如，二氧化碳传感器)。侵入性患者监测传感器724可包括侵入性血压传感器、葡萄糖传感器、血流速度传感器、血红蛋白传感器、血细胞比容传感器、蛋白质传感器、肌酐传感器等传感器。在另外的实施例中，传感器可以与体外血液系统或电路相关联，并且用于测量在体外系统的管道中流动的血液的参数。例如，分析物传感器(例如电容传感器或光学光谱传感器)可以与体外血液系统的管道相关联，以测量患者的血液流过管道时的参数值。患者监测传感器724可以与泵710和/或控制器714进行有线或无线通信。
在一些实施例中，控制器714可基于从尿液分析物传感器174和/或患者监测传感器724(例如血液监测传感器)获得的信息使泵710为患者提供治疗。例如，可基于患者的血液血细胞比容比、血液蛋白浓度、肌酐浓度、排尿量、尿蛋白浓度(例如白蛋白)和其他参数的变化来调整泵710的操作参数。例如，控制器714可被配置成从患者监测传感器724和/或分析物传感器174接收关于患者的血液血细胞比容比或肌酐浓度的信息。控制器714可被配置成基于血液和/或尿液的测量值来调整泵710的操作参数。在其他实施例中，可以从定期由患者体内获得的血样中测量血细胞比容比。可以将这些测试结果手动或自动地提供给控制器714进行处理和分析。
如本文所述，可以将患者的血细胞比容测量值与一般人群的预定阈值或临床上可接受的值进行比较。通常，女性的血细胞比容水平低于男性。在其他实施例中，可以将测得的血细胞比容值与在外科手术前获得的患者基线值进行比较。当测得的血细胞比容值增加到可接受的范围内时，可关闭泵710，从而停止在输尿管或肾脏中引入负压。类似地，可基于所测量的参数值来调整负压强度。例如，随着患者的测量参数逐渐接近可接受的范围，可降低在输尿管和肾脏中引入的负压强度。相反，如果识别出不期望的趋势(例如，血细胞比容值、排尿率和/或肌酐清除率下降)，则可增加负压强度，以产生积极的生理结果。例如，泵710可被配置成首先提供低水平的负压(例如，约0.1mmHg至10mmHg)。然后可逐渐增加负压，直到观察到患者的肌酐水平呈阳性趋势时为止。不过，泵710提供的负压通常不会超过约50mmHg。
参见图20A、20B，其中示出了与所述系统一起使用的示例性泵710。在一些实施例中，泵710是一种微型泵，其被配置成从导管112、114中抽吸液体(例如，如图1所示)，且其灵敏度或精度为约10mmHg或更低。理想的是，泵710能够长时间(例如，每天约8h至约24h，持续一(1)天至约30天或更长时间)提供流量为0.05mL/min至3mL/min的尿液。当流量为0.2mL/min时，预计系统700每天收集约300mL尿液。泵710可被配置成在患者的膀胱中引入负压，该负压的范围为约0.1mmHg至50mmHg，或者约5mmHg至约20mmHg(在泵710处的表压)。例如，由Langer公司制造的微型泵(型号BT100-2J)可以与本发明的系统700一起使用。为此也可使用隔膜泵以及其他类型的商用泵。也可将蠕动泵与系统700一起使用。在其他实施例中，可使用活塞泵、真空瓶或手动真空源来引入负压。在其他实施例中，该系统可通过真空调节器连接至壁面抽吸源(如在医院中可用的壁面抽吸源)，以将负压降至治疗上适当的水平。
在一些实施例中，泵710被配置成长时间使用，因此能够保持长时间的精确抽吸，例如每天约8h至约24h，或者1天至约30天或更长时间。此外，在一些实施例中，泵710被配置成手动操作，并且在这种情况下其具有允许用户设置期望吸入值的控制面板718。泵710还可具有控制器或处理器，其可以是操作系统700时用到的相同控制器，或者可以是专用于泵710的操作的单独处理器。在任一情况下，所述处理器被配置成既能够接收指令来手动操作泵710，又能够根据预定的操作参数来自动操作泵710。或者或另外，处理器可基于从与导管相关联的多个传感器接收到的反馈信息来控制泵710的操作。
在一些实施例中，处理器被配置成使泵710间歇地工作。例如，泵710可被配置成发出负压脉冲，并在随后的时段中不引入负压。在其它实施例中，泵710可被配置成交替地引入负压和正压，以产生交替的抽吸和泵送作用。例如，可提供约0.1mmHg至20mmHg(优选约5mmHg至20mmHg)的正压，然后提供约0.1mmHg至50mmHg的负压。
从血液稀释患者的体内去除多余液体的治疗
根据本发明的另一方面，提供了一种通过血液稀释从患者体内去除多余液体的方法。在一些实施例中，血液稀释可以指血浆相对于红细胞的体积增加和/或血液循环中红细胞的浓度降低(如当患者获得过量的液体时可能发生的那样)。该方法可涉及测量和/或监测患者的血细胞比容水平，以确定何时已经适当完成了血液稀释。低的血细胞比容水平是一种常见的术后或创伤后状况，其可导致不良的治疗结果。因此，血液稀释管理和确认血细胞比容水平恢复正常是手术期间和术后患者护理的理想治疗结果。
图24示出了使用本文所述的设备和系统从患者体内除去过多液体的步骤。如图24所示，该疗法包括在患者的输尿管和/或肾脏内部署尿路导管(例如输尿管导管)，以使尿液从输尿管和/或肾脏中流出，如框910所示。可放置导管，以避免堵塞输尿管和/或肾脏。在一些实施例中，导管的液体收集部分可位于患者肾脏的肾盂中。在一些实施例中，输尿管导管可放置在患者的每个肾中。在其他实施例中，可以将尿液收集导管放置在膀胱或输尿管中。在一些实施例中，输尿管导管包括一个或多个本文所述的任何定位部。例如，输尿管导管可包括限定了引流管腔的管，所述引流管腔包括螺旋状定位部和多个排液端口。在其他实施例中，导管可包括充气定位部(例如，气囊导管)、漏斗形液体收集和定位部或尾纤盘管。
如框912所示，该方法还包括通过导管在输尿管和/或肾脏中引入负压，以诱导肾脏中尿液的产生并从患者体内取出尿液。理想的是，保持足够长时间的负压，以在临床上显著降低患者的血肌酐水平。
可保持负压达预定的时长。例如，可指示用户在手术期间或在根据患者的生理特征选择的时段内操作泵。在其他实施例中，可监测病人的状况，以确定何时已提供了足够的治疗。例如，如框914所示，该方法还可包括监测患者，以确定何时可停止在患者的输尿管和/或肾脏中引入负压。在一优选的非限制性实施例中，测量患者的血细胞比容水平。例如，可使用患者监测设备来定期获取血细胞比容值。在其他实施例中，可定期抽取血样，以直接测量血细胞比容。在一些实施例中，还可监测从体内通过导管排出的尿液的浓度和/或体积，以确定肾脏产生尿液的速率。类似地，可监测排出的尿量，以确定患者的蛋白浓度和/或肌酐清除率。尿液中肌酐和蛋白质浓度的降低可能表明稀释过度和/或肾功能低下。可以将测量值与预定阈值进行比较，以评估负压疗法是否正在改善患者的状况，以及是否应该更改或中止。例如，如本文所述，患者血细胞比容的期望范围可以为25％至40％。在其他优选的非限制性实施例中，如本文所述，可测量患者的体重并将其与干体重进行比较。患者体重测量值的变化表明正在从体内排出液体。因此，恢复到干体重表示血液稀释已得到适当的控制，患者的血液没有被过度稀释。
如框916所示，当确定为阳性结果时，用户可以使泵停止提供负压治疗。类似地，可监测患者的血液参数，以评估引入到患者肾脏中的负压的有效性。例如，可以将电容传感器或分析物传感器布置成与体外血液管理系统的管道呈流体连通。该传感器可用于测量有关血液蛋白、氧气、肌酐和/或血细胞比容水平的信息。可以连续地或定期地测量所需的血液参数值，并将其与各种阈值或临床上可接受的值进行比较。可继续在患者的肾脏或输尿管中引入负压，直到测得的参数值在临床上可接受的范围内。如框916所示，一旦测量值在阈值或临床上可接受的范围内，即可停止引入负压。
使用液体复苏程序对患者进行的治疗
根据本发明的另一方面，提供了一种通过从患者体内去除过多液体来为正在接受液体复苏治疗(例如冠状动脉搭桥术)的患者去除过多液体的方法。在液体复苏过程中，通过适当的液体输送过程(如静脉滴注)将诸如生理盐水和/或淀粉溶液之类的溶液引入到患者的血液中。例如，在一些手术过程中，可以为患者提供摄入量为每日正常摄入量的5至10倍的液体。可进行液体置换或液体复苏，以补充因出汗、出血、脱水等过程而流失的液体。可以在进行冠状动脉搭桥术等手术的情况下进行液体复苏，以帮助将患者的液体平衡和血压维持在适当的水平。急性肾损伤(AKI)是冠状动脉搭桥术的已知并发症。AKI与住院时间延长以及发病率和死亡率升高相关，即使对于没有发展为肾衰竭的患者也是如此。参见Kim等人，Relationship between a perioperative intravenous fluid administrationstrategy and acute kidney injury following off-pump coronary artery bypasssurgery:an observational study,Critical Care 19:350(1995)。将液体引入到血液中还会降低血细胞比容水平，这已被证明会进一步增加死亡率和发病率。研究还表明，向患者体内注入生理盐水可能会降低肾功能和/或抑制自然体液管理过程。因此，适当监测和控制肾功能可改善结果，特别是可减少AKI的术后病例。
图25示出了一种使用液体复苏程序治疗患者的方法。如框1010所示，该方法包括在患者的输尿管和/或肾脏中部署输尿管导管，以使输尿管和/或肾脏的堵塞不会阻止尿液从输尿管和/或肾脏流出。例如，导管的液体收集部分可位于肾盂中。在其他实施例中，导管可部署在膀胱或输尿管中。导管可包括本文所述的一个或多个输尿管导管。例如，输尿管导管可包括限定了引流管腔的管，所述引流管腔包括螺旋状定位部和多个排液端口。在其他实施例中，导管可包括充气定位部(例如，气囊导管)或尾纤盘管。
如框1012所示，可选地，膀胱导管也可部署在患者的膀胱中。例如，膀胱导管可被定位成将尿道口密封，以防止尿液从体内流经尿道。膀胱导管可包括用于将导管的远端固定在膀胱中的充气锚定件(例如，Foley导管)。如本文所述，也可使用盘管和螺旋的其他装置来适当定位膀胱导管。膀胱导管可被配置成在放置输尿管导管之前收集进入到患者膀胱中的尿液。膀胱导管还可收集流经输尿管导管的液体收集部分并进入到膀胱中的尿液。在一些实施例中，输尿管导管的近部可位于膀胱导管的引流管腔中。类似地，可使用用于定位输尿管导管的相同导丝将膀胱导管推进到膀胱中。在一些实施例中，可通过膀胱导管的引流管腔在膀胱中引入负压。在其他实施例中，可以仅在到输尿管导管中引入负压。在这种情况下，膀胱导管通过重力进行排液。
如框1014所示，在部署了输尿管导管后，通过输尿管导管在输尿管和/或肾脏中引入负压。例如，可保持足够时间的负压，以抽取出尿液，该尿液包含在液体复苏过程中提供给患者的一部分液体。如本文所述，可通过连接至导管的近端或近端口的外部泵来引入负压。可根据患者的治疗要求使泵连续或定期运转。在某些情况下，可以使泵交替地引入负压和正压。
可保持负压达预定的时长。例如，可指示用户在手术期间或在根据患者的生理特征所选择的时段内操作泵。在其他实施例中，可监测患者的状况，以确定何时已经从患者体内抽取出了足量的液体。例如，如框1016所示，可收集从体内排出的液体，并且可监测所获得的液体的总体积。在这种情况下，泵可继续工作，直到从输尿管和/或膀胱导管中收集了预定的液量。预定的液量例如可以是基于手术之前和期间提供给患者的液量。如框1018所示，当收集的液体总量超过预定的液量时，停止在输尿管和/或肾脏中引入负压。
在其他实施例中，可基于测得的患者的生理参数(例如测得的肌酐清除率、血肌酐水平或血细胞比容比)确定泵的运转。例如，如框1020所示，可通过与导管和/或泵相关联的一个或多个传感器来分析从患者体内收集的尿液。传感器可以是电容传感器、分析物传感器、光学传感器或用于测量尿液分析物浓度的类似设备。类似地，如框1022所示，可基于从上述患者监测传感器获得的信息来分析患者的血肌酐或血细胞比容水平。例如，可以将电容传感器放置在现有的体外血液系统中。可分析由电容传感器获得的信息，以确定患者的血细胞比容比。可以将测得的血细胞比容比与某些预期的或治疗上可接受的值进行比较。泵可继续在患者的输尿管和/或肾脏中引入负压，直到获得的测量值在治疗上可接受的范围内。一旦获得治疗上可接受的值，即可停止引入负压，如框1018所示。
在其他实施例中，如框2024所示，可测量患者体重，以评估通过负压疗法是否已从患者体内去除了液体。例如，可以将患者的测量体重(包括在液体复苏过程中引入的液体)与患者的干体重进行比较。如本文所用，干体重定义为当患者未被过度稀释时测得的正常体重。例如，不具有以下一种或多种症状且呼吸舒适的患者可能不具有过多的液体：血压升高，头晕或抽筋，腿、脚、手臂、手或眼睛周围肿胀。当患者没有这些症状时测得的体重可以是干体重。可定期测量患者的体重，直到测得的体重接近干体重为止。如框1018所示，当测得的重量接近时(例如，在干体重的5％至10％之间)，可停止引入负压。
实验实施例：
在农场猪的肾盂内引入负压，以评估负压疗法对肾脏中肾淤血的影响。这些研究的目的是为了探明在猪肾淤血模型中在肾盂内引入负压是否会显著增加尿量。在实施例1中，通常在栓子切除术或支气管镜检查应用中使用的儿科Fogarty导管在猪模型中仅用于证明在肾盂内引入负压的原理。不建议在临床环境中在人体内使用Fogarty导管，以避免对尿路组织造成损伤。在实施例2中使用了如图2A、2B所示的输尿管导管112，其具有用于将导管的远部安装或固定在肾盂或肾脏中的螺旋定位部。
实施例1
方法
以四头农场猪800为研究对象，以评估负压疗法对肾脏中肾淤血的影响。如图21所示，将儿科Fogarty导管812、814插入到四头猪800的每个肾802、804的肾盂区820、821中。将扩张气囊充气到一定的尺寸，使其足以密封肾盂并固定其在肾盂内的位置，从而将导管812、814部署在肾盂区内。导管812、814从肾盂802、804延伸穿过膀胱810和尿道816，并延伸至猪体外的液体收集容器。
收集两只动物在15min时间内排出的尿液，以建立排尿量和排尿率的基线。分别测量了右肾802和左肾804的尿量，发现两者差异很大。同时还测定了肌酐清除率值。
通过在肾静脉流出口正上方使用充气气囊导管850部分地堵塞下腔静脉(IVC)，在动物800的右肾802和左肾804中引起肾淤血(例如，肾静脉中的淤血或血流量减少)。采用压力传感器测量IVC压力。正常的IVC压力为1-4mmHg。通过将导管850的气囊充气至IVC直径的大约四分之三，将IVC压力升高至15-25mmHg。使气囊充气至IVC直径的大约四分之三会导致尿量减少50％至85％。完全堵塞会使IVC压力超过28mmHg，并且与尿量至少减少95％有关。
每只动物800的一个肾未经治疗，用作对照(“对照肾802”)。从对照肾延伸的输尿管导管812连接至液体收集容器819，用于确定液体水平。使用与输尿管导管814连接的负压源(例如，治疗泵818与设计用于更精确地控制低负压值的调节器结合)所引入的负压对每只动物的一个肾(“治疗肾804”)进行负压治疗。泵818是由Cole-Parmer Instrument公司制造的Air Cadet真空泵(型号为EW-07530-85)。泵818与调节器串联。该调节器是由AirtrolComponents公司生产的V-800系列微型精密真空调节器-1/8NPT端口(型号为V-800-10-W/K)。
根据以下方案，泵818被致动，以在治疗肾的肾盂820、821内引入负压。首先，研究了在正常状态下负压的影响(例如，未使IVC气囊充气)。分别引入四种不同的压力水平(-2、-10、-15和-20mmHg)达15min，并且测定尿液产生率和肌酐清除率。在调节器上控制和确定压力水平。在-20mmHg治疗后，将IVC气囊充气以使压力升高15-20mmHg。引入相同的四个负压水平。获得淤血对照肾802和治疗肾804的排尿率和肌酐清除率。通过部分堵塞IVC达90min使动物800淤血。在90min的淤血期内，治疗时间为60min。
在收集尿量和肌酐清除率数据后，对一只动物的肾脏进行大体检查，然后将其固定在10％的中性福尔马林缓冲液中。大体检查后，获取组织切片，进行检查，并拍摄切片的放大图像。使用直立的Olympus BX41光学显微镜检查切片，并使用Olympus DP25数码相机拍摄图像。具体地，在低放大倍率(20倍原始放大倍率)和高放大倍率(100倍原始放大倍率)下获得采样组织的显微图像。对获得的图像进行组织学评价。评估的目的是从组织学角度检查组织，并对所获得的样本的淤血和肾小管变性状况进行定性表征。
还对获得的肾组织玻片进行了表面映射分析。具体地，将样本染色并进行分析，以评估治疗肾和未治疗肾的肾小管大小的差异。使用图像处理技术计算了染色图像中具有不同颜色的像素的数量和/或相对百分比。计算出的测量数据用于确定不同解剖结构的体积。
结果
尿量和肌酐清除率
排尿率变化很大。在研究过程中观察到了三种排尿率的变化来源。个体间和血流动力学的可变性是本领域已知的预期可变性来源。在本文讨论的实验中，基于所认为的先前未知的信息和信念，确定了尿量变化的第三种来源，即对侧个体内尿量的变化。
一个肾的基线排尿率为0.79mL/min，另一个肾的基线排尿率为1.07mL/min(例如，相差26％)。排尿率是指从每只动物的排尿率计算出来的平均值。
当通过使IVC气囊充气而引起淤血时，治疗肾的排尿率从0.79mL/min降至0.12mL/min(占基线的15.2％)。相比之下，淤血期间对照肾的排尿率从1.07mL/min降至0.09mL/min(占基线的8.4％)。基于排尿率，根据以下等式计算出治疗肾相比于对照肾的排尿率的相对增加：
(治疗治疗肾/基线治疗肾)/(治疗对照肾/基线对照肾)＝相对增加
(0.12mL/min/0.79mL/min)/(0.09mL/min/1.07mL/min)
＝180.6％
因此，与对照肾相比，治疗肾的排尿率相对增加了180.6％。这一结果表明，与治疗侧相比，对照侧淤血导致的产尿量的下降幅度更大。将结果显示为尿量的相对百分比差异，以适应肾脏之间尿量的差异。
图22示出了其中一只动物的基线、淤血和治疗部位的肌酐清除率测量结果。
大体检查和组织学评价
根据对对照肾(右肾)和治疗肾(左肾)所作的大体检查，确定了对照肾呈均匀的深红棕色，这意味着对照肾与治疗肾相比淤血更多。对放大后的切片图像所作的定性评估也表明，对照肾与治疗肾相比淤血程度更高。具体地，如表1所示，与对照肾相比，治疗肾表现出较低程度的淤血和肾小管变性。使用以下定性量表来评估所获得的载玻片。
淤血
肾小管变性
表1
列表结果
如表1所示，治疗肾(左肾)仅表现出轻度的淤血和肾小管变性。相反，对照肾(右肾)表现出中度的淤血和肾小管变性。这些结果是通过分析下述载玻片获得的。
图23A、23B是动物的左肾(经负压治疗)的低、高放大倍率显微照片。根据组织学检查，如箭头所示，确定了皮质髓质交界处的血管轻度淤血。如图23B所示，已识别出具有透明管型的单个肾小管(由星号标识)。
图23C、23D是对照肾(右肾)的低、高分辨率显微照片。根据组织学检查，确定了皮质髓质交界处的血管中度淤血，如图23C中的箭头所示。如图23D所示，组织样本中存在几个具有透明管型的肾小管(如图中星号所示)。大量透明管型的存在是缺氧的证据。
表面映射分析的结果如下。经测定，治疗肾在肾小囊腔中的液量高出1.5倍，在肾小管腔中的液量高出2倍。肾小囊腔和肾小管腔中液量的增加对应于尿量的增加。另外，经测定，治疗肾与对照肾相比毛细血管血容量小5倍。治疗肾的体积增加似乎是由以下原因造成的：(1)与对照肾相比，单个毛细血管的尺寸减小；(2)与对照肾相比，治疗肾中没有可见红细胞的毛细血管数量增加，这是治疗器官中淤血减少的一个指标。
总结
这些结果表明，与治疗肾相比，对照肾有更多的淤血和更多的腔内透明管型，这些管型代表了富含蛋白质的腔内物质。因此，治疗肾表现出较低程度的肾功能丧失。虽然不希望受到理论的束缚，但认为随着肾脏出现严重的淤血，器官的低氧血症会随之而来。低氧血症干扰器官内的氧化磷酸化作用(例如，ATP产生)。ATP的损失和/或ATP产量的下降会抑制蛋白质的主动转运，从而导致腔内蛋白质的含量增加，其结果表现为透明管型。腔内透明管型肾小管的数量与肾功能丧失的程度相关。因此，认为被治疗的左肾中肾小管的数量减少具有生理学上的意义。虽然不希望受到理论的束缚，但认为这些结果表明，通过在插入肾盂的导管中引入负压以促进尿液排出，可预防或抑制对肾脏的损伤。
实施例2
方法
对四(4)只农场猪(A、B、C、D)进行了镇静和麻醉处理。在整个实验过程中对每头猪的生命体征进行了监测，并在研究的每30min阶段结束时测量心输出量。输尿管导管(例如，如图2A、2B所示的输尿管导管112)分别部署在每头猪的肾脏的肾盂区内。部署的导管是外径为(2.0±0.1)mm的6Fr导管。该导管的长度为(54±2)cm，且不包括远定位部。定位部的长度为(16±2)mm。如图2A、2B中的导管112所示，定位部包括两个全盘管和一个近端半盘管。全盘管的外径为(18±2)mm，如图2A、2B中的线D1所示。半盘管的直径D2约为14mm。输尿管导管的定位部包括六个排液孔，以及在导尿管远端的附加孔。每个排液孔的直径为(0.83±0.01)mm。相邻排液孔132之间的距离，特别是当盘管被拉直时排液孔132之间的线性距离为(22.5±2.5)mm。
输尿管导管从猪的肾盂延伸，穿过膀胱和尿道，并延伸至每头猪的外部体液收集容器。放置好输尿管导管后，将用于测量IVC压力的压力传感器放置在IVC中远离肾静脉的地方。使充气气囊导管—特别是由纽约州Hopkinton市NuMED公司制造的经皮气囊导管(直径为30mm，长度为5cm)—在IVC中靠近肾静脉的位置扩张。然后，将热稀释导管—特别是由加利福尼亚州Irvine市Edwards Lifesciences公司制造的Swan-Ganz热稀释肺动脉导管—放置在肺动脉中，以测量心输出量。
最初，测量基线尿量达30min，并收集血液和尿液样本进行生化分析。在30min的基线期之后，将气囊导管充气，以使IVC压力从1-4mmHg的基线压力升高至约20mmHg(±5mmHg)的高淤血压力。然后收集淤血基线达30min，并进行相应的血液和尿液分析。
在淤血期结束时，维持较高的IVC淤血压力，并为猪A、C进行了负压利尿治疗。具体地，使用泵通过输尿管导管在猪A、C体内引入-25mmHg的负压进行治疗。如之前实施例所述，该泵是由Cole-Parmer Instrument公司制造的Air Cadet真空泵(型号为EW-07530-85)。泵与调节器串联。该调节器是由Airtrol Components公司生产的V-800系列微型精密真空调节器-1/8NPT端口(型号为V-800-10-W/K)。在提供治疗的同时，观察猪120min。在治疗期间，每30min采集一次血液和尿液。将两头猪(B、D)作为淤血对照(例如，未通过输尿管导管在肾盂内引入负压)，这意味着这两头猪(B、D)未接受过负压利尿治疗。
收集在120min治疗期间的尿量和肌酐清除率数据，然后处死动物，并对每只动物的肾脏进行大体检查。大体检查后，获取组织切片进行检查，并拍摄切片的放大图像。
结果
在表2中给出了在基线、淤血和治疗期间采集的测量数据。具体地，在每个时段均获得了尿量、血清肌酐和尿肌酐的测量值。这些值可用于计算肌酐清除率，如下所示：
另外，从在每个时段获得的血清样本中测得与中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(NGAL)值，并且从在每个时段获得的尿液样本中测得肾损伤分子1(KIM-1)值。表2还列出了通过对获得的组织学切片进行回顾而确定的定性组织学发现。
表2
数据是原始值(基线百分比)
*未测量
**与苯肾上腺素混淆
动物A：该动物体重为50.6kg，基线排尿率为3.01mL/min，基线血肌酐为0.8mg/dl，测得的CrCl为261mL/min。值得注意的是，与其他所研究的动物相比，这些测量值除血清肌酐外都异常高。淤血与排尿率(0.06mL/min)下降98％和CrCl(1.0mL/min)下降超过99％有关。通过在输尿管导管中引入负压进行的治疗与尿量和CrCl分别为基线值的17％和12％相关，也与分别为淤血值的9倍和超过10倍相关。NGAL水平在整个实验过程中都发生了变化，其范围从淤血期间基线的68％至治疗90min后基线的258％。最终值为基线的130％。在最后三个收集期，在基线评估后的前两个30min窗口期中，在分别增加到基线值的68倍、52倍和63倍之前，KIM-1水平分别为基线的6倍和4倍。2h血清肌酐为1.3mg/dl。组织学检查显示，通过毛细血管腔内的血容量测量得到的总淤血水平为2.4％。组织学检查还发现一些肾小管具有腔内透明管型和某种程度的肾小管上皮变性，这一发现与细胞损伤一致。
动物B：该动物体重为50.2kg，基线排尿率为2.62mL/min，测得的CrCl为172mL/min(也高于预期)。淤血与排尿率(0.5mL/min)下降80％和CrCl(30mL/min)下降83％有关。在淤血50min时(淤血基线期后20min)，动物的平均动脉压和呼吸频率突然下降，然后出现心动过速。麻醉师施用了一剂苯肾上腺素(75mg)，以避免心源性休克。当麻醉过程中血压降至安全水平以下时，可使用苯肾上腺素进行静脉注射。但是，由于该实验正在测试淤血对肾脏生理的影响，因此施用苯肾上腺素会混淆实验的其余部分。
动物C：该动物体重为39.8kg，基线排尿率为0.47mL/min，基线血肌酐为3.2mg/dl，测得的CrCl为5.4mL/min。淤血与排尿率(0.12mL/min)下降75％和CrCl(1.6mL/min)下降79％有关。结果表明，基线NGAL水平高于正常上限(ULN)的5倍。通过输尿管导管对肾盂进行负压治疗与尿量正常化(基线的101％)和CrCl(18.2mL/min)改善341％相关。NGAL水平在整个实验过程中都发生了变化，其范围从淤血时基线的84％至30-90min时基线的47％至84％。最终值为基线的115％。KIM-1的水平在淤血的前30min内从基线下降了40％，然后在其余的30min窗口期内分别增加到基线值的8.7倍、6.7倍、6.6倍和8倍。2h时的血清肌酐水平为3.1mg/dl。组织学检查显示，通过毛细血管腔内的血容量测量得到的总淤血水平为0.9％。注意到肾小管在组织学上是正常的。
动物D：该动物体重为38.2kg，基线排尿率为0.98mL/min，基线血肌酐为1.0mg/dl，测得的CrCl为46.8mL/min。淤血与排尿率(0.24mL/min)下降75％和CrCl(16.2mL/min)下降65％有关。持续的淤血与尿量减少66％至91％和CrCl减少89％至71％有关。NGAL的水平在整个实验过程中都发生了变化，其范围从淤血期间基线的127％至最终值为基线的209％。在最后三个30min期间，在基线评估后的前两个30min窗口期中，在增加到基线值的190倍、219倍和201倍之前，KIM-1水平保持在基线的1倍至2倍之间。2h血清肌酐水平为1.7mg/dl。组织学检查显示，总的淤血水平比在治疗动物(A、C)的组织样本中观察到的高2.44倍，而平均毛细血管尺寸比在两只治疗动物中的任一只观察到的大2.33倍。组织学评估还发现一些肾小管具有腔内透明管型和肾小管上皮变性，表明存在实质性细胞损伤。
总结
虽然不希望受到理论的约束，但认为采集到的数据支持以下假设：静脉淤血对肾功能产生生理上的显著影响。特别地，观察到肾静脉压升高在几秒钟内就使尿量减少了75％至98％。就损伤的程度和持续时间而言，肾小管损伤的生物标志物升高与组织学损伤之间的关联性与所产生的静脉淤血程度一致。
这些数据似乎也支持以下假设：静脉淤血通过改变间质压来降低髓质肾单位的过滤梯度。这种变化似乎直接导致了髓质肾单位内的缺氧和细胞损伤。虽然这个模型没有模拟AKI的临床情况，但它确实提供了对机械性持续损伤的认识。
这些数据似乎也支持以下假设：在静脉淤血模型中，通过输尿管导管在肾盂内引入负压可增加尿量。特别地，负压治疗与尿量和肌酐清除率的增加有关，这将在临床上具有重要意义。还观察到在生理学上有意义的髓质毛细血管体积的减小和肾小管损伤的生物标志物的小幅度升高。因此，似乎通过增加排尿率和降低髓质肾单位内的间质压，可使用负压疗法来直接减少淤血。尽管不希望受到理论的束缚，但通过减少淤血可得出结论，负压疗法在静脉淤血介导的AKI中减轻了缺氧程度及其在肾脏内的下游效应。
实验结果似乎支持以下假设：无论是压力大小还是持续时间，淤血程度都与观察到的细胞损伤程度有关。具体地，观察到尿量减少程度与组织学损伤之间有关联。例如，尿量减少了98％的治疗猪A所遭受的损伤要大于尿量减少了75％的治疗猪C。不出所料，对照猪D在2.5h内在没有治疗的情况下尿量减少了75％，表现出最大的组织学损伤。这些发现与人类数据大体一致，表明随着静脉淤血的增加，AKI发病的风险增大。例如参见Legrand，M.等人，Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injuryin critically ill patients:a retrospective observational study.Critical Care17:R278-86,2013。
实施例3
方法
为了评估负压疗法对血液稀释的作用，在农场猪的肾盂内引入负压。这些研究的目的是为了探明在液体复苏的猪模型中，向肾盂内输送负压是否会显著增加尿量。
用氯胺酮、咪达唑仑、异氟烷和异丙酚对两头猪进行了镇静和麻醉处理。用本文所述的输尿管导管和负压疗法治疗了一只动物(#6543)。另一只接受了Foley型膀胱导管，作为对照(#6566)。放置导管后，将这些动物转移到吊索上并监测达24h。
在24h的随访期间，在两只动物中不断注入生理盐水(125mL/h)以引起液体超载。以15min的间隔测量排尿量达24h。每隔4h采集血液和尿液样本。如图21所示，设置治疗泵818，以使用–45mmHg(±2mmHg)的压力在两个肾的肾盂820、821(图21所示)内引入负压。
结果
两只动物在24h内均接受了7L的生理盐水。治疗动物产生了4.22L的尿液，而对照动物产生了2.11L的尿液。在24h结束时，对照动物保留了7L给药中的4.94L，而治疗动物保留了7L给药中的2.81L。图26示出了血清白蛋白的变化。在24h内，治疗动物的血清白蛋白浓度下降了6％，而对照动物的血清白蛋白浓度下降了29％。
总结
尽管不希望受到理论的约束，但认为采集到的数据支持以下假设：液体超载会对肾功能产生临床上显著的影响，并因此引起血液稀释。特别地，观察到即使健康的肾脏也不能有效地去除大量的静脉注射生理盐水。由此产生的液体积聚会导致血液稀释。这些数据似乎也支持以下假设：进行负压利尿治疗可使液体超载的动物增加尿量，改善净液体平衡，并减少液体复苏对血液稀释发展的影响。
已参考各种实施例描述了本发明的前述实施例和实施方式。其他人在阅读和理解了前述实施例之后会进行修改和变更。因此，前述实施例不应被理解为限制了本发明。

Claims (16)

1.一种输尿管导管，包括：
引流管腔，该引流管腔的近部定位在患者的尿道和/或膀胱的至少一部分中，其远部定位在患者的肾脏和/或靠近肾脏的输尿管中；所述远部包括定位部，其用于固定所述引流管腔的所述远部的位置；所述定位部包括在定位部的侧壁上的至少两个开口，以允许液体流入所述引流管腔；所述定位部被配置为建立一个外周，在通过所述输尿管导管引入负压时，所述外周接触粘膜组织并防止粘膜组织堵塞所述至少两个开口；
其中，所述定位部包括靠近所述引流管腔的近部的近端和远离所述引流管腔的近部的远端，位于所述定位部的近端附近的一段长度的管上的开口的总面积小于位于所述定位部的远端附近的一段长度相近的管上的开口的总面积，并且当通过在输尿管导管中引入负压时，液体通过所述至少两个开口被吸入输尿管导管。
2.如权利要求1所述的一种输尿管导管，
其中所述定位部包括多个区段，每个区段在所述定位部的侧壁上具有一个或多个开口，以允许液体流入所述引流管腔；
其中所述多个区段中的第一区段的开口的总面积小于所述多个区段中的相邻第二区段的开口的总面积，且所述第二区段比所述第一区段更靠近所述引流管腔的远端。
3.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中每个开口的形状独立地选自圆形、三角形和矩形中的一个或多个。
4.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的所述近部没有开口。
5.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中所述引流管腔的近部被配置成延伸至患者的体外。
6.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中所述定位部包括盘管。
7.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中所述定位部包括：
至少一个具有第一直径的第一盘管；以及
至少一个具有第二直径的第二盘管，而且所述第一直径小于所述第二直径，所述第二盘管比所述第一盘管更靠近所述引流管腔的远端。
8.如权利要求 1所述的输尿管导管，其中所述定位部的侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面，其中所述开口设置在所述定位部的径向向内的侧面。
9.如权利要求2所述的输尿管导管，其中沿所述多个区段，所述引流管腔的所述侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面；其中，所述沿径向向内的侧面上的开口的总面积大于所述沿径向向外的侧面上的开口的总面积。
10.如权利要求 1或2所述的输尿管导管，其中所述定位部的侧壁包括沿径向向内的侧面和沿径向向外的侧面；其中，在所述沿径向向内的侧面上设置有一个或多个开口；其中，所述沿径向向外的侧面上没有开口。
11.如权利要求2所述的输尿管导管，其中所述区段的长度相等。
12.如权利要求2所述的输尿管导管，其中越靠近所述定位部的远端的区段所具有的所述一个或多个开口的总面积越大。
13.如权利要求2所述的输尿管导管，其中所述第二区段比所述第一区段具有更多的开口。
14.一种用于在患者的一部分尿路中引入负压的系统，该系统包括：
至少一个如权利要求1所述的输尿管导管；以及
与所述至少一个输尿管导管的所述引流管腔呈流体连通的负压源，该负压源被配置成在所述患者的一部分尿路中引入负压，以通过所述定位部的所述至少两个开口将液体吸入到所述引流管腔中。
15.如权利要求 14所述的系统，还包括：
一个或多个与所述引流管腔呈流体连通的与患者相关联的生理传感器，这些生理传感器用于提供代表所述负压源的控制器的至少一个物理参数的信息，并至少部分地基于从所述一个或多个传感器接收到的所述信息来调整所述负压源的操作参数，以升高或降低所述至少一个输尿管导管的所述引流管腔中的真空压力，以调节流过所述引流管腔的尿液的流量。
16.如权利要求 14所述的系统，包括第一输尿管导管和第二输尿管导管，所述第一输尿管导管放置在患者的第一肾和/或靠近第一肾的输尿管中，所述第二输尿管导管放置在所述患者的第二肾和/或靠近第二肾的输尿管中；
其中，所述负压源被配置成独立地在所述第一输尿管导管和所述第二输尿管导管中引入负压，从而使每个导管中的压力可以与另一导管中的压力相同或不同。
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