CN113350528A - 脂联素改造的胰岛细胞在改善或提高胰岛移植效果中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，特别涉及脂联素改造使胰岛细胞具有抗氧化和/或抗炎症的特性，及胰岛细胞脂联素改造在改善或提高同种胰岛移植效果中的应用。本发明在胰岛移植前对胰岛细胞进行脂联素改造，使其过表达脂联素，并具有抗氧化和抗炎症的特性，提高了同种胰岛移植的结果。在基因治疗的过程中，将胰岛细胞分解成单个细胞，大大提高了病毒的感染效率。基因治疗后，将单细胞重新被养成具有功能的细胞团，使胰岛功能得到了极大的保留。

Description

脂联素改造的胰岛细胞在改善或提高胰岛移植效果中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及脂联素改造在胰岛细胞抗氧化和/或 抗炎症中的应用，及胰岛细胞脂联素改造在改善或提高胰岛移植效果中的应 用。
背景技术
胰岛移植被认为是有望治疗1型糖尿病(T1DM)的方法。然而，移植手 术后短期内严重的胰岛数量和功能缺失限制了其广泛应用。即使在同种(自 体)胰岛移植这样没有免疫排斥的情况下，也有多达60％的植入胰岛被很快 的破坏，强调了非免疫因素对调控胰岛移植结果的关键作用。在移植后的早 期阶段，胰岛分离纯化及缺血-再灌注所引起的的活性氧自由基和炎症反应被 认为是造成移植早期胰岛损失的主要原因。因此，在胰岛移植前，对胰岛进 行一定的基因改造，使其具有抗氧化和抗炎的特性非常重要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了脂联素改造在胰岛细胞抗氧化和/或抗炎症中的 应用，及胰岛细胞脂联素改造在改善或提高同种胰岛移植效果中的应用。本 发明采用腺病毒介导的基因治疗系统，在胰岛移植前对胰岛细胞进行脂联素 基因改造，使其过表达脂联素并具有抗氧化和抗炎的特性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了脂联素在改善或提高胰岛移植效果中的应用。脂联素(Adiponectin)是一种由脂肪细胞产生和分泌的生物活性多肽。
本发明还提供了脂联素改造在胰岛细胞抗氧化和/或抗炎症中的应用
更重要的是，本发明还提供了胰岛细胞脂联素改造在改善或提高同种胰 岛移植效果中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述脂联素改造的胰岛细胞为胰岛素 细胞过表达脂联素。
在本发明的一些具体实施方案中，基于腺病毒介导。
本发明还提供了使胰岛细胞具有抗氧化和/或抗炎症的特性，改善或提高 同种胰岛移植效果的方法，包括如下步骤：
步骤1：制备分散的胰岛细胞；
步骤2：经腺病毒介导，取所述胰岛细胞经脂联素改造，获得脂联素改造 的胰岛细胞；
步骤3：取所述脂联素改造的胰岛细胞，清洗，培养，获得胰岛团。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤1中制备分散的胰岛细胞采用 0.25％的Trypsin-EDTA溶液处理。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤2中所述胰岛细胞经Ad-APN-GFP 处理。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中所述清洗为采用HBSS溶液 清洗2次。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中所述培养为将所述脂联素改 造的胰岛细胞以1×105/ml的细胞浓度接种于无粘性培养载体中，在 RPMI-1640培养基中培养4天，直至类胰岛团形成。
本发明在胰岛移植前对胰岛细胞进行脂联素改造，使其过表达脂联素， 并具有抗氧化和抗炎症的特性，提高了同种胰岛移植的结果。在基因治疗的 过程中，将胰岛细胞分解成单个细胞，大大提高了病毒的感染效率。基因治 疗后，将单细胞重新被养成具有功能的细胞团，是胰岛功能得到了极大的保 留。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实 施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示PAd-APN-GFP质粒信息；
图2示腺病毒介导的胰岛细胞APN基因转移；其中，A.腺病毒(Ad-GFP) 转染后72小时，对胰岛细胞的荧光成像分析，比例尺＝50μm；B.将胰岛细胞 用Ad-APN-GFP(Ad-APN)及其对照Ad-GFP转染后的指定时间，qPCR分析胰 岛细胞中APN的mRNA表达水平(n＝5)；C.将胰岛细胞用Ad-APN-GFP(Ad-APN)及其对照Ad-GFP转染后的指定时间，WB分析胰岛细 胞中APN的蛋白表达水平(n＝5)；D.糖刺激指数，计算胰岛细胞在20mmol/L 和2.8mmol/L的葡萄糖刺激下胰岛素分泌的比值(n＝5)；E.将胰岛细胞用 Ad-APN-GFP(Ad-APN)转染后72小时，流式分析胰岛细胞凋亡(PI阳性细胞)；
图3示从胰岛单细胞形成类胰岛团；其中，A.将类胰岛团用PI溶液染色， 并进行荧光成像，比例尺＝50μm，PI阳性细胞为死细胞，被Ad-APN-GFP转染 的活细胞表达GFP；B.PI阳性细胞的比例统计(n＝4)；
图4示APN可使胰岛抵抗双氧水造成的氧化应激和炎症反应所造成的损伤； 其中，A.胰岛细胞中氧化应激反应指标MDA含量；B.胰岛细胞释放的炎症因 子TNF-a含量；C和D.通过WB检测胰岛细胞中炎症因子COX2的表达并对其 定量。图5示肾包膜下同种小鼠胰岛移植；其中，A.监测胰岛移植后动物的 血糖水平,直到移植后30天进行肾摘除术(n＝6)；B.胰岛移植后2到28天的血糖 曲线下面积；C和D.小鼠糖耐受实验及血糖曲线下面积(n＝3)；E.胰岛移植30 天后，在植入胰岛部位对胰岛素(红色)和CD31(绿色)进行荧光染色；F-G.对E图中胰岛素和CD31阳性区面积定量；
具体实施方式
本发明公开了脂联素改造的胰岛细胞在改善或提高胰岛移植效果、制备 抗氧化和/或抗炎症的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适 当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域 技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及 应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现 和应用本发明技术。
本发明提供的脂联素改造的胰岛细胞在改善或提高胰岛移植效果、制备 抗氧化和/或抗炎症的药物中的应用中，所用原料与试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1腺病毒的制备
腺病毒介导的脂联素过表达系统和其对照(Ad-APN-GFP和Ad-GFP)委 托上海吉凯基因制备。质粒信息如图1所示。得到纯化的高浓度Ad-APN-GFP。
实施例2腺病毒介导的胰岛细胞APN基因转移
传统的方法将胰岛团用腺病毒处理后，腺病毒只能感染胰岛团最外侧的 1-2层细胞，而居于胰岛团中间的细胞很难被感染，转染效率低。为了提高 腺病毒对胰岛的转染效率，我们首先将胰岛团用0.25％的Trypsin-EDTA溶液 处理，使其分散成单细胞。然后，我们将分散的胰岛细胞(60000细胞/毫升 培养基)用Ad-APN-GFP(6000病毒颗粒/微升培养基)处理，感染复数(MOI) 为100(100个病毒颗粒/一个细胞)。转染后72小时，几乎所有胰岛细胞都 表达了GFP(图2A)，转染效率接近100％。在转染后24、36、48和72小 时，我们进一步通过RT-PCR和WB的手段检测了胰岛细胞中APN的表达， 胰岛细胞中APN的mRNA和蛋白的表达，在转染后36小时都得到了显著的 提高(图2B-C)。而腺病毒介导的胰岛细胞APN基因转移对胰岛细胞的功能 和存活无明显影响(图2D-E)。
实施例3将分散的胰岛细胞聚合成有功能的类胰岛团
为了使胰岛细胞恢复类似原代胰岛团的功能，我们将分散的胰岛单细胞 在病毒转染后用HBSS溶液清洗2次，然后将其以2×105细胞/培养皿的浓度 接种于35mm超低粘附性培养皿中，在RPMI-1640的培养基中培养4天，直 至类胰岛团形成(图3A)，类胰岛团的细胞活性高于95％(图3B)。
实施例4肾包膜下同种小鼠胰岛移植
在胰岛移植前，将受体Balb/c小鼠(8-10周，雄性)腹腔注射链脲佐菌 素(200mg/kg,Sigma-Aldrich)诱发1型糖尿病，并每天监控小鼠的健康状况， 没有动物表现出严重的疾病症状或死亡。然后我们将受体糖尿病小鼠随机分 为2组，通过如下方法：
肾包膜胰岛移植：
1)、将小鼠用1％的异氟烷麻醉，并对其腹部去毛，手术将其肾脏暴露；
2)、用27号针头在肾脏表面划开一个0.2厘米长的切口，并用玻璃毛细 管从切口插入，在肾脏和肾包膜间创造一个缝隙；
3)、用连接有微量注射器的软管吸取分离好的胰岛，将其倒置使胰岛聚 集于软管口出；
4)、将携带有胰岛的软管从预留的间隙插入，并缓慢将胰岛注入，并小 心将软管拔出。
在其肾包膜下移植入150胰岛当量(胰岛移植后，活性氧物质或炎症会 导致胰岛凋亡或失去功能，通常需要大量的胰岛(1000当量)才可以治愈糖 尿病。150胰岛当量不足以治愈糖尿病，如图4A所示，在移植后2周还可以 维持糖尿病鼠血糖在正常范围，但之后血糖回升。而Ad-APN处理的胰岛， 同样150当量可以将糖尿病鼠血糖控制在正常范围。)Ad-APN或Ad-GFP转 染的类胰岛团。移植后，每两天检测动物的随机血糖，并在移植后第30天进行糖耐受实验，同天手术摘除动物肾脏。我们的结果表明，Ad-GFP转染的 胰岛团只能在移植后的早期阶段抑制糖尿病动物的高血糖，在移植两周后未 能维持其正常的血糖，而Ad-APN-GFP(Ad-APN)转染的胰岛团在进行肾切除 术之前的30天内有效的将动物血糖控制在正常范围(图4A-B)。有趣的是， 在移植后的第30天肾切除术后，Ad-adiponectin-GFP转染组再次变得高血糖， 这表明移植于肾包膜的胰岛团对维持受体糖尿病鼠的血糖起到了关键的作用 (图5A)。此外，在移植后的第30天，与Ad-GFP转染组相比，Ad-APN-GFP 转染组的葡萄糖耐受性显著提高(图5C-D)。通过对切除的移植有胰岛团的 肾脏进行荧光免疫染色分析，我们发现Ad-APN转染组中胰岛素及CD31阳 性区域明显高于Ad-GFP转染组,表面Ad-APN转染组中的胰岛团得到了更好 的保护，并伴有更好的血管化(图5E-G)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.脂联素在制备改善或提高胰岛移植效果的药物中的应用。
2.脂联素改造在制备胰岛细胞抗氧化和/或抗炎症的药物中的应用。
3.脂联素改造的胰岛细胞在制备改善或提高同种胰岛移植效果的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述脂联素改造的胰岛细胞为胰岛素细胞过表达脂联素。
5.如权利要求1至4任一项所述的应用，其特征在于，其基于腺病毒介导。
6.改善或提高胰岛移植效果的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：制备分散的胰岛细胞；
步骤2：经腺病毒介导，取所述胰岛细胞经脂联素改造，获得脂联素改造的胰岛细胞；
步骤3：取所述脂联素改造的胰岛细胞，清洗，培养，获得胰岛团。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1中制备分散的胰岛细胞采用0.25％的Trypsin-EDTA溶液处理。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤2中所述胰岛细胞经Ad-APN-GFP处理。
9.如权利要求6至8任一项所述的方法，其特征在于，步骤3中所述清洗为采用HBSS溶液清洗2次。
10.如权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于，步骤3中所述培养为将所述脂联素改造的胰岛细胞以1×105/ml的细胞浓度接种于无粘性的培养载体中，在RPMI-1640培养基中培养4天，直至类胰岛团形成。
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重庆医科大学: "脂联素对胰岛β细胞量的保护作用及其机制研究", 《CNKI科技成果，医药卫生科技专辑》 *
顾卫琼: "脂联素对胰岛细胞功能的影响及其作用机制的研究", 《万方》 *

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