CN113350314A - 一种缓释药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种缓释药物的制备方法，是将低分子壳聚糖和药物溶解在聚丙烯酸水溶液中作为水相，将span‑80溶于异丙醇中作为油相，边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，再加入甘油醛，反应结束后离心、洗涤、干燥；所述低分子壳聚糖是以蟹壳为原料，是先用盐酸超声处理，稀释后与苯甲酸形成混合酸溶液持续超声，再进行脱蛋白和一步脱乙酰得湿品壳聚糖，再将湿品壳聚糖进行电解。本发明基于壳聚糖制备药物缓释微球载体结构完整、稳定性高，对药物具有优异的包封率，对甲氰咪胍的包封率达到71.79%，具有优异的缓释和控释药物能力，本发明制备的载有甲氰咪胍的壳聚糖微球中，甲氰咪胍的缓释可达16h，有效减轻了药物的毒副作用。

Description

一种缓释药物的制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种缓释药物的制备方法。
背景技术
壳聚糖在自然界的储量丰富，具有独特的物理化学性质和生物特性，壳聚糖作为可降解的天然高分子材料，是一种理想的载体材料，作为一种阳离子型高分子聚合物，壳聚糖可以通过化学交联、静电吸附等作用方式，把药物包裹起来，在药物表面形成半透膜，药物释放的时候需要克服大分子骨架的阻碍，使得药物释放时间延长，从而达到缓释的目的。壳聚糖制备的载体微球在控制药物释放中发挥了重要作用，可控制药物释放的浓度和时间等，减少给药次数、降低药物毒副作用，提高药效等方面具有重要作用。
由于壳聚糖具备海绵状特殊结构和溶解性，且降解产物不含任何对人体有害的物质，已应用于控制药物持续释放、改善药物的溶解性和吸收性等方面，作为药物可控制释放载体的壳聚糖已经展现出有人的应用前景。作为药物缓释载体，壳聚糖的相对分子质量和脱乙酰度对于其缓释效果存在巨大的影响：极性分子药物与壳聚糖之间存在一定的结合力，脱乙酰度越大，结合力越强，缓释效果越好；壳聚糖的分子量越大，分子量分布宽，形成的网络结构越疏松，药物释放速率就越快。制备壳聚糖微球载体存在分散性差，粒径分布不均匀的问题，且由于壳聚糖的脱乙酰度小、分子量大及分布宽，使得其药物缓释效果较差。
发明内容
本发明目的在于提供一种基于壳聚糖缓释微球载体的缓释药物的制备方法。制备的壳聚糖缓释微球载体分散性优异、粒径均匀，对于药物具有优异的缓释、控释效果。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种缓释药物的制备方法，其特征在于：包括缓释微球载体的制备，具体是将低分子壳聚糖溶解在聚丙烯酸水溶液中作为水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，再加入甘油醛，反应结束后离心、洗涤、干燥；所述低分子壳聚糖是以蟹壳为原料，是先用盐酸超声处理脱钙，稀释后与苯甲酸形成混合酸溶液持续超声，再进行脱蛋白和一步脱乙酰得湿品壳聚糖，再将湿品壳聚糖进行电解。
在制备缓释药剂时，将所需缓释的药物也溶解在含有壳聚糖的聚丙烯酸水溶液中作为水相。
进一步，上述盐酸超声处理中盐酸质量浓度为2～6％，超声是在600～800W下超声1～1.5h。
进一步，上述稀释是加入去离子水，使得盐酸质量浓度降至0.5～0.8％，加入的苯甲酸的质量浓度是1～2.5％，持续超声20～40min，稀释后的盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.4～06。
对甲壳素进行溶胀处理，有助于脱蛋白和脱乙酰。但是，甲壳素溶胀的同时，甲壳素的大分子链容易发生断裂，形成不同程度的溶解，导致溶胀后的甲壳素的分子分布宽、不均匀，对后续降解制备的低分子壳聚糖分子量分布宽，且甲壳素的溶解造成了甲壳素流失，降低了壳聚糖的收率。
本发明中采用稀释后的盐酸和苯甲酸形成强酸和弱酸的混合，在超声环境下对甲壳素进行温和持续溶胀的同时保证了甲壳素不发生分子链断裂和溶解，甲壳素大分子不被破坏，促进后期脱蛋白和脱乙酰的同时，不影响后续制备的低分子壳聚糖的分子量分布，此外，苯甲酸在超声及热处理过程中还能有效水解角质蛋白。
进一步，上述脱蛋白是用质量浓度为8～10％的氢氧化钠溶液对混合酸超声处理后的固体不溶物热处理，热处理温度是80～90℃，热处理时间为1～1.5h，过滤后用去离子水洗涤至中性，固体不溶物与氢氧化钠溶液的质量体积比为1g：3～5mL。
进一步，上述脱乙酰是将脱蛋白后的固体不溶物中加入质量浓度为30～45％的氢氧化钠水溶液，升温至85～95℃，反应1.5～2h。
本领域知晓甲壳素脱乙酰形成壳聚糖过程中，其结晶度随着脱乙酰度的升高呈先增大后减小趋势，脱乙酰度达到85％时结晶度达到最低。由于结晶区和非结晶区的存在，使得大分子壳聚糖在降解过程中存在结晶区和非结晶区的降解存在不同步，导致壳聚糖存在降解不充分或过度降解，使得低分子壳聚糖纯度和收率显著降低，且制备的壳聚糖分子量分布较宽。
本发明在制备湿品壳聚糖时采用稀盐酸与苯甲酸混合后在超声环境下溶胀甲壳素，在后续脱蛋白和脱乙酰过程中，氢氧化钠有效进入甲壳素内部，控制其高度脱蛋白，脱乙酰度在85％以内上升，从而保证了在电解前湿品壳聚糖的结晶度较低，同时壳聚糖的分子结构不被破坏。本发明中以极低浓度的稀盐酸作为电解液，部分H+中和了壳聚糖表面的氢氧化钠以及脱乙酰过程中产生的还原性杂质，剩下的H+还来不及中和内部的氢氧化钠就与壳聚糖表面的氨基形成缺电子微体系，保证了内部氢氧化钠不被H+完全中和、在电解的作用下，大分子壳聚糖中的氢氧化钠进一步脱乙酰，使得壳聚糖中脱乙酰和电解同时进行，随脱乙酰度的增加，结晶区域依然保持了动态平衡，从而缩短了结晶区和非结晶区的电解差异，从而有利于提高电解的同步性，随着电解壳聚糖降分子量降低，较小分子壳聚糖表面形成的缺电子微体系吸电子能力也随着降低，电解降解速率也减缓，体系中壳聚糖的降解速率素分子量的降低而降低，从而缩小了降解差异，通过量大方向的调控，从而导致保证了电解降解的低分子壳聚糖具有较窄的分子量分布，避免了壳聚糖非结晶区被过度降解形成各种单糖、二糖等小分子。
制备载药壳聚糖微球时，将先将药物分散于壳聚糖的聚丙烯酸溶液中，再进行乳化。
进一步，上述电解法降解壳聚糖具体是以质量浓度为0.01～0.04％的盐酸溶液作为电解液，将湿品壳聚糖溶解在电解液中，保持恒点电位为-1.2～-1.5V，电解40～60min，湿品壳聚糖和稀盐酸溶液的质量体积比为1g:8～12mL。
进一步，上述聚丙烯酸水溶液的浓度为60mg/mL，低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：100～120mL。
进一步，上述油相中span-80在丙烯酸中的形成的质量浓度为1～2％，水相和油相的体积比为4～4.5:1。
进一步，上述甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.06～0.08:1。
进一步，上述搅拌速率为120～200rpm。
本发明基于乳化-交联法制备微球载体，是利用壳聚糖形成水相(负载药物时，将药物溶解或分散于水相中)、乳化剂形成油相，将水相加入油相混合形成乳化液，待稳定后再加入交联剂，壳聚糖中的氨基与交联剂中的醛基反应，固化形成微球结构，将药物包裹在微球内部，从而实现缓释药物的目的。本领域制备壳聚糖微球使用的交联剂有戊二醛、甲醛等，具有很高的交联程度，但是这些交联剂均具有毒性，对人体有刺激性，因此本发明采用无毒的甘油醛作为交联剂，但是在制备壳聚糖微球过程中，甘油醛作为交联剂，其与壳聚糖的交联度较低，容易发生交联不均匀，使得制备的微球发生粘连，分散性差，粒径分布不均匀，形成的微球结构不稳定、完整性差，导致药物包封率低，使得缓释效果较差。
本发明制备的低分子壳聚糖由于其脱乙酰度高、氨基含量高，大量的氨基质子化后与聚丙烯酸分子链上的羧基通过库伦力产生相互连接，使得壳聚糖的稳定性高，同时，较窄的分子量分布和高脱乙酰度，以及聚丙烯酸的连接作用，提高了聚丙烯酸复合后的壳聚糖与甘油醛交联度和交联的均匀性，使得微球结构稳定性增强，结构更致密，形成微球结构完整性高，粒径均匀、分散性优异，不发生微球之间的粘连。
最具体的，一种缓释药物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：
(1)低分子壳聚糖的制备
A、制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为2～6％稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，在600～800W下超声1～1.5h，然后加入去离子水将盐酸的浓度降至0.5～0.8％，再加入质量浓度为1～2.5％的苯甲酸形成混合酸溶液，持续超声20～40min，稀盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.4～0.6；
过滤得固体不溶物，加入质量浓度为8～10％的氢氧化钠水溶液，在80～90℃下热处理1～1.5h，固体不溶物和氢氧化钠水溶液的质量体积比为1g：3～5mL，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为30～45％的氢氧化钠水溶液，升温至85～95℃，反应1.5～2h，得溶胀的湿品壳聚糖；
B、电解湿品壳聚糖
以质量浓度为0.01～0.04％的稀盐酸水溶液作为电解液，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为3～5cm，加入步骤1制备的湿品壳聚糖，湿品壳聚糖和稀盐酸水溶液的质量体积比为1g:8～12mL；恒点电位为-1.2～-1.5V，电解反应时间为0.5～1h；
电解完成后，调节电解液pH为碱性，没有沉淀生成，再加入过量无水乙醇，生成沉淀后，静置12h后过滤，用无水乙醇洗涤，干燥至恒重；
(2)形成微球
将步骤(1)制备的低分子壳聚糖和药物溶解在由浓度为60mg/mL的聚丙烯酸水溶液中作为水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，以120～200rpm边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，乳化20～30min后再加入甘油醛，反应2.5～3.5h，然后离心、洗涤、干燥；低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：100～120mL；所述油相中span-80的质量浓度为1～2％，水相和油相的体积比为4～4.5:1，甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.06～0.08:1。
本发明具有如下技术效果：
本发明制备的低分子壳聚糖具有高达94.8％的脱乙酰度，分子量约为2.5万，分子量分布指数为1.14，蛋白质含量低至0.07％，使用的交联剂无毒，与壳聚糖的交联程度高，制备的微球结构完整、稳定性高，对药物具有优异的包封率，对甲氰咪胍的包封率达到71.79％，具有优异的缓释和控释药物能力，本发明制备的载有甲氰咪胍的壳聚糖缓释微球中，甲氰咪胍的缓释可达16h，有效减轻了药物的毒副作用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)低分子壳聚糖的制备
A、制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为2％稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，在600W下超声1.5h，然后加入去离子水将盐酸的浓度降至0.5％，再加入质量浓度为2.5％的苯甲酸形成混合酸溶液，持续超声20min，稀盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.4；
过滤得固体不溶物，加入质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，在90℃下热处理1h，固体不溶物和氢氧化钠水溶液的质量体积比为1g：3mL，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为45％的氢氧化钠水溶液，升温至85℃，反应2h，得溶胀的湿品壳聚糖；
B、电解湿品壳聚糖
以质量浓度为0.04％的稀盐酸水溶液作为电解液，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为3cm，加入步骤1制备的湿品壳聚糖，湿品壳聚糖和稀盐酸水溶液的质量体积比为1g:8mL；恒点电位为-1.5V，电解反应时间为0.5h；
(2)形成微球
将步骤(1)制备的低分子壳聚糖溶解在由浓度为60mg/mL的聚丙烯酸水溶液中，并按照甲氰咪胍和壳聚糖的质量比为1:8加入甲氰咪胍，形成水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，以200rpm边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，乳化30min后再加入甘油醛，反应2.5h，然后离心、洗涤、干燥；低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：120mL；所述油相中span-80的质量浓度为2％，水相和油相的体积比为4.5:1，甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.06:1。
本实施例制备的缓释药物中，缓释微球载体粒径均匀，粒径在6.3～7.5μm之间，分散性优异，物粘连现象，微球形状完整，对甲氰咪胍的包封率为69.87％。
实施例2
一种缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)低分子壳聚糖的制备
A、制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为6％稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，在600～800W下超声1～1.5h，然后加入去离子水将盐酸的浓度降至0.8％，再加入质量浓度为1％的苯甲酸形成混合酸溶液，持续超声40min，稀盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.6；
过滤得固体不溶物，加入质量浓度为8％的氢氧化钠水溶液，在90℃下热处理1h，固体不溶物和氢氧化钠水溶液的质量体积比为1g：5mL，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液，升温至95℃，反应1.5h，得溶胀的湿品壳聚糖，反应结束后，加入氢氧化钠调节pH值为10，有沉淀产生，加入过量无水乙醇后生成沉淀量增加，静置12后过滤、洗涤并干燥至恒重；
B、电解湿品壳聚糖
以质量浓度为0.01％的稀盐酸水溶液作为电解液，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为5cm，加入步骤1制备的湿品壳聚糖，湿品壳聚糖和稀盐酸水溶液的质量体积比为1g:12mL；恒点电位为-1.2V，电解反应时间为1h，反应结束后，加入氢氧化钠调节pH值为9，有沉淀产生，加入过量无水乙醇后生成沉淀量增加，静置12后过滤、洗涤并干燥至恒重；
(2)形成微球
将步骤(1)制备的低分子壳聚糖溶解在由浓度为60mg/mL的聚丙烯酸水溶液中，并按照甲氰咪胍和壳聚糖的质量比为1:8加入甲氰咪胍，形成水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，以120rpm边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，乳化20min后再加入甘油醛，反应3.5h，然后离心、洗涤、干燥；低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：100mL；所述油相中span-80的质量浓度为1％，水相和油相的体积比为4:1，甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.08:1。
本实施例制备的缓释药物中缓释微球载体粒径均匀，粒径在6.6～7.8μm之间，分散性优异，物粘连现象，微球形状完整，对甲氰咪胍的包封率为68.92％。
实施例3
一种缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)低分子壳聚糖的制备
A、制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为5％稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，在700W下超声1h，然后加入去离子水将盐酸的浓度降至0.6％，再加入质量浓度为2％的苯甲酸形成混合酸溶液，持续超声30min，稀盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.5；
过滤得固体不溶物，加入质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，在85℃下热处理1.5h，固体不溶物和氢氧化钠水溶液的质量体积比为1g：4mL，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液，升温至90℃，反应2h，得溶胀的湿品壳聚糖；反应结束后，加入氢氧化钠调节pH值为10，有沉淀产生，加入过量无水乙醇后生成沉淀量增加，静置12后过滤、洗涤并干燥至恒重；
B、电解湿品壳聚糖
以质量浓度为0.02％的稀盐酸水溶液作为电解液，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为4cm，加入步骤1制备的湿品壳聚糖，湿品壳聚糖和稀盐酸水溶液的质量体积比为1g:10mL；恒点电位为-1.5V，电解反应时间为1h；
(2)形成微球
将步骤(1)制备的低分子壳聚糖溶解在由浓度为60mg/mL的聚丙烯酸水溶液中，并按照甲氰咪胍和壳聚糖的质量比为1:8加入甲氰咪胍，形成水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，以150rpm边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，乳化25min后再加入甘油醛，反应3h，然后离心、洗涤、干燥；低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：110mL；所述油相中span-80的质量浓度为1～1.5％，水相和油相的体积比为4.2:1，甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.07:1。
本实施例制备的缓释药物中缓释微球载体粒径均匀，粒径在6.5～7.2μm之间，分散性优异，物粘连现象，微球形状完整，对甲氰咪胍的包封率为71.79％。
对比例1
甲氰咪胍缓释药物的制备，按如下步骤进行：
(1)制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为5％的稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，开启超声，在700W下超声处理1h；
过滤得固体不溶物中加入质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，在85℃下热处理2h，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液，升温至90℃，反应1.8h，过滤、洗涤至中性得大分子湿品壳聚糖；
(2)电解壳聚糖
将大分子湿品壳聚糖溶解在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中，并加入电解池，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为4cm，恒点电位为-1.3V，电解反应时间为0.8h。
反应结束后，调节pH值为9，有沉淀产生，加入过量无水乙醇后生成沉淀量增加，静置12后过滤、洗涤并干燥至恒重。
电解完成后加入氢氧化钠，有沉淀生成，说明电解后的壳聚糖中存在不溶于水的壳聚糖，加入无水乙醇后沉淀量增加，说明电解后的壳聚糖中存在溶于水的壳聚糖；可见对比例1中的壳聚糖分子量分布较宽或者脱乙酰度较低。
(3)按照实施例3的步骤(2)的方法制备成载药壳聚糖微球。
对比例1制备的缓释药物中，微球载体存在一定程度的粘连，微球形状有不完整，粒径分布大，粒径在7.7～12.9μm之间，对甲氰咪胍的包封率仅为42.4％。
分子量及其分布的测定
本方案采用GPC(凝胶渗透色谱)法测定壳聚糖的分子量及其分布，采用考马斯亮蓝法测定壳聚糖中蛋白质含量。
通过检测，本发明实施例3制备的低分子壳聚糖平均分子量为0.25万，分子量分布指数为1.14，其中蛋白质杂质含量仅为0.07％，远低于组织工程医药行业标准YY/T0606.7-2008规定的壳聚糖中杂质蛋白质质量分数≤0.2％的标准，而对比例1制备的低分子壳聚糖平均分子量为0.95万，分子量分布指数为2.29，其中蛋白质杂质含量为0.31％，不适用于医药领域。
本发明采用酸碱实际滴定法测定壳聚糖的脱乙酰度，测定方法如下：
准确称取0.25g干燥至恒重的低分子量壳聚糖置于250mL三角瓶中，加人20mL0.1mol/L盐酸标准溶液，室温下磁力搅拌1h至全溶,加入10mL蒸馏水稀释，滴加3滴1％甲基橙指示剂。在磁力搅拌下，用0.1mo/L氢氧化钠标准溶液滴定，当溶液由红色变为黄色时即为滴定终点，通过检测可知，本发明制备的湿品壳聚糖的脱乙酰度均质为77.4％，制备的低分子壳聚糖的脱乙酰度均质为94.8％，本发明制备的是超高脱乙酰度壳聚糖，而对比例1制备的湿品壳聚糖的脱乙酰度为75.7％，低分子壳聚糖的脱乙酰度为78.9％，可见对比例1中在电解过程中对于壳聚糖的脱乙酰度提升并不明显，属于中脱乙酰壳聚糖。
药物释放测定
以pH6.8磷酸盐缓冲液1000mL为释放介质，将实施例3和对比例1制备的等量的载有甲氰咪胍的壳聚糖微球置于释放介质中，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时，分别取溶液5mL，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的pH6.8磷酸盐缓冲液5mL；分别精密量取续滤液各2mL，置10mL量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得，将上述样品按紫外分光光度法进行检测，以外标法计算累计溶出量，检测结果见下表：
Figure BDA0003132614220000121
由上述数据可见，对比例1中甲氰咪胍的缓释时间仅为10h，且最开始时爆发释放量为21.4％，随后从14.6％的缓释量开始随时间增加每2h的释放量无规律变大，控释效果较差。本发明制备的载药壳聚糖微球中甲氰咪胍的缓释时间达到16h，且经最开始的爆发释放15.7％后，释放量由10％开始，随时间增加，每2h释放量增加1％左右的规律进行控释，这是由于本发明中制备的低分子壳聚糖脱乙酰度高，与药物分子甲氰咪胍极性分子的结合力强，从而提高了对甲氰咪胍的缓释速效果，其次，低分子壳聚糖中分子量小，形成的网络结构紧密性高，由于壳聚糖高脱乙酰度和分子量分布窄，以及聚丙烯酸的连接提高了壳聚糖与甘油醛的交联程度和交联均匀性，形成的微球的网络结构紧密度更高，完整性好，药物分子穿过该结构的阻力较大，从而使得壳聚糖微球通过降解释放药物的速度变慢，从达到对药物有效的缓释、控释的作用。且聚丙烯酸的连接复合，结构稳定性增强，微球的降解速率缓慢，从而使得包封在内部的药物释放速率降低。

Claims (9)

1.一种缓释药物的制备方法，其特征在于：包括缓释微球载体的制备，具体是将低分子壳聚糖溶解在聚丙烯酸水溶液中作为水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，再加入甘油醛，反应结束后离心、洗涤、干燥；所述低分子壳聚糖是以蟹壳为原料，是先用盐酸超声处理，稀释后与苯甲酸形成混合酸溶液持续超声，再进行脱蛋白和一步脱乙酰得湿品壳聚糖，再将湿品壳聚糖进行电解。
2.如权利要求1所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述盐酸超声处理中盐酸质量浓度为2~6%，超声是在600~800W下超声1~1.5h。
3.如权利要求1或2所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述稀释是加入去离子水，使得盐酸质量浓度降至0.5~0.8%，加入的苯甲酸的质量浓度是1~2.5%，持续超声20~40min，稀释后的盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.4~06。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述脱蛋白是用质量浓度为8~10%的氢氧化钠溶液对混合酸超声处理后的固体不溶物热处理，热处理温度是80~90℃，热处理时间为1~1.5h，过滤后用去离子水洗涤至中性，固体不溶物与氢氧化钠溶液的质量体积比为1g：3~5mL。
5.如权利要求1-4任一项所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述脱乙酰是将脱蛋白后的固体不溶物中加入质量浓度为30~45%的氢氧化钠水溶液，升温至85~95℃，反应1.5~2h。
6.如权利要求5所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述电解法降解壳聚糖具体是以质量浓度为0.01~0.04%的盐酸溶液作为电解液，将湿品壳聚糖溶解在电解液中，保持恒点电位为-1.2~-1.5V，电解40~60min，湿品壳聚糖和稀盐酸溶液的质量体积比为1g:8~12mL。
7.如权利要求6所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述聚丙烯酸水溶液的浓度为60mg/mL，低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：100~120mL。
8.如权利要求7所述的一种缓释药物的制备方法，其特征在于：所述油相中span-80在丙烯酸中的形成的质量浓度为1~2%，水相和油相的体积比为4~4.5:1。
9.一种缓释药物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：
（1）低分子壳聚糖的制备
A、制备湿品壳聚糖
将蟹壳清洗、干燥、破碎，加入质量浓度为2~6%稀盐酸水溶液，淹没蟹壳，在600~800W下超声1~1.5h，然后加入去离子水将盐酸的浓度降至0.5~0.8%，再加入质量浓度为1~2.5%的苯甲酸形成混合酸溶液，持续超声20~40min，稀盐酸和苯甲酸的体积比为1:0.4~0.6；
过滤得固体不溶物，加入质量浓度为8~10%的氢氧化钠水溶液，在80~90℃下热处理1~1.5h，固体不溶物和氢氧化钠水溶液的质量体积比为1g：3~5mL，过滤后用去离子水洗涤至中性，再加入质量浓度为30~45%的氢氧化钠水溶液，升温至85~95℃，反应1.5~2h，得溶胀的湿品壳聚糖；
B、电解湿品壳聚糖
以质量浓度为0.01~0.04%的稀盐酸水溶液作为电解液，以石墨板作为阳极、泡沫钛作为阴极、银/氯化银电极作为参比电极的三电极体系中，阳极与阴极保持很定的间距为3~5cm，加入步骤1制备的湿品壳聚糖，湿品壳聚糖和稀盐酸水溶液的质量体积比为1g:8~12mL；恒点电位为-1.2~-1.5V，电解反应时间为0.5~1h；
电解完成后，调节电解液pH为碱性，没有沉淀生成，再加入过量无水乙醇，生成沉淀后，静置12h后过滤，用无水乙醇洗涤，干燥至恒重；
（2）形成微球
将步骤（1）制备的低分子壳聚糖和药物溶解在由浓度为60mg/mL的聚丙烯酸水溶液中作为水相，将span-80溶于异丙醇中作为油相，边搅拌边将水相缓慢滴加至油相中，乳化20~30min后再加入甘油醛，反应2.5~3.5h，然后离心、洗涤、干燥；低分子壳聚糖与聚丙烯酸水溶液的质量体积比为1g：100~120mL；所述油相中span-80的质量浓度为1~2%，水相和油相的体积比为4~4.5:1，甘油醛与低分子壳聚糖的质量比为0.06~0.08:1。
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