CN113332619B - 一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统 - Google Patents

一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法与系统，该方法将聚焦和激活结合在一起，在FDA批准的声压和机械指数下，使用多波形交替发射超声波序列的方式实现了纳米液滴药物载体的激活与监控成像，本发明通过调整换能器中工作的阵元位置，进而调整聚焦的孔径，将聚焦波的工作模式由传统的单点聚焦转换为二维平面逐点聚焦，从而实现了超声波适形激活，即激活监控区域内的特定形状，并通过接收平面波的回波数据进行多种算法处理的方式实现监控成像。本发明通过纳米液滴药物载体的超声适形激活和监控成像，可以观察到纳米液滴药物载体在血管和组织中的分布，从而实现药物递送时的监控成像。

Description

一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像 系统
技术领域
本发明属于超声检测与成像技术领域，具体涉及一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法与系统。
背景技术
近年来，相变纳米液滴(phase-changed nanodroplets)因具有尺寸小、稳定性高和超声可控相变等优点而被广泛应用于诊断超声和治疗超声等方面的研究，其中，通过相变纳米液滴药物载体进行的药物递送，能够实现诊疗一体化，具有重大的临床意义与应用价值。在治疗过程中，通过观察相变纳米液滴药物载体的位置分布，实现对药物递送过程的可视化对于治疗监控显得尤为重要。目前，在超声领域利用超声波对整个治疗过程的图像监控体现出了巨大优势。由全氟化碳和包膜(脂质、蛋白质或表面活性剂)构成的纳米液滴进入治疗部位后，可在超声波的激活下产生相变，从液态转变为气态，纳米液滴尺寸迅速增大，此时纳米液滴携带的药物可以进入靶区域发挥作用。
与此同时，通过纳米液滴被超声激活相变后产生微泡的回波信号可以间接得到纳米液滴药物载体的空间分布，因此利用相变纳米液滴激活前后的图像可对药物载体在体内的分布和释药过程进行监控成像。研究证明，高浓度纳米液滴更易被激活，但是高浓度纳米液滴会对人体产生危害，并且无法通过机体正常代谢排出。已经有学者证明，低沸点纳米液滴可以通过平面超声波进行激活，而低沸点纳米液滴在人体内环境下会由于环境温度的上升而自发相变过早释放药物，不能达到控制药物在肿瘤区域释放的目的。高沸点的纳米液滴在人体环境下可以长时间保持稳定的液态，但是平面波声压较低，高沸点纳米液滴无法直接通过平面波激活。有学者使用高强度聚焦超声进行激活纳米液滴使其相变，但是高强度聚焦超声在焦点区域形成的局部能量过强，产生的热效应可能会对正常组织造成附加损伤，不符合FDA批准的诊断超声波的安全标准，因此高强度聚焦超声一般用于机体的治疗。
此外，对于激活相变后的纳米液滴进行实时监控成像的方式有很多。目前文献中常通过光学和声学结合的方式进行激活和监控成像。有学者使用高强度聚焦超声激活纳米液滴，同时采用超高速光学显微镜进行监控成像。也有研究通过激光激活纳米液滴的同时，采用超声波进行成像监控。但是，光波的频率较高，在组织中衰减较大，只能穿透浅表，在实际使用时存在着较大的局限性。此外，光声激活成像存在装置复杂，系统集成性差，对焦误差等一系列问题。为了避免这些问题，只使用声学的方法进行纳米液滴的激活和监控成像是一个最优解。有学者使用超快平面波对低沸点纳米液滴同时进行激活和成像，但是该种方法局限性较大，只适用于低沸点的纳米液滴，并且无法做到适形激活。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法与系统，以解决现有技术中缺乏纳米液滴在人体内的合适激活方法和对激活相变后的纳米液滴进行实时监控成像方法的局限性。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法，包括以下步骤：
步骤1，选取拟激活的含相变纳米液滴的目标区域，获得目标区域的形状和位置坐标；
步骤2，根据目标区域的形状和位置坐标，设置线阵换能器的工作参数，所述工作参数包括孔径D和孔径D中阵元的工作状态；所述线阵换能器发射一次聚焦波脉冲，孔径D根据聚焦位置调整一次；所述线阵换能器发射平面波脉冲时，孔径D为定值；
步骤3，根据目标区域的形状和位置，设置聚焦波脉冲的波形和平面波脉冲的波形；
步骤4，对目标区域发射平面波脉冲，接收获得相变纳米液滴激活前的目标区域超声波回波信号及图像；
步骤5，向聚焦点发射聚焦波脉冲，激活聚焦点中的相变纳米液滴，所述聚焦点在目标区域内持续移动，移动一次发射N次聚焦波脉冲，对应的线阵换能器调整孔径D及所述孔径D中阵元的工作状态，直至完成聚焦波脉冲对目标区域内所有设定位置的激活，所述N为大于等于1的整数；
步骤6，对目标区域发射平面波脉冲，接收获得相变纳米液滴激活后的目标区域超声波回波信号；
步骤7，对接收到的目标区域超声波回波信号数据进行成像处理，获得目标区域中相变纳米液滴的定位图像。
优选的，步骤3中，所述设置聚焦波脉冲的波形为设置波形的发射参数，所述发射参数包括发射频率、周期和聚焦深度；
所述设置平面波脉冲的波形为设置波形的发射参数，所述发射参数包括发射频率和周期。
优选的，所述发射参数根据相变纳米液滴的声致相变阈值调整；步骤2中的工作参数根据相变纳米液滴的声致相变阈值调整。
优选的，所述阵元的工作状态包括打开和关闭。
优选的，当目标区域是组织区域时，所述聚焦波脉冲将目标区域内所有的位置激活完成，所述平面波脉冲的孔径D大于等于目标区域的最大宽度值；
当目标区域是血管区域时，按照血液流动方向，将血管区域分为前半部分和后半部分；前半部分为聚焦部分，后半部分为平面波脉冲的发射区域。
优选的，当目标区域内相变纳米液滴的激活结果未满足要求时，重复步骤4-步骤7，直至目标区域内的相变纳米液滴的激活结果满足要求。
优选的，步骤7中，所述成像处理模式的类型包括B模式超声成像、多角度超声平面波复合成像和超分辨率超声成像。
优选的，当成像处理模式为超分辨率超声成像时，对于组织区域，首先对纳米液滴的载体被激活前后的超声射频数据作差分处理，将相减得到的射频数据再进行波束合成，提取出纳米液滴信号；对于血管区域，首先进行波束合成，再使用时空滤波去除杂波信号和组织信号，最后使用纳米液滴定位方法得到纳米液滴的定位图像。
一种用于实现上述方法的相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，包括水箱，所述水箱中设置有仿体，仿体被设置在第二三维移动装置上，仿体浸润在恒温的水中，仿体的上方设置有线阵换能器；线阵换能器通过第一三维移动装置和开放式超声数据采集平台连接。
优选的，所述仿体中设置有管道，管道的一端连通至容器中，管道的另一端连通至微流泵，所述微流泵和容器均在水箱外。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法，该方法将聚焦和激活结合在一起，在FDA批准的声压和机械指数下，使用多波形交替发射超声波序列的方式实现了纳米液滴药物载体的激活与监控成像，本发明通过调整换能器中工作的阵元位置，进而调整聚焦的孔径，根据孔径D、换能器阵元工作状态和聚焦深度的不同，将聚焦波的工作模式由传统的单点聚焦转换为二维平面逐点聚焦，从而实现了超声波适形激活，即激活监控区域内的特定形状，并通过接收平面波的回波数据进行多种算法处理的方式实现监控成像。本发明通过纳米液滴药物载体的超声适形激活和监控成像，可以观察到纳米液滴药物载体在血管和组织中的分布，从而实现药物递送时的监控成像。将本发明的纳米液滴的位置分布与组织或血管超声图像进行叠加，可以准确地定位纳米液滴药物载体在机体中的位置，为药物递送时的精准监控成像提供了技术支撑。为未来用于人体内的纳米液滴药物载体的激活打下了稳固基础。
进一步的，相变纳米液滴的声致相变阈值因液滴种类而异，可以灵活调节发射电压，脉冲个数，周期个数，孔径D的阵元数量及工作状态等参数设计前述的聚焦波脉冲波形，从而激活具有不同相变阈值的纳米液滴药物载体。
进一步的，通过调节聚焦波的发射电压、发射脉冲个数等参数可以激活各种不同的纳米液滴。
进一步的，本发明可以灵活的选择不同的成像模式，可以根据监控成像分辨率需求选择常规的B模式成像，高分辨的多角度超声波复合成像和超分辨成像。其中，在超分辨成像模式下，根据相变纳米液滴在机体内的流速快慢可以选择不同的算法进行处理。
本发明还公开了一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，该系统将仿体设置在水箱中，使得仿体处于一个恒温的环境(37℃)，模拟仿体在人体内的状态，进行超声适形激活和监控成像，该仿体使用含有纳米液滴的丙烯酰胺仿体，该种仿体的声阻抗性与组织相似，因而模拟了含有纳米液滴的人体组织。该系统使用同一个线阵换能器进行纳米液滴药物载体的激活和成像，相比于光声激活与成像，有效避免了对焦带来的误差，进一步降低了系统的复杂度和成本，同时，超声波的穿透性优于光波，衰减较小，能够作用于较深的人体组织。
进一步的，当针对血管区域进行超声适形激活及监控成像时，在仿体中设置管道，管道中流动的液体中含有相变纳米液滴。
附图说明
图1是本发明提出的一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像方法流程图。
图2是本发明提出的多波形交替发射超声波序列示意图。
图3是本发明实施例中用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统的示意图；
其中：1-开放式超声数据采集平台，2-第一三维移动装置，3-第二三维移动装置；4-仿体；5-线阵换能器；6-仿体架；7-恒温加热棒；8-水箱；9-微流泵；10-管道；11-注射器连接管；12-容器。
图4是本发明提出的多波形交替发射序列示意图，其中，(a)为超声波多波形交替发射序列波形图，(b)(c)分别为根据成像区域不同设置的两种实施例序列。
图5是实施例1实验使用图4(b)的多波形交替发射序列得到的位于仿体中的二维矩形内纳米液滴激活图像，是常规的B模式成像结果。其中，(a)为激活前的平面波图像，(b)为激活后的平面波图像，白色框内为选定的相变纳米液滴待激活区域。
图6是实施例2实验使用图4(b)的多波形交替发射序列得到的位于仿体中的二维半圆内纳米液滴激活图像，是高分辨率的多角度复合成像结果。其中，(a)为激活前的平面波图像，(b)为激活后的平面波图像，白色框内为选定的相变纳米液滴待激活区域。
图7是实施例3实验使用图4(c)的多波形交替发射序列得到的仿真声场示意图。其中，(a)为激活前的平面波脉冲，用于右端管道的成像，(b)(c)(d)为聚焦波脉冲，用于激活左端管道，(e)为激活后的平面波脉冲，用于右端管道的成像。
图8是实施例3实验使用波形2的多波形交替发射序列得到的位于管道内的流动纳米液滴的激活图像，其中，(a)为激活前的平面波图像，(b)为激活后的平面波图像,(c)为经过后处理得到的超分辨纳米液滴定位图像。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明公开了一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像的方法和系统，参见图1，该方法包括以下步骤：
步骤一，在B超图像上选定相变纳米液滴待激活的治疗区域，根据所选定的激活区域的形状和位置设置相应的纳米液滴激活波形，根据监控成像区域设置相应的成像波形，然后发射“成像-激活-成像”的多波形交替超声波序列，适形激活选定区域内的纳米液滴，并通过采集平面波回波数据捕捉相变纳米液滴信号。具体包括以下步骤：
1)选定相变纳米液滴待激活区域：在B超图像上预观察治疗区域，在图像上选定相变纳米液滴待激活区域的形状和位置，获得该区域的位置坐标。
2)换能器参数设置：可设置的线阵换能器参数主要包括孔径D和线阵换能器中阵元工作状态，孔径D为阵元数量可变的孔径。其中孔径D通过选择线阵换能器阵元数目N和具体阵元位置来确定。选定孔径之后，对于孔径D中的每一个换能器阵元，其可设置的工作状态有两种，分别为打开和关闭。
3)超声脉冲发射波形设置：根据步骤1)获得的待激活区域的位置坐标和监控成像区域分别设置发射聚焦波脉冲和平面波脉冲的换能器参数，同时利用步骤2)确定的孔径D及每个阵元的工作状态，根据步骤1)获得的待激活区域的形状和位置信息设置线阵换能器发射的聚焦波激活脉冲波形，并通过调节发射频率，周期个数，聚焦深度等参数来控制聚焦波激活脉冲发射波形，以达到“适形”激活的目的。根据监控成像区域设置平面波成像脉冲波形，并通过调节发射频率，周期个数，成像深度等参数来控制平面波脉冲发射波形。其中，聚焦波脉冲用于激活纳米液滴相变；平面波脉冲用于相变前后信号的采集，从而监控相变信号的产生。
4)多波形交替发射序列设置：利用步骤3)设置的不同类型的脉冲发射波形，根据激活与成像的需求，发射“成像-激活-成像”的多波形交替超声波序列并设置回波数据的采集方式，即交替发射聚焦波激活脉冲和平面波成像脉冲对纳米液滴药物载体进行二维平面内的激活和成像并获得原始射频信号数据。整个“成像-激活-成像”的过程能够根据需求重复，直至目标区域内的相变纳米液滴的激活满足要求，此处的满足要求指纳米液滴被充分激活，能够满足成像需求，实际操作过程中，通过观察选定的待激活区域内是否充满亮白色纳米液滴信号，从而判断图像中的纳米液滴是否被充分激活。
所述聚焦波脉冲根据孔径D、换能器阵元工作状态和聚焦深度的不同，其聚焦模式由传统的单点聚焦转换为二维平面适形聚焦。具体而言，首先选定n个孔径Di(i＝1,2,...,n)，之后设置每个孔径Di中阵元的工作状态，然后根据选定的相变纳米液滴待激活区域的位置和形状信息，设定聚焦深度范围和焦点位置，依次发射聚焦波，实现二维平面内纳米液滴药物载体的逐点激活，达到二维平面内适形聚焦激活的效果。
所述平面波脉冲通过固定孔径的阵元数量和位置，每个孔径下的阵元工作状态以及平面波回波的采集方式，进行平面波的发射和接收。
所述“成像-激活-成像”多波形交替发射序列为：首先发射平面波成像脉冲采集纳米液滴药物载体激活前的射频数据，再发射聚焦波进行适形激活，随后再发射平面波采集纳米液滴药物载体激活后的射频数据，所采到的激活前后射频数据用于后续的监控成像。对于聚焦波，其工作模式为只发射不接收，每个聚焦波脉冲发射之间的延时为T1；对于平面波，其工作模式为全发射全接收，每个平面波脉冲发射之间的延时为T2。聚焦波脉冲和平面波脉冲发射之间的延时为T3。
所述相变纳米液滴的声致相变阈值因液滴种类而异，可以灵活调节发射电压，脉冲个数，周期个数，孔径D的阵元数量及工作状态等参数设计前述的聚焦波脉冲波形，从而激活具有不同相变阈值的纳米液滴药物载体。
步骤二，根据监控成像的分辨率要求，选择相应的成像模式和数据处理方式，对步骤一得到的平面波回波数据进行处理，最终得到纳米液滴的定位分布图像。
该步骤中，成像模式和数据处理方式，包括但不限于常规B模式超声成像、多角度超声平面波复合成像和超分辨率超声成像。
对于监控成像分辨率无要求的情况下，使用常规的B模式超声成像；对于分辨率有一定要求的监控成像，使用多角度超声波复合成像；对于超分辨率的监控成像，进一步的根据纳米液滴在成像区域流动速度的快慢，选择不同的超分辨处理方法得到纳米液滴超分辨定位图像结果。
所述B模式超声成像包括以下步骤：对采集得到的原始射频信号进行延时和补偿处理，计算波束合成后的信号，并进行包络检波、对数压缩操作，得到纳米液滴激活后的超声B模式图像。
所述多角度超声平面波复合成像包括以下步骤：通过复合多个角度的平面波回波数据进行波束合成，再进行包络检波和对数压缩，从而显示出多角度复合的纳米液滴激活后图像。
所述超分辨率超声成像根据相变纳米液滴在机体内的流速快慢选择不同的算法进行处理。在流动较慢的区域，如组织区域，首先对纳米液滴载体被激活前后的超声射频数据作差分处理，将相减得到的射频数据再进行波束合成即可提取出纳米液滴信号，然后获得定位图像。对于流速较快的区域，如血管区域，首先进行波束合成，再使用时空滤波去除杂波信号和组织信号，最后使用纳米液滴定位方法得到纳米液滴的精确定位图像。
所述时空滤波方法包括奇异值分解，主成分分析等方法，优选采用的是奇异值分解。该方法适用于纳米液滴流动较快的区域，如血管区域。具体步骤如下：将波束合成后的矩阵以Casorati矩阵形式进行重新构建，计算重构后的协方差矩阵，进行奇异值分解。进一步的，再剔除时空相干性较大的回波信号所对应的协方差矩阵中前几个少数特征向量，从而保留了时空相干性较小的回波信号，也就是保留了具有低时空相干性的纳米液滴信号。
所述纳米液滴定位方法包括质心法，峰值定位和二维高斯拟合等方法，优选采用的是峰值定位。通过二维高斯包络峰值表示各个纳米液滴信号的中心位置，以全局信号最大值进行归一化，选取一定的截断阈值并保留阈值强度以上的信号来重建纳米液滴位置分布。
本发明还公开了一种用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，该系统包含开放式超声数据采集平台1，线阵换能器，含有纳米液滴的仿体4，37℃恒温的水箱8和三维移动装置。
实验平台参见图3所示装置图，主要包括开放式超声数据采集平台1，开放式超声数据采集平台1连接有第一三维移动装置1，第一三维移动装置1的另一端和线阵换能器5连接，第一三维移动装置2用于固定并调整线阵换能器5的位置，第一三维移动装置1中同时设置有电信号导线，开放式超声数据采集平台1和线阵换能器5之间通过第一三维移动装置1能够相互之间传递信号，开放式超声数据采集平台1将自定义超声波的各种参数通过线阵换能器5进行发射，开放式超声数据采集平台1也能够接收线阵换能器5采集的各类信号。第二三维移动装置3的一端在外部连接使其移动的机器，另一端在水箱8中的内部，固定连接有用于固定仿体4用的仿体架6。整个实验在水箱8中进行，水箱8中装有除气数小时的除气水，在除气的同时，需将恒温加热棒7置入水箱侧壁或底部，将水箱8中的水加热至37℃后保持温度恒定不变。
仿体架6上固定着由丙烯酰胺凝胶组成的透明管道仿体4，通过控制两个三维移动装置进行对焦，使得线阵换能器5和仿体4中的目标区域位于同一竖直平面内。更为具体的，仿体4竖直方向的中心线和线阵换能器5在同一竖直平面内。仿体4分为两种类型，第一种类型为模拟组织区域，整个仿体4只是由丙烯酰胺凝胶组成的块状的仿体4，仿体4的内部分散有相变纳米液滴，其中相变纳米液滴的浓度为109个/mL。
当仿体4模拟血管时，在仿体4的内部设置有管道10，此时移动三维装置使得线阵换能器5与仿体4内的管道。仿体4中设置用于纳米液滴溶液流动的管道10，所述管道10的轴线为仿体4长度方向的中心线，管道10的管壁为透明的。微流泵9上固定设置有注射器，通过注射器连接管11与透明管道10的一端相连，管道10的另一端将流经仿体管道10的液体通入至容器12中。所述透明管道10为纤维素管。仿体4中没有设置相变纳米液滴，纳米实验过程中，微流泵9向管道10中注射浓度约为1012个/mL的纳米液滴溶液。
激活与监控成像系统保证37℃的恒定水温。
通过三维移动装置和仿体架分别固定线阵换能器5和仿体4，通过调节三维移动装置使仿体4位于线阵换能器5工作平面内。
实施例1
步骤一：制作相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像实验平台，制备仿体和相变纳米液滴溶液，完成系统的搭建。
所述步骤一具体流程如下：
1.1搭建用于药物递送的适形超声监控成像实验平台
根据仿体4要模拟的类型，搭建水箱8、三维移动装置2、微流泵9、注射器连接管11和容器12。
1.2制备纳米液滴溶液和仿体
制备纳米液滴溶液的过程如下：首先按照一定比例将去离子水、全氟戊烷和氟碳表面活性剂配制成溶液，并通过超声波细胞破碎仪按照一定的占空比和功率(例如：80％占空比和200W功率)，处理一定时间(例如：60秒)，得到纳米液滴原液，纳米液滴浓度约为1012个/mL。通过Zetasizer纳米粒子测量系统对纳米液滴的尺寸分布进行测量，纳米液滴平均直径为300nm左右，直径分布范围在100～1000nm之间。最后利用除气水对纳米液滴原液进行稀释，稀释倍数为1000倍，得到纳米液滴浓度为109个/mL的纳米液滴溶液。
制备仿体4的过程如下：首先按照一定比例将40％浓度的丙烯酰胺溶液，pH为8.0的Tris缓冲液和去离子水等试剂混合，除气后再加入一定量的凝固剂和促凝剂(比如：过硫酸铵溶液和TEMED溶液)，再将上述制备好的纳米液滴原液按照一定比例加入使得仿体溶液中的纳米液滴浓度为109个/mL，静置等待冷却即可形成丙烯酰胺凝胶透明仿体，该仿体4与生物组织有相似的声学特性，故可模拟在人体组织中超声信号的传播。
步骤二：在B超图像上选定相变纳米液滴待激活的目标区域(治疗区域)，根据所选定的激活区域的形状和位置设置相应的纳米液滴激活波形，根据监控成像区域设置相应的成像波形，然后发射“成像-激活-成像”的多波形交替超声波序列，适形激活选定区域内的纳米液滴，并通过采集平面波回波数据捕捉相变纳米液滴信号。
步骤二具体流程如下：
以组织区域(仿体模型)为监控成像区域，考虑到相变纳米液滴药物载体在组织区域的流动较为缓慢，设置如图4(b)所示的多波形交替发射序列，由64种聚焦波脉冲和1种平面波脉冲构成。具体过程如图2所示，包括以下步骤：
1)选定相变纳米液滴待激活区域：
首先在图像上预观察的目标区域，如图5(a)所示，选定白色框内为激活区域。
2)换能器参数设置：
根据步骤1)确定的激活区域设置发射聚焦波脉冲的换能器参数。首先设置孔径D的换能器阵元的数目和位置。对于64个孔径Di(i＝1,2,...,64)，设置每个孔径的线阵换能器5中阵元个数均为128。实验采用的是256阵元的线阵换能器，每个阵元的位置表示为[1,2,…,256]，设置孔径Di的128个换能器阵元的位置为[2*i-1,…,2*i+127]，从而选定了64个孔径。然后选择每个孔径的线阵换能器5阵元工作状态，设置第15-100个阵元工作，其余阵元不工作，防止所有的阵元都工作，线阵换能器的工作散热量太大。
根据监控成像区域设置发射平面波脉冲的换能器参数。对于平面波脉冲，设置其孔径的换能器阵元个数为128，阵元位置为[65,…,192]，并设置所有阵元均处于工作状态。上述设置可以使得平面波成像区域完全覆盖聚焦波激活区域，从而可以模拟在流速缓慢的组织中进行相变纳米液滴的激活和监控成像。
3)超声波脉冲波形的设置：
设置64种聚焦波脉冲的发射参数：发射频率12MHz，5个周期，聚焦深度10mm。
设置平面波脉冲的发射参数：发射频率15.625MHz，1个周期，成像深度256个波长。
4)多波形交替超声波序列的设置：
每个聚焦波脉冲发射之间的延时T1，平面波脉冲发射之间的延时T2和聚焦波脉冲和平面波脉冲发射之间的延时T3均设置为固定值(例如：1ms)。根据上述设置好的脉冲波形，按照时间先后顺序先发射一定数量的平面波脉冲，得到纳米液滴被激活之前的射频数据，再发射64个聚焦波脉冲激活纳米液滴，最后再发射一定数量的平面波脉冲得到纳米液滴激活后的射频数据。
具体的发射过程为：(1)对目标区域发射平面波脉冲，获得激活前的目标区域图像；(2)对聚焦点发射聚焦波脉冲，激活聚焦点中的相变纳米液滴，第一次的聚焦点在目标区域的一端；(3)聚焦点逐步向仿体4中目标区域的另一端移动，第二轮发射聚焦波脉冲，第二轮的聚焦点和第一轮的聚焦点接触或交错，保证目标区域中每一个位置都能够被聚焦波覆盖；该步骤中的发射一轮是指针对同一个位置发射N次聚焦波脉冲，尽可能的一轮聚焦波脉冲能够激活更多的相变纳米液滴，N为大于等于1的自然数；(3)持续移动聚焦点，发射聚焦波脉冲，直至遍历整个目标区域；
上述实验过程可以重复进行，不断激活目标区域内的纳米液滴。同时，在每次进行之前可以通过第一三维移动装置2或第二三维移动装置3调整聚焦位置，从而进行二维平面适形聚焦激活，实验设置平面波回波的采集率为4倍中心频率。通过平面波回波的数据信号获得被激活后的目标区域的图像。
步骤三：根据监控成像的分辨率要求，选择相应的成像模式和数据处理方式，对步骤一得到的平面波回波数据进行处理，最终得到纳米液滴的定位分布图像。在本实验中分别对原始射频数据处理得到了常规的B模式图像，高分辨的多角度超声波复合图像和超分辨图像。
3.1 B模式成像
首先对平面波的数据进行波束合成，使用延时-相加法对原始射频信号进行处理，得到波束合成后的信号。对波束合成后的数据进行包络检波提取回波信号，实验采用的是希尔伯特变换，可以表示为：
Figure SMS_1
其中，x(t)为输入的连续的时间信号，
Figure SMS_2
为x(t)的希尔伯特变换。
将包络检波得到的图像再进行对数压缩，将动态范围压缩到60dB，得到波束合成后重建的图像，如图5所示。图5(a)为激活前的平面波图像，在白色框内没有纳米液滴信号，聚焦波激活的位置为白色虚线框；激活之后得到的结果如图5(b)所示，可以清晰的看到被激活的纳米液滴。
实施例2
与实施例1不同，通过控制第一三维移动装置2和第二三维移动装置3，改变聚焦深度范围为8-12mm，步长1mm，进行二维平面内的逐点激活，从而达到二维平面内适形聚焦激活的效果。设置7个角度的平面波进行发射，使用实施例1的多波形交替超声波序列，对得到的回波数据进行多角度波束合成，包络检波和对数压缩，得到如图6所示的多角度超声波复合成像结果。白色虚线框为聚焦波激活的二维平面区域，其中半球形区域内为含有纳米液滴的仿体，半球形区域外为不含纳米液滴的仿体。在聚焦波激活前进行平面波成像，无法看到纳米液滴信号，如图6(a)所示；激活之后可以看到半球内的纳米液滴被成功激活，不含纳米液滴的半球外区域则不会出现纳米液滴信号，如图6(b)所示。
实施例3
步骤一：相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像实验平台，制备仿体和相变纳米液滴溶液，完成系统的搭建。
所述步骤一具体流程如下：
1.1搭建用于药物递送的适形超声监控成像实验平台
根据仿体4要模拟的类型，搭建水箱8、三维移动装置2、微流泵9、注射器连接管11和容器12。
1.2制备纳米液滴溶液和仿体
制备纳米液滴溶液的过程如下：首先按照一定比例将去离子水、全氟戊烷和氟碳表面活性剂配制成溶液，并通过超声波粉碎机按照一定的占空比和功率(例如：80％占空比和200W功率)，处理一定时间(例如：60秒)，得到纳米液滴原液，纳米液滴浓度约为1012个/mL。通过Zetasizer纳米粒子测量系统对纳米液滴的尺寸分布进行测量，纳米液滴平均直径为300nm左右，直径分布范围在100～1000nm之间。
制备仿体4的过程如下：首先按照一定比例将40％浓度的丙烯酰胺溶液，pH为8.0的Tris缓冲液和去离子水等试剂混合，除气后再加入一定量的凝固剂和促凝剂(比如：过硫酸铵溶液和TEMED溶液)，静置等待冷却即可形成丙烯酰胺凝胶透明仿体，该仿体4与生物组织有相似的声学特性，故可模拟在人体组织中超声信号的传播。当模拟血管区域的流动时，仿体4中的管道10为200微米内径的中空纤维素管，需在仿体4制作前期向仿体盒内插入并使用胶枪固定。同时，由于纤维素管内径较小，材料较脆，因此在与微流泵9的注射器相连时需要通过转接管相连以保证管道4不受破坏。试验过程中管道10内流动有纳米液滴。
步骤二：在B超图像上选定相变纳米液滴待激活的目标区域(治疗区域)，根据所选定的激活区域的形状和位置设置相应的纳米液滴激活波形，根据监控成像区域设置相应的成像波形，然后发射“成像-激活-成像”的多波形交替超声波序列，适形激活选定区域内的纳米液滴，并通过采集平面波回波数据捕捉相变纳米液滴信号。
步骤二具体流程如下：
以血管区域(管道模型)为监控成像区域，考虑到相变纳米液滴药物载体在血管区域的流动较快，设置如图4(c)所示的多波形交替发射序列，由64种聚焦波脉冲和1种平面波脉冲构成。具体过程如图2所示，包括以下步骤：
1)选定相变纳米液滴待激活区域：
首先在图像上预观察目标区域，将血管区域分为前半部分和后半部分；前半部分为聚焦激活的部分，后半部分平面波脉冲的发射区域。
2)换能器参数设置：
根据步骤1)确定的激活区域设置发射聚焦波脉冲的换能器参数。首先设置孔径D的换能器阵元的数目和位置。对于64个孔径Di(i＝1,2,...,64)，设置每个孔径的换能器阵元个数均为128。设置前32个孔径Di的128个换能器阵元的位置为[1,…,128]，后32个孔径Di(i＝33,...,64)的128个换能器阵元的位置为[2*i+1,2*i+128],从而选定了64个孔径。然后选择每个孔径的换能器阵元工作状态，对于前32个孔径，设置前(2*i+51)个换能器阵元进行工作，其余阵元不工作；对于后32个孔径，设置第15-100个阵元工作，其余阵元不工作。
根据监控成像区域设置发射平面波脉冲的换能器参数。设置其孔径的换能器阵元个数为128，阵元位置为[129,…,256]，并设置所有阵元均处于工作状态。
上述设置可以使得聚焦波激活区域在左半段，平面波成像区域在右半段，如图7所示的多波形交替发射序列得到的仿真声场示意图。其中，(b)(c)(d)为聚焦波脉冲，用于激活第一部分的管道，(a)(e)为平面波成像的声场区域，用于右端管道的成像。实验采用从左到右的管道内溶液流向。在左端使用聚焦波激活之后，相变纳米液滴药物载体流向右端，此时第二部分通过平面波进行监控成像，从而模拟在流速较快的血管中进行相变纳米液滴的激活和监控成像。
3)超声波脉冲波形的设置：
设置64种聚焦波脉冲的发射参数：发射频率12MHz，5个周期，聚焦深度10mm。
设置平面波脉冲的发射参数：发射频率15.625MHz，1个周期，成像深度256个波长。
4)多波形交替超声波序列的设置：
每个聚焦波脉冲发射之间的延时T1，平面波脉冲发射之间的延时T2和聚焦波脉冲和平面波脉冲发射之间的延时T3均设置为固定值(例如：1ms)。根据上述设置好的脉冲波形，按照时间先后顺序先发射一定数量的平面波脉冲(如图7(a)所示)，得到纳米液滴被激活之前的射频数据，再发射64个聚焦波脉冲激活纳米液滴(如图7(b)(c)(d)所示)，对左半段管道进行激活，最后再发射一定数量的平面波脉冲得到右半段纳米液滴激活后的射频数据(如图7(e)所示)。
具体的发射过程为：(1)对目标区域的第二部分发射平面波脉冲，获得激活前的目标区域图像；(2)对聚焦点发射第一轮聚焦波脉冲，激活聚焦点中的相变纳米液滴，第一轮的聚焦点在目标区域的一端；(3)聚焦点逐步向仿体4中目标区域的另一端移动，第二轮发射聚焦波脉冲，第二轮的聚焦点和第一轮的聚焦点接触或交错，保证目标区域中每一个位置都能够被聚焦波覆盖；该步骤中的发射一轮是指针对同一个位置发射N次聚焦波脉冲，尽可能的一轮聚焦波脉冲能够激活更多的相变纳米液滴，N为大于等于1的自然数；(3)持续移动聚焦点，发射聚焦波脉冲，直至整个第一部分的区域都聚焦完成；
上述实验过程可以重复进行，不断激活目标区域内的纳米液滴。同时，在每次进行之前可以通过三维移动装置2或3调整聚焦位置，从而进行二维平面适形聚焦激活。实验设置平面波回波的采集率为4倍中心频率。
步骤三：根据监控成像的分辨率要求，选择相应的成像模式和数据处理方式，对步骤一得到的平面波回波数据进行处理，最终得到纳米液滴的定位分布图像。在本实验中分别对原始射频数据处理得到了常规的B模式图像，高分辨的多角度超声波复合图像和超分辨图像。
具体的，发射实施例3的多波形交替超声波序列，可以用于血管模型(管道内)的相变纳米液滴激活和监控成像。使用得到的平面波回波数据，常规B模式成像结果如图8(a)和(b)所示，分别为激活前后的纳米液滴位置分布图像。
进一步的，使用超分辨成像算法进行处理。在纳米液滴激活后的图像中，接收到的超声波回波信号中既包含纳米液滴信号，也包含组织或血管的信号、噪声干扰信号等。为了提取出纳米液滴的信号，需要进行滤波操作。实验采用基于奇异值分解的时空滤波方法将纳米液滴信号提取出来。步骤如下：
将DAS波束合成后的图像根据Casorati矩阵形式进行重新构建，得到协方差矩阵D，其中矩阵D的行数和列数均等于处理的图像帧数nt，进一步的将协方差矩阵D进行奇异值分解，公式表示如下：
D＝U△V* (2)
其中，△为对角方阵；U和V分别为时间和空间向量的标准正交矩阵且二者大小都为(nt,nt)；*表示共轭转置。根据时空滤波理论，代表信号能量的序列特征值和各自特征向量一一对应，因此时空相干性较大的回波信号集中于协方差矩阵的前几个少数特征向量之中，而时空相干性较小的回波信号则集中于对应较小特征值的剩余特征向量中。进一步的使用以下滤波：
Sf＝SVIfV* (3)
其中，Sf是滤波后的数据，If是滤波矩阵，根据选取的阈值将对角线上的前n个特征值置零(比如：前5个特征值)，去除了时空相干性较大信号对应的特征向量，从而保留了具有低时空相干性的纳米液滴回波信号。
根据上述得到的纳米液滴回波信号进行定位，得到精确的纳米液滴位置。实验采用峰值定位的方法，用二维高斯包络峰值表示各个纳米液滴信号的中心位置，以全局信号最大值进行归一化，选取一定的截断阈值并保留阈值强度以上的信号来重建纳米液滴位置分布，再将纳米液滴位置分布与波束合成后图像图8(a)进行叠加显示，得到如图8(c)所示的纳米液滴分布图像，从而精确的显示出了纳米液滴在管道模型中的位置，为监控成像提供了准确度上的保证。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，包括水箱(8)，所述水箱(8)中设置有仿体(4)，仿体(4)被设置在第二三维移动装置(3)上，仿体(4)浸润在恒温的水中，仿体(4)的上方设置有线阵换能器(5)；线阵换能器(5)通过第一三维移动装置(2)和开放式超声数据采集平台(1)连接；
所述系统用于相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像，包括以下步骤：
步骤1，选取拟激活的含相变纳米液滴的目标区域，获得目标区域的形状和位置坐标；
步骤2，根据目标区域的形状和位置坐标，设置线阵换能器(5)的工作参数，所述工作参数包括孔径D和孔径D中阵元的工作状态；所述线阵换能器(5)发射一次聚焦波脉冲，孔径D根据聚焦位置调整一次；所述线阵换能器(5)发射平面波脉冲时，孔径D为定值；
当目标区域是组织区域时，所述聚焦波脉冲将目标区域内所有的位置激活完成，所述平面波脉冲的孔径D大于等于目标区域的最大宽度值；
当目标区域是血管区域时，按照血液流动方向，将血管区域分为前半部分和后半部分；前半部分为聚焦部分，后半部分为平面波脉冲的发射区域；
步骤3，根据目标区域的形状和位置，设置聚焦波脉冲的波形和平面波脉冲的波形；
步骤4，对目标区域发射平面波脉冲，接收获得相变纳米液滴激活前的目标区域超声波回波信号及图像；
步骤5，向聚焦点发射聚焦波脉冲，激活聚焦点中的相变纳米液滴，所述聚焦点在目标区域内持续移动，移动一次发射N次聚焦波脉冲，对应的线阵换能器(5)调整孔径D及所述孔径D中阵元的工作状态，直至完成聚焦波脉冲对目标区域内所有设定位置的激活，所述N为大于等于1的整数；
步骤6，对目标区域发射平面波脉冲，接收获得相变纳米液滴激活后的目标区域超声波回波信号；
步骤7，对接收到的目标区域超声波回波信号数据进行成像处理，获得目标区域中相变纳米液滴的定位图像；
当目标区域内相变纳米液滴的激活结果未满足要求时，重复步骤4-步骤7，直至目标区域内的相变纳米液滴的激活结果满足要求；
成像处理模式的类型包括B模式超声成像、多角度超声平面波复合成像和超分辨率超声成像；
当成像处理模式为超分辨率超声成像时，对于组织区域，首先对纳米液滴的载体被激活前后的超声射频数据作差分处理，将相减得到的射频数据再进行波束合成，提取出纳米液滴信号；对于血管区域，首先进行波束合成，再使用时空滤波去除杂波信号和组织信号，最后使用纳米液滴定位方法得到纳米液滴的定位图像。
2.根据权利要求1所述的一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，步骤3中，所述设置聚焦波脉冲的波形为设置波形的发射参数，所述发射参数包括发射频率、周期和聚焦深度；
所述设置平面波脉冲的波形为设置波形的发射参数，所述发射参数包括发射频率和周期。
3.根据权利要求2所述的一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，所述发射参数根据相变纳米液滴的声致相变阈值调整；步骤2中的工作参数根据相变纳米液滴的声致相变阈值调整。
4.根据权利要求1所述的一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，所述阵元的工作状态包括打开和关闭。
5.根据权利要求1所述的一种相变纳米液滴药物载体的超声适形激活及监控成像系统，其特征在于，所述仿体(4)中设置有管道(10)，管道(10)的一端连通至容器(12)中，管道(10)的另一端连通至微流泵(9)，所述微流泵(9)和容器(12)均在水箱(8)外。
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