CN113329740A - 递送装置中的控释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了瘤胃内装置，其包括基本上不透过瘤胃液的主体，该主体包括筒、至少一个出口和筒中的至少一种基质；适于使筒中的基质列偏向至少一个出口的在主体内的压缩布置；以及依赖于主体以帮助瘤胃保持的至少一个可变几何形状的装置，其中筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物。本发明还提供了制造和使用该装置的方法。

Description

递送装置中的控释制剂

技术领域

本发明涉及瘤胃内装置，该瘤胃内装置包括允许将一种或多种活性治疗或有益成分持续、受控地递送至反刍动物的制剂。

背景技术

期望的是以持续和受控的方式向动物递送药物活性成分或其他物质。将活性成分递送至反刍动物的各种装置和方法是本领域已知的。

无法有效控制支付率继续限制了这些装置的功效，并可能导致诸如剂量不足和耐药性发展的问题。

需要克服、避免或至少部分地改善一个或多个上述缺点的新的给药装置。本发明的目的是采取某种方式来满足这种需求；和/或至少为公众提供有用的选择。

发明内容

在第一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物。

在另一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物，所述阴离子聚合物是聚乙二醇的嵌段聚合物。

在另一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物，所述阴离子聚合物包含长链烷酸酯。

在另一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子多元醇聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物。

在另一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自以下的至少一种聚合物

a)非离子多元醇聚合物，

b)包含长链烷酸酯的交联阴离子聚合物，

c)是聚乙二醇的嵌段聚合物的交联阴离子聚合物，

d)(a)至(c)的任意组合。

在另一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

·基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

·所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

·至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自以下的至少一种聚合物

a)非离子聚合物，其包括

i)非离子多元醇聚合物，

ii)非离子聚环氧乙烷均聚物，

iii)非离子聚环氧乙烷均聚物，其分子量约为90万至约700万，

iv)非离子聚环氧乙烷均聚物，其粘度大于约7,500cP，

v)易于交联的非离子聚环氧乙烷均聚物；或者

b)交联阴离子聚合物，其包括

vi)包含长链烷酸酯的交联阴离子聚合物，

vii)是聚乙二醇的嵌段聚合物的交联阴离子聚合物，

viii)阴离子聚丙烯酸互聚物(共聚物)，

ix)与多元醇的烯丙基酯交联的丙烯酸互聚物，

x)不溶于水的阴离子丙烯酸互聚物，

xi)粘度大于约45,000cP的阴离子丙烯酸互聚物，

xii)聚合过程中不含苯的聚合物，

xiii)其中所用的聚合溶剂是包含乙酸乙酯或环己烷或其组合的助溶剂的聚合物，

xiv)基本上不含苯的非离子型丙烯酸互聚物，

xv)非离子丙烯酸互聚物；或者

c)(i)至(xv)的任意组合。

在一些实施方案中，非离子聚合物具有以下特征中的任何一个或多个。

p)

q)包含长链烷酸酯的交联阴离子聚合物，

r)是聚乙二醇的嵌段聚合物的交联阴离子聚合物，

s)(a)至(c)的任意组合。

在另一方面，本发明涉及治疗需要其的反刍动物的方法，所述方法包括给反刍动物施用前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置。

在另一方面，本发明涉及组装受控递送瘤胃内的方法，所述方法包括

·将包含至少一种活性成分、选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物以及任选地一种或多种赋形剂的混合物制粒，

·干燥颗粒，

·使所述颗粒通过筛子，和

·将所述颗粒压片成至少一种基质，以及

·将所述至少一种基质装入瘤胃内装置的主体内。

在另一方面，本发明涉及控释瘤胃内装置用于将有效浓度的至少一种活性成分递送至需要其的反刍动物的用途。

以下实施方案可以涉及以上方面中的任一方面。

优选地，非离子聚合物和交联阴离子聚合物限制与瘤胃内的阳离子物质的相互作用。

优选地，非离子聚合物选自聚环氧乙烷聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。

优选地，聚乙烯吡咯烷酮的分子量为35,000至60,000g/molL-1。

优选地，聚环氧乙烷聚合物的分子量为800,000至7,250,000g/molL-1。

优选地，聚环氧乙烷聚合物的粘度在5,000至15,000cP的范围内。

与单体的总数相比，优选地交联阴离子聚合物包含少于65％的具有游离阴离子基团的单体。

优选地，交联阴离子聚合物是聚丙烯酸或聚丙烯酸衍生物。

优选地，交联阴离子聚合物与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

优选地，交联阴离子聚合物的粘度在40,000至67,000cP的范围内。

优选地，交联阴离子聚合物包括聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物。

优选地，阴离子聚合物具有阴离子聚(丙烯酸)互聚物(共聚物)。

优选地，阴离子聚合物具有与多元醇的烯丙基酯交联的丙烯酸互聚物。

优选地，阴离子聚合物具有水不溶性的阴离子丙烯酸互聚物。

优选地，阴离子聚合物具有粘度大于45,000cP的阴离子丙烯酸互聚物。

优选地，在阴离子形成中的聚合过程是无苯的。

优选地，在形成阴离子聚合物期间，聚合溶剂是可以包括乙酸乙酯和环己烷的助溶剂。

优选地，阴离子聚合物具有基本(即95％、96％、97％、98％或99％)不含苯的非离子丙烯酸互聚物。

优选地，阴离子聚合物具有为Carbopol Ultrez 10的非离子丙烯酸互聚物。

优选地，非阴离子聚合物包括非离子聚环氧乙烷均聚物。

优选地，非阴离子聚合物包括分子量为0.9、2、3、4、5、6、7百万的非离子聚环氧乙烷均聚物。

优选地，非阴离子聚合物包括粘度大于约7,500的非离子聚环氧乙烷均聚物，

优选地，非阴离子聚合物包括易于交联的非离子聚环氧乙烷均聚物。

优选地，瘤胃内装置可以用于治疗反刍动物的方法中。

优选地，该处理方法不依赖于反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用，

优选地，该处理方法不依赖于反刍动物饮食变化引起的pH和离子作用。

优选地，至少一种活性或有益成分选自抗生素、抗真菌药、抗病毒药、类固醇激素、抗组胺药，代谢调节剂，例如瘤胃甲烷抑制剂/调节剂、生产力调节剂、皮质类固醇、抗甲状腺药、杀寄生虫药(外杀寄生虫药和/或内杀寄生虫药)，例如驱虫药，非甾体类抗炎药、营养活性物质、瘤胃发酵改良剂或其组合。根据前述权利要求中的任一项所述的瘤胃内装置，其中至少一种活性成分是杀寄生虫剂。

优选地，至少一种活性成分是杀寄生虫剂。

优选地，所述杀寄生虫剂是选自以下的驱虫药：苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酸酯、取代的酚、芳族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚，或它们的组合。

优选地，该处理方法不依赖于反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用。

优选地，该处理方法不依赖于反刍动物饮食变化引起的pH和离子作用。

优选地，有效浓度不依赖于反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用。

优选地，有效浓度不依赖于反刍动物饮食变化引起的pH和离子作用。

优选地，反刍动物选自牛、山羊、绵羊和鹿。

从仅以示例的方式并参考附图给出的以下描述，本发明的其他方面将变得显而易见。

如本文所用，术语“和/或”是指“和”或“或”或两者。

如本文所用，名词后的“(s)”是指名词的复数和/或单数形式。

本说明书和权利要求书中使用的术语“包括(comprising)”是指“至少部分地由……组成”。当解释本说明书和权利要求书中的包括该术语的陈述时，在每个陈述中以该术语开头的特征都需要存在，但是也可以存在其他特征。诸如“包括(comprise)”和“包括(comprised)”的相关术语将以相同的方式解释。

意图是，对本文公开的数字范围的提及(例如1至10)也包含对该范围内所有有理数(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的任意有理数范围(例如2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)的提及。

上面和下面引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容(如果有的话)在此通过引用并入。

可以说本发明广义上包括本申请说明书中所指或指出的部分、要素和特征(单独地或共同地)，以及所述部分、要素或特征中的任何两个或多个的任何或全部组合，以及在本文中提及具有与本发明相关的领域中的已知等同物的特定整数时，这些已知等同物被视为结合在本文中，如同单独阐述一样。

附图说明

现在将仅通过举例的方式并参考附图描述本发明，附图中：

图1显示了包含交联的阴离子聚合物

971的六个复制胶囊(用不同的彩色线条和代码Z1066、Z1067、Z1068、Z1069、Z1090和Z1091表示)的体外每天支付率(y轴上以mm/天为单位的柱塞行程)作为时间(x轴上以天数为单位)的函数。每个胶囊中的活性成分已被乳糖和蔗糖酯替代。在包含水，然后分别是9mM、19mM和27mM钙溶液的箱中测试胶囊，其中溶液之间的变化由图中的垂直虚线表示。胶囊的支出受到溶液中钙浓度增加的影响。

图2显示了包含非离子聚合物Polyox 301的6个复制胶囊(用不同的彩色线条和代码Z1140、Z1141、Z1142、Z1143、Z1144和Z1145表示)的体外每天支付率(y轴上以mm/天为单位的柱塞行程)作为时间(x轴上以天数为单位)的函数。在包含水，然后分别是9mM、19mM和27mM钙离子溶液的箱中测试胶囊，其中溶液之间的变化由图中的垂直虚线表示。胶囊的支出基本不受溶液中钙浓度增加的影响。

具体实施方式

发明人认为，可能影响本领域已知的瘤胃内装置的支付率的参数之一是反刍动物的瘤胃中一种或多种矿物质和/或离子例如钙离子的浓度。

不同的牧场，例如苜蓿与黑麦草相比，可能具有不同的矿物质组成，导致在特定类型的牧场上放牧的动物瘤胃中的矿物质含量不同。

反刍动物饮食中的大量某些矿物质或离子(例如钙)可能会对瘤胃内装置产生负面影响，例如，通过限制一种或多种活性成分从装置中的递送和/或导致从装置的非线性或不可预测的支出。

在面对不同浓度的矿物质和/或离子时无法有效控制支付率仍然限制了本领域已知的瘤胃内装置的功效，并可能导致诸如剂量不足和耐药性发展的问题。

本发明宽泛地涉及瘤胃内装置，其用于将一种或多种活性成分持续地、受控地释放至非人类动物，优选反刍动物。

1.瘤胃内装置

本发明涉及瘤胃内装置，该装置包括基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质。

所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的至少一种基质偏向所述至少一个出口，以及至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物。

本发明的装置可用于将一种或多种活性治疗或有益成分递送至非人类动物。

优选地，非人类动物可以是反刍动物，例如，诸如牛、山羊、绵羊、鹿、牦牛和长颈鹿，优选牛或绵羊。

在一些实施方案中，瘤胃内装置的主体可以是刚性的，并且当将包含一种或多种活性成分的至少一种基质插入装置的筒中时以及当将该装置施用于动物时保持其形状。

瘤胃内装置的主体可以形成为多种合适的形状。优选地，瘤胃内装置的主体是圆柱形的，并且优选地，主体的横截面是圆形的。优选地，主体的一端可以逐渐变细至减小的直径，以帮助瘤胃内装置向下通过食道到达瘤胃。

瘤胃内装置的主体的直径足够小以容易地向下通过反刍动物的食道，并且足够大以在筒中容纳至少一种基质。筒的直径取决于例如瘤胃内装置的主体的厚度。在一些实施方案中，瘤胃内装置的直径和筒的直径可以非常相似，差异是主体厚度的结果。

在一些实施方案中，瘤胃内装置的直径可以小于约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5cm，并且有用范围可以选自这些值的任一个(例如瘤胃内装置的直径可以是约1至约4.5cm、约1至约4cm、约1至约3.5cm、约1至约3、约1至约2.5、约1至约2、约1至约1.5、约1.2至约4.5、约1.2至约4、约1.2至约3.5、约1.2至约3、约1.2至约2.5、约1.2至约2、约1.2至约1.5、约1.5至约4.5、约1.5至约3.5、约1.5至约3、约1.5至约2.5、或约1.5至约2)。

瘤胃内装置的主体长度足够短，以不妨碍沿食道向网状瘤胃的行进。

装置主体的长度可以变化，例如以容纳更多或更少的基质。主体的长度还可以根据例如瘤胃内装置要施用于的目标物种、动物的大小、剂量和支付期而变化。

主体的长度可以是约40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180mm或更大，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，约40mm至约180mm、40mm至约150mm、40mm至约120mm、约40mm至约100mm、约40mm至约75mm、约70mm至约180mm、约70mm至约160mm、约70mm至约160mm、约70mm至约140mm、约70mm至约120mm、约70mm至约100mm、约75mm至约180mm、约75mm至约165mm、约75mm至约145mm、约75mm至约125mm、或约75mm至约105mm)。例如，在一些实施方案中，要施用于绵羊和其他小反刍动物的瘤胃内装置的主体的长度可以是约76mm至约90mm，并且施用给牛和其他类似大小的反刍动物的瘤胃内装置的主体的长度可以是约97至170mm。

在一些实施方案中，瘤胃内装置的主体可以不渗透瘤胃内流体，但是可以允许气体渗透。在某些情况下，瘤胃内装置的壁的渗透性可能需要附加特征以改善气体的渗透性并防止在压缩布置上方形成局部真空，局部真空可能影响偏压系统的平稳运行。附加特征可以进一步包括在压缩布置的开始位置上方的孔，该孔增加气体渗透但是防止或基本上防止瘤胃液的进入。瘤胃内装置的该部分可以包括改性聚合物的区域或结合有诸如半透膜的膜的排气口。在各种实施例中，瘤胃内装置的主体可以由药物级聚合物或共聚物制成。合适的聚合物和共聚物对于本领域技术人员将是显而易见的。

瘤胃内装置包括保持装置，该保持装置用于将装置保持在瘤胃中并防止反流。这可以通过多种方式来实现。例如，保持装置可以包括加重的部件或零件。加重的部件可以例如是由比用于制造主体其余部分的材料更高密度的材料制成的主体区域。因此，加重的部件可以确保瘤胃内装置保持在瘤胃的底部以避免反流。

在各种实施方案中，保持装置可以包括可变几何形状的装置，优选地，优选在主体的一端上的可伸缩翼或一对翼。施用时，可变几何形状的装置，优选地所述翼，被压向主体的侧面，并且施用后弹出以防止反流。在一些实施方案中，瘤胃内装置可以包括一个以上的保持装置，例如可变几何形状的装置，例如翼或一对翼，以及一个或多个加重部件。

可以使用多种手段将可变几何形状的装置(例如翼)压向主体的侧面。例如，可以使用水溶性胶带或粘合剂将翼固定在主体上。

在一些实施方案中，可变几何形状的装置，例如翼，在给药期间可以由施加器压向主体的侧面。

在一些实施方案中，例如，可使用易于被瘤胃内容物溶解的药物级聚合物或共聚物，或使用可在瘤胃温度下熔化的聚合物或共聚物，例如在约37.5、38、39、39.5、40、40.5或41℃的温度下熔化的聚合物，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如39至约40℃，或约38至约41℃)，将可变几何形状的装置(例如翼)压向主体的侧面。优选地，该聚合物或共聚物的熔点为约38.5至约40.5℃，以避免聚合物在反刍动物的食道中熔化并在装置进入瘤胃之前从主体的侧面释放翼。

在一些实施方案中，可变几何形状的装置，例如翼，可以由与主体相同的聚合材料制成，或者它们可以由不同的聚合材料制成。在各种实施方案中，可变几何形状的装置，例如翼，可以由比用于制造主体的聚合物刚性低的聚合材料制成，以允许在向动物施用期间将翼保持在主体侧面上。合适的聚合物材料对本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以包括例如在施用时足够柔软以保持紧靠瘤胃内装置的侧面的任何药物级聚合物。在各种实施方案中，翼或翼的一部分可以由聚丙烯或其共聚物制成。

在一些实施方案中，瘤胃内装置的主体和可变几何形状的装置例如翼可以由一个或多个由塑料材料(例如聚丙烯)模制而成的零件制成，并且可以通过粘合剂和/或焊接制造在一起。瘤胃内装置包括位于装置的筒中的压缩布置，以将包含活性成分的组合物朝着至少一个出口压缩以释放至瘤胃。在各种实施方案中，至少一个出口位于主体的一端，并且压缩布置将瘤胃内装置的筒中的至少一种基质朝着至少一个出口偏置。由压缩布置施加的力旨在超过在压缩布置行进的整个距离上在装置的芯与装置的内壁之间产生的任何摩擦力，以确保至少一种基质的一致且线性的递送。

在一些实施方案中，压缩布置可包括柱塞和偏置装置。在各种实施方案中，偏置装置可以是弹簧。

在一些实施方案中，偏置装置，例如弹簧，可以由诸如钢的合金，例如不锈钢、碳钢、油回火线、铬硅钢或铬钒钢的材料制成。也可以使用其他合金，例如因科镍合金、蒙乃尔合金、铍、铜或磷青铜。其他合适的材料对于本领域技术人员将是显而易见的。

在各种实施方案中，压缩布置可以适于可延伸至主体长度的至少大约45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，以及合适的范围可以从这些值中的任何一个选择(例如约45％至约100％、约45％至约75％、约45％至约60％、约50％至约100％、约60％至约80％、约50％至约80％、约50％至约60％、约60至约100％、约60至约80％、约70至约100％、约70至约80％或约80％至约100％)。

在示例性实施方案中，压缩布置可以包括弹簧，该弹簧适于推动柱塞以将压缩布置延伸到主体的长度的至少大约80％、85％、90％、95％或100％。

在各种实施方案中，由压缩布置例如偏置装置如弹簧施加的压力在整个支付期可以保持基本恒定，该基本恒定的压力导致如本文所述的一种或多种活性成分的线性或基本线性(>0.95)的持续递送。

在不希望受理论束缚的情况下，发明人相信由压缩布置施加的压力，即，将至少一种基质朝向至少一个出口偏置的压力有助于控制支付期。

在各种实施方式中，瘤胃内装置的筒包括至少一种基质，该基质包括至少一种活性成分。在一些实施方案中，瘤胃内装置的筒可仅包括一种基质或多于一种基质，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多种基质，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个，例如1到30种基质、1到25、1到20种基质、1到15、1到10种基质、1到5、5到30、5到25、5到20、或5到15种基质。至少一种基质可以是适合于装在装置的筒内部的任何形状。在各种实施方案中，瘤胃内装置的筒可以包括一种以上的基质。至少一种基质的形式可以是例如片剂、胶囊、囊片或圆片。

在一些实施方案中，至少一种基质可以被成形为允许它们沿着瘤胃内装置的主体的纵轴线堆叠，使得它们可以依次呈现给瘤胃，如在Laby装置中最初提出的。优选地，至少一种基质是片剂，优选为盘状的。

在一些实施方案中，至少一种基质的直径可以小于大约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mm，可以从这些值中的任何一个中选择有用的范围(例如基质的直径可以是大约9至大约40mm、大约9至大约30mm、大约9至大约20mm、大约9至大约10mm、大约10至大约35mm、大约10至大约25mm、大约10至大约15mm、约11至约40、11至约38、11至约36、11至约34、11至约32mm、11至约30mm、11至约28mm、11至约26mm、11至约24mm、11至约22mm、11至约20mm、11至约19mm、11至约18mm、11至约17mm、11至约16mm、11至约15mm、11至约14mm、12至约40mm、12至约38mm、12至约36mm、11至约34mm、12至约32mm、12至约30mm、12至约28mm、12至约26mm、12至约24mm、约12至22mm、12至约20mm)。例如，在一些实施方式中，用于要向羊施用的瘤胃内装置中的至少一种基质的直径可以为约11至约15mm，并且用于要向奶牛施用的瘤胃内装置中的至少一种基质的直径可以为约15至约32mm。

包含一种或多种活性成分的至少一种基质的直径必须使得直径足够小以适合装置的筒。例如，如果装置的筒的直径是30mm，则基质的直径可以例如为大约29.5mm。在各种实施方案中，基质的直径可以足够接近筒的内径，以基本防止瘤胃液进入芯和筒之间，而不会阻止基质在筒内的运动。

在一些实施方案中，装置可以包括多种基质，例如多个压缩的片剂，基质的数量取决于装置的主体的长度、基质的厚度、期望的支付期和存在于至少一种基质中的活性物质的量。例如，在一些实施方案中，至少一种基质的厚度可以为至少约3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75或10mm或更大，并且可以在这些值中的任意一个之间选择有用的范围，例如，约1到约10mm、约1至约8mm、约1至约6mm、约1至约4mm、约2至约10mm、约2至约8mm、约2至约6mm、约2至约4mm、约3至约10mm、约3至约9mm、约3至约7mm、约3至约5mm、约5至约10mm、约5至约9mm、约5至约8mm、约5至约7mm、约7至约10mm或约7至约9mm。

在一些实施方案中，筒可仅包含一种基质，例如一种包含至少一种活性成分和任选地一种或多种赋形剂的实心芯。在这样的实施方案中，基质可以基本上横跨筒的从压缩布置到包括至少一个出口的主体的端部的长度。

在一些实施方案中，实心芯可以是连续的，也可以由布置成堆叠的单个压缩基质或单元(片剂)构成。

在一些实施方案中，可以通过使包含活性成分的基质与瘤胃内流体接触，使活性成分以受控的方式释放到瘤胃中，从而允许基质侵蚀或溶解到瘤胃中。

在一些实施方案中，在包含活性成分的基质的面向瘤胃的端部与瘤胃内装置的筒之间存在密封。不希望受到理论的束缚，发明人认为，在筒和包含活性成分的基质的面向瘤胃的端部之间的无效密封可允许基质的其他表面或堆叠中的其他基质溶胀，从而不利地影响或停止可靠地支付一种或多种活性成分。

在各种实施方案中，至少一个出口可以位于主体的一端。出口的直径可以是大约1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22mm或更大，并且可以在这些值中的一个之间选择有用的范围(例如直径约1到约22mm、约1到约20mm、约1到约18.5mm、约1到约15mm、约1到约12mm、约1到约10mm、约1至约5mm、约3至约22mm、约3至约20mm、约3至约18.5mm、约3至约15mm、约3至约12mm、约4至约22mm、约4至约20、约4至约18.5mm、约4至约15mm或约4至约12mm)。本领域技术人员将理解，出口的大小将取决于诸如预期支付率等因素。

在各个实施方案中，可以选择至少一个出口的直径，以确保存在足够的脊以密封瘤胃内装置的筒中的至少一种基质。

在各种实施方案中，瘤胃内装置可包括设置在主体的一端上的端盖。

在各种实施方案中，在包括至少一个出口的主体的端部提供端盖。

在各种实施方案中，端盖包括所述至少一个出口。

在各种实施方案中，端盖可以永久地固定在瘤胃内装置的主体上，例如，它可以与瘤胃内装置的主体成为一体。

在各种实施方案中，端盖可以可移除地附接到瘤胃内装置的主体。

在一些实施方案中，端盖可以仅包括一个出口。

在一些实施方案中，端盖可以包括一个以上的出口，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个出口，并且有用的范围可以从这些值中的任何一个中选择，例如2至6个出口或3至8个出口。优选地，一个或多个出口位于端盖的中心处或附近。优选地，如果端盖包括多个出口，则这些出口彼此之间基本上等距。

在一些实施方案中，端盖可以由与主体相同的材料或不同的材料制成。在各种实施方案中，端盖由在动物瘤胃中存在的条件下稳定的聚合材料制成。

当存在端盖时，可以通过任何合适的方式将端盖固定到主体的端部。例如，端盖可以被焊接或胶合到筒的端部，优选被焊接。

2.基质内容物

本发明的瘤胃内装置包括至少一种基质。至少一种基质可以比例包含一种或多种活性成分、一种或多种聚合物和赋形剂，该比例允许将治疗有效量的一种或多种活性成分递送至非人类动物，优选地反刍动物。

2.1.聚合物

发明人已经有利地发现，可以通过在基质内中使用一种或多种聚合物来调节或控制营养或药物活性成分从瘤胃内装置中的至少一种基质的释放速率，优选地一种或多种聚合物选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物。

非离子聚合物是不包含任何带电基团的聚合物。交联阴离子聚合物是包含带负电的(阴离子基团)，例如羧酸根基团并且在不同的聚合物链之间包含一个或多个键的聚合物。所述键可以是共价键或离子键，并且所述交联阴离子聚合物可以是天然或合成的聚合物。

不希望受到理论的限制，非离子聚合物和交联阴离子聚合物限制了与瘤胃内阳离子物质的相互作用，这可能影响聚合物的关键特性。

在各种实施方案中，用于瘤胃内装置的基质中的聚合物，优选非离子聚合物或交联阴离子聚合物是形成强凝胶和/或具有低溶胀能力的聚合物。

凝胶的强度可以通过多种方式确定，例如，使用布卢姆测试(Bloom test)，该测试涉及使用直径为0.5英寸的柱塞确定在指定温度下将凝胶表面压下4mm所需的重量(以克为单位)。在一些实施方案中，本发明的基质和瘤胃内装置中的非离子聚合物和交联阴离子聚合物可产生的布卢姆强度在从约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或500或更大的范围内并且有用的范围可以从这些值中的任何一个选择(例如大约1到大约500、10到大约500、100到大约500、200到大约500，大约300到约500、约400至约500、约50至约450、约50至约350、约50至约350或约50至约250)。

聚合物的溶胀能力可以多种方式计算。例如，可以通过取聚合物的量(例如0.1g)并将其暴露于100ml的去离子水中来计算聚合物的溶胀能力。20分钟后，将聚合物称重，并根据以下公式1计算重量百分比变化：

((最终重量(溶胀后)-初始重量(溶胀前)/初始重量(溶胀前))x 100％。

在一些实施方案中，聚合物的溶胀能力可以为约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、180％、185％、190％、200％、205％、210％、215％、220％、225％、230％、235％、240％、245％、250％、255％、260％、265％、270％、275％、280％、285％、290％、295％、300％、305％、310％、315％、320％、325％、330％、335％、340％、345％、350％、355％、360％、365％、370％、375％、380％、385％、390％、395％、400％、405％、410％、415％、420％、425％、430％、435％、440％、445％、450％、455％、460％、465％、470％、475％、480％、485％、490％、495％或500％或更高，如使用公式1计算的，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，溶胀能力可以是约1％到约500％、5％到约500％、10％至约500％、100％至约500％、200％至约500％、300％至约500％、400％至约500％、1％至约400％、1％至约300％、1％至约200％、1％至约100％、1％至约90％、1％至约75％、1％至约50％、1％至约25％、或约1％至约10％)。在一些实施方案中，聚合物，例如非离子聚合物或交联阴离子聚合物的存在量为按重量计基质的约0.5％、1％、2％、

3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、80％、85％或90％，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个选择(例如，按重量计基质的约1％至约50％或约2％至约45％，优选地约0.5％至90％、约0.5％至70％、约0.5％至50％、约0.5％至30％、约0.5％至10％、约0.5％至8％、约0.5％至6％、约1％至90％、约1％至60％、约1％至40％、约1％至10％、约1％至8％、约1％至6％、约1％至4％、约2％至90％、约2％至70％、约2％至50％、约2％至30％、约2％至10％、约2％至8％或约2％至6％)。

在一些实施方案中，非离子聚合物可以是均聚物，或者它们可以是包含两种或更多种聚合物的共聚物，每种聚合物是非离子的，优选地它们是均聚物。在一些实施方案中，非离子聚合物可以是交替、支化或嵌段共聚物。

在各种实施方案中，非离子聚合物可以是包含无环聚合物主链的均聚物。

在一些实施方案中，非离子聚合物可以是交联的。

在各种实施方案中，聚合物是包含长链烷基酸酯的交联阴离子聚合物。

在各种实施方案中，聚合物是交联的阴离子聚合物，其是聚乙二醇的嵌段聚合物。

在各种实施方案中，具有无环聚合物主链的非离子聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮或聚环氧乙烷。

在示例性实施方案中，非离子聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮，其分子量为约35,000、

36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、37,000、58,000、59,000或60,000g/mol-1，并且可以从这些值中的任何一个选择合适的范围(例如，约35,000至约60,000、约35,000至约50,000、约35,000至约40,000、约40,000至约60,000、约40,000至约50,000、约42,000至约60,000、约42,000至约50,000、约44,000至约60,000、约44,000至约58,000、约44,000至65,000、约44,000至约54,000、约44,000至约52,000、约44,000至约50,000、约42,000至约60,000、约42,000至约58,000、约42,000至约56,000、约44,000至约54,000、约42,000至约52,000或约42,000至约50,0000、约35,000至约60,000、约35,000至约55,000、约35,000至约50,000或约35,000至约45,000g/mol-1)。

在示例性实施方案中，非离子聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮，其包含约310、320、330、340、350、360、370、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、530、535或540个单体单元，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，约540、310至约500，约310至约400，约350至约540，约350至约500，约350至约400，约380至约540，约380至约500，约380至约400，约395至约540，约395至约500，约395至约485，约395至约450，约395至约430，约395至约400个单体单元)。

在一些实施方案中，阴离子聚合物具有以下特征中的任何一个或多个。

·阴离子聚丙烯酸互聚物(共聚物)。

·与多元醇的烯丙基酯交联的丙烯酸互聚物。

·阴离子丙烯酸互聚物不溶于水。

·具有大于约45,000cP的粘度的阴离子丙烯酸互聚物。

·形成其的聚合过程不含苯。

·形成其的聚合溶剂是包括乙酸乙酯和环己烷的助溶剂。

·阴离子丙烯酸互聚物基本上不含苯。

·阴离子丙烯酸互聚物是Carbopol Ultrez 10，

在一些实施方案中，非离子聚合物具有以下特征中的任何一个或多个。

·非离子聚环氧乙烷均聚物。

·非离子聚环氧乙烷均聚物的分子量为约90至约700万。

·非离子聚环氧乙烷均聚物的粘度大于约7,500。

·非离子聚环氧乙烷均聚物易于交联。

在各种实施方案中，聚合物是非离子多元醇聚合物。

在各种实施方案中，非离子聚合物是聚环氧乙烷聚合物，例如以名称POLYOX^TM301、POLYOX^TM303或POLYOX^TM1105出售的聚合物。

在各种实施方案中，聚环氧乙烷聚合物的分子量可以为约800,000、850,000、900,000、950,000、1,000,000、1,250,000、1,500,000、1,750,000、2,000,000、2,250,000、2,500,000、2,750,000、3,000,000、3,250,000、3,500,000、3,750,000、4,000,000、4,250,000、4,500,000、4,750,000、5000,000、5,250,000、5,500,000、5,750,000、6,000,000、6,250,000、6,500,000、6,750,000、7,000,000或7,250,000g/mol-1，并且有用的范围可以从这些值中的任何一个中选择(例如分子量从约800,000至7,000,000、约800,000至约6,000,000、约800,000至约5,000,000、约800,000至约4,000,000、约800,000至约3,000,000、约800,000至约2,000,000、约900,000至约7,000,000、约900,000至约6,000,000、约900,000至约5,000,000、约900,000至约4,000,000、约900至约3,000,000、约900,000至约2,000,000、约1,000,000至约5,000,000、约1,000,000至约4,000,000、约1,000,000至约3,000,000、或约1,000,000至约2,000,000gmol-1)。在示例性实施方案中，非离子聚合物可以是聚环氧乙烷聚合物，其包含约15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000，100,000、105,000、110,000、115,000、120,000、125,000、130,000、135,000、140,000、145,000、150,000、155,000、160,000或165,000个单体单元，并且可以从这些值中的任意一个中选择有用的范围(例如约15,000至约165,000、约15,000至约150,000、约15,000至约10,000、约15,000至约75,000、约15,000至约50,000、约20,000至约165,000、约20,000至约155,000、约20,000至约100,000、约20,000至约80,000、约20,000至约60,000、或约20,000至约40,000个单体单元)。

在各种实施方案中，非离子聚合物，优选地包含无环主链的非离子聚合物，可具有约5,000、5,250、5,500、5,750、6,000、6,250、6,500、6,750、7,000、7,250、7,500、7,750、8,000、8,250、8,500、8,750、9,000、9,250、9,500、9,750、10,000、10,250、10,500、10,750、11,000、11,250、11,500、11,750、12,000、12,250、12,500、12,750、13,000、13,250、13,500、13,750、14,000、14,250、14,500、14,750或15,000cP的粘度(0,5wt％，pH 7.5)，并且可从这些值中选择有用的范围(例如，粘度为约5,000至约15,000、约5,000至约12,000、约5,000至约10,000、约7,500至约15,000cP或约7,500至约10,000cP)。

在一些实施方案中，交联阴离子聚合物可包含阴离子基团，例如羧酸根、硫酸根、磺酸根和磷酸根，优选羧酸根例如丙烯酸根。

在各种实施方案中，交联阴离子聚合物可以是具有形成强凝胶的高交联密度的改性聚丙烯酸聚合物。

在一些实施方案中，交联阴离子聚合物可包含一定百分比的具有游离阴离子基团(例如游离酸基团)的单体，其占单体总数的百分比小于约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％或65％，并且可用范围可以从这些值中的任何一个选择(例如，约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约59％、约50％至约58％、约50％至约57％、约50％至约56％、约50％至约55％、约50％至约54％、约50％至约53％、约50％至约52％、约50％至约51％、约55％至约65％、约55％至约64％、约55％至约63％、约55％至约62％、约55％至约61％、约55％至约60％、约55％

至约59％、约55％至约58％、约55％至约57％、约55％至约56％、约56％至约65％、约56％至约64％、约56％至约63％、约56％至约62％、约56％至约61％、约56％至约60％、约56％至约59％、约56％至约58％、约56％至约57％、约57％至约65％、约57％至约64％、约57％至约63％、约57％至约62％、约57％至约62％、约57％至约61％、或约57％至约60％)。

交联的聚合物可以与例如烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

在各种实施方案中，交联的阴离子聚合物，优选地交联的聚丙烯酸聚合物，可以具有约40,000、40,250、40,500、40,750、41,000、41,250、41,500、41,750、42,000、42,250、52,500、42,750、43,000、43,250、43,500、43,750、44,000、44,250、44,500、44,750、45,000、45,250、45,500、45,750、46,000、46,250、46,500、46,750、47,000、47,250、47,500、47,750、48,000、48,250、48,500、48,750、49,000、49,250、49,500、49,750、50,000、51,000、51,250、51,500、51,750、52,000、52,250、52,500、52,750、53,000、53,250、53,500、53,750、54,000、54,250、54,500、54,750、55,000、55,250、55,500、55,750、56,000、56,250、56,500、56,750、57,000、57,250、57,500、57,750、58,000、58,250、58,500、58,750、60,000、60,250、60,500、60,750、61,000、61,250、61,500、

61,750、62,000、62,250、62,500、62,750、63,000、63,250、63,500、63,750、64,000、64,250、64,500、64,750、65,000、65,125、65,250、65,500、65,750、66,000、66,250、66,500、66,750或67,000cP的粘度，并且可以从这些值中选择有用的范围(例如，粘度从约45,000到约60,000cP)。

在各种实施方案中，交联阴离子聚合物可以是高交联密度的聚合物，例如以商品名

Ultrez 10NF出售的聚合物。

2.2.活性成分

本发明的瘤胃内装置中的至少一种基质递送治疗量的一种或多种活性成分。活性成分是从瘤胃内装置递送的，并且可以在例如胃肠道中具有局部作用，和/或可以在包括微生物或酶环境的瘤胃内中具有活性，和/或它们可以吸收到全身循环中，以在其他身体区室包括例如主要器官和组织中产生治疗反应。

在本发明的瘤胃内装置中，可以从至少一种基质中递送多种活性成分。

本发明的瘤胃内装置包括至少一种基质，该至少一种基质限定芯。在一些实施方案中，芯可以包含单一治疗剂或混合治疗剂的组合。在一些实施方案中，可以使用单独的基质将治疗剂在整个芯中分离。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、类固醇激素、抗组胺药、代谢调节剂，例如瘤胃甲烷抑制剂/调节剂，生产力调节剂、皮质类固醇、抗甲状腺药、杀寄生虫剂(外杀寄生虫剂和/或内杀寄生虫剂)，例如驱虫药、非甾体类抗炎药、营养活性成分、瘤胃发酵改良剂或其组合。在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种维生素，例如维生素A、维生素E、维生素B₁₂、维生素B₃、d-泛酸(维生素B₅)、叶酸、维生素B₆、维生素B₁、维生素D₃、维生素C、维生素B₂、维生素B₇或H。作为另一实例，营养活性物质可以是维生素原，例如β-胡萝卜素或泛醇。

在一些实施方案中，营养活性物质可以是氨基酸。合适的氨基酸包括但不限于20种天然存在的L-氨基酸，例如精氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸等。

在一些实施方案中，营养活性物质可以是辅酶，例如辅酶Q。

在一些实施方案中，营养活性物质可以是矿物质。矿物质的非限制性实例包括钾、钠、锰、锌、铁、钙、铜、钴、碘、氯和硒。在一些实施方案中，矿物质可以是合适的盐的形式。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种抗微生物成分，例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、驱虫药等。

合适的抗生素剂可以是充当细胞壁合成抑制剂的那些(例如青霉素、头孢菌素、杆菌肽和万古霉素)，充当蛋白质合成抑制剂的那些(氨基糖苷、大环内酯、林可酰胺、链霉菌素、氯霉素、四环素)，充当膜功能抑制剂的那些(例如polymixin B和粘菌素)，充当核酸合成抑制剂的那些(例如喹诺酮、甲硝唑和利福平)或充当其他代谢过程的抑制剂的那些(例如抗代谢物、磺酰胺和甲氧苄啶)。抗生素的非限制性实例包括聚醚，离子载体例如莫能菌素和沙利霉素，β-内酰胺例如青霉素、氨基青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、海他西林等)，耐青霉素酶的抗生素(例如氯氧西林、双氯西林、甲氧西林、萘夫西林、奥沙西林等)，超广谱抗生素(例如，阿克西林、羧苄青霉素、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等)；头孢菌素(例如头孢氨苄、头孢唑林、头孢克辛、头孢噻吩、头孢哌林、头孢拉定、头孢克洛、头孢克曼多尔、头孢甲唑、头孢尼西德、头孢呋喃胺、头孢替坦、头孢西丁、头孢普罗齐尔、头孢呋辛酯、氯碳头孢、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻呋、头孢唑肟、头孢曲松、莫拉西坦等)；单环内酰胺类抗生素，诸如氨曲南；碳青霉烯类，例如亚胺培南和艾罗培南；喹诺酮类(例如环丙沙星、恩诺沙星、地氟沙星、奥比沙星、马波沙星等)；氯霉素类(例如，氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等)；四环素类(例如金霉素、四环素、土霉素、强力霉素、米诺环素等)；大环内酯类(例如，红霉素、泰乐菌素、替米考星、克拉霉素、阿奇霉素等)；林可酰胺(例如，林可霉素、克林霉素等)；氨基糖苷类(例如庆大霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、阿普霉素、妥布霉素、新霉素、二氢链霉素、巴龙霉素等)；磺胺类(例如磺胺二甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺喹喔啉、磺胺甲基嘧啶、磺胺噻唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺溴甲基嗪、磺胺乙氧基哒嗪等)；糖肽(例如万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁和decaplanin)；和其他抗生素(例如利福平、硝基呋喃、维吉尼亚霉素、多粘菌素、妥布霉素等)。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种抗真菌活性成分，例如一种或多种多烯、唑、烯丙胺、吗啉、抗代谢物及其组合。例如，在一些实施方案中，至少一种基质可以包含氟康唑、伊曲康唑、克霉唑、酮康唑、特比萘芬、5-氟胞嘧啶和两性霉素B中的一种或多种，或它们的组合。

可以存在于至少一种基质中的抗病毒剂的非限制性实例可以包括去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、茚地那韦和利托那韦。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种类固醇激素，例如类固醇激素类，例如生长促进剂和生产增强剂。在一些实施方案中，类固醇激素可以是天然类固醇激素，例如雌二醇、孕酮和睾丸激素，或合成类固醇激素，例如乙酸群勃龙、苯甲酸雌二醇、雌二醇17β和乙酸美仑孕酮和/或玉米赤霉醇。

可存在于至少一种基质中的类固醇激素可以包括例如天然和合成的类固醇激素、类固醇激素前体、类固醇激素代谢物及其结构上衍生自胆固醇的衍生物。类固醇激素可以通过涉及细胞色素P450(cP450)酶的途径从胆固醇中合成，该酶是含血红素的蛋白质。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种类固醇激素，例如雄激素、雌激素、孕激素、盐皮质激素和糖皮质激素。示例性的雄激素包括但不限于睾丸激素、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、二氢睾丸酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄烷二酮、雄甾烷二醇及其任何组合。示例性的雌激素包括但不限于雌酮、雌二醇、雌三醇、雌甾醇、马烯雌甾酮、马萘雌甾酮及其任何组合。示例性的孕激素包括但不限于孕酮、17-羟基-孕酮、孕烯醇酮、二氢孕酮、别孕烯醇酮、17-羟基-孕烯醇酮、17-羟基-二氢孕酮、17-羟基-别孕烯醇酮及其任何组合。示例性的盐皮质激素包括但不限于醛固酮、11-脱氧皮质酮、氟可的松、11-脱氧皮质醇、孕烯二酮及其任何组合。示例性的糖皮质激素包括但不限于皮质醇(氢化可的松)、皮质酮、18-羟基皮质酮、可的松及其任何组合。

在一些实施方案中，至少一种基质可包含一种或多种抗组胺剂，例如，氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(2(R)-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基-乙氧基]乙基-1-甲基吡咯烷)、右美托咪定、多西拉敏、氯雷替丁、地氯雷替丁和异丙嗪，以及苯海拉明、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种适于改变瘤胃内发酵过程的活性成分。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种代谢调节剂，例如一种或多种甲烷抑制剂/调节剂或发酵调节剂/改性剂。

在一些实施方案中，至少一种基质可包含一种或多种生产率调节剂，例如聚醚，例如莫能菌素。在一些实施方案中，生产率调节剂可以是生产率增强剂。

在示例性实施方案中，至少一种基质可包含一种或多种驱虫剂，例如一种或多种苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代的酚、芳族酰胺、异喹啉、氨基乙腈、螺吲哚、异噁唑啉或其组合。

驱虫的苯并咪唑包括例如甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥昔达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、噻苯达唑、甲基硫菌灵、芬班特尔、耐诺比明和三氯苯达唑。进一步的实例包括甲苯达唑和利多巴达唑。

不希望受到理论的束缚，发明人认为基于苯并咪唑的驱虫药可通过与称为β微管蛋白的特定结构单元结合并阻止其掺入某些称为微管的细胞结构中(这是能量代谢必不可少的)，在细胞水平上干扰蠕虫的能量代谢。

咪唑并噻唑和四氢嘧啶都是烟碱激动剂。在一些实施方案中，至少一种基质中的一种或多种驱虫药可包含咪唑并噻唑，例如左旋咪唑、四咪唑和丁咪唑。可以在本发明的基质中使用的四氢嘧啶驱虫药包括，例如，莫仑太尔(morantel)、奥克太尔(oxantel)和噻嘧啶(pyrantel)。

不希望受到理论的束缚，发明人相信四氢嘧啶可以模拟乙酰胆碱的活性，乙酰胆碱是引发肌肉收缩的天然存在的神经递质。这可导致蠕虫无法进食和饥饿。

不希望受到理论的束缚，发明人认为咪唑并噻唑可具有与四氢嘧啶类似的作用方式，并且可引起蠕虫痉挛性瘫痪，例如，左旋咪唑被认为具有广谱的活性，因此可以有效地对抗许多幼虫阶段的寄生虫。

在各种实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种大环内酯，例如阿巴菌素、多拉菌素、依普诺菌素、伊维菌素、塞拉菌素、米尔倍霉素，例如作为米尔倍霉素肟、莫昔克丁或其组合。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种水杨酰苯胺，例如溴替尼持(brotianide)，氯碘沙尼(clioxanide)，氯氰碘柳胺(closantel)，氯硝柳胺(niclosamide)，羟氯柳苯胺(oxyclozanide)，雷复尼特(rafoxanide)，取代的酚，包括例如硫双二氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、双三氯酚、双硝氯酚(niclofolan)、联硝氯酚(menichlopholan)、硝碘酚晴(nitroxynil)和芳族酰胺，包括例如地芬尼泰(diamfenetide)(地芬尼太)或其组合。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种异喹啉驱虫药，例如吡喹酮和伊喹酮(epsiprantel)。在一些实施方案中，本发明的基质和瘤胃内装置可包含一种或多种氨基乙腈衍生物，例如莫奈太尔(monepantel)。

在一些实施方案中，至少一种基质可包含一种或多种活性成分，例如哌嗪及其衍生物，例如哌嗪和二乙基氨基甲嗪(DEC，哌嗪的衍生物)，苯磺酰胺(例如氯舒隆)，脒(例如丁萘脒)，异硫氰酸酯(例如硝硫氰醚)，和有机磷酸盐(如敌敌畏)和螺吲哚(如得曲恩特(derquantel))(2-脱氧对乙酰氨基酰胺(2-deoxoparaherquamide))。

在各种实施方案中，瘤胃内装置的至少一种基质中的一种或多种活性成分是稳定的，并且不与至少一种基质中的其他组分反应或通过其他方式降解或分解。

在各种实施方案中，可以根据通过端盖中的一个或多个出口喷射到瘤胃中的基质的宽度来测量活性成分的支付率。在一些实施方案中，本发明的瘤胃内装置的支付率可以是在水性介质例如瘤胃液或水中从每天约0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.025、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、

0.975、1、1.1或1.2mm或更大，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个，例如，约0.1至约1.2、约0.1至约1、约0.1至约0.75、0.1至约0.6、0.1至约0.5、0.2至约1.2、约0.2至约0.75、约0.2至约0.6、约0.2至约0.5mm/天。本领域技术人员将理解，作为基质宽度的函数的支付率可以取决于瘤胃内装置的尺寸。

优选地，一种或多种活性成分的支出是线性的或基本线性的。在各种实施方式中，线性度可以大于约0.95、0.955、0.96、0.965、0.97、0.975、0.98、0.985、0.99、0.995、0.996、0.997、0.998、0.999或更大，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个，例如约0.95至约0.999、约0.99至约0.995、约0.99至约0.996、约0.99至约0.997、约0.99至约0.998、约0.99至约0.999。

在各种实施方案中，一种或多种活性成分的支付率受到最小的影响，优选不受瘤胃的pH和离子组成的影响。

在一些实施方案中，瘤胃内装置的至少一种基质可以包含一种以上的活性成分。例如，在一些实施方案中，本发明的基质可以包含2、3、4、5、7、8、9或约10种或更多种活性成分，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如2至约10或2至约5种活性成分)。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种以上的活性成分，其中一些或全部活性成分属于不同的治疗剂类别，例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、类固醇激素、抗组胺药、代谢调节剂，生产力调节剂、皮质类固醇、抗甲状腺药、杀寄生虫药，例如驱虫药、和/或营养活性剂。例如，基质可以包含3种活性剂，其中一种是驱虫药，其中一种是抗生素，而第三种是营养活性剂，例如维生素。

在各种实施方案中，瘤胃内装置的至少一种基质可以包含一种以上的活性成分，每种活性成分属于相同的治疗剂类别，优选驱虫药。在一些实施方案中，基质可以包含两种或更多种属于同一类驱虫药的驱虫活性物质，例如苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代的酚、芳香族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚。例如，至少一种基质可以包含两种或三种活性物质，每种活性物质可以是大环内酯。

在各种实施方案中，瘤胃内装置的至少一种基质可以包含两种或更多种活性成分，每种活性成分是驱虫活性成分，并且每种属于不同的驱虫剂类别，例如苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代的酚、芳香族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚。例如，基质可以包含两种驱虫药，其中一种可以是大环内酯，而另一种可以是咪唑并噻唑。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含每种基质的按重量计至少约5％、7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％或55％或更多的一种或多种活性成分，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如基质的按重量计约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约25％、约5％至约10％、约6％至约55％、约6％至约50％、约6％至约25％、约6％至约10％、约7％至约55％、约7％至约50％、约7％至约35％、约7％至约10％、约8％至约55％、约8％至约50％、约8％至约50％、约8％至约25％、约8％至约10％、约9％至约55％、约9％至约50％、约9％至约25％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约25、或约10％至约25％)。

在各种实施方案中，本发明的基质(片剂)和包含这些片剂的瘤胃内装置包含一定比例的一种或多种活性成分、本文所述的聚合物和其他成分，该比例允许将治疗有效量的一种或多种活性成分递送至非人类动物，优选地反刍动物。

2.3.其他成分

包含一种或多种活性成分和聚合物的至少一种基质可以进一步包含多种赋形剂。合适的赋形剂的实例可包括但不限于填充剂，稀释剂，润滑剂，表面活性剂，助流剂，凝胶形成剂，粘合剂和稳定剂，或其组合。

在一些实施方案中，本发明的至少一种基质可以进一步包含一种或多种填充剂或稀释剂。合适的填充剂或稀释剂的实例可包括但不限于糖，例如乳糖、蔗糖和甘露醇，无机盐例如磷酸钙和碳酸钙，纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，硅酸铝，高岭土或其组合。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种填充剂和/或稀释剂，其量为基质的按重量计约0％、0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如，基质的按重量计约0.1％至约95％、0.1％至约80％、0.1％至约50％、0.1％至约20％、0.1％至约15％、0.1％至约10％、0.1％至约5％、5％至约95％、5％至约90％、5％至约75％、5％至约50％、5％至约25％、或约5％至约10％)。

例如，在一些实施方案中，填充剂/稀释剂可包含乳糖和/或另一种填充剂，例如蔗糖或甘露醇，或其组合，其含量为基质的约0.1％至约35％。

在一些实施方案中，填充剂/稀释剂可包含纤维素或纤维素衍生物，例如甲基纤维素和/或乙基纤维素，或其任何两种或更多种的组合，存在或不存在一种或多种其他填充剂/稀释剂，其量为基质的按重量计约0.1％至约80％。

在一些实施方案中，填充剂/稀释剂可包含选自以下的填充剂/稀释剂：硅酸铝、高岭土、磷酸钙和碳酸钙，或其任何两种或更多种的组合，存在或不存在一种或多种其他填充剂/

稀释剂，其量为基质的按重量计约0.1％至约80％。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种表面活性剂或润滑剂。表面活性剂或润滑剂的实例可包括但不限于硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙，和富马酸硬脂酯；硬脂酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯，甘油衍生物，月桂基硫酸钠，蔗糖脂肪酸酯，泊洛沙姆(polyoxamer)，矿物粘土例如高岭土、硅酸铝或其组合。在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂和/或润滑剂在本发明的基质中的存在量可以为基质的按重量计约0.01％、0.05％、0.075％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％，并且可以从这些值中的任何一个中选择有用的范围(例如，约0.01％至约90％、约0.01％至约75％、约0.01％至约50％、约0.01％至约25％、约0.01％至约10％、约0.5％至约90％、约0.5％至约75％、约0.5％至约50％、约0.5％至约25％、约5％至约80％、约5％至约60％、约5％％至约40或约5％至约20％)。

例如，在一些实施方案中，润滑剂/表面活性剂可以以基质的按重量计约0.05％至约3％的量包含硬脂酸盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，富马酸硬脂酯，硬脂酸甘油酯例如单硬脂酸甘油酯，甘油衍生物或其组合。

在一些实施方案中，润滑剂/表面活性剂可以包含月桂基硫酸钠，其量为按重量计基质的约0.01％至约5％。

在一些实施方案中，润滑剂/表面活性剂可以包含一种或多种蔗糖脂肪酸酯，其量为按重量计基质的约5％至约80％。

在一些实施方案中，润滑剂/表面活性剂可以包含一种或多种泊洛沙姆，其量为按重量计基质的约0.01％至约10％。

在一些实施方案中，润滑剂/表面活性剂可以以按重量计基质的约0.1％至约80％的量包含一种或多种填充剂，例如一种或多种矿物粘土和/或硅酸铝，例如高岭土。

在一些实施方案中，至少一种基质可以进一步包含一种或多种助流剂。助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅，滑石粉，金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和富马酸硬脂酯，以及硬脂酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯，或它们的组合。在一些实施方案中，助流剂在至少一种基质中的存在量可以为按重量计基质的约0.01％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％或5％，并且可从这些值中的任何一个中选择有用的范围(例如，按重量计基质的约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.25％至约5％、约0.25％至约4％、约0.25％至约3％、约0.25％至约1％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至1％)。

在一些实施方案中，助流剂可包含胶体二氧化硅，滑石，金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和富马酸硬脂酯，和/或硬脂酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯，或它们的组合，其量为按重量计基质的约0.01％至约2％。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种另外的凝胶形成剂。可以使用的另外的凝胶形成剂的实例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素和羟甲基纤维素，以及壳聚糖，或其组合。凝胶形成剂在至少一种基质中的存在量可以为按重量计基质的约0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，按重量计基质的约0.1％至约90％、约0.1％至约80％、约0.1％至约50％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.5％至约90％、约0.5％至约80％、约0.5％至约50％、约0.5％至约30％、约0.1％至约5％、约5％至约90％、约5％至约75％、约5％至约50％，约5％至约25％或约5％至约10％)。

在一些实施方案中，凝胶形成剂可包含蔗糖脂肪酸酯，其量为按重量计基质的约5％至约80％。

在一些实施方案中，凝胶形成剂可以包含一种或多种聚(环氧乙烷)，其量为按重量计基质的约0.1％至约90％。

在一些实施方案中，凝胶形成剂可以包含一种或多种聚丙烯酸聚合物，例如卡波姆，其量为按重量计基质的约0.01％至约15％。

在一些实施方案中，凝胶形成剂可包含一种或多种纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素和羟甲基纤维素，或其组合，其含量为按重量计基质的约0.01％至约90％。

在一些实施方案中，凝胶形成剂可以包含纤维素，其量为按重量计基质的约0.01％至约30％。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种粘合剂。粘合剂的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素和羟甲基纤维素。粘合剂在至少一种基质中的存在量可以为按重量计基质的约0、0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％，并且有用的范围可以从这些值中的任何一个中选择(例如按重量计基质的约0.1至约50％、约0.1至约35％、约0.1％至约10％、约0.1％至约10％、约0.5％至约50％、约0.5％至约25％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5、约1％至约50％、约1％至约35％、约1％至约20％、约1％至约10或约1％至约5％)。

在一些实施方案中，粘合剂可以包含聚乙烯吡咯烷酮，其含量为按重量计基质的约0.01％至约10％。

在一些实施方案中，粘合剂可包含一种或多种纤维素衍生物，例如甲基和/或乙基纤维素，或其组合，其量为按重量计基质的约0.01％至约35％。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含一种或多种稳定剂。可以在基质中使用的稳定剂的实例包括但不限于抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和生育酚，和/或缓冲剂。

稳定剂在至少一种基质中的存在量可以为按重量计基质的约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％或5％，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如为按重量计基质的约0.01％至约5％、约0.01％至约3％、约0.01％至约1％、约0.01％至约5％、0.1％至约5％、约0.5％至约3.5％)。

在一些实施方案中，稳定剂可包含一种或多种化学稳定剂。例如，在一些实施方案中，稳定剂可包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和生育酚，或它们的组合，其含量为按重量计基质的约0.01％至约10％。

在一些实施方案中，稳定剂可包含一种或多种缓冲剂，其量为按重量计基质的0.1％至约5％。合适的缓冲液是本领域技术人员已知的。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含乳糖、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯作为赋形剂。

在一些实施方案中，一种或多种基质包含量为约0.1％至约35％的乳糖、量为约0.05％至约3.0％的硬脂酸镁和量为约5％至80％的蔗糖脂肪酸酯。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含乳糖、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯和胶体二氧化硅作为赋形剂。

在一些实施方案中，至少一种基质可以包含量为约0.1％至约35％的乳糖、量为约0.05％至约3.0％的硬脂酸镁和量为约5％至80％的蔗糖脂肪酸酯以及量为基质的按重量计约0.01％至约2.0％的胶体二氧化硅。

3.制造方法

在一些实施方案中，本发明提供一种制造如本文所述的瘤胃内装置的方法。

在一些实施方案中，该方法包括

·将包含本文所述的至少一种活性成分以及选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物以及任选地一种或多种赋形剂的混合物制粒，

·干燥颗粒，

·使所述颗粒通过筛子，和

·将所述颗粒压片/压制成至少一种基质，以及

·将所述至少一种基质装入瘤胃内装置的主体内。

可以通过湿法或干法制粒来制备制粒的混合物，并且对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用许多制粒方法。例如，可以使用高剪切造粒机、流化床造粒机通过湿法制粒或通过本领域技术人员已知的任何其他合适的方式来制备混合物。在一些实施方案中，可将混合物在流化床干燥机中制粒，例如通过湿法制粒，该湿法制粒包括将药学上可接受的溶剂例如水或合适的醇或乙二醇醚喷雾到要制粒的材料上。

本领域技术人员将理解，可以使用除流化床制粒以外的预压片/压制方法。例如，可以使用直接共混或其他湿法或干法制粒方法。

在一些实施方案中，至少一种基质可以在片剂压制过程之前使用流化床造粒工艺来制造。

在一些实施方案中，可以使用单冲程或旋转压片机。

在各种实施方案中，基质可以在压制之前经历制粒或混合。

在一些实施方案中，制粒可包括高剪切混合和/或辊压实。

本发明的至少一种基质可以被压缩为平面的压块，这意味着基质没有限制或没有曲率或边缘斜角。当组装在瘤胃内装置中时，以这种方式形成的平面基质可以允许形成基质的连续堆叠。

在一些实施方案中，可以调节处理参数，例如空气速度、雾化空气压力和/或喷雾速率，以提供具有期望属性的颗粒。

在一些实施方案中，用于制粒的空气速度可以为至少约2、3、4、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45Pa或更高，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，约2到约24、约2到约30、约2到约28、约2到约26、约2至约24、约2至约22、约2至约20、约2至约18、约2至约16、约2至约14、约2至约12、约2至约10、约5至约45、约5至约40、约5至约20、约5至约10Pa)。

在一些实施方案中，雾化空气压力可为至少约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0巴或更大，并且可以从这些值中的任何一个中选择有用的范围(例如，约0.5到约5.0、约0.5到约2.5、约0.5到约1.0、约1.0到约5.0、约1.0至约4、约1.0至约3.0、约1.0至约2.0、约2.0至约5.0、或约2.0至约4.0巴)。

在一些实施方案中，喷雾速率是至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50g/min或更高，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围(例如，约5至约50、约5至约30、约5至约10、约20至约50、约20至约40、或约20至约20g/min)。

在一个实施方案中，将批料在约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45℃下干燥，并且可以从这些值中的任何一个选择合适的范围(例如，约20至约45、约20至约30、约25至约45、约25至约35、约30至约45或约30℃至约35℃)。

在一些实施方案中，将批料干燥至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、30、36、42或48小时或更长时间，并且可以从这些值中的任何一个选择合适的范围(例如，至少约0.5至48、约0.5至约24、约0.5至约12、约0.5至约6、约1至约48、约1至约24、约1至约12、约1至约6或约1至约5小时)。

在一些实施方案中，将批料干燥至确定的颗粒水分水平，例如可以将批料干燥直至干燥失重(LoD)值至少为约1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.50、3.75、4、4.25、4.5、4.75或5％重量/重量(w/w)，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围，例如约1到约5、约1至约3、约1.5至约5、约1.5至约4、约1.5至约3％w/w。

在一些实施方案中，使干燥的颗粒通过筛网，例如14目筛网。

当使用Glatt GPCG 1流化床干燥机时，以上参数范围将适用。本领域技术人员将理解，可以使用许多其他机器，并且所使用的机器将影响上述处理参数。对于本领域技术人员而言也显然上述流化床干燥机仅可用于小规模生产。包括合适的机器在内的扩大制粒过程的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。

然后例如使用任何合适的压片机将所得颗粒压片。在一些实施方案中，可以使用单冲程压片机或旋转压片机将颗粒压片。

在各种实施方案中，基质被包装以用于瘤胃内装置中。

在一些实施方案中，将至少一种基质加载到瘤胃内装置中。在一些实施方案中，可以将至少一种基质手动地加载到瘤胃内装置中，或者可以自动地执行加载步骤，并且可以由一台或多台机器执行加载步骤。

4.组合物的用途

当至少一种基质和瘤胃内装置一起使用时可以能够向非人类动物，优选反刍动物递送治疗有效量的一系列活性成分，例如驱虫药。瘤胃内装置可通过扩散通过瘤胃内装置的一端中的至少一个出口而将活性物质递送至瘤胃。

在各种实施方案中，包含一种或多种活性成分的瘤胃内装置用于治疗需要其的动物。本发明的瘤胃内装置用于治疗特定疾病或病症的适合性例如取决于组合物中存在的活性成分。

在各种实施方案中，包含一种或多种活性成分的瘤胃内装置用于例如通过改善生长和蛋白质产量来提高生产率。

在各种实施方案中，包含一种或多种活性成分的瘤胃内装置用于例如通过减少温室气体排放和/或硝酸盐来使生产动物例如反刍动物对环境的影响最小化。

本文所用的术语“治疗(treatment)”和相关术语例如“治疗(treating)”和“治疗(treat)”通常涉及对非人类动物的治疗，以实现一种或多种期望的治疗效果。治疗效果可以是例如抑制疾病或病症的进展，包括进展速度的降低、进展速度的中止、改善和/或治愈。还考虑作为预防措施的治疗。治疗可以包括组合治疗和疗法，其中例如顺序地或同时地组合使用两种或更多种治疗或疗法。

在各种实施方案中，本发明提供治疗需要其的非人类动物，优选反刍动物的方法，该方法包括以在如本文所述的瘤胃内装置中的至少一种基质的形式施用治疗有效量的一种或多种活性成分。

本领域技术人员将能够容易地确定治疗患有一种或多种疾病和/或预防一种或多种疾病的动物所需的适当剂量。剂量将取决于组合物中存在的一种或多种活性成分，并且还可能取决于给药频率，所治疗动物的性别、年龄、体重和一般状况，所治疗疾病的性质和严重程度，待治疗的任何伴随疾病，以及对本领域技术人员显而易见的任何其他因素。

在一些实施方案中，瘤胃内装置在延长的时间段内持续递送一种或多种营养和/或药学活性成分。在一些实施方案中，可以在约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150天或更长的支付期内递送一种或多种活性成分，并且可以从这些值中的任何一个选择有用的范围，例如约20到约150天，或者约40至约100天。

在一些实施方案中，该组合物在延长的时间段内提供一种或多种营养或药学活性成分的持续递送，其与pH和离子作用无关。

尽管已经详细描述了本发明及其优点，但是应当理解，在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在本文进行各种改变、替换和变更。

在以下实施例中将进一步说明本发明，这些实施例仅出于说明的目的而给出，无意以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1-制造含聚合物的胶囊

制造了实验室规模的试验基质批次，其包含

·42％w/w活性成分(莫能菌素钠)，

·44％w/w蔗糖脂肪酸酯，

·1.5％w/w硬脂酸镁，

·0.5％w/w胶体二氧化硅，以及

·表1中指定的聚合物和一水合乳糖。

表1：批次汇总

将活性成分、蔗糖脂肪酸酯、乳糖和聚合物在流化床干燥机(Giatt GPCG 1流化床制粒机)中通过向物料上喷水制粒。调节工艺参数，例如空气速度、雾化空气压力和喷雾速率，以提供具有所需属性的颗粒。空气速度在5至40Pa之间。雾化空气压力在2.0至4.0巴之间。喷雾速度在20到40g/min之间。将批料干燥至34℃，并通过14目筛。

表2汇总了所得基质的平均粒径、重量范围、厚度范围和硬度范围。

在每种情况下，片剂均在标准预期范围内，这表明压片方法是成功的。

表2：压片结果

实施例2-体外胶囊测试

使用定制的240L不锈钢罐评估制剂。该模型测试本文所述制剂对矿物质浓度和/或离子相互作用的变化的敏感性。

密闭的罐恒温控制在39℃，并装有活塞。活塞驱动刷子，该刷子擦拭胶囊的出口，以模拟对片剂堆叠的物理磨损，这种磨损预计会发生在体内。将胶囊放置在不锈钢外壳单元中，以使每次刷子从胶囊下方通过时(每10分钟)刷子的大约3mm的刷毛进入出口。调整活塞速度，以使罐中的行程时间为12-15秒。将罐配有泵，使得介质在整个研究过程中不断循环。

通过使用数字游标卡尺测量从出口前端到柱塞顶部的距离来计算胶囊的支付。通过将胶囊旋转180°，以此方式对每个胶囊进行两次测量，平均值用于计算支付率。

在罐中使用N＝6次重复测试胶囊。所述批次是含有形成第二凝胶的赋形剂的制剂，将两批次用作比较制剂(即，包含常规凝胶形成剂的制剂)，其被组装到胶囊中，而一批包含安慰剂基质。沿着罐和在整个罐上均匀分布胶囊，以将由于胶囊位置引起的任何变化考虑在内。所有胶囊均包含12个基质，并配有指定的出口。

胶囊最初在饮用水中运行，直到建立线性分布。随后，每3-4天逐渐增加罐中钙的浓度，并确定胶囊动力学的影响。表3提供了试验信息的汇总。

表3：体外试验汇总。注:在对照中，活性物质被乳糖和蔗糖酯替代。

图1和图2分别说明了安慰剂制剂(即，含有交联阴离子聚合物

971的对照制剂)和含有Poiyox 301 6％的制剂的支出曲线。可以看出，当这些制剂在第10天从水转移到9mmol.L^-1钙时，这些制剂的支付率降低。然而，钙浓度的进一步增加对这些制剂的支付率影响最小。的确，这些制剂在研究的最高钙水平下仍继续支出。

表4：试验汇总。注：在安慰剂中，活性物质被乳糖和蔗糖酯代替

结果表明，包含要求保护的聚合物的制剂以线性方式在相对宽的钙浓度范围内运行。当胶囊在水后暴露于9mmol.L^-1时，观察到最显著的支付率变化。但是，钙浓度的进一步增加并没有明显影响支付率。在体内，瘤胃中总是存在钙。因此，当水变成钙时观察到的支出减少可能是不会在体内发生的伪像。

Claims (26)

1.一种瘤胃内装置，其包括

基本上不透过瘤胃液的主体，所述主体包括筒、至少一个出口和所述筒中的至少一种基质，

所述主体内的压缩布置，其适于将所述筒中的基质列偏向所述至少一个出口，以及

至少一个可变几何形状的装置，其依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

其中所述筒中的所述至少一种基质包含至少一种活性成分和选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物。

2.根据权利要求1所述的瘤胃内装置，其中所述非离子聚合物是均聚物。

3.根据权利要求1或2所述的瘤胃内装置，其中所述非离子聚合物选自聚环氧乙烷聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求3任一项所述的瘤胃内装置，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为35,000至60,000g/molL-1。

5.根据权利要求3所述的瘤胃内装置，其中所述聚环氧乙烷聚合物的分子量为800,000至7,250,000g/molL-1。

6.根据权利要求5所述的瘤胃内装置，其中所述聚环氧乙烷聚合物的粘度在5,000cP至15,000cP的范围内。

7.根据权利要求1所述的瘤胃内装置，其中与单体的总数相比，所述交联阴离子聚合物包含少于65％的具有游离阴离子基团的单体。

8.根据权利要求1或7所述的瘤胃内装置，其中所述交联阴离子聚合物是聚丙烯酸或聚丙烯酸衍生物。

9.根据权利要求1、7或8中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述交联阴离子聚合物与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

10.根据权利要求1或7至9中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述交联阴离子聚合物的粘度在40,000至67,000cP的范围内。

11.根据权利要求1或7至10中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述交联阴离子聚合物包括聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物。

12.根据前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置，其用于反刍动物的治疗方法中。

13.根据权利要求12所述的瘤胃内装置，其中所述治疗方法不依赖于所述反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用。

14.根据权利要求13所述的瘤胃内装置，其中所述治疗方法不依赖于由反刍动物的饮食变化引起的pH和离子作用。

15.根据前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述至少一种活性或有益成分选自抗生素、抗真菌药、抗病毒药、类固醇激素、抗组胺药、代谢调节剂，例如瘤胃甲烷抑制剂/调节剂、生产力调节剂、皮质类固醇、抗甲状腺药、杀寄生虫药(外杀寄生虫药和/或内杀寄生虫药)，例如驱虫药、非甾体类抗炎药、营养活性物质、瘤胃发酵改良剂或其组合。根据前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述至少一种活性成分是杀寄生虫剂。

16.根据前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述至少一种活性成分是杀寄生虫剂。

17.根据权利要求9所述的瘤胃内装置，其中所述杀寄生虫剂是选自以下的驱虫药：苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酸酯、取代的酚、芳族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚，或它们的组合。

18.一种有需要的反刍动物的治疗方法，所述方法包括向所述反刍动物施用前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗方法不依赖于所述反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗方法不依赖于由反刍动物的饮食变化引起的pH和离子作用。

21.控释的根据权利要求1至17中任一项所述的瘤胃内装置用于将有效浓度的至少一种活性成分递送至需要其的反刍动物的用途。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述有效浓度不依赖于反刍动物的瘤胃中的pH和离子作用。

23.根据权利要求22所述的用途，其中所述有效浓度不依赖于反刍动物饮食变化引起的pH和离子作用。

24.根据权利要求18至20中任一项所述的方法或根据权利要求21至23中任一项所述的用途，其中所述反刍动物选自牛、山羊、绵羊和鹿。

25.组装受控递送的根据权利要求1至17中任一项所述的瘤胃内装置的方法，所述方法包括：

·将包含至少一种活性成分、选自非离子聚合物和交联阴离子聚合物的至少一种聚合物以及任选地一种或多种赋形剂的混合物制粒，

·干燥颗粒，

·使所述颗粒通过筛子，和

·将所述颗粒压片成至少一种基质，以及

·将所述至少一种基质装入瘤胃内装置的主体内。

26.根据前述权利要求中任一项所述的瘤胃内装置、方法或用途，其基本上如本文中参考其任何实施例并且参考或不参考任何一个或多个附图描述。

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