CN113329738A - 联合药物组合物及其方法 - Google Patents

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R·J·Y·霍
J·于
L·麦康纳契亚
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Abstract

本文描述了联合药物组合物，其包括亲水性和疏水性治疗剂(即药物)的联合，它们在特定条件下与赋形剂组装在一起，形成具有单一的重复多药物基序(MDM)结构的均质药物粉末。与目前可用的无定形的药物联合粉末不同，本公开的联合药物组合物(例如，联合治疗剂粉末)具有长程有序，呈重复多药物和单一化基序的形式。

Description

联合药物组合物及其方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月11日提交的美国专利申请62/791,453的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
政府许可权声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号UM1 AI120176的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
特征明确的病毒蛋白结构的可用性以及开发病毒蛋白抑制剂的成功已显著改善人类免疫缺陷病毒(HIV)治疗多年。为了解决HIV和HIV耐药性的快速演变，通常使用口服药物联合来靶向多种HIV蛋白或同一蛋白上的不同结合位点。这种治疗方法是HIV的当前护理标准，被称为口服联合抗逆转录病毒治疗(cART)或高效抗逆转录病毒治疗(HAART)。口服cART或HAART与两种或三种药物联合在多个检查点重复靶向HIV。在这样做时，cART方法已成功地将HIV病毒抑制到无法检测到的血浆水平，并降低了携带耐药性的风险。虽然这些治疗方案显著降低了HIV感染患者的死亡率，但这些长期口服方案与显著的药丸负担有关，并且需要患者严格遵守每日口服给药。
固定剂量口服联合产品已被用于减轻药丸负担并提高患者依从性。由于固定剂量联合中各个药物成分的形态和流变学各不相同，因此粉末均匀度是药物产品开发的一个重要参数。对于口服cART，活性药物成分(API)的异质分布可能特别成问题。用于联合HIV治疗的药物物质或API的物理特性可能变化很大，范围可以从非常亲水(例如，核苷逆转录酶抑制剂[NRTI])到非常疏水(例如，整合酶链转移抑制剂[INSTI]和蛋白酶抑制剂[PI])。因此，如果存在富含疏水性或亲水性的结构域，固定剂量联合在体内可能经历不同的溶出度曲线。
固态的API和赋形剂之间复杂的相互作用会影响药品的稳定性和生物性能。药物与赋形剂的相互作用可以通过许多过程来促进，包括研磨、冻干、热熔挤出和溶剂蒸发。传统上，喷雾干燥用于通过将液体原料雾化到加热的惰性气体中以在不受控制的条件下快速去除溶剂，从而提供干燥的无定形颗粒，可增加疏水性生物分子的水溶性，从而将药物和赋形剂联合用于药品。然而，虽然水溶性的增加可能是期望的，但无定形材料在热力学上是不稳定的并且在称为脱玻璃化(devitrification)的过程中自发地或容易地恢复为更稳定的结构。
因此，需要治疗剂联合，其是稳定的并且可以提供可以在数天和/或数周的时间内延长每种治疗剂组分的血浆药物浓度的联合药物制剂。本公开满足这些需要并提供进一步的优点。
发明内容
提供此发明内容以简化形式介绍选择的概念，这些概念将在下面的详细说明中进一步描述。本发明内容无意确定要求保护的主题的关键特征，也无意用作确定要求保护的主题的范围的帮助。
一方面，本公开的特征在于制备联合药物组合物的方法，包括在65至75℃的温度下在醇溶剂中溶解logP值为1或更大的疏水性治疗剂；logP值小于1的亲水性治疗剂；以及一种或多种增容剂，所述增容剂包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合，以提供溶液，将所述溶液保持在65至75℃的温度；从入口喷嘴喷洒所述溶液并在腔室中蒸发所述醇溶剂，以提供粉末形式的联合药物组合物，其包括所述疏水性治疗剂、所述亲水性治疗剂和所述一种或多种增容剂。
在另一方面，本公开的特征在于根据本文所述的方法制备的联合药物组合物。该联合药物组合物包含logP值为1或更大的疏水性治疗剂；logP值小于1的亲水性治疗剂；以及一种或多种增容剂，所述增容剂包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合。联合药物组合物的粉末X射线衍射图包括至少一个信噪比大于3的峰，其中该峰不同于联合药物组合物的每个单独组分的衍射峰。
在另一方面，本公开的特征在于施用本文所述的联合药物组合物的方法，包括将联合药物组合物与水性溶剂混合以提供包含该联合药物组合物的水性分散体；以及肠胃外向受试者施用该水性分散体。
在又一方面，本公开的特征在于一种悬浮液，其包括以悬浮液的形式分散在水性溶剂中的本文所述的联合药物组合物。
附图说明
本公开的前述方面和许多伴随的优点将变得更容易理解，因为通过结合附图时参考以下详细描述可以更好地理解这些方面和优点，其中：
图1A显示了洛匹那韦(LPV)的粉末X射线衍射图。
图1B显示了利托那韦(RTV)的粉末X射线衍射图。
图1C显示了替诺福韦(TFV)的粉末X射线衍射图。
图1D显示了DSPC的粉末X射线衍射图。
图1E显示了DSPE-PEG2000的粉末X射线衍射图。
图1F显示物理混合的LPV/RTV/TFV/DSPC/DSPE-PEG2000的粉末X射线衍射图。五元混合物的成分显示出其晶格独有的尖锐衍射峰。由于DSPC的高质量％，物理混合物的衍射图具有DSPC的特征，但也具有来自其他组分的附加峰。
图1G显示了喷雾干燥的DSPC/DSPE-PEG2000的粉末X射线衍射图。
图1H显示了本公开的药物组合物的一个实施方案的粉末X射线衍射图。该药物组合物具有喷雾干燥的LPV/RTV/TFV/DSPC/DSPE-PEG2000。该组合物具有两个不同的峰，表明由喷雾干燥过程产生的新的长程有序。添加药物后喷雾干燥的脂质和脂质缀合物赋形剂的PEG部分导致19.1°2θ和23.1°2θ峰的消失(其表明药物-PEG相互作用)可以防止PEG结晶。
图2显示联合抗逆转录病毒药物和赋形剂的差示扫描量热法(DSC)图。物理混合物的成分显示出独特的吸热转变。所有5种成分的物理混合物显示出具有多个吸热转变的复杂热谱图。a线为替诺福韦的DSC曲线，b线为洛匹那韦的DSC曲线，c线为利托那韦的DSC曲线，d线为DSPC的DSC曲线，e线为DSPE-PEG2000的DSC曲线,f线是物理混合的LPV/RTV/TFV/DSPC/DSPE-PEG2000的DSC曲线，线g是本公开的药物组合物，具体是LPV/RTV/TFV/DSPC/DSPE-PEG2000的喷雾干燥组合物的实施方案的DSC曲线，该喷雾干燥联合粉末在74.29℃下观察到单个吸热转变。该熔点不能归因于图2中看到的任何其他熔点，线h是喷雾干燥的DSPC/DSPE-PEG2000的DSC曲线。脂质和脂质缀合物赋形剂粉末显示出多个吸热，表明治疗剂的存在可以防止这些粉末中的结晶，这与图1A-1G中的粉末X射线衍射数据一致。
图3A和3B显示了与喷雾干燥过程相关的形态变化的扫描电子显微照片。
图3A是包含治疗剂和赋形剂的物理混合组合物的扫描电子显微照片。
图3B是通过喷雾干燥制备的本公开的药物组合物的实施方案的扫描电子显微照片。显微照片显示，喷雾干燥后，向球形几何形状发生了显著转变。此外，一部分球形颗粒在其表面存在局部空化和起皱。
图4A-4F显示相对于物理混合的对照，本公开的药物组合物的实施方案中治疗剂和赋形剂的均匀分布的ToF-SIM(飞行时间二次离子质谱)分析。
图4A是利托那韦(红色，质量碎片为59AMU)、洛匹那韦(绿色，质量碎片为101.07AMU)和替诺福韦(蓝色，质量碎片为148.04)的ToF-SIM分析。生成的图是X、Y和Z轴的复合，Z平面相互重叠。
图4B是DSPC(红色，58.02的质量碎片)和DSPE-PEG2000(绿色，61.03的质量碎片)的ToF-SIM分析。生成的图是X、Y和Z轴的复合，Z平面相互重叠。
图4C是使用ImageJ软件进行的像素分析，以显示每个图像X坐标上像素的相对丰度。在微米尺度内，治疗剂和赋形剂均均匀地分散，在喷雾干燥的材料中没有浓缩的药物或赋形剂域(图A、B和C)。
图4D是利托那韦(红色，质量碎片为59AMU)、洛匹那韦(绿色，质量碎片为101.07AMU)和替诺福韦(蓝色，质量碎片为148.04)的ToF-SIM分析。生成的图是X、Y和Z轴的复合，Z平面相互重叠。
图4E是DSPC(红色，58.02的质量碎片)和DSPE-PEG2000(绿色，61.03的质量碎片)的ToF-SIM分析。生成的图是X、Y和Z轴的复合，Z平面相互重叠。
图4F是使用ImageJ软件进行的像素分析，以显示每个图像X坐标上像素的相对丰度。在微米尺度内，物理混合对照中存在药物和赋形剂的集中区域(图D、E和F)。
图5A是比较本公开的药物组合物的实施方案的X射线衍射图的图。
图5B是比较冻干组合物的X射线衍射图的图。
图6是显示制备本公开的药物组合物的实施方案的水性悬浮液的过程的流程图。
图7A显示了悬浮在水性介质中的本公开的药物组合物的实施方案的扫描电子显微照片。本公开的药物组合物的实施方案在悬浮液中形成纳米颗粒，而不形成双层结构。
图7B显示了悬浮在液体介质中的对比脂质体组合物的扫描电子显微照片。
图8是X射线衍射图，其显示与单个治疗剂组分(洛匹那韦和利托那韦)的无定形形式相比，在本公开的药物组合物的实施方案中发现的多药物基序(MDM)结构。
具体实施方式
本公开提供了联合药物组合物，其包含亲水性和疏水性治疗剂的联合，其在特定条件下与赋形剂组装在一起，形成具有单一化重复多药物基序(MDM)结构(在本文与“多药物脂质基序”和“多药物基序”互换使用)的均质药物粉末。与目前可用的无定形的药物联合粉末不同，本公开的联合药物组合物(例如，联合治疗剂粉末)具有长程有序，呈重复多药物和单一化基序的形式。
该联合药物组合物如下制备：将所有治疗剂和赋形剂完全溶解在醇溶剂中，醇溶剂可以任选地包括水或水基缓冲剂；然后进行受控的溶剂去除过程，该过程将治疗剂和赋形剂锁定为具有长程平移周期的多药物基序(MDM)。这些基序在结构上不同于由粉末X射线衍射证实的纯无定形材料，并且联合药物组合物可以水合和均质化以产生具有稳定释放曲线的亲水性和疏水性治疗剂的长效可注射悬浮液。从治疗剂和赋形剂的溶液中受控去除溶剂的过程对于产生具有MDM的联合药物组合物是重要的。所得联合药物组合物是稳定的，并且与单独施用的单独治疗剂组分或治疗剂和赋形剂的无定形混合物相比，可以提供具有延长的治疗剂组分血浆治疗剂浓度的长效治疗联合。
定义
在本说明书的不同地方，描述了组或范围。本公开特别意在包括这些组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。
动词“包括”及其变体以开放和非限制性意义使用，表示包括该词之后的项目，但不排除未特别提及的项目。
如本领域技术人员所理解的，关于数值的“约”是指比所述值稍小或稍大的值范围。例如，术语“约”可以表示在所述值的正负百分比(例如，±1％、±2％或±5％)范围内的值。此外，由于在此使用的涉及数量的所有数字、值和表达都受到本领域中遇到的各种测量不确定度的影响，因此除非另有说明，所有呈现的值可以理解为由术语“约”修饰。
如本文所用，冠词“一”、“一个”和“该”可包括复数指称，除非另外明确限制为一个指称，或者如果从句子的上下文中本领域技术人员显而易见该冠词是指单一的指称。
在本文公开数值范围的地方，这样的范围是连续的，包括该范围的最小值和最大值，以及该最小值和最大值之间的每个值。更进一步，当范围指的是整数时，包括该范围的最小值和最大值之间的每个整数。此外，在提供多个范围来描述特征或特性的情况下，可以组合这些范围。也就是说，除非另有说明，否则本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如，“1到10”的陈述范围应被视为包括1和10，以及最小值1和最大值10之间的任何和所有子范围。范围“1至10”的示例性子范围包括但不限于例如1至6.1、3.5至7.8和5.5至10。
如本文所用，术语“基质”表示由连续相和一种或多种分散相(例如，药物活性剂的颗粒)组成的固体混合物。
术语“治疗剂”、“活性剂”、“药物”和“活性药物成分”在本文中可互换使用。
如本文所用，“生物相容的”是指这样的分子性质，其特征是分子或其体内降解产物对活组织没有损害或至少最小损害和/或可修复地损害；和/或不会或至少在最低地和可控地在活组织中引起免疫反应。如本文所用，“生理上可接受的”可与生物相容性互换。
如本文所用，术语“疏水的”是指在生理pH和/或盐条件下不以显著非极性表面积被水吸引的部分或分子。这种相分离可以通过动态光散射和水性NMR测量的组合来观察。疏水性治疗剂具有1或更大的logP值。
如本文所用，术语“亲水的”是指被水吸引并倾向于被水溶解的部分或分子。亲水部分可与水相混溶。亲水性治疗剂的logP值小于1。
疏水性和亲水性药物的logP值可以在例如pubchem.ncbi.nlm.nih.gov和drugbank.ca中找到。
如本文所用，logP值是以下列方式定义的常数：
logP＝log10(分配系数)
分配系数，P＝[有机]/[水性]
其中[]表示有机和水分配中溶质的浓度。logP为负值表示该化合物对水相具有更高的亲和力(更亲水)；当logP＝0时，化合物在脂质和水相之间平均分配；logP为正值表示在脂质相中的浓度较高(即化合物更亲脂)。logP＝1意味着在有机相：水相中10:1的分配。最常用的脂质和水性体系是辛-1-醇和水，或辛醇和pH值为6.5至8.5的缓冲液。
如本文所用，术语“阳离子”是指在生理条件下带正电的部分，或可电离为带正电的部分。阳离子部分的实例包括例如氨基、铵、吡啶鎓、亚氨基、锍、季鏻基团等。
如本文所用，术语“阴离子”是指在生理条件下带负电或可电离为带负电部分的官能团。阴离子基团的实例包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根等。
如本文所用，术语“聚合物”是指具有超过10个重复单元的大分子。
如本文所用，术语“小分子”是指可帮助调节生物过程的低分子量(<2000道尔顿)有机化合物，其尺寸为1nm数量级。大多数药物是小分子。
如本文所用，术语“复合材料”是指一种组合物材料，一种由两种或更多种物理或化学性质显著不同的组成材料制成的材料，当组合时，它们产生具有不同于单个组分的特性的材料。单个组分在完成的结构中保持独立和不同。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人类。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指引发由研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人中寻求的生物学或医学反应的治疗剂(即，药物或治疗剂组合物)的量，所述生物学或医学反应包括以下一项或多项：
(1)预防疾病；例如，预防可能易患该疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出该疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍；和
(3)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重性。
还应理解，为了清楚起见，在独立的实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
此外，图中所示的特定布置不应被视为限制性的。应当理解，其他实施方案可以包括更多或更少的给定图中所示的每个元素。此外，可以组合或省略一些图示元素。此外，示例实施方案可以包括图中未示出的元素。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。在此提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用整体并入。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
联合药物组合物
本公开的特征在于联合药物组合物等等，其包括一种或多种logP值为1或更大的疏水性治疗剂；一种或多种logP值小于1的亲水性治疗剂；和一种或多种增容剂，例如脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合。该联合药物组合物的粉末X射线衍射图具有至少一个信噪比大于3(例如，大于4、大于5或大于6)的峰。该至少一个峰具有与联合药物组合物的每个单独组分(例如，每个单独的治疗剂，或每个单独的治疗剂和赋形剂)的衍射峰2θ位置不同的2θ峰位置。该至少一个峰具有与联合药物组合物的各个组分的简单物理混合物的衍射峰2θ位置不同的2θ峰位置。联合药物组合物的X射线衍射图表明多种治疗剂组装成具有重复相同单元的单一化结构域，使得疏水治疗剂、亲水剂和一种或多种增容剂一起形成组织化的组合物。该组合物可以具有重复图案形式的长程有序。如本文所用，短程有序涉及从
Figure BDA0003155832330000081
(或0.1nm)到
Figure BDA0003155832330000082
(或1nm)的长度尺度，而长程有序的长度尺度超过10nm，或大约在2θ10-25nm。因此，本公开的联合药物组合物具有单一化的重复多药物基序(MDM)结构并且在本文中可互换地称为“MDM组合物”。
在一些实施方案中，当在25℃下储存至少2周(例如至少3周、至少4周、至少6周或至少8周)和/或至多12个月(例如至多6个月、至多6个月或至多4个月)时联合药物组合物保持稳定，使得对应于联合药物组合物的在位置的至少一个X射线衍射峰在所述时间段内得以保留。在一些实施方案中，当组合物在25℃下储存至少2周(例如至少3周、至少4周、至少6周或至少8周)和/或至多12个月(例如至多6个月、至多6个月或至多4个月)时，X射线衍射峰位置和强度得以保留。
本公开的联合药物组合物不是无定形的，且不是无定形的固体分散体。联合药物组合物不是其成分治疗剂和赋形剂的物理混合物或掺合物，因此，具有不同于成分治疗剂和赋形剂的每种的所述组合物独有的特性。例如，当通过差示扫描量热法评估时，联合药物组合物可以具有不同于每个单独组分的转变温度的相转变温度。在一些实施方案中，每个单独组分的一个或多个转变温度在联合药物组合物中不再存在，所述组合物包括治疗剂和赋形剂组分的有组织的组装。在一些实施方案中，当通过扫描电子显微镜观察时，联合药物组合物具有每个单独的治疗剂的均匀分布，使得在10-20kV下每个单独的组分在视觉上是不可辨别的。
在一些实施方案中，包含在联合药物组合物中的疏水性治疗剂和亲水性治疗剂各自是分子量小于2000(例如，小于1500、小于1000、小于500或300至1000)的小分子。在一些实施方案中，相对于总联合药物组合物的重量，联合药物组合物可包含2wt％或更多(例如，5wt％或更多、10wt％或更多、或15wt％或更多)和/或20wt％或更少(例如，15wt％或更少、10wt％或更少、或5wt％或更少)的量的一种或多种疏水性治疗剂。疏水性治疗剂可包括疏水性抗病毒剂和/或疏水性抗感染剂(例如，疏水性抗微生物剂，如两性霉素)。例如，疏水性抗病毒剂可以是洛匹那韦、利托那韦、多替拉韦、利匹韦林、阿扎那韦、多鲁那韦、依非韦伦和/或拉替拉韦。
在一些实施方案中，相对于总联合药物组合物的重量，组合物包含2wt％或更多(例如，5wt％或更多、10wt％或更多、或15wt％或更多)和/或20wt％或更少(例如，15wt％或更少、10wt％或更少、或5wt％或更少)的量的一种或多种亲水性治疗剂。亲水剂可包括抗病毒剂和/或抗感染剂(例如，亲水抗微生物剂，例如万古霉素)。例如，亲水性抗病毒剂可包括拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦及其前药(例如，替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺)和恩曲他滨。
相对于总联合药物组合物的重量，联合药物组合物可包含60wt％或更多(例如，70wt％或更多、80wt％或更多、或90wt％或更多)和/或95wt％或更少(例如90wt％或更少、80wt％或更少、或70wt％或更少)的量的所述一种或多种增容剂。一种或多种增容剂可以包括至少一种脂质赋形剂和至少一种脂质缀合物赋形剂。例如，一种或多种增容剂可以包括量为50wt％以上且80wt％以下的至少一种脂质赋形剂。脂质赋形剂可以是饱和或不饱和脂质赋形剂，如磷脂。磷脂可以包括，例如，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)。在一些实施方案中，一种或多种增容剂包括至少一种脂质缀合物赋形剂，相对于总联合药物组合物的重量，其量为19wt％或更多且25wt％或更少。脂质缀合物赋形剂可以是脂质与亲水部分的共价缀合物。亲水部分可包括亲水聚合物，例如分子量(Mn)为以下的聚(乙二醇)：500到5000(例如500到4000、500到3000、500到2000、1000到5000、1000到4000、1000到3000、1000到2000、2000到5000、2000到4000、2000到3000、2000、1000、5000或500)。在一些实施方案中，脂质缀合物赋形剂是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)与PEG如PEG2000的缀合物。PEG可以通过酰胺键与脂质缀合。脂质缀合物赋形剂可以是盐的形式，例如铵盐或钠盐。
联合药物组合物可以包括疏水性治疗剂和亲水性治疗剂的总和与一种或多种增容剂的摩尔比为30:115至71:40(例如，40:115至71:40、50:100至71:40、60:100至71:40、70:100至71:40、70:90至71:50、70:80至71:50或70:70至71:50)。
联合药物组合物可以是固体。例如，联合药物组合物可以是粉末。粉末可由平均尺寸为100nm(例如500nm、1μm、4μm、6μm或8μm)至10μm(例如8μm、6μm、4μm、1μm或500nm)的颗粒形成。颗粒的平均尺寸(例如，直径)可以通过透射和/或扫描电子显微镜来确定。
施用
当悬浮在水性溶剂中时，本公开的联合药物组合物适用于肠胃外施用。因此，本公开的特征在于施用上述联合药物组合物的方法，包括将联合药物组合物与水性溶剂混合以提供水性分散体。水性分散体可以是联合药物组合物的悬浮液，组合物最初可以是粉末形式。在一些实施方案中，一旦悬浮在水性溶剂中，例如通过使水性分散体经受均化器和/或超声仪，使联合药物组合物的悬浮颗粒的尺寸减小(例如，小于0.2μm)。然后可以任选地过滤水性分散体以去除任何微生物，例如通过0.2μm过滤器。水性分散体适合于肠胃外施用给受试者。如本文所用，肠胃外施用是指将药物以非通过消化道的方式施用或进入体内，例如通过静脉内施用或肌肉注射。
水性分散体中联合药物组合物的颗粒可以保持疏水性治疗剂、亲水性治疗剂和一种或多种增容剂的超分子MDM组织结构。在一些实施方案中，水性分散体中的联合药物组合物的颗粒在水性溶剂中不形成脂质层、脂质双层、脂质体或胶束。在一些实施方案中，在联合药物组合物的水合后，当通过透射电子显微镜观察时，联合药物组合物的颗粒是盘状的而不是球形的。例如，联合药物组合物的盘状颗粒可以具有以下的尺寸：例如5nm(例如8nm、10nm或15nm)到20nm(例如15nm、10nm或8nm)的宽度，30nm(例如35nm、40nm或45nm)至50nm(例如45nm、40nm或35nm)的长度，厚度为3nm(例如5nm、7nm)到10nm(例如7nm、5nm)，如通过透射电子显微镜观察的。
联合药物组合物的颗粒可具有从10nm(例如，25nm、50nm、100nm、150nm、200nm)至300nm(例如200nm、150nm、100nm、50nm或25nm)的最大尺寸。
在一些实施方案中，水性溶剂是缓冲的水性溶剂、盐水或任何适合施用于受试者的平衡等渗生理相容缓冲液，如本领域技术人员已知的。例如，水性溶剂可以是20mM碳酸氢钠和0.45wt％至0.9wt％NaCl的水溶液。
在一些实施方案中，水性分散体包括相对于最终的水性分散体，其量为以下的联合药物组合物：10wt％或更多(例如，15wt％或更多，或20wt％或更多)并且25wt％或更少(例如，20wt％或更少，或15wt％或更少)。
在某些实施方案中，不是提供联合药物组合物在水性溶剂中的悬浮液，其中联合药物组合物以悬浮在水性溶剂中的不溶性颗粒形式存在，而是该方法可包括在水性溶剂中溶解联合药物组合物以提供溶液。当联合药物组合物在溶液中时，它被溶解并溶解在溶剂中。
与治疗剂和赋形剂的物理混合物的水性分散体、治疗剂和赋形剂的无定形混合物相比，或与以相同剂量分别施用的治疗剂相比，本公开的联合药物组合物的水性分散体可以在更长的时间内提供治疗有效血浆浓度的治疗剂。在一些实施方案中，与用溶液中相同剂量的相同游离和可溶性治疗剂联合治疗的非人灵长类动物相比，当肠胃外(例如皮下)施用时，联合药物组合物的水性分散体在非人灵长类动物中提供高2(例如5、10或15)到20(例如15、10或5)倍的治疗剂暴露(例如，AUC0-24h，使用梯形法则从血浆药物浓度计算)。在一些实施方案中，与用溶液中相同剂量的相同游离和可溶性治疗剂联合治疗的非人灵长类动物相比，当肠胃外(例如皮下)施用时，联合药物组合物的水性分散体在非人灵长类动物中提供高2倍(例如5倍、10倍、15倍、20倍或25倍)到29倍(例如25倍、20倍、15倍、10倍或5倍)的治疗剂暴露(例如，AUC0-24h，使用梯形法则从血浆药物浓度计算)。
在一些实施方案中，本公开的联合药物组合物的水性分散体是长效的，使得水性分散体的肠胃外施用可以每7(例如，每10、每14或每18)至28(例如，18、14或10)天进行一次。
在某些实施方案中，本公开的联合药物组合物的水性分散体的终末半衰期大于每个自由溶解的单个治疗剂的终末半衰期。例如，联合药物组合物及其水性分散体的半衰期延长可大于每种成分治疗剂的单独消除半衰期的2至3倍。在一些实施方案中，对于每种成分治疗剂的单独消除半衰期，联合药物组合物及其水性分散体可以具有8倍(例如，10倍、15倍、20倍、30倍、40倍或50倍)至62倍(例如50倍、40倍、30倍、20倍、15倍或10倍)的半衰期延长。
联合药物组合物的制备方法
本公开的联合药物组合物通过用于溶解的治疗剂和赋形剂的溶剂的受控蒸发来制备。特别地，配制方法包括将一种或多种logP值为1或更大的疏水性治疗剂；一种或多种logP值小于1的亲水性治疗剂；以及包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合的一种或多种增容剂在65至75℃的温度下在醇溶剂中溶解以提供溶液。一种或多种疏水性治疗剂、一种或多种亲水性治疗剂和增容剂可以完全溶解在醇溶剂中以提供视觉上澄清的溶液。将溶液保持在65℃至75℃的温度，并将其从入口喷嘴喷入腔室，在腔室中，在合适的温度和压力下以受控方式蒸发醇溶剂以提供联合药物组合物，其包括在组织的多药物基序中均匀分布的疏水性治疗剂、亲水性治疗剂和一种或多种增容剂的颗粒。联合药物组合物可以是粉末形式。
在一些实施方案中，将溶液喷洒形成在醇溶剂中溶解的治疗剂和增容剂的液滴。液滴的直径可以为1μm或更大(例如，10μm或更大、40μm或更大、60μm或更大、80μm或更大、100μm或更大、125μm或更大)并且150μm或更小(例如，125μm或更小、100μm或更小、80μm或更小、60μm或更小、40μm或更小或10μm或更小)。醇溶剂从液滴中蒸发可以与喷洒溶液同时发生，使得醇溶剂在液滴形成后立即开始蒸发。当液滴悬浮在腔室的气氛中时，醇溶剂可以从液滴中蒸发。当液滴悬浮在腔室的气氛中时，可以形成粉末形式的联合药物组合物。粉末可以在真空下进一步干燥一段时间，直到例如所有溶剂都已被去除。
在一些实施方案中，醇溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或其任何组合。在某些实施方案中，醇溶剂还包括水或水性缓冲液。在一些实施方案中，疏水性治疗剂和一种或多种增容剂首先溶解在醇中以提供醇溶液。疏水性治疗剂和一种或多种增容剂可以完全溶解在醇溶液中，使得在检查时醇溶液在视觉上是透明的。亲水性治疗剂可以单独溶解在水溶液中，例如水或水性缓冲液中。在一些实施方案中，最少量的水或水性缓冲剂可用于溶解亲水性治疗剂。然后可以将亲水性治疗剂的水溶液加入到疏水性治疗剂的醇溶液中，然后加入增容剂以提供视觉上清澈的溶液。疏水性治疗剂、亲水性治疗剂和增容剂的溶解可以全部或部分在50℃至75℃(例如，65℃至75℃)的温度下发生。在一些实施方案中，醇、水和/或水性缓冲液可具有50℃(例如，60℃、65℃或70℃)至75℃(例如，70℃、65℃或60℃)的温度。
在一些实施方案中，在液滴形成之前，溶液累积地包含5％wt/v至10％wt/v的疏水性治疗剂、亲水性治疗剂和一种或多种增容剂。
当从仪器的入口喷嘴喷洒溶液时，可以以0.25m3/min(例如，或0.30m3/min)至0.35m3/min(例如,或0.30m3/min)的入口空气速度进行喷洒，入口温度可保持在65℃(例如，或70℃)至75℃(例如，或70℃)以促进蒸发并保持溶液的已溶解性质。形成液滴的腔室可保持在20毫巴(例如，或25毫巴)至30毫巴(例如，或25毫巴)的压力下。在一些实施方案中，喷洒可以用喷雾干燥仪器完成，例如ProCepT 4-M8TriX(Zelzate,Belgium)或Buchi喷雾干燥仪。
以下实施例描述了联合药物组合物。在实施例1中制备了具有多药物基序的联合药物组合物及其悬浮液，并且其可以提高非人灵长类动物的外周细胞和淋巴结中的药物水平。实施例2描述了显示抗病毒药物的长效血浆药代动力学的悬浮联合药物组合物产品。实施例3描述了可以延长抗病毒血浆循环的悬浮联合药物组合物。实施例4是人类口服LPV/RTV的常规剂型与灵长类动物口服的比较。实施例5是人类静脉内(IV)与灵长类动物皮下(SC)给予的TFV常规剂量的比较。
实施例
实施例1.具有多药物基序的联合药物组合物的产生和表征
产生了联合多药物颗粒，其具有稳定的粉末形式的药物组合基序。然后将这些颗粒制成纳米悬浮剂型。粉末不是无定形的。在固态下生产稳定且可重复的多药物脂质基序(MDM)需要特殊的工艺和组合物。据信，从溶解的药物和赋形剂中受控地去除溶剂能够产生这些多药物基序。因此，研究了多药物基序(MDM)制剂的形成、结构特征和分子分布。
将MDM基序粉末形式的药物联合悬浮在水性溶剂中，在减小尺寸后，悬浮的MDM组合物产生长效的血浆靶向作用至非人类灵长类动物的外周血单核细胞。
材料
GMP质量的洛匹那韦(LPV)、利托那韦(RTV)和替诺福韦(TFV)由Mylan制药公司(西弗吉尼亚州摩根敦)提供。GMP质量脂质和脂质结合赋形剂1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)购自Cordon Pharma(瑞士利斯塔尔)。无水乙醇(200酒精度)购自DeconPharmaceuticals(King of Prussia,PA)。所有其他试剂均为分析级或更高质量。
为了制备联合药物组合物粉末，首先将所有药物完全溶于具有少量水性缓冲液的乙醇中。目视验证所有成分的完全溶解。完全溶解的药物和赋形剂通过喷雾干燥进行受控的溶剂去除；或通过旋转蒸发进行控制较差的去除以进行比较，如下所述。如果在去除溶剂之前观察到沉淀或相分离，则MDM的形成将是不完整的，并可能导致药品失败。
将13.12克LPV和3.76克RTV在70℃一起溶解在具有14.22克DSPC和56.11克mPEG2000-DSPE的乙醇中；将7.49克TFV溶解在12.5ml的200mM NaHCO3缓冲液中，将两种溶液一起加入以形成混合溶剂，其中溶液中所有三种API以及脂质和脂质缀合物赋形剂均在保持在75℃的温度下。最终API和赋形剂的总浓度保持在5％或10％w/v。使用ProCepT 4-M8TriX喷雾干燥系统(Zelzate,Belgium)进行溶剂去除。喷雾干燥器的入口温度保持在70℃，入口空气速度为0.3m3/min，腔室压力为25mBar。收集由喷雾干燥器产生的干燥粉末并进行真空干燥48小时。将干燥的药物联合粉末产品通过粉末X射线衍射、DSC或ToF-SIM以及下文所述的其他物理分析进行表征。含有或不含赋形剂的对照产品也通过喷雾干燥或旋转蒸发产生。
为了产生联合药物组合物的悬浮液，将粉末在70℃加入到0.45％w/vNaCl和20mMNaHCO3缓冲液中以达到10.7mg/mL洛匹那韦、3.1mg/mL利托那韦、6.1mg/mL替诺福韦的标称浓度。悬浮液的总脂质浓度为180mM，由9:1摩尔比摩尔的DSPC与DSPE-PEG2000组成。在70℃保持4小时后，将悬浮液用均化机(Avestin，加拿大)进行尺寸减小，以产生在悬浮液中的药物联合纳米颗粒形式的联合药物组合物。
粉末X射线衍射
粉末X射线衍射(PXRD)在Bruker D8 Focus X射线衍射仪(Madison,WI,USA)上用Cu-Kα辐射进行。工作电压和电流分别设置为40.0kV和40.0mA。参数包括在5°至50°2θ的工作范围内的.035°2θ步长。将粉末(～100-200mg)压入样品容器中以获得平坦的上表面。
差示扫描量热分析
用TA DSC Q20(New Castle，DE，USA)对联合药物组合物的干粉进行差示扫描量热法(DSC)。在恒定氮气(50mL/min)下，每天在仪器使用前通过以10℃/min升温至200℃进行基线校准。将1-4mg的每个测试样品置于密封的铝盘中，并从环境室温以10℃/min的速度扫描样品。
扫描电子显微镜(SEM)
使用FEI Sirion XL30扫描电子显微镜(Hillsboro,Oregon)观察联合药物组合物的干粉。将样品放置在导电且具有粘性的碳背板上，并放置在氮气流下以去除未粘附的颗粒。样品在可视化之前用Au/Pd溅射涂覆20分钟，估计涂层深度为15纳米。显微镜在4.7至5.1mm的工作距离和5至15kV的加速电压下操作。
飞行时间二次离子质谱(ToF-SIM)
为了分析粉末内每个分子的分布，对联合药物组合物的粉末进行飞行时间二次离子质谱法(ToF-SIMS)。ToF-SIMS深度剖面是在ToF.SIMS5光谱仪(IONTOF，Muenster，德国)上使用25keV Bi3+簇离子源在脉冲模式下获得的。使用交替分析和溅射循环以非隔行模式获取深度剖面。使用0.035pA的初级离子流以延迟提取模式在以溅射坑为中心的100微米x100微米区域内在m/z＝0至850的质量范围内采集数据。使用反射式飞行时间质量分析器提取和检测给定极性的次级离子。每个光谱的初级离子剂量为2.3x1011个离子/cm2。使用具有10keV氩气1000团簇的气体团簇离子束,在500微米x500微米的区域上以7nA的电流进行光栅化7秒，溅射剂量为1.22x1014个离子/cm2，进行溅射。使用CH3+、C2H3+和C3H5+峰校准正离子光谱。使用CH-、OH-和C2H-峰校准负离子光谱。校准误差保持在20ppm以下。典型光谱的质量分辨率(m/Δm)为3400(m/z＝27(正))和3600(m/z＝25(负))。
粉末X射线衍射分析
为了确定受控溶剂去除可能对混合物在一起的5组分LPV/RTV/TFV/DSPC和DSPE-PEG2000)的物理结构产生的影响，使用粉末X射线衍射(PXRD)分析来确定每个分子是否保留其原始结构或采用新的物理结构。PXRD允许评估固态产物的分子间距和结晶度。如图1A-1H所示，各个成分LPV/RTV/TFV/DSPC和DSPE-PEG2000具有基于每个样品的晶体结构的各自衍射图。因此，衍射图案可以提供结晶材料的定性鉴定。对单晶对照的分析(图1A到1E)表明，在满足布拉格定律的各个2θ位置处出现了各种峰。在图F中，药物和赋形剂的物理混合物的衍射图与单独DSPC的衍射图相似，因为该赋形剂在制剂中的高质量％。然而，特别是在较低角度区域(5°至15°2θ)中，归因于其他成分的额外峰是明显的。相对于这些衍射图，喷雾干燥的药物联合(含有2种脂质和脂质缀合物赋形剂)粉末显示出两个新的衍射峰，中心位于5.64°2θ和21.47°2θ附近，并且没有来自LPV/RTV/TFV和PEG-DSPE的衍射峰仍然存在(图1H)。这些衍射峰不能归因于在单个成分中看到的任何峰。另一个对照批次使用相同的喷雾干燥工艺配制，但仅由脂质和脂质缀合物赋形剂组成，然后用PXRD进行分析(图1G)。有趣的是，没有结晶API在19.1°2θ和23.1°2θ位置产生额外的峰。虽然整体衍射图案可以提供晶体身份的定性观察，但单个衍射峰可以根据布拉格定律为分子平面之间的间距分配值。在喷雾干燥的药物联合(以及脂质和脂质偶联赋形剂)粉末中，5.64°2θ和21.47°2θ处的衍射峰分别对应于
Figure BDA0003155832330000161
和
Figure BDA0003155832330000162
的d间距。5.64°2θ和21.47°2θ处的峰值表明存在长程有序。
在无药物的对照中，在5.6°2θ和21.3°2θ处观察到初级衍射峰，在19.1°2θ和23.1°2θ处观察到次级峰(图1G)。根据已知的PEG 2θ位置和制剂中PEG残基的主要性(～20％w/w)，这些次级峰被认为是PEG重结晶的结果。由于包含亲水性药物(TFV)或疏水性药物(LPV/RTV)，这些次要峰不存在。总的来说，这些数据表明溶剂去除过程允许单个成分以与无药物和无药物对照不同的组织图案排列。包含结晶药物的衍射峰的损失可能是由于对PEG浓度的区域稀释效应，从而防止了相分离。或者，这表明药物和PEG之间的相互作用阻止了PEG残基的聚合物间和聚合物内有序化。
用于确认新物理结构的差示扫描量热法
为了进一步了解我们喷雾干燥联合的物理结构，采用差示扫描量热法作为PXRD的补充技术。在喷雾干燥的制剂中，可以看到单一吸热转变，起始温度为70.28℃，熔点为74.29℃(图2，线G)。这种吸热发生在独立于单个药物和赋形剂对照的位置，表明它不是未改变的结晶药物或赋形剂的熔化。这种吸热的存在表明喷雾干燥粉末中存在一定程度的结构，并且通过DSC可检测到该结构中非键相互作用的破坏。不幸的是，热谱图还包含从温度>120℃开始并一直延伸到加热斜坡结束的宽泛放热。这种放热的一个可能来源是药物联合粉末制剂加热造成的质量损失，根据以10℃/分钟的升温速率至200℃的TGA测量，观察到这种质量损失约为3.5％。联合药物粉末的重量变化可能是由于吸附在粉末上的结合水，这种水通过Karl Fisher滴定法表征为约5-8质量％(数据未显示)，但也可能是降解的结果。喷雾干燥粉末的热特性支持长程有序的存在，其分解为温度的函数。
飞行时间二次离子质谱(Tof-SIMs)和SEM分析
为了了解联合药物组合物粉末中三种药物和两种脂质和脂质缀合物赋形剂的均质性和分子分布，使用了ToF SIM和SEM技术。ToF SIM是一种表面分析技术，可以提供有关固体材料分子表面结构的信息。通过将特定片段调整为联合药物组合物的各个成分，ToFSIM可用于绘制固体粉末中药物和赋形剂的分布图。SEM允许对亚微米级的单个颗粒进行可视化，并可以提供有关颗粒形态和均匀性的宝贵信息。图3A和3B显示了相对于物理混合对照(图3A)的与喷雾干燥过程(图3B)相关的形态变化。喷雾干燥材料的形态没有保留与单个成分相关的任何物理特性，而是具有与原料溶液雾化液滴相关的均质球形形状(～1至5μM)。在SEM中观察到的球形颗粒的进一步ToF-SIM分析(图4A-4C)显示药物和赋形剂分布非常好。对照物理混合物不提供均质的药物或脂质和脂质缀合物赋形剂分布(图4D-4F)。这些数据表明，单个颗粒内没有API或赋形剂的优先积累，并且每个单独的颗粒具有统一的组成和形状。ToF-SIM分析提供了足够的分辨率来区分物理混合物中的单个药物晶体。目前的技术已经表明喷雾干燥对颗粒形态、均匀性和分子分布的影响。从雾化液滴中快速去除原料溶剂产生了均质颗粒，其具有三种物理化学性质截然不同的化合物与脂质和脂质缀合物赋形剂的均匀分布。结合PXRD和DSC实验，这些数据表明药物和赋形剂之间的相互作用通过受控的溶剂去除得以促进，以形成以亚微米级存在的新结构构象。此外，在喷雾干燥材料中观察到的结构不是通过物理混合获得的。
通过受控溶剂蒸发过程形成的多药物基序(MDM)适用于多种药物联合
为了理解使用本实施例的过程形成的MDM结构是否可以扩展到其他药物联合，评估了其他药物联合。这些联合包括：上述药物联合中的疏水性洛匹那韦和利托那韦被多替拉韦、利匹韦林或两者替代。亲水性替诺福韦替代或与拉米夫定或恩曲他滨联合添加。
新的药物联合还使用针对LPV/RTV/TFV所述的组合物和方法与两种脂质和脂质缀合物赋形剂形成MDM结构。这些结果汇总在表1中。由于PXRD是MDM形成的良好指标，因此用于评估MDM组合物粉末的结构特征。改变表1中列出的药物组合物仍然产生类似于LPV/RTV/TFV联合的MDM特征。总的来说，这些数据表明受控溶剂去除能够在每个联合内形成许多重复的多药物基序。
表1.不同药物组合物成功生产有序多药物联合结构的说明。
Figure BDA0003155832330000181
1该联合的代表性XRD图如图1H所示。
关于溶剂去除的不受控制的过程，使用旋转蒸发技术(也用于制造某些药物脂质体制剂)进行了研究。如表2所示，使用相同的治疗剂和赋形剂，与使用上述喷雾干燥过程的受控溶剂去除相比，旋转蒸发方法没有以一致的方式产生MDM结构。此外，还研究了通过冷冻干燥过程对同一组合物中同一组药物和脂质和脂质缀合物赋形剂的溶剂去除是否在粉末产品中产生MDM结构。X射线(PXRD)分析(图5A和5B)证实，冷冻干燥过程不能产生MDM过程。
表2.各种受控的溶剂去除方法和生产有序的多药物联合结构的成功性。
Figure BDA0003155832330000182
Figure BDA0003155832330000191
1该联合的代表性XRD图如图1H所示。
研究了一系列脂质/脂质缀合物和药物组合物，并且所描述的组合物(DSPC:DSPE-PEG2000:LPV:RTV:TFV比例为103.5/11.5/12/3/15)被发现是最佳的(表3)。数据表明，总药物与脂质的比例可以增加到前导组合物的约5倍，并且仍然产生MDM粉末结构。
表3.LPV/RTV/TFV前导制剂中药物与脂质负载比的变化。
DSPC:DSPE-PEG<sub>2000</sub>:LPV:RTV:TFV XRD检测的多药物基序(MDM)形成
103.5/11.5/12/3/15(前导比) 是/否(可变的)
103.5/11.5/24/6/30 否
103.5/11.5/48/12/60 否
103.5/11.5/60/15/75 否
103.5/11.5/12/3/15 否
103.5/11.5/12/3/30 否
103.5/11.5/12/3/60 否
103.5/11.5/12/3/75 否
103.5/11.5/12/3/5 否
103.5/11.5/96/24/15 否
为了解决MDM形成是否受限于特定喷雾干燥仪器的问题，评估了两种喷雾干燥器：一种来自ProCept，另一种来自Buchi。虽然这两种喷雾干燥器具有不同的构造和操作要求，但两者都能够提供在联合药物组合物粉末中提供具有MDM基序的产品所必需的受控溶剂去除过程。
表4.受控溶剂去除的仪器变化。
Figure BDA0003155832330000201
1该联合的代表性XRD图如图1H所示。
因此，本实施例描述了通过喷雾干燥从3种API和2种赋形剂的完全溶解的混合物中受控去除溶剂的方法，这导致形成粉末形式的新型多药物基序。这些基序通过粉末X射线衍射验证为单一化结构。喷雾干燥粉末的XPRD分析表明，最终的MDM产品不是完全无定形的，并且包含不同于单个成分的长程有序。这种长程有序可以增加药物联合粉末产品相对于无定形材料的稳定性。差示扫描量热分析还表明，在经过受控的溶剂去除过程后，新形成的粉末在74.29℃下经历了一次吸热转变，与任何单独的成分都不同。在单个不同温度下的总体转变支持了MDM结构。使用SEM的形态学分析显示了来自受控溶剂去除的均匀形态，不同于相同组分的物理混合物。ToF-SIM的进一步表面分析还表明，联合药物组合物粉末具有更好的材料均质性和分子分布(图4)。总的来说，这些数据表明在所述条件下从疏水性和亲水性药物和赋形剂中受控去除溶剂形成新的MDM结构。
联合药物组合物粉末在5.64°2θ和21.47°2θ处显示出两个衍射峰，分别对应于
Figure BDA0003155832330000202
和
Figure BDA0003155832330000203
的d间距(图1H)。这两个分子平面(d-间距)可归因于：(1)磷脂赋形剂在蒸发前在溶液中的行为和(2)与喷雾干燥相关的原料蒸发速率。数据表明，即使在3种API和聚乙二醇化DSPE存在下，该联合药物组合物粉末也具有类似于水合DSPC的结构特征。相比之下，由疏水性利托那韦、依曲韦林和依法韦仑组成的多药物联合以前是作为无定形固体分散体生产的。数据显示治疗剂的纯晶型发生了物理转变，但未发生完全的无定形转变。相反，该联合药物组合物保留了许多与脂质和脂质缀合物赋形剂相关的宏观特性(在5.6°2θ和21.3°2θ处的衍射)，这与这些赋形剂中分散良好的治疗剂有关。这些特征为联合药物递送和改善治疗剂的治疗效果提供了巨大优势。
因此，本实施例证明受控溶剂去除允许脂质和脂质缀合物赋形剂的有序化。此外，数据显示，在脂质和脂质缀合物赋形剂的有序化中，药物和赋形剂之间存在亚微米级的非键合相互作用，这是这些成分的物理混合物未实现的。这些非键合、稳定的相互作用可以促进水溶液中超分子结构的形成。这些结构不形成双层，但在非人类灵长类动物中产生超过两周的亲水性和疏水性药物的长效行为。这些新型结构不同于稳定性较差的脂质体双层，可以解释其独特且持久的生物性能。此外，喷雾干燥被证明是MDM形成的可扩展和可重复的方法。
MDM联合药物组合物悬浮液的表征
图6显示了具有MDM结构的联合药物组合物的悬浮液的流程图。参考图6，将本实施例的MDM联合药物组合物(“MDM组合物”)悬浮在70℃的水性缓冲液中，随后将粒径减小至小于200nm(对于大于95％的颗粒)。悬浮的MDM联合药物组合物可具有6.5至8.5之间的pH和250至350mosm/kg的重量克分子渗透压浓度。然后悬浮的MDM组合物可用于肠胃外施用或进一步研究。
为了了解与其他基于脂质的悬浮液相比悬浮MDM组合物的结构，进行了透射电子显微镜(TEM)。将MDM组合物悬浮在水性缓冲液中并均化以减小粒度以形成悬浮的MDM组合物纳米颗粒。参考图7A，纳米颗粒通过TEM可视化。通过悬浮脂质/脂质缀合物赋形剂并使用挤出形成脂质体来制备比较性基于脂质的制剂。这些脂质体还通过TEM表征(图7B)。
当悬浮时，MDM组合物具有与自组装参考脂质体不同的结构。MDM组合物的细长药物/脂质复合物不显示双层结构。
为了了解MDM粉末相对于其他产品的结构，进行了粉末X射线衍射(PXRD)。将洛匹那韦、利托那韦和替诺福韦完全溶解在氯仿/水/乙醇中，不含脂质和脂质缀合物赋形剂。将该溶液置于高压、旋转速度和温度下的旋转蒸发器中以产生快速的溶剂去除和材料的非晶化。用PXRD证实了非晶转化。洛匹那韦和利托那韦的商业稳定Kaletra制剂也用PXRD进行分析，以确认无定形结构。在两个独立的仪器上进行各种样品的采集，并对信号进行归一化以进行比较。
参考图8，通过受控溶剂去除形成的MDM组合物显示出特征性的MDM结构(红色)。相比之下，经过不受控制的溶剂去除的LPV/RTV/TFV混合物可以完全转化为无定形材料，如衍射中的特征“光晕”(黑色)所示。还分析了压碎的比较产品Kaletra(LPV/RTV)并产生了类似的无定形图案(蓝色)。
因此，在没有脂质和脂质缀合物赋形剂的情况下，经历快速、不受控制的溶剂去除的LPV/RTV/TFV变得完全无定形。即使在存在薄膜包衣赋形剂的情况下，市售Kaletra(LPV/RTV)的压碎片剂也是无定形的。当使用脂质/脂质缀合物赋形剂进行受控的溶剂去除过程时，LPV/RTV/TFV形成的结构与无定形粉末明显不同。
实施例2.显示抗病毒药物长效血浆药代动力学的悬浮产品。
进行该实验以确定单次皮下剂量的悬浮MDM联合药物组合物粉末(“MDM组合物”)是否能够实现三种联合药物在非人灵长类动物中的长效血浆循环。
在交叉研究中以25mg/kg洛匹那韦(LPV)、14.3mg/kg利托那韦(RTV)(2:1摩尔比摩尔)和17.1mg/kg替诺福韦(TFV)皮下注射的归一化剂量，给四只灵长类动物(Macacanemestrina)施用如实施例1中所述制备的MDM组合物的悬浮液和游离药物。在含有0.7％NaCl、8％DMSO和0.1％Tween20的20mM NaHCO3缓冲水(pH 7.4)中制备LPV、RTV和TFV的游离制剂，其具有与悬浮的MDM组合物相同的最终药物浓度。
表5.使用MDM组合物生产表现出抗病毒药物的长效血浆药代动力学的悬浮产品。
Figure BDA0003155832330000231
a曲线下面积(AUC)是使用梯形法则根据168小时内的血浆药物浓度计算得出的。
b比率表示为MDM组合物/游离药物。
c使用LPV、RTV和TFV浓度时间曲线中的终点计算表观终末半衰期。过去1周的额外采样可能影响此值。
NA-不可用
当给予与游离药物相同剂量的MDM组合物时，MDM组合物在5小时后产生持续更高的所有三种联合药物的血浆浓度。随后的药代动力学分析表明，当作为MDM组合物施用时，总暴露量也显著增加。当作为MDM组合物施用时，所有三种药物的终末半衰期也增加。
实施例3.悬浮液中MDM组合物可将抗病毒血浆循环延长至两周
进行该实验以通过进一步采样确定是否可以将增强的血浆循环延长至两周，并确定三种药物的增强的血浆循环是否具有可再现性，使用实施例2中描述的相同方案进行后续研究。用略有不同的组成(4:1LPV/RTV与2:1LPV/RTV)配制新批次的MDM组合物粉末，并进行了药代动力学研究。
根据实施例1制备的悬浮MDM组合物以25mg/kg洛匹那韦、7mg/kg利托那韦(4:1摩尔比)和10.6mg/kg替诺福韦的剂量施用。在含有0.7％NaCl、8％DMSO和0.1％Tween20的20mM NaHCO3缓冲水(pH 7.4)中制备LPV、RTV和TFV的游离制剂，其具有与悬浮的MDM组合物相同的最终药物浓度。
表6.使用悬浮液中MDM组合物可将抗病毒血浆循环延长至两周
Figure BDA0003155832330000241
aAUC0-24h(游离)，AUC0-336h。
AUC＝血浆药物浓度-时间曲线下面积
t1/2＝表观终末血浆药物半衰期
尽管MDM组合物的组成略有变化，但与自由溶解的药物相比，暴露量持续增加。在所有三种药物的表观终末半衰期中也看到了这种效应。MDM组合物可以将短效抗病毒注射剂转化为长效注射剂。
实施例4.人类口服LPV/RTV的常规剂型与灵长类动物口服的比较。
Figure BDA0003155832330000251
活性药物洛匹那韦的AUC(曲线下面积，或总药物暴露)通过将总暴露量除以施用剂量(μg*hr*kg/(mL*mg))跨物种和施用途径进行剂量归一化。破折号代表未报告的数据。表观半衰期以小时为单位报告。
在市售的Kaletra(洛匹那韦/利托那韦)制剂中，活性药物洛匹那韦的半衰期为4-6小时，这在人类中需要每天给药两次。在非人类灵长类动物中，即使存在更多RTV(代谢抑制剂)，洛匹那韦(PO)的总AUC也比人类低10倍。
悬浮液中的MDM组合物可以使可注射的长效LPV/RTV形式具有比自由溶解的药物更多的洛匹那韦总暴露量(2.5x)和更长的半衰期(44x)(参见实施例3)。
实施例5.人类静脉内(IV)与灵长类动物皮下(SC)给予的TFV常规剂量的比较。
Figure BDA0003155832330000252
活性药物洛匹那韦的AUC(曲线下面积，或总药物暴露)通过将总暴露量除以施用剂量(μg*hr*kg/(mL*mg))跨物种和施用途径进行剂量归一化。表观半衰期以小时为单位报告。
替诺福韦仅以前药形式(TDF或TAF)在市场上销售，并且每天给药。IV施用活性TFV在人类中的半衰期为6.6小时，非人类灵长类动物的可用SC数据显示非人类灵长类动物的半衰期为8小时。悬浮液中的MDM组合物可以使活性TFV的可注射、长效形式成为可能，而无需前药制剂，与自由溶解的药物相比，其半衰期增加8倍，暴露量增加28.9倍(参见实施例3)。
尽管已经说明和描述了说明性实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以在其中进行各种改变。

Claims (51)

1.一种药物组合物，其包括：
logP值为1或更大的疏水性治疗剂；
logP值小于1的亲水性治疗剂；和
一种或多种增容剂，其包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合；
其中所述药物组合物是固体，并且
其中所述药物组合物的粉末X射线衍射图包括至少一个信噪比大于3的峰，其中所述峰不同于所述药物组合物的每个单独组分的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含单一的重复多药物基序结构。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其包含重复模式形式的长程有序。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在25℃下储存至少2周时保持稳定。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不是无定形的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含无定形固体分散体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中当通过差示扫描量热法评估时，所述药物组合物包含不同于每个单独组分的转变温度的相转变温度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中当通过扫描电子显微镜观察时，所述药物组合物呈每种单独治疗剂均匀分布的形式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述疏水性治疗剂和所述亲水性治疗剂均为分子量小于2000的小分子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含2wt％或更多且20wt％或更少的量的所述疏水性治疗剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述疏水性治疗剂包括疏水性抗病毒剂、疏水性抗感染剂或其组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述疏水性抗病毒剂选自洛匹那韦、利托那韦、多替拉韦、利匹韦林、阿扎那韦、多鲁那韦、依非韦伦和拉替拉韦。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含2wt％或更多且20wt％或更少的量的所述亲水性治疗剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述亲水剂包括抗病毒剂、抗感染剂或其组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述亲水性抗病毒剂选自替诺福韦、拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含60wt％或更多且95wt％或更少的量的所述一种或多种增容剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种增容剂包含至少一种脂质赋形剂和至少一种脂质缀合物赋形剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其包含50wt％或更多且80wt％或更少的量的至少一种脂质赋形剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其包含19wt％或更多且25wt％或更少的量的至少一种脂质缀合物赋形剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质赋形剂选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质缀合物赋形剂包含脂质与亲水部分的共价缀合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述亲水部分包括分子量为500至5000的聚(乙二醇)。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其包含30:115至71:40的疏水性治疗剂和亲水性治疗剂与所述一种或多种增容剂的摩尔比。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为粉末形式。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述粉末包含平均尺寸为100nm至10μm的颗粒。
26.一种悬浮液，其包含根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以悬浮液的形式分散在水性溶剂中。
27.一种制备药物组合物的方法，包括：
将logP值为1或更大的疏水性治疗剂；logP值小于1的亲水性治疗剂；以及包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合的一种或多种增容剂在65至75℃的温度下在醇溶剂中溶解以提供溶液，
将所述溶液保持在65至75℃的温度；
从入口喷嘴喷射所述溶液并在腔室中蒸发所述醇溶剂以提供包含所述疏水性治疗剂、所述亲水性治疗剂和所述一种或多种增容剂的粉末形式的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中蒸发所述醇溶剂与喷射所述溶液同时发生。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的方法，其中所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或其任意组合。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述醇类溶剂还包括水。
31.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述醇类溶剂还包括水性缓冲液。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，还包括将所述疏水性治疗剂和所述一种或多种增容剂溶解在醇溶剂中以提供醇溶液，并将所述醇溶液加入到亲水性治疗剂的水溶液中。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述醇类溶剂的温度为50℃至65℃或以上。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的方法，其中所述溶液包含5％wt/v至10％wt/v的所述疏水性治疗剂、所述亲水性治疗剂和所述一种或多种增容剂。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，其中从入口喷嘴喷射包括施加0.25m3/min至0.35m3/min的入口空气速度。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的方法，其中从入口喷嘴喷射包括将入口温度保持在65℃至75℃。
37.根据权利要求27至36中任一项所述的方法，其中所述腔室保持在20毫巴至30毫巴的压力下。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的方法，其中喷射所述溶液包括形成直径为1μm或更大且150μm或更小的液滴。
39.根据权利要求27至38中任一项所述的方法，还包括在真空下干燥所述粉末。
40.一种根据权利要求27至39中任一项所述的方法制备的药物组合物。
41.一种施用权利要求1至25任一项所述的药物组合物的方法，包括：
将权利要求1至25中任一项所述的药物组合物与水性溶剂混合以提供包含所述药物组合物的水性分散体；和
向受试者肠胃外施用所述水性分散体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述水性分散体包含所述疏水性治疗剂、所述亲水性治疗剂和所述一种或多种增容剂的超分子组织。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的方法，其中包含所述药物组合物的所述水性分散体不包含脂质层赋形剂、脂双层赋形剂、脂质体或胶束。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中所述水性溶剂选自缓冲水性溶剂、盐水、20mM碳酸氢钠和0.45wt％至0.9wt％NaCl的水溶液。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述水性分散体以10wt％或更多且25wt％或更少的量包含所述药物组合物。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述水性分散体为悬浮液。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物溶解在所述水性分散体中以提供溶液。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的方法，包括向受试者静脉内施用所述水性分散体。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中所述水性分散体每7至28天肠胃外施用一次。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的方法，其中当皮下施用时所述水性分散体在非人灵长类动物中提供高2至20倍的治疗剂暴露。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的药物组合物，其中所述水性分散体的终末半衰期大于各个自由溶解的个体治疗剂的终末半衰期。
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