CN113318238A - 一种抗体药物偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗体药物偶联物及其制备方法和应用，特别是一种Nav1.7抗体‑芳基磺酰胺类Nav1.7抑制剂偶联物及其药物组合物、制备方法和应用。与Nav1.7抗体相比，上述偶联物具有显著提高的Nav1.7的阻断效果，有望用于Nav1.7相关疾病或病症(如疼痛)治疗药物的开发，具有良好的应用前景和商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗体药物偶联物，特别是一种Nav1.7抗体-芳基磺酰胺类Nav1.7抑制剂偶联物及其药物组合物、制备方法和应用。
背景技术
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫、疼痛、肌强直、共济失调、多发性硬化、肠易激、尿失禁，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁。电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。
Nav1.7是电压门控钠通道(VGSC或Nav)家族的成员，它们对于各种类型可激发细胞中的生电作用和神经脉冲传导是至关重要的。NaV1.7主要表达在外周神经系统的小直径无髓鞘DRG和大直径DRG神经元上，除此之外在内脏感觉神经元，交感神经节以及嗅觉神经元也有部分表达[1]。而NaV1.7通道功能获得性和功能丧失性的基因突变，都从遗传学角度表明NaV1.7在人类疼痛综合征中起着至关重要的作用(Sulayman D Dib-Hajj,Yang Yang,Joel A Black,et al.The Nav1.7 sodium channel:from molecule to man[J].NatureReviews Neuroscience,2013,14(1):49-62；Habib A M,Wood J N,Cox J J.Sodiulchannels and pain[M].Pain Control,Springer Berlin Heidelberg,2015:39-56；Janneke G J Hoeijmakers,Catharina G Faber,Ingemar S J Merkies,et al.Painfulperipheral neuropathy and sodium channel mutations[J].Neuroscience letters,2015,596:51-59)。研究表明，NaV1.7可以在痛觉感受神经元末梢积累，强化阈下刺激，促使神经元趋向兴奋，达到产生动作电位的阈值，从而影响神经元的兴奋性以及人类痛觉感受(Herzog RI,Cummins TR,Ghassemi F,Dib-Hajj SD,Waxman SG(2003)Distinctrepriming and closed-state inactivation kinetics of Nav1.6 and Nav1.7 sodiumchannels in mouse spinal sensory neurons.J Physiol 551:741–750)。因此，设计对NaV1.7的特异性抑制药物是一种潜在的、新的镇痛策略。
现有技术中公开了一些与Nav1.7特异性结合的抗体以用于治疗与Nav1.7生物活性相关联的疾病和病症，但其效果并不理想。现有技术中未见Nav1.7抗体药物偶联物的相关报道。
发明内容
本发明提供一种抗体药物偶联物，其具有如下结构：
Ab-(L-D)n
(Ⅰ)
其中，
Ab为Nav1.7抗体或其抗原结合片段；
D为Nav1.7抑制剂；
L为无或连接Ab和D的连接单元；
n为1-66的整数。
具体地，上述Nav1.7抗体为单克隆抗体。
具体地，上述抗体的抗原结合片段包括：Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、含有CDR的片段或分离CDR等。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抗体为人源化抗体(例如嵌合抗体、改型抗体、全人源化抗体等)，特别是，该抗体的恒定区部分为人源抗体(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，特别是IgG1)恒定区。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抗体具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抗体具有如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
在本发明的一个实施例中，上述Nav1.7抗体具有如SEQ ID NO：1所示的轻链序列和如SEQ ID NO：2所示的重链序列。
具体地，上述Nav1.7抗体还可包括突变，如定点突变，例如，将抗体的一个或多个氨基酸残基突变为含有相同或不同的所需基团(如，巯基、氨基、羧基、酰胺基、卤素、酯基、酰卤素、酸酐、环氧基、马来酰亚胺基、胺基氧基、叠氮基、炔基、
其中R可选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基)的氨基酸(包括天然氨基酸和非天然氨基酸等)。在本发明的一个实施方式中，上述突变包括将抗体中一个或多个氨基酸残基突变为半胱氨酸。
具体地，上述n可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、66；在本发明的一个实施例中，n＝1或2。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抗体与L的连接位点为抗体的氨基酸序列中半胱氨酸残基的巯基，具体如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第82位半胱氨酸残基的巯基。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抑制剂为芳基磺酰胺类Nav1.7抑制剂，D部分具有如下结构：
其中，
RD1和RD2独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-S(O)tRD12和-C(O)NRD12RD13；
或者，RD1和RD2，与它们所连接的氮一起，形成取代或未取代的杂环基；
RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
RD7为-O-、-S-、-N(R12)-或-S(O)t-；
RD8为单键、取代或未取代的直链或支链的亚烷基；
RD9选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
m为0、1、2、3、4、5或6；
RD10选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
k为0、1、2、3、4、5或6；
RD11选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-C(O)NRD12RD13；
各t独立地为0、1或2；
各RD12独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RD13选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基。
具体地，RD1为H或氨基保护基团。
在本发明的一个实施例中，RD1为H。
在本发明的另一个实施例中，RD1为氨基保护基团，如
等，本领域技术人员可根据实际需要根据本领域公知常识选择适当的氨基保护基团，本发明对此不作具体限定。
具体地，RD2选自：取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；更具体地，RD2选自：
在本发明的一个实施例中，RD2为
具体地，RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD11、-S(O)tRD11、-C(O)ORD11、-C(O)RD11和-C(O)NRD11RD12；各RD11独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，RD12选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
具体地，RD3选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；在本发明的一个实施例中，RD3为氟。
具体地，RD4选自：H、C1-6烷基；在本发明的一个实施例中，RD4为H。
具体地，RD5选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；在本发明的一个实施例中，RD5为氟。
具体地，RD6选自：H、C1-6烷基；在本发明的一个实施例中，RD6为H。
在本发明的一个实施例中，RD7为-O-。
具体地，RD8为单键、C1-6直链或支链的亚烷基；在本发明的一个实施例中，RD8为单键。
具体地，
为C6-10芳基；在本发明的一个实施例中，
为苯基，其中，
可以为
m为0、1、2、3或4；在本发明的一个实施例中，m为1；在本发明的一个实施例中，
为
具体地，各RD9选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；更具体地，各RD9选自：H、卤素；在本发明的一个实施例中，RD9为氯。
在本发明的一个实施例中，
为
具体地，
为C6-10杂环基；更具体地，
为
其中，
可以为
k为0、1、2或3，在本发明的一个实施例中，k为0。
具体地，各RD10选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；更具体地，各RD10选自：H、卤素；在本发明的一个实施例中，RD10为H。
在本发明的一个实施例中，
为
具体地，RD11选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；在本发明的一个实施例中，RD11为H。
在本发明的一个实施例中，通式Ⅰ中，D部分具有如下结构：
在本发明的一个实施方式中，上述偶联物具有如下结构：
其中，Ab和n具有本发明上述定义。
在本发明的一个实施方式中，通式Ⅰ中，上述L部分具有如下结构：
其中，
i为1-100的整数；
X为与Ab的活性基团(如巯基、氨基、羧基等)的连接基团；
RL1、RL2和RL3独立地选自：
-(CH2)jO-、-(CH2)jN(RL8)-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCON(RL8)-、-(CH2)jN(RL8)CON(RL9)-、-(CH2)jN(RL8)CO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-、-(CH2)jCON(RL8)-、-(CH2)jS-S-、-(CH2)jN(RL8)-NH＝、
环烷基和芳基中一种或多种的组合，j为0-10的整数；
RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORL8、-NRL8RL9、-S(O)tRL8、-C(O)ORL8、-C(O)RL8和-C(O)NRL8RL9；t为0、1或2；
各RL8独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RL9选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基。
具体地，i可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100。
具体地，X可以为
-CO-、单键、-NH-、-CONH-、
(胺基氧基)、
其中RL8具有本发明上述定义。
具体地，RL1、RL2和RL3独立地选自：-(CH2)j-、-(CH2)jO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCONH-、-(CH2)jNHCONH-、-(CH2)jNHCO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-和-(CH2)jCONH-中一种或多种的组合，j为0-10的整数。
具体地，上述各j可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
在本发明的一个实施例中，RL1为-(CH2)jCONH-，j为0-5的整数，特别是j为2。
在本发明的一个实施例中，RL2为-(CH2)jO-，j为0-5的整数，特别是j为2。
在本发明的一个实施例中，RL3为-(CH2)j-，j为0-5的整数，特别是j为1。
具体地，RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORL8；RL8选自：H、C1-6烷基；更具体地，RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、卤素。
在本发明的一个实施例中，RL4为H。
在本发明的一个实施例中，RL5为H。
在本发明的一个实施例中，RL6为H。
在本发明的一个实施例中，RL7为H。
在本发明的一个具体实施方式中，通式Ⅰ中，上述L部分具有如下结构：
其中，X、RL1、RL2和RL3和i具有本发明上述相应定义。
在本发明的一个实施例中，通式Ⅰ中，L部分具有如下结构：
其中i具有本发明上述定义，特别是，i为1-10的整数，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
在本发明的一个实施方式中，上述偶联物具有如下结构：
其中，Ab、i、n和D具有本发明上述相应定义。
在本发明的一个实施例中，上述偶联物具有如下结构：
其中，Ab、i和n具有本发明上述相应定义；
特别是，Ab具有如SEQ ID NO：1所示的轻链序列和如SEQ ID NO：2所示的重链序列，且Ab与马来酰亚胺基的连接位点为SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第82位半胱氨酸的巯基；i为2。
本发明还提供一种上述偶联物的立体异构体或其混合物。
本发明还提供一种上述偶联物的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供一种上述偶联物的制备方法，其可以包括将Nav1.7抑制剂与连接单元的结合物(L-D)与上述Nav1.7抗体偶联的步骤。
具体地，在偶联步骤前，上述制备方法还包括将Nav1.7抗体的二硫键还原和氧化的步骤。
具体地，上述制备方法包括如下步骤：
(1)将Nav1.7抗体与二硫键还原剂孵育；
(2)将步骤(1)所得Nav1.7抗体与氧化剂孵育；
(3)将步骤(2)所得Nav1.7抗体与上述结合物L-D孵育。
具体地，步骤(1)还可包括(例如，通过超滤)除去多余的二硫键还原剂。
具体地，步骤(1)中所述二硫键还原剂可以为三(2-羧乙基)膦(TCEP)、二硫苏糖醇(DTT)、β-巯基乙醇等。
具体地，步骤(1)中所述Nav1.7抗体与二硫键还原剂的当量比例为1:8-15(具体如1:8、1:9、1:10、1:11、1:12)；在本发明的一个实施例中，该比例为1:10。
具体地，步骤(1)中的孵育的温度为35-40℃(具体如35、36、37、38、39、40℃)；在本发明的一个实施例中，该孵育温度为37℃。
具体地，步骤(1)中的孵育的时间为0.5-3小时(具体如0.5、1、1.5、2、2.5、3小时)；在本发明的一个实施例中，该孵育时间为1.5小时。
具体地，步骤(2)还可包括(例如，通过超滤)除去多余的氧化剂。
具体地，步骤(2)中的氧化剂可以为脱氢抗坏血酸(dhAA)、Cu(II)等。
具体地，步骤(2)中，Nav1.7抗体与氧化剂的当量比例为1:40-60(具体如1:40、1:45、1:50、1:55、1:60)；在本发明的一个实施例中，该比例为1:50。
具体地，步骤(2)中的孵育的温度为20-30℃(具体如20、22、24、25、26、28、30℃)；在本发明的一个实施例中，该孵育温度为室温。
具体地，步骤(2)中的孵育的时间为3-8小时(具体如3、4、5、6、7、8小时)；在本发明的一个实施例中，该孵育时间为5小时。
具体地，步骤(3)中，Nav1.7抗体与小分子L-D的当量比例为1:10-20(具体如1:10、1:12、1:14、1:15、1:16、1:18、1:20)；在本发明的一个实施例中，该比例为1:15。
具体地，步骤(3)中的孵育的温度为20-30℃(具体如20、22、24、25、26、28、30℃)；在本发明的一个实施例中，该孵育温度为室温。
具体地，步骤(3)中的孵育的时间为1-5小时(具体如1、2、3、4、5小时)；在本发明的一个实施例中，该孵育时间为2小时。
在本发明的一个实施方式中，上述制备方法还包括Nav1.7抑制剂与连接单元的结合物(L-D)的制备步骤。
本发明还提供一种Nav1.7抗体或其抗原结合片段。
具体地，上述Nav1.7抗体为单克隆抗体。
具体地，上述抗体的抗原结合片段包括：Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、含有CDR的片段或分离CDR等。
在本发明的一个实施方式中，上述Nav1.7抗体为人源化抗体(例如嵌合抗体、改型抗体、全人源化抗体等)，特别是，该抗体的恒定区部分为人源抗体(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，特别是IgG1)恒定区。
在本发明的一个实施方式中，该抗体具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方式中，该抗体具有如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
在本发明的一个实施例中，该抗体具有如SEQ ID NO：1所示的轻链序列和如SEQID NO：2所示的重链序列。
本发明还提供一种小分子化合物，其具有如下结构：
其中，RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10、RD11、
m、k、i、RL1、RL2、RL3、RL4、RL5、RL6和RL7具有本发明上述相应定义，Y为活性基团。
具体地，式Ⅳ中，RD1为H或氨基保护基团。
在本发明的一个实施例中，RD1为H。
在本发明的另一个实施例中，RD1为氨基保护基团，如
等，本领域技术人员可根据实际需要根据本领域公知常识选择适当的氨基保护基团，本发明对此不作具体限定。
具体地，RD2选自：取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；更具体地，RD2选自：
在本发明的一个实施例中，RD2为
具体地，RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD11、-S(O)tRD11、-C(O)ORD11、-C(O)RD11和-C(O)NRD11RD12；各RD11独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，RD12选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
具体地，RD3选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；在本发明的一个实施例中，RD3为氟。
具体地，RD4选自：H、C1-6烷基；在本发明的一个实施例中，RD4为H。
具体地，RD5选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；在本发明的一个实施例中，RD5为氟。
具体地，RD6选自：H、C1-6烷基；在本发明的一个实施例中，RD6为H。
在本发明的一个实施例中，RD7为-O-。
具体地，RD8为单键、C1-6直链或支链的亚烷基；在本发明的一个实施例中，RD8为单键。
具体地，
为C6-10芳基；在本发明的一个实施例中，
为苯基，其中，
可以为
m为0、1、2、3或4；在本发明的一个实施例中，m为1；在本发明的一个实施例中，
为
具体地，各RD9选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；更具体地，各RD9选自：H、卤素；在本发明的一个实施例中，RD9为氯。
在本发明的一个实施例中，
为
具体地，
为C6-10杂环基；更具体地，
为
其中，
可以为
k为0、1、2或3，在本发明的一个实施例中，k为0。
具体地，各RD10选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；更具体地，各RD9选自：H、卤素。
在本发明的一个实施例中，
为
具体地，RD11选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；在本发明的一个实施例中，RD11为H。
具体地，i可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100。
具体地，RL1、RL2和RL3独立地选自：-(CH2)j-、-(CH2)jO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCONH-、-(CH2)jNHCONH-、-(CH2)jNHCO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-和-(CH2)jCONH-中一种或多种的组合，j为0-10的整数。
具体地，上述各j可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
在本发明的一个实施例中，RL1为-(CH2)jCONH-，j为0-5的整数，特别是j为2。
在本发明的一个实施例中，RL2为-(CH2)jO-，j为0-5的整数，特别是j为2。
在本发明的一个实施例中，RL3为-(CH2)j-，j为0-5的整数，特别是j为1。
具体地，RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORL8；RL8选自：H、C1-6烷基；更具体地，RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、卤素。
在本发明的一个实施例中，RL4为H。
在本发明的一个实施例中，RL5为H。
在本发明的一个实施例中，RL6为H。
在本发明的一个实施例中，RL7为H。
在本发明的一个实施方式中，Y为与氨基酸的活性基团(如巯基、氨基、羧基等)的反应连接基团；具体地，例如，巯基反应活性基团可以为马来酰亚胺基、羧基、酰胺基、卤素等；氨基反应性基团可以为酯基、酰卤基、酸酐、羧基、环氧基等；羧基氨基反应性基团可以为羟基、氨基、卤素、酰卤基等；Y还可以为胺基氧基、叠氮基、
等，其中RL8具有本发明上述定义。
在本发明的一个实施例中，Y为
在本发明的一个实施方式中，通式Ⅳ所示的小分子化合物具有如下结构：
其中，RD11、Y、RL1、RL2、RL3和i具有本发明上述相应定义。
更具体地，通式Ⅳ所示的小分子化合物具有如下结构：
其中，Y、RL1和i具有本发明上述相应定义。
在本发明的一个实施例中，通式Ⅳ所示的小分子化合物具有如下结构：
其中，i具有本发明上述定义，特别是i为2。
本发明还提供一种包含上述偶联物和药学上可接受的辅料的药物组合物。
具体地，上述药学上可接受的辅料为药学领域常规的药物辅料，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物等；表面活性剂如十六烷醇等；吸附载体如高岭土和皂粘土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇等。另外，还可以在药物组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂、稳定剂等。
具体地，根据所需给药方式，上述药物组合物将包含约1至约99重量％(具体如1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％)的本发明上述偶联物、其余为适宜的辅料。
具体地，上述药物组合物可用于以任何给药途径给药，可以是口服或肠道外给药，如经肺、鼻、直肠和/或静脉注射给药。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身给药，特别是用于皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、经皮穿刺、阴道、口服的或肠道外给药。直肠给药优选形式为栓剂。
适用于口服给药的剂型为片剂、丸剂、咀嚼胶姆剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆剂等。适用于肠道外给药的剂型为溶液、悬浮液、可复水的干剂或喷雾剂等。
本发明的组合物可配制成溶解形式的沉积物或贴剂用于经皮给药。皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液等。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如，使活性成分与一种或多种辅料混合，然后将其制成所需的剂型。
具体地，上述药物组合物中，本发明上述偶联物可以作为唯一的活性成分，也可与一种或多种其它用于相同适应症的活性成分联用，其中，本发明上述偶联物与该其他活性成分可配制用于同时、单独或顺序给药(simultaneous,separate or sequentialadministration)。
本发明还提供一种上述偶联物在制备预防和/或治疗Nav1.7相关疾病或病症的药物中的应用。
具体地，上述疾病或病症可以为Nav1.7异常生物活性引起的疾病或病症或通过调节Nav1.7生物活性可得到改善的疾病或病症。
在本发明的一个实施方式中，上述疾病或病症为疼痛，其包括所有种类的疼痛，包括，但不限于，急性疼痛和慢性疼痛，炎性疼痛和非炎性疼痛，病理生理性疼痛和精神心理性疼痛，间断性疼痛、周期性疼痛和持续性疼痛，躯体痛、内脏痛和神经性疼痛(表现为自发性疼痛(spontancous pain)、痛觉过敏(hyperalgesia)、异常疼痛(allodynia)和感觉异常(paresthesia)等临床特征)，等等，具体如癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产前阵痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢疼痛、牙齿疼痛，等等。
具体地，上述神经性疼痛可以与以下的疾病或病症相关：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染、HIV治疗引起的神经病变、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等。
在本发明的另一个实施方式中，上述疾病或病症还可以为中枢神经病症，如癫痫、焦虑症、抑郁症及双相性精神疾病等；心血管病症，如心律失常(如心房颤动、心室颤动)等；神经肌肉病症，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风等；离子通道病变，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征等。
在本发明的另一个实施方式中，上述疾病或病症还可以为瘙痒症，其包括但不限于：牛皮癣型瘙痒症，由血液透析引起的瘙痒症，水源性瘙痒(aguagenic pruritus)以及由皮肤病症(例如，接触性皮炎)、全身性病症、神经病变、精神因素或其混合因素引起的瘙痒症；由过敏反应、昆虫叮咬、超敏反应(例如，皮肤干燥、痤疮、湿疹)、炎性症状或损伤引起的瘙痒症；与外阴前庭炎有关的瘙痒症；由另一种治疗剂(例如抗生素、抗病毒药和抗组织胺药)引起的皮肤刺激或炎性效应；由PAR-2G-蛋白质偶联受体的活化引起的瘙痒症；等。
在本发明的另一个实施方式中，上述疾病或病症还可以为癌症，例如激素敏感性癌，具体如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺瘤等。
本发明还提供一种制备预防和/或治疗Nav1.7相关疾病的方法，其包括对有需要的个体给与治疗有效量的上述偶联物的步骤。其中，Nav1.7相关疾病具有如上所述定义，特别是疼痛(如神经性疼痛)。
具体地，上述治疗有效量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，本发明对此不作具体限定。
关于本发明的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)设计，对于抗体部分，发明人在制备、修饰和改造大量抗体的基础上，通过细胞电生理检测初步筛选出抑制效率高、特异性强的单克隆抗体，用于构建ADC；对于抗体和药物之间的连接单元，相比于可降解连接单元来说，不可降解的连接单元具有更好的稳定性，在血浆中半衰期更长，另外，连接单元还应具有一定柔性、适宜的亲疏水性、通用性以及比较容易合成等特点；药物部分是ADC发挥治疗效果的关键部分，但由于实际上在受试者体内能够发挥作用的药物非常有限，依赖于靶细胞表面抗原的数量，ADC单分子偶联的药物的数目等因素，因此在选择上要求药物需在极低浓度下仍然有很高的活性，这样才可以保证ADC在临床中的实际治疗效果，并且，药物要有尽可能低的免疫原性，避免引起受试者强烈免疫反应的副作用，发明人经过大量查询、筛选和实验工作，选择以芳基磺胺类化合物为优选小分子药物的Nav1.7抑制剂。
本发明提供的ADC具有显著提高的Nav1.7的阻断效果，有望用于Nav1.7相关疾病或病症(如疼痛)治疗药物的开发，具有良好的应用前景和商业价值。
附图说明
图1所示为实施例1所制备的ASF-1的HPLC谱图。
图2所示为实施例1所制备的ASF-1的质谱图。
图3所示为抗体1080的轻重链分子量检测谱图。
图4所示为实施例2所制备的抗体-小分子偶联物的轻重链分子量检测谱图。
图5所示为抗体1080对Nav1.7的阻断效果；其中，N表示细胞数，虚线对应抗体的IC50值。
图6所示为抗体-小分子偶联物对Nav1.7的阻断效果；其中，N表示细胞数，虚线对应抗体-小分子偶联物的IC50值。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在本发明的内容中，以下术语具有如下详述的含义。
“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个、或1至约6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”自由基，如环丙基甲基。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”自由基，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”自由基。
“环烷基”指的是脂环烃。典型的环烷基含1至4个单环和/或稠环、含3至约18个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在本发明的具体实施方式中，环烷基含3至约6个碳原子。
“芳基”指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基。典型的芳基基团包含1至3个单环或稠环及6至约18个碳环原子，优选6至约14个碳环原子，如苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基自由基。
“杂环基”包括含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子的杂芳香族基团和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂芳基包括，例如，香豆素(包括8-香豆素)、喹啉基(包括8-喹啉基、异喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基，噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基，等等。本发明的化合物中的合适的杂脂环基团含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂脂环基团包括，如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、吖庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基，二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基，等等。
“卤素”或“卤基”是指溴代、氯代、碘代或氟代。
本文所涉及的任何化合物均旨在代表这样的特定化合物及其某些变形或某些形式。特别地，在这里所涉及的化合物可能具有不对称中心，并因此存在不同的对映体或非对映体形式。由此，本文涉及的任何给定的化合物代表外消旋物的任意一种、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、及其混合物。同样地，也可能存在双键的立体异构体或几何异构体，由此在一些情况中，分子可能存在为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)。如果分子包含多个双键，那么每个双键将具有其自身的立体异构现象，其可以与所述分子的其它双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文中涉及的化合物可存在阿托异构体。本文涉及的化合物的所有立体异构体，包括对映体、非对映异构体、几何异构体和阿托异构体、及其混合物，都在本发明的范围内。
此外，本文所涉及的任何化合物可以互变异构体形式存在。特别地，术语互变异构体是指化合物的两个或多个结构异构体中的一个，这些异构体间存在平衡，可以相互转换。常见的互变异构体对为烯胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物还包括同位素标记的形式，即区别仅在于存在一种或多种富含同位素的原子的化合物。例如，具有仅用氘或氚来替代至少一个氢原子、或者使用富含13C或14C的碳来替代至少一个碳、或者使用富含15N的氮来替代至少一个氮的现有结构的化合物均包含在本发明范围内。
如本文所用，“Nav1.7”指的是在本领域中以如下名称已知的电压门控钠通道(VGSC)的同工型：ETHA、FEB3B、NE-NA、hNE-Na、Nav1.7、PN1、NaS、钠通道蛋白质类型9亚基α、钠通道蛋白质类型IX亚基α和电压门控钠通道亚基αNav1.7。本发明中，“Nav1.7抗体”是指可与Nav1.7特异性结合的抗体。
术语“Nav1.7阻断剂”或“Nav1.7抑制剂”在哺乳动物(特别是人类)中调节(特别是抑制)经过Nav1.7的离子流的化合物，无论其部分或完全抑制或防止该离子流。
术语“抗体”意指包含四个多肽链，即通过二硫键互连的两个重(H)链和两个轻(L)链(即，“全抗体分子”)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)或其抗原结合片段。每个重链包含重链可变区(“HCVR”或“VH”)和重链恒定区(包含域CH1、CH2和CH3)。每个轻链包含轻链可变区(“LCVR”或“VL”)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间散布着较保守的区域，称为框架区(FR)。各VH和VL由三个CDR和四个FR构成，以下列顺序由氨基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明某些的实施方案中，抗Nav1.7抗体(或其抗原结合片段)的FR可与人生殖系序列相同，或可为天然的或人工修饰的。氨基酸共有序列可基于两个或更多个CDR的并排(side-by-side)分析来定义。
如本文中所用，术语抗体的“抗原结合部分”、“抗体片段”等包括特异性地结合抗原以形成复合物的任何天然存在、可以酶促方法获得、合成或基因工程改造的多肽或糖蛋白。如本文所用，术语NaV抗体的“抗原结合部分”或“抗体片段”指的是保持与NaV1.7特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。抗体片段可包括Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段、dAb片段、含有CDR的片段或分离CDR。抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小鉴别单位(例如，分离的互补决定区(CDR))。如本文中所用的表述“抗原结合片段”内还涵盖其它工程改造分子，如双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和微抗体等。抗体的抗原结合片段将典型地包含至少一个可变结构域。
术语“人源化抗体”是指将异源(如鼠源、兔源等)单克隆抗体进行人源化改造所得抗体，如嵌合抗体、改型抗体、全人源化抗体等，其中嵌合抗体、改型抗体、全人源化抗体均具有本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义，例如“嵌合抗体”中轻链和重链的可变区是异源的，而恒定区是人源的，“改型抗体”是指将异源抗体的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR所得抗体，“全人源化抗体”是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。
术语“治疗有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位，在一些非限制性实施方式中，其为哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“治疗”包括在疾病和/或病症发作之后，根除、移除、逆转、缓解、改变或控制该疾病和/或病症。
术语“预防”指在疾病和/或病症发作之前，通过治疗以避免、最小化或令该疾病和/或病症难于发作或发展的能力。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1小分子的合成
(1)
在氮气气氛下向反应瓶中依次加入叔丁基(2-(2-(2-(4-((5-溴苯并异噁唑-3-胺基)亚甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯1(217mg，0.39mmol)、5-氯-2-羟基苯硼酸(83mg，0.47mmol)、四三苯基膦钯(46mg，0.04mmol)、碳酸钠(130mg，1.2mmol)、N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)、水(0.15mL)。90℃条件下反应8小时，1M盐酸条件反应pH至4.0，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱(石油醚:乙酸乙酯为1:1)纯化分离得到产物叔丁基(2-(2-(2-(4-((5-(5-氯-2-酚羟基)苯并异噁唑-3-胺基)亚甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯2(145mg，黄色固体，产率62％)。
(2)
在氮气气氛下向反应瓶中依次加入叔丁基(2-(2-(2-(4-((5-(5-氯-2-酚羟基)苯并异噁唑-3-胺基)亚甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯2(60mg，0.1mmol)、N-(2,4-双甲氧基苯基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑)-5-苯基磺酰胺(50mg，0.11mmol)、碳酸钾(28mg，0.2mmol)与二甲基亚砜(1mL)。室温反应6小时，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱(石油醚:乙酸乙酯为1:1)纯化分离得到产物叔丁基(2-(2-(2-(4-((5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并异噁唑-3-胺基)亚甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基碳酸酯3(79mg，黄色固体，产率78％)。
(3)
在冰水浴、氮气气氛下向反应瓶中依次加入叔丁基(2-(2-(2-(4-((5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并异噁唑-3-胺基)亚甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基碳酸酯3(79mg，0.077mmol)、二氯甲烷(1mL)以及三氟乙酸(200μL，2.69mmol)。室温反应3小时，2M氢氧化钠条件反应pH至7.0，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱(二氯甲烷:甲醇为15:1)纯化分离得到产物4-(2-(3-((4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)苯并异噁唑)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑)-5-苯磺酰胺4(45mg，白色固体，产率76％)。
(4)
在氮气气氛下向反应瓶中依次加入4-(2-(3-((4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)苯并异噁唑)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑)-5-苯磺酰胺4(45mg，0.06mmol)、二异丙基乙基胺(20μL，0.12mmol)、3-马来酰亚胺丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(19mg，0.072mmol)与N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)。40℃反应过夜，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱(二氯甲烷:甲醇为20:1)纯化分离得到产物N-(2-(2-(2-(4-(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-磺酰胺基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯)苯并异噁唑)-3-胺基)亚甲基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-马来酰亚胺基丙酰胺ASF-1(28mg，黄色固体，产率53％)，其纯度检测HPLC谱图和分子质量检测质谱图分别如图1和2所示。
实施例2抗体-小分子偶联物的制备
所用抗体为单克隆抗体1080，其轻链序列如SEQ ID NO.1所示，重链序列如SEQ IDNO.2所示。
在与实施例1所制备的小分子ASF-1偶联之前，单克隆抗体1080中与半胱氨酸或谷胱甘肽形成二硫键的半胱氨酸残基需要通过还原手段生成具有反应活性的裸露的巯基基团(SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第82位半胱氨酸残基)。反应过程如下：加入10当量(相对于蛋白)三(2-羧乙基)膦(TCEP)，37℃条件下孵育1.5小时，超滤3次除去残余TCEP。再加入50当量(相对于蛋白)脱氢抗坏血酸(dhAA)，室温放置5小时氧化抗体轻重链之间的巯基基团重回二硫键状态，氧化进程可用SDS-PAGE进行监控，待氧化完全后超滤2次除去过量的dhAA。最后加入15当量(相对于蛋白)小分子ASF-1与上述蛋白溶液反应，室温孵育2小时后分别通过脱盐、超滤除去过量的小分子，得到纯化后的抗体-小分子偶联物。与每个抗体偶联的小分子数目通过LC/MS进行表征。抗体1080和所制备的抗体-小分子偶联物(1080LC82-ASF-1)的轻重链分子量检测谱图分别如图3和4所示，其表明抗体与小分子实现了偶联。
实施例3抗体-小分子(1080LC82-ASF-1)偶联物的电生理检测
在Nav1.7稳转的HEK 293上进行了电生理检测。抗体1080与1080LC82-ASF-1偶联物对Nav1.7的阻断结果分别如图5和6所示。由图5和6可知，单克隆抗体1080的IC50值约为137.8nM，而1080LC82-ASF的IC50值约为29.84nM，提高了将近5倍，即1080LC82-ASF-1相比1080阻断效果有了明显提升。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本文中按照一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。
Claims (51)
1.一种抗体药物偶联物，其具有如下结构：
Ab-(L-D)n
(Ⅰ)
其中，
Ab为Nav1.7抗体或其抗原结合片段；
D为Nav1.7抑制剂；
L为无或连接Ab和D的连接单元；
n为1-66的整数。
2.如权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述Nav1.7抗体为人源化抗体。
3.如权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述Nav1.7抗体具有如SEQ IDNO：1所示的氨基酸序列和/或如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
5.如权利要求3所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述Nav1.7抗体与L的连接位点为如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第82位半胱氨酸的巯基。
6.如权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述D部分具有如下结构：
其中，
RD1和RD2独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-S(O)tRD12和-C(O)NRD12RD13；
或者，RD1和RD2，与它们所连接的氮一起，形成取代或未取代的杂环基；
RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
RD7为-O-、-S-、-N(R12)-或-S(O)t-；
RD8为单键、取代或未取代的直链或支链的亚烷基；
RD9选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
m为0、1、2、3、4、5或6；
RD10选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
k为0、1、2、3、4、5或6；
RD11选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-C(O)NRD12RD13；
各t独立地为0、1或2；
各RD12独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RD13选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基。
7.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD1为H或氨基保护基团；优选地，所述RD1为H。
8.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD2选自：取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；优选地，所述RD2选自：
更优选地，所述RD2为
9.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD11、-S(O)tRD11、-C(O)ORD11、-C(O)RD11和-C(O)NRD11RD12；各RD11独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，RD12选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
优选地，所述RD3选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；更优选地，所述RD3为氟；
优选地，所述RD4选自：H、C1-6烷基；更优选地，所述RD4为H；
优选地，所述RD5选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；更优选地，所述RD5为氟；
优选地，所述RD6选自：H、C1-6烷基；更优选地，所述RD6为H。
10.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD7为-O-；和/或，所述RD8为单键、C1-6直链或支链的亚烷基。
11.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述
为C6-10芳基；优选地，所述
为苯基；更优选地，所述
为
进一步优选地，所述
为
12.如权利要求11所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD9选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RD9选自：H、卤素；更优选地，所述RD9为氯。
13.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述
为C6-10杂环基；优选地，所述
为
更优选地，所述
为
14.如权利要求13所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD10选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RD10选自：H、卤素；更优选地，所述RD10为H。
15.如权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RD11选自：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，所述RD11为H。
16.如权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其具有如下结构：
17.如权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述L部分具有如下结构：
其中，
i为1-100的整数；
X为与Ab的活性基团的连接基团；
RL1、RL2和RL3独立地选自：
-(CH2)jO-、-(CH2)jN(RL8)-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCON(RL8)-、-(CH2)jN(RL8)CON(RL9)-、-(CH2)jN(RL8)CO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-、-(CH2)jCON(RL8)-、-(CH2)jS-S-、-(CH2)jN(RL8)-NH＝、
环烷基和芳基中一种或多种的组合，j为0-10的整数；
RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORL8、-NRL8RL9、-S(O)tRL8、-C(O)ORL8、-C(O)RL8和-C(O)NRL8RL9；t为0、1或2；
各RL8独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RL9选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基。
18.如权利要求17所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
19.如权利要求17所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述X为
-CO-、单键、-NH-、-CONH-、
20.如权利要求17所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RL1、RL2和RL3独立地选自：-(CH2)j-、-(CH2)jO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCONH-、-(CH2)jNHCONH-、-(CH2)jNHCO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-和-(CH2)jCONH-中一种或多种的组合；
优选地，所述RL1为-(CH2)jCONH-，j为0-5的整数；
优选地，所述RL2为-(CH2)jO-，j为0-5的整数；
优选地，所述RL3为-(CH2)j-，j为0-5的整数。
21.如权利要求17所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORL8；RL8选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、卤素；更优选地，所述RL4、RL5、RL6和RL7均为H。
22.如权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其具有如下结构：
23.如权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其具有如下结构：
24.如权利要求23所述的抗体药物偶联物，其特征在于，i为2。
25.一种如权利要求1-24任一项所述的抗体药物偶联物的制备方法，其包括将所述Nav1.7抑制剂与所述连接单元的结合物与所述Nav1.7抗体偶联的步骤。
26.如权利要求25所述的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将所述Nav1.7抗体与二硫键还原剂孵育；
(2)将步骤(1)所得Nav1.7抗体与氧化剂孵育；
(3)将步骤(2)所得Nav1.7抗体与所述Nav1.7抑制剂与所述连接单元的结合物孵育。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述二硫键还原剂为三(2-羧乙基)膦、二硫苏糖醇或β-巯基乙醇；
步骤(1)中所述Nav1.7抗体与二硫键还原剂的当量比例为1:8-15；
步骤(1)中所述孵育的温度为35-40℃，孵育的时间为0.5-3小时。
28.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氧化剂为脱氢抗坏血酸或Cu(II)；
步骤(2)中所述Nav1.7抗体与氧化剂的当量比例为1:40-60；
步骤(2)中所述孵育的温度为20-30℃，孵育的时间为3-8小时。
29.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述Nav1.7抗体与所述结合物的当量比例为1:10-20；
步骤(3)中所述孵育的温度为20-30℃，孵育的时间为1-5小时。
30.一种Nav1.7抗体，其具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列和/或如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
31.一种小分子化合物，其具有如下结构：
其中，
RD1和RD2独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-S(O)tRD12和-C(O)NRD12RD13；
或者，RD1和RD2，与它们所连接的氮一起，形成取代或未取代的杂环基；
RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
RD7为-O-、-S-、-N(R12)-或-S(O)t-；
RD8为单键、取代或未取代的直链或支链的亚烷基；
RD9选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
m为0、1、2、3、4、5或6；
RD10选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD12、-NRD12RD13、-S(O)tRD12、-C(O)ORD12、-C(O)RD12和-C(O)NRD12RD13；
k为0、1、2、3、4、5或6；
RD11选自：H、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)RD12、-C(O)ORD12、-C(O)NRD12RD13；
各t独立地为0、1或2；
各RD12独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RD13选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
i为1-100的整数；
Y为活性基团；
RL1、RL2和RL3独立地选自：
-(CH2)jO-、-(CH2)jN(RL8)-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCON(RL8)-、-(CH2)jN(RL8)CON(RL9)-、-(CH2)jN(RL8)CO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-、-(CH2)jCON(RL8)-、-(CH2)jS-S-、-(CH2)jN(RL8)-NH＝、
环烷基和芳基中一种或多种的组合，j为0-10的整数；
RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、取代或未取代的烷基、卤素、硝基、氰基、-ORL8、-NRL8RL9、-S(O)tRL8、-C(O)ORL8、-C(O)RL8和-C(O)NRL8RL9；t为0、1或2；
各RL8独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；
各RL9选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD1为H或氨基保护基团；优选地，所述RD1为H。
33.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD2选自：取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；优选地，所述RD2选自：
更优选地，所述RD2为
34.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD3、RD4、RD5和RD6独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-ORD11、-S(O)tRD11、-C(O)ORD11、-C(O)RD11和-C(O)NRD11RD12；各RD11独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，RD12选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
优选地，所述RD3选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；更优选地，所述RD3为氟；
优选地，所述RD4选自：H、C1-6烷基；更优选地，所述RD4为H；
优选地，所述RD5选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；更优选地，所述RD5为氟；
优选地，所述RD6选自：H、C1-6烷基；更优选地，所述RD6为H。
35.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD7为-O-；和/或，所述RD8为单键、C1-6直链或支链的亚烷基。
36.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述
为C6-10芳基；优选地，所述
为苯基；更优选地，所述
为
进一步优选地，所述
为
37.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD9选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RD9选自：H、卤素；更优选地，所述RD9为氯。
38.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述
为C6-10杂环基；优选地，所述
为
更优选地，所述
为
39.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD10选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORD12；RD12选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RD10选自：H、卤素；更优选地，所述RD10为H。
40.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RD11选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；优选地，所述RD11为H。
41.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
42.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RL1、RL2和RL3独立地选自：-(CH2)j-、-(CH2)jO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jOCOO-、-(CH2)jOCONH-、-(CH2)jNHCONH-、-(CH2)jNHCO-、-O(CH2)jCOO-、-(CH2)jCOO-和-(CH2)jCONH-中一种或多种的组合；
优选地，所述RL1为-(CH2)jCONH-，j为0-5的整数；
优选地，所述RL2为-(CH2)jO-，j为0-5的整数；
优选地，所述RL3为-(CH2)j-，j为0-5的整数。
43.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、硝基、氰基和-ORL8；RL8选自：H、C1-6烷基；优选地，所述RL4、RL5、RL6和RL7独立地选自：H、卤素；更优选地，所述RL4、RL5、RL6和RL7均为H。
44.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述Y选自：马来酰亚胺基、羧基、酰胺基、卤素、酯基、酰卤基、酸酐、环氧基、羟基、氨基、胺基氧基、叠氮基、
优选地，所述Y为
45.如权利要求31-44任一项所述的化合物，其具有如下结构：
46.如权利要求31-44任一项所述的化合物，其具有如下结构：
47.如权利要求41所述的化合物，其具有如下结构：
48.一种包含权利要求1-24任一项所述的偶联物和药学上可接受的辅料的药物组合物。
49.一种权利要求1-24任一项所述的偶联物在制备预防和/或治疗Nav1.7相关疾病或病症的药物中的应用。
50.如权利要求49所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自：疼痛、中枢神经病症、心血管病症、神经肌肉病症、离子通道病变、瘙痒症、癌症。
51.如权利要求50所述的应用，其特征在于，所述疼痛为神经性疼痛；
所述中枢神经病症为癫痫、焦虑症、抑郁症或双相性精神疾病；
所述心血管病症为心房颤动、心室颤动。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2022237884A1 (zh) * | 2021-05-13 | 2022-11-17 | 清华大学 | 一种抗体药物偶联物及其制备方法和应用 |
| WO2023222108A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 上海迈晋生物医药科技有限公司 | 抗体-药物偶联物的制备方法 |
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| CN103384534A (zh) * | 2011-02-25 | 2013-11-06 | 隆萨有限公司 | 用于蛋白质药物偶联物的支链联接体 |
| CN105189553A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 瑞泽恩制药公司 | Nav1.7的人抗体 |
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