CN113318122B - 一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物及其用途 - Google Patents

一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物及其用途。具体地，所述聚维酮碘的消毒剂组合物，其包含：有效量的聚维酮碘、两种或两种以上烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂、一种或多种pH缓冲剂、一种或多种pH调节剂、以及一种或多种渗透压调节剂，其中，所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂至少包括壬苯醇醚和泰洛沙泊。本发明能够有效地减少消毒剂组合物中碘的挥发以及对塑料包装材料的渗透和吸附，减少了使用时的刺激性，具有良好的应用前景。

Description

一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物及其用途。所述消毒剂组合物用于手、皮肤或黏膜的消毒。
背景技术
含碘消毒剂可用于手、皮肤、黏膜的消毒，可以与水按比例稀释后应用于某些部位、环境的消毒。
含碘消毒剂均为溶液剂，但碘为易升华物质，产品在贮存过程中有效碘容易从溶液中挥发出来，透过塑料包装材料，导致产品有效碘含量降低，进而降低消毒效果。“现代医药卫生杂志”中发表的《影响聚维酮碘溶液稳定性的因素》文章提示，聚维酮碘(PVP-I)溶液中有效碘含量按零级反应变化，呈直线下降趋势。这个提示结果与目前医院或市场所用聚维酮碘消毒液在使用时所遇到情况基本一致。
目前市场所用聚维酮碘消毒液的来源主要有医院配制和消毒剂生产厂家所生产市售包装产品。医院配制的聚维酮碘消毒液在配制完毕后一般存储于磨口的棕色玻璃瓶内，短期内使用。消毒剂生产厂家所生产市售包装产品以塑料瓶和玻璃瓶两种包装为主，其中塑料瓶装聚维酮碘消毒液由于塑料包装容易被渗透的特性，使活性碘在塑料包装中容易通过塑料包装发生吸附和渗透作用，以至塑料包装的分子间被碘充满，而碘的活性非常强，导致塑料的老化加速明显，在使用塑料瓶装聚维酮碘消毒液存储一段时间后在使用时塑料包装容易发生破损、碎裂等现象，进而影响产品的使用。玻璃瓶装聚维酮碘消毒液，因玻璃瓶口普遍使用塑料或橡胶材质进行封盖，而塑料材质瓶盖由于长时间与碘接触，加速老化，导致使用时容易碎裂，无法继续存储。橡胶材质胶塞，碘同样容易通过橡胶间的分子间隙进入，使橡胶发生形变导致密封性变差，造成碘即能够通过橡胶渗透后挥发，又能够在橡胶变形导致与瓶口密封性变差后进一步挥发，降低碘含量。同时，在橡胶发生形变后，使胶塞与玻璃瓶体的适配性下降，不能满足聚维酮碘消毒液多次开启后的密封要求。产生这些问题的原因是有效碘容易吸附甚至渗透进入塑料材质的包装材料中。吴诚在“理化检验：化学分册”杂志中提到：碘元素能与盛放的容器内壁表面产生吸附作用。
此外，含碘消毒剂在使用时通过活性物质碘与皮肤、破损皮肤、黏膜、手等部位的接触而起作用。在使用过程中存在一定的不良反应。“首都医药”杂志中发表的《聚维酮碘溶液的临床应用》一文中提到：碘伏的不良反应主要有过敏反应、皮肤和黏膜刺激性；严重烧伤或大面积受损的皮肤使用还可引起全身不良反应。这提示聚维酮碘消毒液在使用时存在一定的皮肤和黏膜的刺激性。
目前，尚需要开发新的含碘消毒剂。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物。本发明人惊奇地发现，本发明的消毒剂组合物中按一定比例加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物特别是壬苯醇醚和泰洛沙泊，能够有效减少活性物质碘的挥发，提高含碘消毒剂使用过程的稳定性；加入一定比例的磷酸氢二钠与枸橼酸的组成的缓冲剂与表面活性剂组合物联用，能够进一步抑制碘在塑料包装的吸附和渗透作用；加入与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物成一定比例的甘油，能够降低含碘消毒剂在使用时的刺激性。
由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物，其包含：
有效量的聚维酮碘、
两种或两种以上烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂、
一种或多种pH缓冲剂、
一种或多种pH调节剂、以及
一种或多种渗透压调节剂，
其中，所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂至少包括壬苯醇醚和泰洛沙泊。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述聚维酮碘的含量为4％-6％、4.5％-5.5％(例如4.5％、4.6％、 4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％或5.5％)、 4.8％-5.2％或者5％。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物以对皮肤、黏膜无刺激的浓度存在于所述消毒剂组合物中。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的含量为0.065％-0.26％、 0.055％-0.22％、0.08％-0.19％、0.08％-0.15％或0.10％-0.15％(例如 0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％或0.15％)。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
壬苯醇醚与泰洛沙泊的含量为0.065％-0.26％、0.055％-0.22％、 0.08％-0.19％、0.08％-0.15％或0.10％-0.15％(例如0.10％、0.11％、 0.12％、0.13％、0.14％或0.15％)
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
壬苯醇醚与泰洛沙泊的重量比为(20:1)-(5:1)、(15:1)- (10:1)(例如15：1、14：1、13：1、12：1、11：1或10：1)或 12:1。
在本发明所述含碘消毒剂中按一定比例加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂，能够有效减少活性物质碘的挥发。烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂以对皮肤、黏膜无刺激的浓度存在于所述消毒剂中。
如本领域技术人员所知，并非所有类型表面活性剂均适合增加碘的溶解性。因此，表面活性剂并未在含碘消毒剂中广泛应用。在本发明所述消毒剂中按一定比例加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物，能够有效减少活性物质碘的挥发。猜测其作用机理可能为表面活性剂中的芳香基与聚氧乙烯醚产生共轭效应，使与芳香基连接的烷基向芳香基供电，而活性物质碘在溶液中呈一定负电荷性，与烷基弱正电性结合使碘烷基化，壬苯醇醚与泰洛沙泊以一定浓度和比例存在下，使碘的烷基化作用达到最强，进而使碘在溶液中更稳定，减少挥发。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述pH缓冲剂包括磷酸氢二钠和/或枸橼酸；
优选地，pH缓冲剂与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(5:1)-(1:1)、(3:1)-(1:1)、(2:1)-(1.4:1)或者1.68： 1；
优选地，磷酸氢二钠与枸橼酸的重量比为(10:1)-(2.5:1)、(6: 1)-(4:1)、(5：1)-(4.5：1)(例如5：1、4.9：1、4.8：1、4.7： 14.6：1或4.5：1)或者4.7:1。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
“磷酸氢二钠和枸橼酸”与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(5:1)-(1:1)、(3:1)-(1:1)、(2:1)-(1.4:1) 或者1.68：1。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
“磷酸氢二钠和枸橼酸”与“壬苯醇醚和泰洛沙泊”的重量比为(5: 1)-(1:1)、(3:1)-(1:1)、(2:1)-(1.4:1)或者1.68：1。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，pH 缓冲剂(例如磷酸氢二钠和枸橼酸)的含量为0.109％-0.436％，优选为0.218％。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述pH调节剂为适量；
优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠；
优选地，所述消毒剂组合物的pH为1-5、2-4、2.5-3.5、2.8-3.2、 2.0-3.1或者3。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
所述渗透压调节剂包括甘油和/或氯化钠；
优选地，甘油的浓度为0.25％-1.1％、或者0.5％；
优选地，甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(9: 1)-(2:1)、(5:1)-(2:1)、(4:1)-(2:1)或者5:1.3；
优选地，氯化钠与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为 (9:1)-(2:1)、(5:1)-(2:1)、(4:1)-(2:1)或者5:1.3；
优选地，所述消毒剂组合物的其余成分为水。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
甘油与“壬苯醇醚和泰洛沙泊”的重量比为(9:1)-(2:1)、(5: 1)-(2:1)、(4:1)-(2:1)或者5:1.3。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中，
氯化钠与“壬苯醇醚和泰洛沙泊”的重量比为(9:1)-(2:1)、(5: 1)-(2:1)、(4:1)-(2:1)或者5:1.3。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其为溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、固体制剂、缓控释制剂、酊剂、洗剂、搽剂或喷雾剂。
本发明还涉及一种消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的成分和含量选自如下的(1)至(6)组中的任意一组：
(1)
Figure BDA0002990194710000051
Figure BDA0002990194710000061
(2)
Figure BDA0002990194710000062
(3)
Figure BDA0002990194710000063
(4)
Figure BDA0002990194710000064
Figure BDA0002990194710000071
(5)
Figure BDA0002990194710000072
(6)
Figure BDA0002990194710000073
本发明还涉及一种消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的成分和含量比例，选自如下的(7)至(12)组中的任意一组：
(7)
Figure BDA0002990194710000081
(8)
Figure BDA0002990194710000082
(9)
Figure BDA0002990194710000083
Figure BDA0002990194710000091
(10)
Figure BDA0002990194710000092
(11)
Figure BDA0002990194710000093
(12)
Figure BDA0002990194710000094
Figure BDA0002990194710000101
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其中聚维酮碘为主药，其余为辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述的消毒剂组合物，其由上述各成分组成。
根据本发明中任一项所述的消毒剂组合物，其用于人体皮肤消毒例如手部皮肤消毒、人体黏膜消毒、人体手术部位消毒、人体穿刺部位消毒、人体注射部位消毒、手术器械消毒、人体创面消毒、人脐带部位消毒、人眼部消毒或者环境(例如房屋、物品或空气)消毒。
本发明的再一方面涉及一种药物产品，包括本发明中任一项所述的消毒剂组合物以及包装容器，可选地，还包括药品说明书；
优选地，所述包装容器的材质为PP、PET或PETG。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的消毒剂组合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
人体皮肤消毒例如手部皮肤消毒、人体黏膜消毒、人体手术部位消毒、人体穿刺部位消毒、人体注射部位消毒、手术器械消毒、人体创面消毒、人脐带部位消毒、人眼部消毒或者环境(例如房屋、物品或空气)消毒。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的消毒剂组合物在制备杀灭微生物或者寄生虫的药物中的用途；优选地，所述微生物为细菌、真菌或病毒。
本发明的再一方面涉及一种给对象消毒的方法，包括施加给对象以有效量的本发明中任一项所述的消毒剂组合物的步骤；优选地，所述对象为人体皮肤消毒例如手部皮肤、人体黏膜、人体手术部位、人体穿刺部位、人体注射部位、手术器械、人体创面、人脐带部位、人眼部或者环境(例如房屋、物品或空气)。
在本发明的一些实施方式中，所述给对象消毒的方法是非治疗目的的。
本发明的再一方面涉及一种杀灭微生物或者寄生虫的方法，包括施加给微生物或者寄生虫以有效量的本发明中任一项所述的消毒剂组合物的步骤；优选地，所述微生物为细菌、真菌或病毒。
在本发明的一些实施方式中，所述杀灭微生物或者寄生虫的方法是非治疗目的的。
本发明中，所述聚维酮碘或者某种辅料(如表面活性剂或者甘油等)的含量，如果没有特别说明，是指质量/体积(g/mL)百分比含量。
质量/体积百分比是指每百毫升体积中含有的溶质克数，本发明中涉及的液体制剂相对密度约为1.0，因此在实际配制过程中，可按每百毫升百克计算。因此，质量/体积(g/mL)百分比也可以近似地为质量 /质量(g/g)百分比。
发明的有益效果
本发明取得了如下技术效果中的一项或多项：
(1)本发明能够有效地减少消毒剂组合物中的活性物质碘的挥发/ 生华；
(2)本发明能够有效地提高含碘消毒剂使用过程的稳定性；
(3)本发明能够有效地阻止碘在塑料包装的吸附和渗透作用；
(4)本发明能够有效地能够降低含碘消毒剂在使用时的刺激性；
(5)本发明的消毒剂组合物在贮存期间含量稳定，颜色无明显变化。
(6)本发明的消毒剂组合物满足杀菌作用的需求。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明中使用的《消毒技术规范》(2002年版)为国家卫生部2002 年11月15日发布的“卫法监发[2002]282号”号文所附内容。
试验1.1：考察不同类型表面活性剂在聚维酮碘消毒液中对碘的作用情况
方法：按照表1中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入表面活性剂 (烷基芳香基聚氧乙烯醚类为壬苯醇醚、泰洛沙泊；非烷基芳香基聚氧乙烯醚类为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表1：比较例1-6和实施例1的组成
Figure BDA0002990194710000121
上述表面活性剂加入的量，均能满足聚维酮碘消毒液的溶液稳定性要求(见《消毒技术规范》2.2.3消毒产品稳定性测定)，溶液稳定性包括 pH值、碘含量、无析出等。
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液稳定性：分别将上述样品溶液装至150mL的PET材质塑料包装瓶内，按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的37℃的加速试验法，避光放置进行三个月稳定性考察。分别对个样品溶液中的碘含量和pH值进行检测，结果见表2。pH及有效碘含量按照GB/T 26368-2020含碘消毒剂卫生要求中所述并经方法学验证的检测方法检测。
表2：各示例溶液有效碘平均含量、平均pH值
Figure BDA0002990194710000131
上述示例的聚维酮碘消毒液，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
上述示例溶液结果分析：比较例1为只含有聚维酮碘的示例，与其它示例相比，溶液经稳定性考察后碘含量明显降低(考察后碘含量约为其它组的75％)且pH值明显升高。比较例2-5为含有单一表面活性剂的示例，实施例1为含有烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物的示例。比较例2-5和实施例1示例样品溶液经考察后，碘含量和pH值均无明显差异。提示含碘消毒剂中加入表面活性剂能够有效提高溶液稳定性。
(2)碘挥发性：为快速考察碘的挥发性，分别将上述样品溶液装至 1000mL的PET材质塑料包装瓶内，瓶口加一医药级不锈钢薄片进行封垫，再用瓶盖旋拧盖紧密封。将上述示例样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察14天。碘在考察过程中不断从溶液中挥发出来，被瓶口不锈钢薄片所截留，在薄片表面凝华，得到单质碘，这个碘的量即为碘的挥发量。考察完毕后，将不锈钢薄片取下，以50％乙醇水溶液将碘转移至具塞容量瓶中，定容即可。碘含量按照GB/T 26368-2020含碘消毒剂卫生要求中所述并经方法学验证的检测方法，分别检测上述样品碘的挥发量。结果见表3。
表3：各示例碘的平均挥发量
示例 碘平均挥发量(g)
比较例1 0.058
比较例2 0.049
比较例3 0.048
比较例4 0.045
比较例5 0.037
比较例6 0.035
实施例1 0.010
上述示例的聚维酮碘消毒液，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
上述示例碘挥发结果分析：比较例1为只含有聚维酮碘的示例，样品经考察后碘的挥发量最大。比较例2-4为含非烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例，比较例5-6为含一种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例。含非烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂示例的碘挥发量虽小于只含有聚维酮碘的示例，但大于含一种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例。实施例1为含两种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例，碘挥发量最小，是只含有聚维酮碘的示例(比较例1) 的约17％，也明显低于其它组。
上述试验对碘挥发量和溶液稳定性考察结果提示，含碘消毒剂溶液稳定性与表面活性剂有关，在加入表面活性剂后，能够有效提高溶液稳定性；溶液中碘的挥发性与表面活性剂种类有关，进一步与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂有关，进一步与壬苯醇醚和泰洛沙泊组合物有关，当在含碘消毒剂中加入壬苯醇醚和泰洛沙泊的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物后，能够有效抑制碘的挥发。
试验1.2：考察烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物即壬苯醇醚与泰洛沙 泊在含碘消毒剂中的浓度
方法：按照表4中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)和pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表4：比较例7、实施例2-6的组成
Figure BDA0002990194710000151
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液稳定性：分别将上述实施例2-6的样品溶液装至150mL 的透明塑料包装瓶内，比较例7样品溶液以棕色玻璃材质安瓿瓶熔封包装。按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的37℃的加速试验法，避光放置进行三个月稳定性考察。分别对个样品溶液中的碘含量和pH值进行检测，结果见表5。
表5：各示例溶液有效碘平均含量、平均pH值
Figure BDA0002990194710000161
上述示例的聚维酮碘消毒液，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
实施例2、6为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚和泰洛沙泊联用，下同)浓度分别为以极低(0.012％)和极高(1.2％) 浓度存在的示例，实施例3、5为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度分别为以较低(0.065％)和较高(0.26％)浓度存在的示例，实施例4为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度为0.13％的示例。实施例2-4、5、6样品经稳定性考察后，溶液中碘含量和pH值无差异。
上述试验结果提示，含碘消毒剂中加入不同浓度的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物后，均能够有效提高溶液稳定性，且效果基本一致。
(2)碘挥发性：为快速考察碘的挥发性，分别将上述100mL样品 (比较例7除外)装至1000mL的透明塑料包装瓶内，瓶口加一医药级不锈钢薄片进行封垫，再用瓶盖旋拧盖紧密封。将上述样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行，避光考察14天。分别检测上述样品碘的挥发量。结果见表6。
表6：各示例碘的平均挥发量
示例 碘的平均挥发量(g)
实施例2 0.041
实施例3 0.015
实施例4 0.009
实施例5 0.012
实施例6 0.035
上述示例的聚维酮碘消毒液，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
根据试验结果得到：在烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物存在下，聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
上述示例碘挥发结果分析：实施例2、6为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度分别为以极低(0.012％)和极高(1.2％)浓度存在的示例，碘的挥发量最大。实施例3、5为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度分别为以较低(0.065％)和较高(0.26％)浓度存在的示例，碘的挥发量明显低于实施例2、6，减少约65％。实施例4为烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度为0.13％的示例，碘的挥发量最低，减少约75％。
通过上述试验对碘挥发量和溶液稳定性考察，能够得出含碘消毒剂中碘的挥发性与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度有关。当在含碘消毒剂中加入浓度为0.065％-0.26％、最优浓度为0.13％的壬苯醇醚和泰洛沙泊的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物后，能够有效抑制碘的挥发。
试验1.3：考察壬苯醇醚与泰洛沙泊在含碘消毒剂中的浓度比例
方法：按照表7中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)和pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表7：实施例7-11的组成
Figure BDA0002990194710000181
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液稳定性：分别将上述实施例7-11的样品溶液装至150mL 的透明塑料包装瓶内。按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的37℃的加速试验法，避光放置进行三个月稳定性考察。分别对个样品溶液中的碘含量和pH值进行检测，结果见表8。
表8：各示例溶液有效碘平均含量、平均pH值
Figure BDA0002990194710000182
上述试验结果提示，含碘消毒剂中加入不同浓度比例的壬苯醇醚和泰洛沙泊表面活性剂组合物后，均能够有效提高溶液稳定性，且效果基本一致。
(2)碘挥发性：为快速考察碘的挥发性，分别将上述100mL样品装至1000mL的透明塑料包装瓶内，瓶口加一医药级不锈钢薄片进行封垫，再用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行，避光考察14天。分别检测上述样品碘的挥发量。结果见下面的表9。
表9：各示例碘的平均挥发量
示例 碘的平均挥发量(g)
实施例7 0.034
实施例8 0.011
实施例9 0.008
实施例10 0.013
实施例11 0.035
上述示例的聚维酮碘消毒液，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在考察完毕后溶液稳定，无析出等现象。
上述示例碘挥发结果分析：实施例7、11为壬苯醇醚与泰洛沙泊浓度比例分别为以极大(40:1)和极小(2.5:1)浓度存在的示例，碘的挥发量最大。实施例8、10为壬苯醇醚与泰洛沙泊浓度比例分别为以较大(20:1)和较小(5:1)浓度存在的示例，碘的挥发量明显低于实施例7、11，减少约65％。实施例9为壬苯醇醚与泰洛沙泊浓度比例为10: 1的示例，碘的挥发量最低，减少约72％。
通过上述试验对碘挥发量和溶液稳定性考察，能够得出含碘消毒剂中碘的挥发性与壬苯醇醚和泰洛沙泊的浓度比例有关。当在含碘消毒剂中加入浓度比例为20:1至5:1的、最优浓度比例为10：1的壬苯醇醚和泰洛沙泊的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物后，能够有效抑制碘的挥发。
通过上述试验1.1至试验1.3的结果，可得到结论如下：
1、含碘消毒剂中碘的挥发性与表面活性剂种类有关，进一步与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂有关，进一步与壬苯醇醚和泰洛沙泊组合物有关，进一步与壬苯醇醚和泰洛沙泊组合物总浓度有关，且与壬苯醇醚和泰洛沙泊组合物的浓度比例有关；
2、在含碘消毒剂中加入浓度为0.065％至0.26％的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物，该组合物优选为壬苯醇醚和泰洛沙泊，优选总浓度为0.13％，二者浓度比例范围为20:1至5:1，优选比例为12: 1。能够有效解决含碘消毒剂在使用过程中碘易挥发的问题，且对溶液稳定性无影响。
试验2.1：考察表面活性剂对碘与包装材料吸附、渗透作用的影响
方法：按照表10中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入表面活性剂(烷基芳香基聚氧乙烯醚类为壬苯醇醚、泰洛沙泊；非烷基芳香基聚氧乙烯醚类为聚山梨酯80)和pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表10：比较例8-11、实施例12的组成
Figure BDA0002990194710000201
Figure BDA0002990194710000211
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至150mL的透明PET材质的塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。分别检测上述样品包装材料中碘的吸光度，数值越大，代表碘与包装材料发生吸附、渗透作用越大。具体操作如下：
(1)以聚维酮碘消毒液进行全波长扫描，确定该产品的最大吸收波长为288nm。
(2)包装材料中碘的吸附、渗透情况试验，借鉴《欧洲药典》第 9.4版中对塑料包装材料中抗氧剂的提取方法，分别取空包装和考察后的样品包装，以水洗净，粉碎成小颗粒，转移至棕色具塞三角瓶中，加入 50％乙醇的水溶液后加塞密闭(瓶口为磨口，玻璃塞同为磨口，三角瓶加塞后可有效防止在提取时碘从三角瓶中挥发)，常温超声提取，可将碘从包装材料转移至50％乙醇水溶液中。以空包装的50％乙醇水溶液为空白对照，用紫外分光光度计在288nm处检测考察后样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度。结果如下面的表11。
表11：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的平均吸光度
示例 平均吸光度
比较例8 0.24
比较例9 0.19
比较例10 0.23
比较例11 0.21
实施例12 0.17
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：比较例8 为只含有聚维酮碘的示例，比较例9-10为含一种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例，比较例11为含非烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例，实施例12为含有烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物的示例。上述示例样品经考察后，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果基本一致，提示碘与包装材料发生的吸附和渗透作用基本相同，进一步提示碘与包装材料发生吸附和渗透作用与单独表面活性剂因素无直接关系。
试验2.2：考察pH缓冲剂对碘与包装材料吸附、渗透作用的影响
方法：按照表12中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚、泰洛沙泊)溶解，再加入 pH缓冲剂(磷酸氢二钠、枸橼酸、硼酸、硼砂)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
根据含碘消毒剂卫生要求(GBT26368)中对pH值要求为2-4，因此需用将产品调节pH值至3.0。示例中所述硼砂、硼酸缓冲对和磷酸氢二钠、枸橼酸缓冲对均可调节溶液pH值在所需范围内。
表12：比较例12-17、实施例13的组成
Figure BDA0002990194710000221
Figure BDA0002990194710000231
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至 150mL的透明PET塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。按试验2.1中所述吸光度检测方法，分别检测上述样品包装材料50％乙醇水溶液的吸光度，结果如下面的表13。
表13：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的平均吸光度
示例 平均吸光度
比较例12 0.26
比较例13 0.19
比较例14 0.21
比较例15 0.24
比较例16 0.25
比较例17 0.23
实施例13 0.05
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：比较例12 为只含有聚维酮碘的示例，比较例13-16为含一种pH缓冲剂的示例，比较例17为含硼酸和硼砂组合物的示例。上述示例样品经考察后，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果基本一致。实施例13为同时含有磷酸氢二钠和枸橼酸的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度远低于其它比较例，降低约78％。
上述示例考察结果提示，碘与包装材料发生的吸附和渗透作用可能与pH调节剂种类有关，进一步提示可能与磷酸氢二钠和枸橼酸有关。
试验2.3：考察pH缓冲剂与表面活性剂不同浓度比例对碘与包装材料发生吸附和 渗透作用的影响
方法：按照表14中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚、泰洛沙泊)溶解，再加入 pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。示例样品中，所用磷酸氢二钠和枸橼酸的加入量，均可使本品pH保持在1-5范围内，满足本品贮藏在酸性环境下的需求。
表14：实施例14-18的组成
Figure BDA0002990194710000241
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至 150mL的透明PET材质的塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。按试验2.1中所述吸光度检测方法，分别检测上述样品包装材料50％乙醇水溶液提取液的吸光度，结果如下面的表15。
表15：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的平均吸光度
示例 平均吸光度
实施例14 0.23
实施例15 0.06
实施例16 0.05
实施例17 0.07
实施例18 0.20
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：实施例 14、18为pH缓冲盐(磷酸氢二钠和枸橼酸)与表面活性剂(壬苯醇醚和泰洛沙泊)浓度比例分别以极小(0.5:1)和极大(6:1)的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度最大。实施例15、17为pH缓冲盐(磷酸氢二钠和枸橼酸)与表面活性剂(壬苯醇醚和泰洛沙泊)浓度比例分别以较大(3:1)和较小(1:1)的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度明显减小，降低约64％。实施例16为pH缓冲盐(磷酸氢二钠和枸橼酸)与表面活性剂(壬苯醇醚和泰洛沙泊)浓度比例为2.18:1.3 (约为1.68：1)的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度最小，降低约77％。
上述示例样品经考察后包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果提示，当在含碘消毒剂中加入与表面活性剂浓度比例为3:1至1:1、最优浓度比例2.18:1.3(约为1.68：1)的磷酸氢二钠和枸橼酸后，能够有效抑制碘对塑料包装的吸附和渗透作用。
试验2.4：考察磷酸氢二钠和枸橼酸不同浓度比例对碘与包装材料发生吸附和渗 透作用的影响
方法：按照表16中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚、泰洛沙泊)溶解，再加入 pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。示例样品中，所用磷酸氢二钠和枸橼酸的加入量，均可使本品pH保持在1-5范围内，满足本品贮藏在酸性环境下的需求。
表16：实施例19-23的组成
Figure BDA0002990194710000251
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至 150mL的透明PET材质的塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。按试验2.1中所述吸光度检测方法，分别检测上述样品包装材料50％乙醇水溶液提取液的吸光度，结果如下面的表17。
表17：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的平均吸光度
示例 平均吸光度
实施例19 0.21
实施例20 0.07
实施例21 0.04
实施例22 0.06
实施例23 0.19
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：实施例 19、23为pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)浓度分别以极小(0.065％) 和极大(0.78％)的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度最大。实施例20、22为pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)浓度分别以较小 (0.109％)和较大(0.436％)的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度明显减小，降低约65％。实施例21为pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)浓度比例为0.218％的示例，所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度最小，降低约80％。
上述示例样品经考察后包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果提示，当在含碘消毒剂中加入pH缓冲剂浓度为0.109％至0.436％、最优浓度为0.218％的磷酸氢二钠和枸橼酸后，能够有效抑制碘对塑料包装的吸附和渗透作用。
试验2.5：考察含碘消毒剂中加入磷酸氢二钠和枸橼酸后，碘对不同颜色的塑料包 装材料发生吸附和渗透作用的影响
方法：按照表18中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚、泰洛沙泊)溶解，再加入 pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表18：实施例24-26的组成
Figure BDA0002990194710000271
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至 150mL的上述棕色、绿色和蓝色PET材质的透明塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。将上述样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。按试验2.1中所述吸光度检测方法，分别检测上述样品包装材料50％乙醇水溶液提取液的吸光度，结果如下面的表19。
表19：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的吸光度
示例 吸光度
实施例24 0.06
实施例25 0.05
实施例26 0.04
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：实施例 24-26为不同颜色的PET塑料包装的示例，样品考察后所用包装以50％乙醇水溶液提取的吸光度基本一致。提示，当在含碘消毒剂中加入磷酸氢二钠和枸橼酸后碘对塑料包装的吸附和渗透抑制作用与包装材料颜色无关。
试验2.6：考察含碘消毒剂中加入磷酸氢二钠和枸橼酸后，碘对不同材质的塑料包 装材料发生吸附和渗透作用的影响
方法：按照表20中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物(壬苯醇醚、泰洛沙泊)溶解，再加入 pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表20：实施例27-31的组成
Figure BDA0002990194710000281
低密度聚乙烯(LDPE)高密度聚乙烯(HDPE)聚丙烯(PP)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)改性聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)等为常用的塑料包装材料。LDPE、HDPE、PP材质通常包装透光性差，而PET、 PETG材质透光性较好，但也可在其中加入高浓度色母或者避光剂来避光。但无论塑料包装是否透光，均不影响使用提取的方法将碘从该包装提取出来后进行的检测。
为加快考察碘在包装中的吸附和渗透，分别将上述100mL样品装至 150mL的上述LDPE、HDPE、PP、PET、PETG等材质的塑料包装瓶内，用瓶盖旋拧盖紧密封。上述示例每种均制备三份样品，样品按照《消毒技术规范》中消毒产品稳定性试验指导原则规定的54℃的加速试验法进行考察30天。按试验2.1中所述吸光度检测方法，分别检测上述样品包装材料50％乙醇水溶液提取液的吸光度，结果如下面的表21。
表21：各样品所用包装的50％乙醇水溶液的平均吸光度
示例 平均吸光度
实施例27 0.67
实施例28 0.53
实施例29 0.12
实施例30 0.06
实施例31 0.05
上述示例样品包装的50％乙醇水溶液的吸光度结果分析：实施例 27-31为不同材质的塑料包装的示例，其中LDPE和HDPE材质塑料包装的50％乙醇水溶液提取的吸光度远大于PP、PET、PETG材质的塑料包装，约5-6倍。
提示，当在含碘消毒剂中加入磷酸氢二钠和枸橼酸后碘对塑料包装的吸附和渗透抑制作用与塑料包装材料材质有关，与是否透明无关，使用PP、PET、PETG材质的塑料包装，能够有效抑制碘的渗透作用。
通过上述试验2.1至试验2.5的结果，可得到结论如下：
1、碘对塑料包装的吸附和渗透作用与单纯表面活性剂因素无直接关系、与塑料包装颜色无关、与包装材料的材质有关，与pH调节剂种类可能有关。
2、使用PP、PET、PETG等材质的塑料包装，能够有效阻止碘对塑料包装的吸附很渗透作用。
3、当在含碘消毒剂中加入与表面活性剂浓度的比例范围为3:1至 1:1，最优选2.18:1.3(约为1.68：1)的磷酸氢二钠与枸橼酸作为pH 调节剂，能够有效抑制碘对不同颜色的PP、PET、PETG等材质的塑料包装的吸附和渗透作用；从而能够有效解决塑料材质包装由于长时间与碘接触，加速老化，导致使用时容易碎裂，无法继续存储的问题。
试验3.1：考察不同类型渗透压调节剂在聚维酮碘消毒液中的刺激性情况
方法：按照表22中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)和渗透压调节剂(甘油、氯化钠、氯化钾)溶解，以pH 调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表22：比较例18-23和实施例32的组成
Figure BDA0002990194710000301
按照上述示例进行配制样品，每种示例均配制两份平行样。
上述比较例和实施例的聚维酮碘消毒液产品均保存在塑料瓶内，根据试验结果得到：聚维酮碘为完全溶解状态，且在放置一段时间后溶液稳定，无析出等现象。
依据“日用化学工业”杂志“分析与检测”版面发表的《皮肤刺激的仪器评价》文章所阐述的机理：大多数物质对皮肤的不良作用是通过损伤皮肤屏障来实现的，皮肤屏障很重要的功能之一是防止体内水分的丧失，当屏障损伤时，水分通过表皮蒸发(流失)增加。因此，可用皮肤水分流失测试仪检测皮肤表面水分蒸发速率(TEWL)来表征刺激性情况，当TEWL越大，说明刺激性越强。
检测正常新西兰家兔表皮TEWL约在10至20g/m2·h之间。
以0.5ml的上述示例样品均匀涂抹于新西兰家兔表皮，作用3min后以纯化水洗净，分别检测聚维酮碘消毒液样品使用前和使用后的TEWL，结果如下面的表23。
表23：各试验样品TEWL值
Figure BDA0002990194710000311
上述试验结果分析：比较例18-21为不含甘油的示例，其中比较例 18为只含聚维酮碘的示例；比较例19-21为含除甘油外其它渗透压调节剂的示例，TEWL数值与比较例18基本一致；比较例22-23、实施例32 为含甘油的示例，其中比较例22为只含甘油为渗透压调节剂的示例；比较例23为含甘油和氯化钾组合物的示例；实施例32为含甘油和氯化钠的示例。含有甘油的示例组TEWL数值明显低于不含甘油的示例组。
上述试验TEWL数值测定结果提示，含碘消毒剂的皮肤刺激性与渗透压调节剂种类有关，进一步提示与甘油有关，与其它种类渗透压调节剂无关。同时，当处方中含有甘油后，再加入其它种类的渗透压调节剂后，对含碘消毒剂的皮肤刺激性无影响。
试验3.2：考察烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂对聚维酮碘消毒液刺激性的 影响
方法：按照表24中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)和渗透压调节剂(甘油)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表24：比较例24-28和实施例33的组成
Figure BDA0002990194710000321
按照上述示例进行配制样品，每种示例均配制两份平行样。
按照试验3.1中所述方法检测各示例样品TEWL数值，结果如下面的表25。
表25：各试验样品TEWL值
Figure BDA0002990194710000331
上述试验结果分析：比较例24为只含聚维酮碘的示例；比较例25-26 为只含仅一种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的示例；比较例27-28 为只含烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物或甘油的示例；比较例25-28示例样品TEWL数值与比较例24基本一致；实施例33为同时含有烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物和甘油的示例，其TEWL数值最低。
上述试验TEWL数值测定结果提示，含碘消毒剂的皮肤刺激性与甘油和烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物有关。
试验3.3：考察甘油浓度对聚维酮碘消毒液刺激性的影响
方法：按照表26中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)和渗透压调节剂(甘油)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表26：实施例34-38的组成
Figure BDA0002990194710000332
Figure BDA0002990194710000341
按照上述示例进行配制样品，每种示例均配制两份平行样。
按照试验3.1中所述方法检测各示例样品TEWL数值，结果如下面的表27。
表27：各试验样品TEWL值
Figure BDA0002990194710000342
上述试验结果分析：实施例34、38为甘油分别以极低浓度(0.1％) 和极高浓度(2.5％)存在的示例，TEWL数值最大；实施例35、37为甘油分别以较低浓度(0.25％)和较高浓度(1.1％)存在的示例，TEWL 数值明显减小。实施例36为甘油以0.5％浓度存在的示例，TEWL数值最小。
上述试验TEWL数值测定结果提示，含碘消毒剂的皮肤刺激性与甘油浓度有关，在甘油为0.25％-1.1％浓度范围、最优选0.5％浓度时，能够减小TEWL数值，有效降低刺激性。
试验3.4：考察甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例对聚 维酮碘消毒液刺激性的影响
方法：按照表28中所列示例进行配制样品。100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)pH缓冲剂(磷酸氢二钠和枸橼酸)和渗透压调节剂(甘油)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
表28：实施例39-43的组成
Figure BDA0002990194710000351
按照上述示例进行配制样品，每种示例均配制两份平行样。
按照试验3.1中所述方法检测各示例样品TEWL数值，结果如下面的表29。
表29：各试验样品TEWL值
Figure BDA0002990194710000352
上述试验结果分析：实施例39、43为甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例分别以极大(20:1)和极小(1.25:1)存在的示例，TEWL数值最大；实施例40、42为甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例分别以较大(10:1)和较小(2.5:1) 存在的示例，TEWL数值明显减小。实施例41为甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例以5:1.3的示例，TEWL数值最小。
上述试验TEWL数值测定结果提示，含碘消毒剂的皮肤刺激性与甘油和烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例有关，在与甘油和烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例以10:1至2.5: 1范围、最优选5:1.3时，能够减小TEWL数值，有效降低刺激性。
通过上述试验3.1至试验3.4的结果，可得到结论如下：
1、含碘消毒剂产品对皮肤的刺激性与渗透压调节剂种类有关、进一步与甘油有关、进一步与甘油浓度有关、进一步与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例有关。
2、当含碘消毒剂中甘油浓度范围为0.25％-1.1％、最优选0.5％时，甘油和烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物浓度比例范围为10: 1至2.5:1、最优选5:1.3时，所测TEWL数值最小，对皮肤刺激性最低。
3、含碘消毒剂产品在加入与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物成一定比例的甘油后，对皮肤屏障的损伤明显降低。能够有效解决含碘消毒剂在使用时对皮肤有刺激性的问题。
综合以上试验结果，本发明的聚维酮碘消毒液组合物，包含：浓度为4％-6％的聚维酮碘，优选浓度为5％；浓度为0.065％至0.26％的烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物，该组合物优选为壬苯醇醚和泰洛沙泊，优选总浓度为0.13％，二者浓度比例范围为20:1至5:1，优选比例为12:1；磷酸氢二钠和枸橼酸与表面活性剂浓度的比例范围为3:1至1:1，最优选2.18:1.3(约为1.68：1)；甘油浓度为0.25％至1.1％，优选甘油浓度为0.5％，甘油与表面活性剂浓度的比例范围为 10:1至2.5:1，最优选5:1.3。
根据以上研究，制备下面的实施例44-46，每种实施例均配制两份平行样。验证所述效果，处方及配制方法具体如下：
实施例44：
Figure BDA0002990194710000371
实施例45：
Figure BDA0002990194710000372
实施例46：
Figure BDA0002990194710000373
Figure BDA0002990194710000381
方法：分别按照实施例44-46处方中所列示例进行配制样品。 100mL聚维酮碘消毒液配制方法如下：取适量水，加入5g的聚维酮碘溶解，再加入烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂(壬苯醇醚、泰洛沙泊)pH缓冲剂(磷酸氢二钠、枸橼酸)和渗透压调节剂(甘油、氯化钠)溶解，以pH调节剂(氢氧化钠)调节pH至3.0，补水至100mL，即得。
实施例44以棕色PP材质塑料瓶包装、实施例45以蓝色PET材质塑料瓶包装、实施例46以绿色PETG材质塑料瓶包装。
试验4：
1.实验样品
实施例44-46制得的样品。
2.实验方法
上述示例样品，碘挥发性按照“一、本发明包含聚维酮碘(PVP-I) 和烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂组合物”所述试验1.1方法进行考察和检测；碘对包装材料的吸附和渗透性按照“二、本发明包含枸橼酸与磷酸氢二钠”所述试验2.1方法进行考察和检测；刺激性按照“三、本发明包含甘油”所述试验3.1方法进行检测。
3.实验结果
结果如下面的表30。
表30：实施例44-46考察结果
Figure BDA0002990194710000382
Figure BDA0002990194710000391
上述实施例试验结果表明，本发明的含碘消毒剂组合物能够有效地降低碘挥发性、减少碘对包装材料的吸附和渗透性、减小对皮肤刺激性。聚维酮碘浓度在小范围变化(±1％)时，对本发明所述作用不影响。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (43)

1.一种含有聚维酮碘的消毒剂组合物，其包含：
有效量的聚维酮碘、
两种烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂、
一种或多种pH缓冲剂、
一种或多种pH调节剂、以及
一种或多种渗透压调节剂，
其中，所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂为壬苯醇醚和泰洛沙泊；
其中，
所述聚维酮碘的含量为4％-6％，
所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的含量为0.065％-0.26％，
壬苯醇醚与泰洛沙泊的重量比为(20:1)-(5:1)。
2.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
所述聚维酮碘的含量为4.5％-5.5％。
3.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
所述聚维酮碘的含量为4.8％-5.2％。
4.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
所述聚维酮碘的含量为5％。
5.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的含量为0.10％-0.15％。
6.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
所述烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的含量为0.13％。
7.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
壬苯醇醚与泰洛沙泊的重量比为(15:1)-(10:1)。
8.根据权利要求1所述的消毒剂组合物，其中，
壬苯醇醚与泰洛沙泊的重量比为12:1。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的消毒剂组合物，其中，
所述pH缓冲剂包括磷酸氢二钠和/或枸橼酸。
10.根据权利要求9所述的消毒剂组合物，其中，pH缓冲剂与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(3:1)-(1:1)。
11.根据权利要求9所述的消毒剂组合物，其中，pH缓冲剂与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(2:1)-(1.4:1)。
12.根据权利要求9所述的消毒剂组合物，其中，pH缓冲剂与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为1.68：1。
13.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的消毒剂组合物，其中，
所述pH调节剂为适量。
14.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述pH调节剂为氢氧化钠。
15.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为1-5。
16.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为2-4。
17.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为2.5-3.5。
18.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为2.8-3.2。
19.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为2.0-3.1。
20.根据权利要求13所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的pH为3。
21.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的消毒剂组合物，其中，
所述渗透压调节剂包括甘油和/或氯化钠。
22.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，甘油的浓度为0.5％。
23.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，甘油的浓度为0.25％-1.1％。
24.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(9:1)-(2:1)。
25.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(5:1)-(2:1)。
26.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，甘油与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为5:1.3。
27.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，氯化钠与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(9:1)-(2:1)。
28.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，氯化钠与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为(5:1)-(2:1)。
29.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，氯化钠与烷基芳香基聚氧乙烯醚类表面活性剂的重量比为5:1.3。
30.根据权利要求21所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的其余成分为水。
31.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的消毒剂组合物，其为溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、酊剂、洗剂、搽剂或喷雾剂。
32.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的消毒剂组合物，其中，所述消毒剂组合物的成分和含量选自如下的(1)至(6)组中的任意一组：
(1)
Figure FDA0003629363040000051
(2)
Figure FDA0003629363040000052
(3)
Figure FDA0003629363040000053
Figure FDA0003629363040000061
(4)
Figure FDA0003629363040000062
(5)
Figure FDA0003629363040000063
(6)
Figure FDA0003629363040000071
33.一种药物产品，包括权利要求1至32中任一权利要求所述的消毒剂组合物以及包装容器。
34.根据权利要求33所述的药物产品，其还包括药品说明书。
35.根据权利要求33所述的药物产品，其中，所述包装容器的材质为PP、PET或PETG。
36.权利要求1至32中任一权利要求所述的消毒剂组合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
人体皮肤消毒、手术器械消毒或者环境消毒。
37.根据权利要求36所述的用途，其中，所述药物用于手部皮肤消毒。
38.根据权利要求36所述的用途，其中，所述环境为房屋、物品或空气。
39.权利要求1至32中任一权利要求所述的消毒剂组合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
人体黏膜消毒、人体手术部位消毒、人体穿刺部位消毒、人体注射部位消毒、人体创面消毒、人脐带部位消毒或人眼部消毒。
40.权利要求1至32中任一权利要求所述的消毒剂组合物在制备杀灭微生物或者寄生虫的药物中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中，所述微生物为细菌、真菌或病毒。
42.一种非治疗目的的杀灭微生物或者寄生虫的方法，包括施加给微生物以有效量的权利要求1至32中任一权利要求所述的消毒剂组合物的步骤。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述微生物为细菌、真菌或病毒。
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