CN113308705B

CN113308705B - 醚菌酯和肟菌酯中间体的电氧化制备方法

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Publication number: CN113308705B
Application number: CN202110597403.9A
Authority: CN
Inventors: 胡艾希; 徐雷涛; 李康明
Original assignee: Hunan University
Current assignee: Hubei Zhongxun Changqing Technology Co ltd
Priority date: 2021-05-31
Filing date: 2021-05-31
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2041-05-31
Also published as: CN113308705A

Abstract

本发明涉及式Ⅰ所示甲基苯乙酮酸酯电氧化制备方法，其制备反应如下：

Description

醚菌酯和肟菌酯中间体的电氧化制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，具体是醚菌酯和肟菌酯的制备新方法；特别是其关键中间体2-甲基苯乙酮酸甲酯的电氧化制备方法。

背景技术

醚菌酯(kresoxim-methyl，又名苯氧菊酯、苯氧菌酯，Ⅱ)化学名：(E)-2-甲氧亚氨基-(2-(邻甲基苯氧基甲基)苯基)乙酸甲酯。肟菌酯(trifloxystrbin，商品名Flint，Ⅲ)化学名：(E,E)-2-甲氧基亚氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯：

醚菌酯和肟菌酯的制备方法较多，其中多数制备方法是经过2-甲基苯乙酮酸甲酯关键中间体的；2-甲基苯乙酮酸甲酯的制备方法归纳如下：

美国专利[US 5145980,1992]选择邻甲基苯甲醛经过氰基化和次氯酸钠氧化得到2-甲基苯乙酮酸甲酯。该路线中使用了毒性大的氰化钾。

国外专利[US 5221762,1993；WO 2013144924]选择邻甲基苯甲酸与亚硫酰氯回流得邻甲基苯甲酰氯；后者经氰基化、水解酯化得到2-甲基苯乙酮酸甲酯：

中国专利[CN 1560027,2005；CN 1793115,2006]选择邻甲基苯乙酮经高锰酸钾氧化，再酯化得到2-甲基苯乙酮酸甲酯。该路线的氧化反应难以控制。

陈伟等[化学研究,2014,25(1)：16-19]选择邻甲基苯乙酸经高锰酸钾氧化，后者经酯化得到2-甲基苯乙酮酸甲酯。该路线的氧化进程很难控制，高锰酸钾也能氧化苯环的甲基。

李焰等[华中师范大学学报,2005,39(1)：54-56]选择邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯通过有机铜试剂偶联得到2-甲基苯乙酮酸甲酯。该路线反应过程复杂，条件苛刻。

中国发明专利[CN 101941921,2011]选择甲苯与草酰氯单甲酯经傅克酰基化反应得到2-甲基苯乙酮酸甲酯；甲苯与草酰氯单甲酯的酰基化主要产物可能是4-甲基苯乙酮酸甲酯。

Nolte等[Tetrahedron,2000,56(39):7797-7803.]选择分子氧和N-羟基酞亚胺/乙酸钴为催化剂，直接氧化4-甲基苯乙酸乙酯制备4-甲基苯乙酮酸乙酯。

Jin等[JournalofChemicalResearch,2019,43(7-8):235-240.]选择CuO和TBHP催化体系氧化4-甲基苯乙酸乙酯制备4-甲基苯乙酮酸乙酯的实用方法。

Ma等[Tetrahedron Letters,2005,46(22):3927-3929.]选择3-甲基苯乙酸甲酯在4-乙酰氨基苯磺酰叠氮的作用下先生成2-重氮-2-(3-甲基苯基)乙酸甲酯，然后在过硫酸氢钾复合盐的作用下进一步氧化制备3-甲基苯乙酮酸甲酯，总收率73％。

发明内容

本发明的目的一方面在于提供化学结构式Ⅰ所示甲基苯乙酮酸酯电氧化制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

甲基选自：2-甲基、3-甲基或4-甲基；

R选自：甲基、乙基；

本发明的目的进一步提供式Ⅰ所示甲基苯乙酮酸酯选自：

电氧化制备方法是在非隔膜式电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以甲基苯乙酸酯、邻苯二甲酰亚胺衍生物、有机溶剂、水、碱和电解质为电解液；在一定温度下，恒电流电解一定的时间，电氧化反应得到甲基苯乙酮酸酯(Ⅰ)。

电解槽的阳极工作电极选自：碳毡电极、铂网电极或石墨电极；优选：碳毡电极；阳极工作电极电流密度选自：5mA/cm²～20mA/cm²；电解槽的阴极选自：铂网或泡沫镍；优选：铂网。

恒电流选自：10mA～40mA；

电解温度选自：15℃～65℃；

电解时间选自：4h～10h；

电解液中的有机溶剂选自：水、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的任意一种或几种；优选：乙腈。

碱选自：吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶；优选：吡啶、2,6-二甲基吡啶。

邻苯二甲酰亚胺衍生物选自：N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4-溴邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4-氯邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺或N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺；优选：N-羟基邻苯二甲酰亚胺；邻苯二甲酰亚胺衍生物的浓度选自：0.01mol/L～0.1mol/L。

电解质选自：n-Bu₄NPF₆、LiClO₄、四丁基高氯酸铵或四丁基四氟硼酸铵；电解质浓度选自：0.02mol/L～0.1mol/L；优选：四丁基高氯酸铵。

电解液中甲基苯乙酸酯的浓度选自：8g/L～40g/L。

进一步优选，电解液的配制方法为：甲基苯乙酸酯溶解于有机溶剂和水中得到有机溶液，所述的有机溶液与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和吡啶或2,6-二甲基吡啶以摩尔比1:1:1混合，得到混合溶液。

本发明的目的第二方面是提供了一种如结构式Ⅱ所示醚菌酯的制备新方法，其特征在于选择2-甲基苯乙酸甲酯经电氧化制备2-甲基苯乙酮酸甲酯，再经肟化、溴化和醚化制备得到醚菌酯，其制备反应如下：

本发明的目的第三方面是提供了一种如结构式Ⅲ所示肟菌酯的制备新方法，其特征在于选择2-甲基苯乙酸甲酯经电氧化制备2-甲基苯乙酮酸甲酯，再经肟化、溴化和醚化制备得到肟菌酯，其制备反应如下：

本发明的有益技术效果为：

(1)氧化反应中无需有毒或危险的氧化剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色农药工业”的重要组成部分。

(2)在电氧化过程中，通过改变恒电流密度，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

2-甲基苯乙酮酸甲酯的电氧化制备

在电解槽中安装阳极(碳毡：10×10×2mm³)和阴极(铂网：10×10×2mm³)；在电解槽中加入磁力搅拌子，82mg(0.5mmol)2-甲基苯基乙酸甲酯，163mg(1.0mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和342mg(1mmol)四丁基高氯酸铵，加入10mL乙腈和2mL水，溶解，加入80mg(1mmol)吡啶，20℃下恒电流10mA电解8h，反应液经旋蒸，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到76mg 2-甲基苯乙酮酸甲酯；收率85％；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.71～7.28(m，4H，苯环)，3.96(s，3H，OCH₃)，2.61(s，3H，CH₃)。

实施例2

2-甲基苯乙酮酸乙酯的电氧化制备

在电解槽中安装阳极(碳毡：10×10×2mm³)和阴极(铂网：10×10×2mm³)；在电解槽中加入磁力搅拌子，89mg(0.5mmol)2-甲基苯基乙酸乙酯，82m g(0.5mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和342mg(1mmol)四丁基高氯酸铵，加入10mL乙腈和2mL水，溶解，加入80mg(1mmol)吡啶，50℃恒电流10mA电解3h，反应液经旋蒸，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到84mg 2-甲基苯乙酮酸甲酯；收率88％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.73–7.30(m，4H，苯环)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H，OCH₂)，2.64(s，3H，CH₃)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)。

实施例3

2-甲基苯乙酮酸甲酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)，槽中加入磁力搅拌子；0.5mmol(0.082g)2-甲基苯基乙酸甲酯，1.0mmol(0.163g)N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.15mmol 2,6-二甲基吡啶和1mmol(0.342g)四丁基高氯酸铵加入电解槽中，9.5mL乙腈和0.5mL水溶解，60℃氧气氛围下恒电流5mA电解，当槽电压达到3.0V时停止反应，反应液经减压蒸馏干燥，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，得到0.069g 2-甲基苯乙酮酸甲酯；收率78％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.71–7.65(m，1H，苯环)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H，苯环)，7.37–7.28(m，2H，苯环)，3.96(s，3H，OCH₃)，2.61(s，3H，CH₃)。

实施例4

2-甲基苯乙酮酸乙酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)，槽中加入磁力搅拌子；0.5mmol(0.089g)2-甲基苯基乙酸乙酯，1.0mmol(0.163g)N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.15mmol 2,6-二甲基吡啶和1mmol(0.342g)四丁基高氯酸铵加入电解槽中，9.5mL乙腈和0.5mL水溶解，60℃氧气氛围下恒电流5mA电解，当槽电压达到3.0V时停止反应，反应液经减压蒸馏干燥，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，得到0.076g 2-甲基苯乙酮酸乙酯；收率79％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.74–7.30(m，4H，苯环)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H，OCH₂)，2.64(s，3H，CH₃)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)。

实施例5(对照实验1)

2-甲基苯乙酮酸甲酯的制备

0.820g(5mmol)邻甲基苯乙酸甲酯，166mg(1mmol)碘化钾，7.714g(60mmol)叔丁基过氧化氢(TBHP，70％)，10mL二甲基亚砜(DMSO)，在50℃反应12h。反应结束后，冷却，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸钠溶液洗涤有机相，饱和食盐水反洗，干燥，脱溶。柱层析分离得0.621g淡黄色液体2-甲基苯乙酮酸甲酯，收率69.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.71～7.28(m，4H，苯环)，3.96(s，3H，OCH₃)，2.61(s，3H，CH₃)。

实施例6(对照实验2)

2-甲基苯乙酮酸甲酯的制备

0.5mmol(75mg)苯乙酸甲酯，1.0mmol(163mg)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和1mmol(342mg)四丁基高氯酸铵，用10mL乙腈和2mL水溶解，加入1mmol(80mg)吡啶，室温搅拌8h，TLC监测无没目标产物——2-甲基苯乙酮酸甲酯。加热到60℃无反应。

实施例7

(E)-2-甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯的制备

2.31g(13.0mmol)2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，1.30g(15.6mmol)甲氧基胺盐酸盐，25mL甲醇，在70℃下反应。TLC监测至反应完全。冷却，减压蒸馏除去甲醇，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性。二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶，柱层析分离得2.150g 2-甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，收率79.8％；其中，柱层析分离得(E)-2-甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯1.20g，白色固体，收率44.7％，m.p.63～64℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.14～7.38(m，4H，C₆H₄)，4.09(s，3H，NOCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，2.23(s，3H，CH₃)。

实施例8

(E)-2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯的制备

按文献[精细化工中间体,2004,34(5)：25-26]方法制备：414mg(2.00mmol)(E)-2-甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，5mL二氯乙烷，300mg(1.05mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基海因，100mg(0.61mmol)AIBN，82℃下反应5.0h，TLC监测，脱溶。加入5mL水，乙酸乙酯萃取，氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(V_PE∶V_EA＝20∶1)，得无色液体472mg(E)-2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，收率82.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.52～7.35、7.17～7.12(m，4H，C₆H₄)，4.34(s，2H，CH₂)，4.07(s，3H，NOCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)。

实施例9

醚菌酯的制备

按文献[湖北大学学报,2005,27(1)：51-52]方法制备：286mg(1.00mmol)(E)-2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯溶于5mL丙酮，207mg(1.5mmol)碳酸钾，130mg(1.2mmol)邻甲酚，60℃下反应12h，脱溶，乙酸乙酯溶解，水洗，5％NaOH洗涤，无水硫酸钠干燥。乙醇重结晶得醚菌酯，收率85％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.62～6.75(m，8H，2×C₆H₄)，4.97(s，2H，CH₂)，4.03(s，3H，NOCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，2.26(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：163.26，156.57，149.34，135.76，130.71，129.61，128.98，128.52，127.54，126.98，126.70，120.65，111.21，77.35，77.03，76.72，68.06，63.81，52.95，16.24。

实施例10

肟菌酯的制备

按CN108863845 A方法制备：250mg(1.22mmol)3-三氟甲基苯乙酮肟，4mL DMF，133m g(2.46mmol)甲醇钠，室温搅拌15min，冷却至5℃，加入422mg(1.47mmol)(E)-2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，室温反应5h；倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，稀盐酸洗涤，水洗，柱层析分离(V_PE∶V_EA＝20∶1)得肟菌酯，收率70％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90～7.15(m，8H，2×C₆H₄)，5.15(s，2H，CH₂)，4.03(s，3H，NOCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，2.22(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ:163.34，153.66，149.58，137.23，135.99，129.84，129.42，129.28，128.83，128.80，128.56，127.79，125.65，125.61，122.91，122.87，74.94，63.81，52.90，12.54。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims

1.式Ⅰ所示甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

甲基选自：2-甲基、3-甲基或4-甲基；R选自：甲基、乙基；

电氧化制备方法是在非隔膜式电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以甲基苯乙酸酯、邻苯二甲酰亚胺衍生物、有机溶剂、碱和电解质为电解液；在一定温度下，恒电流电解一定的时间，电氧化反应得到甲基苯乙酮酸酯(Ⅰ)。

2.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，所述的电解槽的阳极工作电极选自：碳毡电极、铂网电极或石墨电极；所述的阳极工作电极电流密度选自：5mA/cm²～20mA/cm²；所述的电解槽的阴极选自：铂网或泡沫镍。

3.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，所述的恒电流选自：10mA～40mA；所述的电解一定温度选自：15℃～65℃；所述的电解一定时间选自：4h～10h。

4.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于电解液中的有机溶剂选自：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的任意一种或几种。

5.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，碱选自：吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶。

6.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，邻苯二甲酰亚胺衍生物选自：N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4-溴邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4-氯邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺或N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺；邻苯二甲酰亚胺衍生物的浓度选自：0.01mol/L～0.1mol/L。

7.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，电解质选自：n-Bu₄NPF₆、LiClO₄、四丁基高氯酸铵或四丁基四氟硼酸铵；电解质浓度选自：0.02mol/L～0.1mol/L。

8.如权利要求1所述的甲基苯乙酮酸酯的电氧化制备方法，其特征在于，电解液中甲基苯乙酸酯的浓度选自：8g/L～40g/L；电解液的配制方法为：甲基苯乙酸酯溶解于有机溶剂和水中得到有机溶液，所述的有机溶液与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和吡啶以摩尔比1:1:1混合，得到混合溶液。

9.一种如结构式Ⅱ所示醚菌酯的制备方法，其特征在于选择2-甲基苯乙酸甲酯经电氧化制备2-甲基苯乙酮酸甲酯，再经肟化、溴化和醚化制备得到醚菌酯，其制备反应如下：

其中，2-甲基苯乙酮酸甲酯的电氧化制备操作是：在电解槽中安装10×10×2mm³碳毡阳极和10×10×2mm³铂网阴极；在电解槽中加入磁力搅拌子，0.5mmol 2-甲基苯乙酸甲酯，1.0mmolN-羟基邻苯二甲酰亚胺和1mmol四丁基高氯酸铵，加入10mL乙腈和2mL水，溶解，加入1mmol吡啶，20℃下恒电流10mA电解8h，反应液经旋蒸，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到76mg 2-甲基苯乙酮酸甲酯；收率85％。

10.一种如结构式Ⅲ所示肟菌酯的制备方法，其特征在于选择2-甲基苯乙酸甲酯经电氧化制备2-甲基苯乙酮酸甲酯，再经肟化、溴化和醚化制备得到肟菌酯，其制备反应如下：

其中，2-甲基苯乙酮酸甲酯的电氧化制备操作如权利要求9所述。