CN113304161A - 灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过建立体外血管表皮生长因子(EGF)诱导的平滑肌细胞(VSMCs)增殖模型，结果证实灯盏乙素能够抑制VSMCs的增殖、迁移，同时诱导VSMCs的凋亡。为进一步验证灯盏乙素预防经皮腔内冠状动脉介入治疗术(PCI)后支架内再狭窄(intra‑stent restenosis，ISR)的价值，我们建立临床前猪冠状动脉支架模型，研究结果证实灯盏乙素涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。本发明为灯盏乙素作为天然来源的药物支架涂层临床用于防治PCI术后ISR提供理论依据和实验支持。

Description

灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的应用。
背景技术
灯盏乙素(Scutellarin)是菊科短葶飞蓬属植物(Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz)灯盏花(灯盏细辛)提取物中的主要有效成分，其结构式：4’，5，6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷(见图1)，是云南重要的特色药用植物，其资源占全国分布的90％以上。灯盏乙素具有改善脑血循环，增加脑血流量,降低血管阻力，促进纤溶和抗血小板凝聚的作用。临床用于心脑血管疾病，如肺心病、高黏血症、急性脑梗死，缺血性脑卒中和冠心病等的治疗。课题组前期研究发现，灯盏乙素具有明显的抗血栓，对血管内皮细胞具有抗氧化的保护作用。灯盏乙素体外具有明显的抗氧化活性，能明显清除ABTS·+，同时对DPPH、超氧阴离子和羟自由基也有明显的清除作用。灯盏乙素体内具有抗氧化、改善血脂异常、维持纤溶系统平衡和减轻主动脉病变的作用，能够升高抗氧化酶水平，降低脂质过氧化程度，保护血管内皮的正常功能。上述研究结果提示灯盏乙素在防治RS方面具有进一步深入研究的价值。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，而提供了一种灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的应用。
为了解决现有技术的问题，本发明提供了如下技术方案：本发明公开了灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的用途药物中的应用。
优选地，所述灯盏乙素为灯盏乙素单体和/或灯盏乙素盐。
优选地，所述灯盏乙素通过抑制VSMCs的增殖、迁移，同时诱导平滑肌细胞的凋亡而发挥抗ISR的作用。
优选地，灯盏乙素涂层支架为0.7-1.6μg/mm2，可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。
优选地，所述灯盏乙素具有抗ISR的应用。
与现有技术对比，本发明的有益效果主要体现在：
目前就ISR的发生机理，已基本上把VSMCs过度增殖、迁移及凋亡不足致使细胞大量积聚，平衡被破坏，导致细胞增殖-凋亡失衡，从而最终导致新生内膜增生作为引起ISR的主要原因，调节VSMCs增殖与凋亡之间的平衡将有助于治疗再狭窄的发生。本发明建立体外血管表皮生长因子(EGF)诱导的VSMCs增殖模型，结果证实灯盏乙素能够抑制VSMCs的增殖、迁移，同时诱导平滑肌细胞的凋亡，为进一步验证灯盏乙素预防PCI术后抗ISR的价值，我们建立临床前猪冠状动脉支架模型，将不同剂量的灯盏乙素涂层在支架表面，以雷帕霉素涂层支架为阳性对照组，金属裸支架为阴性对照组；冠状动脉造影定量分析(quantitativecoronary angiography,QCA)评估灯盏乙素涂层支架预防PCI术后ISR的安全性和有效性，研究结果证实:灯盏乙素涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。本发明为灯盏乙素作为天然来源的药物支架涂层临床用于防治PCI术后RS提供理论依据和实验支持。
附图说明
图1为本发明提供的灯盏乙素的化学结构式示意图。
图2为本发明提供的灯盏乙素抑制VSMCs的迁移。
图3灯盏乙素抑制VSMCs的迁移的统计学分析。
图4为本发明提供的支架置入术后28天冠脉造影图。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
动脉粥样硬化(AS)是累及大中弹性和肌性动脉的全身性病变，是引起心肌梗死、脑血管意外等心脑血管疾病的主要原因。冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是血管疾病中的常见病和多发病，严重危害人类的健康。经皮腔内冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已成为当前治疗冠心病的主要手段，是目前冠心病血运重建的主要方法之一，但术后支架内再狭窄(intra-stent restenosis，ISR)在一定程度上限制了其应用，支架的置入虽然可以防止血管的弹性回缩和其晚期重塑，但ISR发生率仍在15％～30％左右。RS的发生原因多是由于支架植入局部微血栓形成和并发炎症反应。支架植入后受损内皮的皮下组织暴露,激活血小板,造成血小板在局部粘附和聚集,释放多种血管平滑肌生长因子和凝血因子,作用于血管平滑肌细胞(VSMCs),使之由静息状态进入到增殖状态,从而导致VSMCs的迁移、增生和基质改建,共同形成增生的内膜组织。临床上PCI术后一般口服氯吡格雷和阿司匹林等药物以防治ISR的发生，虽然有一定疗效，但对ISR致急性冠脉事件发生的预后仍不乐观。长期以来试图通过药物抑制新生内膜形成一直是国内外研究的主要热点，近年来，欧美等国家已先后从具有免疫活性的药物中筛选出多种药物用于预防支架内ISR的药物，如雷帕霉素(sirolimus,rapamycin)，紫杉醇、依维莫司等，部分药物在临床上已取得了很好疗效，因此从毒副作用相对较小的中药中寻找抗ISR药物已成为国内外新的研究热点。因此，无论从基础研究还是从临床应用角度，寻找疗效肯定、不良反应较少的抗ISR的药物是十分必要和迫切的。
灯盏乙素原料药由云南省药物研究所张人伟教授提供，分子式：C21H18O12，纯度98.5％，分子量：462.36Da，为微黄色针尖状结晶，无臭，具有吸湿性，遇光后颜色逐渐变深，避光干燥密封保存。
实施例1
本发明所述的灯盏乙素抑制VSMCs增殖、迁移及诱导凋亡的实验。
1.VSMCs培养与传代
(1)人脐动脉来源VSMCs购自上海沪峰生物科技有限公司，为防止因传代次数过多，细胞性质改变而影响实验结果，文献上多用较早期的细胞：3-8代VSMC，本实验选择生长良好的第4-10代细胞用于实验。
VSMCs细胞用含有10％胎牛血清的DMEM完全培养基，在37℃，5％CO2，95％饱和湿度的CO2培养箱中培养。细胞80％～90％融合后，弃培养基，用PBS液清洗3次，加入0.25％胰酶消化，摇动并轻轻拍打培养瓶使细胞脱离瓶壁，显微镜下观察。当细胞收缩变圆，脱离瓶壁后，加入完全培养基中止消化，1000r/min离心5min，弃上清液，加入新的完全培养基把细胞吹散，分瓶传代。传代培养后，3天更换一次培养基。
(2)实验分组：
将细胞随机分为8个组
1)对照组(control)：正常血管平滑肌细胞(VSMCs)
2)模型组(model)：EGF10ng/mL+VSMCs
3)灯盏乙素组：scutellarin25ug/mL+EGF15ng/mL+VSMCs
4)灯盏乙素组：scutellarin 50ug/mL+EGF15ng/mL+VSMCs
5)灯盏乙素组：scutellarin 100ug/mL+EGF15ng/mL+VSMCs
6)辛伐他汀组：10ug/mL+EGF15ng/mL+VSMCs
以上各组细胞置于含10％胎牛血清(Gibco)的DMEM高糖培养基，37℃，5％CO2、饱和湿度培养箱内培养。
2.MTT检测老鹳草素对EGF诱导的VSMCs增殖的影响
1)将生长良好的VSMC细胞用胰蛋白酶消化，吹打均匀后，将细胞按10000个/孔的浓度加入96孔细胞培养板上培养贴壁。
2)待细胞贴壁后，吸去原培养液，更换新的完全培养基。每个浓度设4个平行孔，37℃，5％CO2培养箱内培养，实验重复3次；加药前及加药后24、48、72小时各取一块板，按下列方法操作后测定各组的吸光度OD值。
3)实验结束前4～6小时加入5mg/ml MTT处理，弃培养基，每孔加入100ul DMSO，10min后用酶标仪读取570nm吸收值。
4)按照以下公式计算细胞存活率：
Figure BDA0003088304380000041
3.检测VSMCs迁移
(1)参照文献略有改动，取对数生长期VSMC，制成细胞悬液，以3×105/孔接种于预先放有盖玻片的6孔细胞培养板中。
(2)24小时后待细胞达到80％融合，将小盖玻片取出，用无菌刮刀将盖玻片上的VSMCs沿直线刮除一侧，用PBS将不贴壁的细胞冲洗干净，将小盖玻片放回到原培养板的孔中，在37℃、5％CO2培养箱中培养。
(3)按实验分为不同浓度组，每组有3个重复。
(4)在显微镜下观察细胞从刮除边缘向外爬出情况，在显微镜下观察盖玻片上细胞迁移距离，照相后用图象处理软件测定迁移最远的细胞至刀片刮除细胞边缘之间的距离，每张盖玻片取4～5处进行测定，取平均值作为细胞迁移的距离。
4.细胞凋亡测定
采用Annexin V-FITC/PI双标记法。将VSMC接种于6孔培养板中，在含有不同浓度的灯盏乙素(10、50、100μg/L)培养液中孵育56h，收集细胞并用1ml冷PBS制成1×106细胞悬液，1000r/min，4℃离心10min，弃上清，将细胞重悬于200μLBinding Buffer，加入10μLAnnexin V-FITC和5μL PI，轻轻混匀，闭光室温反应15min，加入300μL Binding Buffer，于1h内用流式细胞仪进行检测，以激发波长488nm进行检测FITC和PI荧光。每样本计数20000个细胞，用CELL Quest软件分析细胞凋亡率。
5.结果
5.1灯盏乙素抑制VSMCs的增殖
用MTT比色法测量各组光密度(OD)值，OD值反映细胞生长与增殖情况。EGF模型组OD值与对照组相比明显升高，(P<0.01)，提示EGF可促进VSMC的增殖，造模成功，见表1。
表1 MTT法检测灯盏乙素对VSMCs增殖的影响
Figure BDA0003088304380000051
空白对照组与模型组比较，**P<0.01
分别用含有不同浓度(50,75,100ug/ml)灯盏乙素的完全培养液与VSMC共同孵育48小时，MTT比色分析结果显示随着药物浓度的增加细胞存活率逐渐下降，与模型组的差异有显著地统计学意义(P<0.01)，证实灯盏乙素有明显抑制VSMC增殖的作用，见表2。
表2不同浓度灯盏乙素作用于VSMCs 48h后对细胞存活率的影响
Figure BDA0003088304380000052
注：各实验组与模型组相比，*表示P<0.01
为测定不同时间点灯盏乙素对VSMCs的作用，于加药(50，75,100ug/ml)后的第24、48、72小时进行MTT比色测定，结果证实各浓度组均具有显著抑制作用(P<0.01)。灯盏乙素对VSMCs的存活率的影响随着孵育时间的延长而逐渐下降，至72小时各浓度组VSMCs的存活率分别达16.8％、8.9％、4.6％，证实老鹳草素对VSMCs的抑制作用呈浓度和时间依赖性。(表3)
表3不同浓度和时间灯盏乙素作用于VSMCs后对细胞存活率的影响
Figure BDA0003088304380000061
注：各实验组与模型组相比，*表示P<0.01
5.2灯盏乙素抑制VSMCs的迁移
单层培养细胞刮片法统计分析结果表明，与对照组相比，不同浓度的灯盏乙素对VSMCs迁移距离抑制均有显著的统计学意义(P<0.01),且灯盏乙素的这种抑制作用与其浓度呈现依赖性，50ug/ml浓度的灯盏乙素对VSMCs迁移的抑制率为61.5％，而100ug/ml浓度的灯盏乙素对VSMCs的迁移抑制率达86.5％，见图2。
5.3灯盏乙素诱导VSMCs的凋亡
流式细胞术检测不同浓度灯盏乙素处理VSMCs细胞48h后发生细胞调亡的变化。50ug/ml和100ug/ml灯盏乙素处理VSMCs 48h后发生晚期调亡的细胞比例分别为8.59土3.22％和20.40土3.61％；正常活细胞的比例分别为84.20土2.43％和63.97土4.31％，与空白对照组相比，P<0.01，结果有显著的统计学差异；100ug/ml灯盏乙素处理VSMCs 48h后发生早期调亡的细胞比例为8.31土2.92％，P<0.05,有统计学差异，见表4。
表4流式细胞术检测灯盏乙素处理VSMCs细胞48h细胞凋亡的变化
Figure BDA0003088304380000062
与空白对照组(Control)相比，#p＜0.05，有统计学差异；*p＜0.01，有显著的统计学差异；△△p＜0.01，有显著的统计学差异。
实施例2
临床前猪冠状动脉支架模型的建立及冠脉造影检查
1.小型猪的分组，处理
(1)将20头小型猪随机平均分为阴性对照组(bare metal stent,BMS)、灯盏乙素低剂量支架组(0.40μg/mm2)、灯盏乙素中剂量支架组(0.8μg/mm2)、灯盏乙素高剂量支架组(1.6μg/mm2)、阳性对照组(sirolimus-eluting stent,SES)，并记录小型猪身上所标记的数码。
(2)冠脉造影及支架植入术冠脉造影
实验动物全麻后通过右股动脉或左股动脉途径行左、右冠状动脉造影，于前降支、右冠状动脉或回旋支分别置入同一类型支架各一枚，支架血管直径比率为1.1～1.2:1，应用OCT技术观察支架贴壁情况，所有观察对象28天均再次行冠脉造影，冠脉造影定量测量参照血管内径，支架内最小内径，计算狭窄程度。
2.结果
支架置入28天后行冠脉造影评估，高剂量灯盏乙素组及阳性对照组目测法未见支架内明显狭窄，阴性对照组及低、中剂量灯盏乙素组均可见不同程度支架内再狭窄。定量测量并计算各组狭窄程度：阴性对照组0.23±0.04，低剂量灯盏乙素组0.28±0.05，中剂量灯盏乙素组0.10±0.03，高剂量灯盏乙素组0.20±0.02，阳性对照组0.10±0.05。狭窄程度＝(参照血管内径-支架最小内径)/参照血管内径(见表5)。
表5支架置入28天血管造影定量结果
Figure BDA0003088304380000071
Figure BDA0003088304380000072
注：和阴性对照组相比,*P<0.05,**P<0.01
冠脉造影结果提示：和阴性对照组相比，灯盏乙素中、高剂量组、阳性对照组狭窄程度差异有统计学意义(P＜0.05)，结果表明灯盏乙素涂层支架中、高剂量组呈剂量依赖性效抑制小型猪冠状内膜增生，低剂量组无效，同时阴性对照组、灯盏乙素低、中剂量组均见不同程度血管腔的狭窄，高剂量和阳性对照组未见明显的血管腔狭窄，如图3所示，
其中，A支架置入即刻血管冠脉造影显示支架膨胀完全；B a,裸金属支架组(BareMetal Stent group,BMS)，低剂量Scutellarin涂层支架组，中剂量Scutellarin涂层支架组，高剂量Scutellarin涂层支架组可见不同程度的官腔狭窄。雷帕霉素涂层支架组和中剂量组未见明显官腔狭窄.B,冠脉造影测量定量分析结果。

Claims (5)

1.灯盏乙素在制备用于支架涂层药物中的用途药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述灯盏乙素为灯盏乙素单体和/或灯盏乙素盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述灯盏乙素通过抑制VSMCs的增殖、迁移，同时诱导平滑肌细胞的凋亡而发挥抗ISR的作用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：灯盏乙素涂层支架为0.7-1.6μg/mm2，可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述灯盏乙素具有抗ISR的应用。
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