CN111374976A - Gkt137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用 - Google Patents
Gkt137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，同时公开了一种防治假体周围骨溶解的药物制剂。采用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，观察GKT137831对磨损颗粒诱导的骨溶解的治疗作用，通过对小鼠颅骨进行μCT三维重建分析，并应用H&E染色、TRAP染色和免疫组织化学染色等方法证实GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的影响。人工假体长期磨损产生的微小颗粒能上调RANKL表达并导致ROS水平升高，活化RANKL通路，引起破骨细胞活化，GKT137831通过抑制此过程，抑制破骨细胞活化，从而使得GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的防治提供一种新途径。
Description
技术领域
本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用。
背景技术
人工关节置换术（artificial joint replacement, AJR）被称为“世纪性的手术”，它是治疗终末期骨关节疾病最有效的手术方法。随着人口老龄化和人均寿命的延长，每年接收人工关节置换术的患者逐步增加，预计在2030年将超过400万。假体周围骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis, PPO）引起的无菌性松动（aseptic loosening，AL）是限制人工假体使用寿命的关键因素，根据英国国家关节登记系统2017年发布的数据，2003-2016年85,199例行髋关节置换术后翻修患者中，41,077例（48.2%）归因于AL。在AL后的PPO发生过程中，破骨细胞活化和氧化应激反应扮演了重要的角色。既往的临床和基础研究发现，AL后假体周围组织中产生多种活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类，引起细胞结构和功能的改变，也能上调ERK1/2、NF-κB、PI3K/Akt等信号通路，促进破骨细胞活化和骨吸收。研究发现在假体材料中添加抗氧化剂，能显著减少磨损，降低松动的发生率；而清除自由基，能抑制破骨细胞过度活化，减轻ROS引起的骨量丢失。由此可见，ROS引起的氧化应激可作为治疗PPO的重要靶点。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）是体内唯一以ROS为主要产物的
酶系，而且与破骨细胞的成熟分化及骨吸收功能密切相关。GKT137831是一种新型的NOX4抑
制剂，其分子式C21H19Cl4O2，分子量394.85，CAS No.1218942-37-0。结构式如下所示：
。
作为一种新型抗氧化剂，大量研究证实GKT137831具有抗氧化、抗肿瘤、降血糖及抗纤维化等作用，但其抗破骨活性的作用模式及与关节置换术后骨溶解的关系，尚未完全阐明，本发明由此而来。
发明内容
本发明的目的在于研究GKT137831对于假体周围骨溶解的治疗作用，为预防和治疗假体周围骨溶解提供了一种新途径。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，所述的GKT137831的结构式如式（Ⅰ）所示，GKT137831是一种新型的NOX4抑制剂，其分子式C21H19Cl4O2，分子量394.85, CASNo.1218942-37-0。
（Ⅰ）。
一种防治假体周围骨溶解的药物制剂，包含治疗有效剂量的GKT137831和药学上可接受的辅料。
进一步的，所述GKT137831的含量质量计为1～99%。
进一步的，所述的药物制剂适用于胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。
进一步的，所述的药物制剂为冻干剂、针剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。
本发明技术方案通过腹腔注射给药法来研究GKT137831能否对磨损颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解有治疗作用，同时测定核因子κ B受体活化因子配体（RANKL）、组织蛋白酶K（CTSK）及Ⅳ型NADPH氧化酶（NOX4）等指标来研究这种作用与破骨细胞活化和氧化应激的关系，探讨GKT137831治疗关节置换术后骨溶解的机制及理论依据。
本发明将40只8-10周 C57BL/J6小鼠随机分为4个实验组：假手术组（Sham组）、骨溶解模型组（Ti组）、低剂量GKT137831治疗组（20 mg/kg）和高剂量GKT137831治疗组（60mg/kg），每组10只。各组动物均在全麻下行常规手术操作，Ti组和治疗组的动物均在小鼠颅骨表面置入50µL 已配制的40%Ti颗粒PBS液（20mg/只），而Sham组给予50µL的PBS。治疗组从术后当天开始每2天小鼠腹腔注射200µL含有GKT137831的无菌PBS溶液（其中低剂量组和高剂量治疗组给药剂量分别为20 mg/kg和60 mg/kg），Sham组和Ti组每2天注射200µL无菌PBS溶液。各组于术后14天处死动物取颅骨行micro-CT及组织学检测，测定颅骨骨密度、骨体积、骨体积分数、颅骨表面孔隙数以及成熟破骨细胞数量等分析颅骨骨溶解程度；同时应用免疫组化方法检测RANKL、CTSK、NOX4等在颅骨标本中表达量。采用单因素方差分析对各组数据进行统计学分析。
有益效果：本发明提供了GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明采用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，观察GKT137831对磨损颗粒诱导的骨溶解的治疗作用，通过对小鼠颅骨进行μCT三维重建分析，并应用H&E染色、TRAP染色和免疫组织化学染色等方法证实GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的影响。人工假体长期磨损产生的微小颗粒能上调RANKL的表达并导致ROS水平升高，活化RANKL通路，引起破骨细胞活化，目前被认为是引起假体周围骨溶解的重要机制，而GKT137831通过抑制此过程，抑制破骨细胞活化，从而使得GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的防治提供一种新途径。
附图说明
图1为micro-CT扫描各实验组小鼠颅骨的三维模型图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图2为各实验组小鼠颅骨骨密度（BMD）的检测结果图。
图3为各实验组小鼠颅骨骨体积（BV）的检测结果图。
图4为各实验组小鼠颅骨骨体积分数（BV/TV）的检测结果图。
图5为各实验组小鼠颅骨骨表面孔隙数（Number of Porosity）的检测结果图。
图6为各实验组小鼠颅骨HE染色结果图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图7 为各实验组小鼠颅骨TRAP染色结果图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图8为各实验组小鼠颅骨TRAP染色阳性细胞计数结果图。
图9为各实验组小鼠颅骨RANKL免疫组化染色结果图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图10为各实验组小鼠颅骨免疫组化表达RANKL阳性细胞计数结果图。
图11为各实验组小鼠颅骨CTSK免疫组化染色结果图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图12为各实验组小鼠颅骨免疫组化表达CTSK阳性细胞计数结果。
图13为各实验组小鼠颅骨NOX4免疫组化染色结果图；A为Sham组，B为Ti组，C为GKT137831低剂量治疗组，D为GKT137831高剂量治疗组。
图14为各实验组小鼠颅骨免疫组化表达NOX4阳性细胞计数结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一、材料与方法
1、材料
1.1 试剂及实验设备
1.1.1 主要药品及试剂
GKT137831（Setanaxib），购自APExBIO，美国；TRAP染色试剂盒，乙二胺四乙酸（EDTA），购自Sigma，美国；多聚甲醛、PBS、DAB显色剂、苏木素、伊红、无水乙醇、蒸馏水、10%水合氯醛。钛颗粒（titanium particle， Ti）购自美国Johnson Matthey chemicals公司 (catalog #00681; Ward Hill, Massachusetts )；RANKL、CTSK、NOX4抗体，购自Abcam公司，英国。
1.1.2 主要仪器
μCT（SkyScan 1176，比利时）、石蜡切片机（Leica 2135，德国）、烤片机（Leica 1120，德国）、石蜡包埋机（BMJ-Ⅱ，中国，常州）、Axiovert 40C光学显微镜（Zeiss，德国）、酶标仪（Biotec，美国）、手术器械一套等。
1.2 实验动物
健康C57BL/J6小鼠40只，雄性，体重19～22g，6～8周龄，清洁级，由苏州大学动物实验中心提供。喂养条件如下：5只1笼，室温18～20℃，湿度50～60%，通风良好，自由摄食进水。所有程序是根据动物护理委员会和美国国立卫生院的关怀和使用动物指南进行。
2、实验方法
2.1 Ti颗粒的处理
93%的颗粒直径<20μm。为去除内毒素，将颗粒置于烘箱180℃烘烤6h，再溶于体积分数75%乙醇，常温下振荡1h，共4次，100%乙醇浸泡过夜，等渗盐水洗涤3次，4℃保存备用。
2.2 实验动物分组
C57BL/J6小鼠40只，随机分为以下4组：
（1）Sham组：空白组，10只，按标准方法建模，仅将置入的钛颗粒改为等量的生理盐水，术后每2天腹腔注射0.2mL无菌PBS溶液，2周后处死；
（2）Ti组：模型组，10只，在小鼠颅骨表面置入20mg钛颗粒，术后每2天腹腔注射0.2mL无菌PBS溶液，2周后处死；
（3）L组：10只，为GKT137831低剂量治疗组，在小鼠颅骨表面置入20mg钛颗粒后，术后每2天腹腔注射0.2mL含GKT137831的无菌PBS溶液（20 mg/kg），2周后处死；
（4）H组：10只，为GKT137831高剂量治疗组：在小鼠颅骨表面置入20mg钛颗粒，术后每2天腹腔注射0.2mL含GKT137831的无菌PBS溶液（60 mg/kg），2周后处死。
2.2 小鼠颅骨骨溶解模型的制备
本发明采用钛颗粒（Ti）诱导的小鼠颅骨骨溶解模型来模拟假体周围骨溶解发生的病理过程（Liu X, et al. Strontium ranelate inhibits titanium-particle-inducedosteolysis by restraining inflammatory osteoclastogenesis in vivo. ActaBiomater. 2014;10(11):4912-8）。实验小鼠用0.3%戊巴比妥钠0.75mL/10g腹腔内注射麻醉。颅顶皮肤去毛、安尔碘消毒3遍后, 在颅顶处作一约1cm正中矢状切口，暴露1.0cm×1.0cm骨膜，植入准备好的50µL已配制的400mg/mL Ti颗粒PBS液（20mg/只）。皮肤以4-0缝线缝合。为了预防术后感染，手术后肌肉注射青霉素一次。所有手术均在在同一天完成，手术期间使用无菌润滑剂眼药膏保护小鼠眼睛。
2.3 标本采集
各组动物均与术后2周颈椎脱臼处死，取出被处死小鼠的颅骨，剔除颅底附着软组织。每组中10个颅骨置于4%多聚甲醛固定24h后，每组取5只先行micro-CT检测骨密度及相关骨形态学参数，另外5只再以10%EDTA脱钙3周，石蜡包埋，用于HE染色、TRAP染色评估以及免疫组织化学检测。
2.4 micro-CT检测
小鼠颅骨固定24h后，行μCT扫描。扫描参数：分辨率18μm，电压80kV；电流100µA；每次曝光时间为100ms；0.9°/8 images。采用Wedemeyer C方法（Wedemeyer C, et al. Particle-induced osteolysis in three-dimensional micro-computed tomography. CalcifTissue Int. 2007; 81(5): 394-402.），选定一圆柱形感兴趣区域（ROI；直径3mm，高度1mm），应用Micro-CT图像分析软件对图像进行3D分析，记录ROI区域颅骨的骨密度(bonemineral density，BMD, mg/cm3)，骨体积(bone volume, BV, mm3)、骨体积与组织体积比值(the trabecular bone volume to total bone volume ratio, BV/TV，%)，骨表面孔隙数（Number of Porosity）。
2.5组织学染色
颅骨经10%EDTA脱钙后，常规石蜡包埋。取颅骨水平位，于颅骨矢状缝处连续切片，片厚5µm。分别行H&E、TRAP和免疫组织化学染色。
2.5.1 H&E染色步骤
（1）石蜡切片经二甲苯（10min×2次）脱蜡后，依次经过100%、100%、95%、90%，85%的乙醇至水，每道10min；
（2）蒸馏水冲洗3min，苏木素溶液染色5min，自来水冲洗2min；
（3）1％盐酸酒精溶液分化30s，自来水冲洗1min；
（4）10％氨水溶液中反蓝30s，自来水冲洗1min；
（5）l％伊红溶液复染5min，自来水冲洗1min；
（6）常规脱水、透明、封片。
2.5.2 抗酒石酸酸性磷酸酶染色
抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)为破骨细胞所特有，分布于破骨细胞胞浆。在含酒石酸盐的酸性条件下，TRAP能将萘酚ASBI磷酸盐水解，产生萘酚ASBI，后者立即与染液中的六偶氮副品红结合，在酶活性部位形成不溶性红色染料。通过观察这种染料可间接了解酸性磷酸酶活性。TRAP染色被用来鉴别破骨样细胞。染色采用TRAP染色试剂盒(Sigma 387A)。
2.5.2.1试剂配制
备2个试管，一个加0.5mL fast Garnet GBC Base Solution(副品红)，另一个加0.5mLSodium Nitrite Solution(亚硝酸钠)，混合30s，静置2min；备2个100mL烧杯，标记A，B，配制TRAP染液(pH5.2)：
2.5.2.2 染色步骤
（1）石蜡切片脱蜡和水化后，用PBS冲洗3次，每次3min
（2）将准备好的标本切片在丙酮溶液中固定30s；
（3）蒸馏水冲洗，不让其干；
（4）TRAP染液37度孵育1 h，避光；
（5）蒸馏水冲洗3次，苏木素复染2min，PBS冲洗反蓝。
TRAP染色阳性结果为紫红色点、片状区域，参照Nich C法（Nich C, et al. Roleof direct estrogen receptor signaling in wear particle-induced osteolysis.Biomaterials. 2013; 34(3): 641-50.），以颅骨矢状缝为中心，20×光镜视野下计数成熟破骨细胞数。
2.5.3 免疫组织化学染色
采用免疫组织化学染色检测RANKL、CTSK的表达变化。
免疫组化步骤：
（1）石蜡切片脱蜡至水：二甲苯（I）5 min→二甲苯（II）5 min→无水乙醇 2min→95%乙醇 1min→80%乙醇 1min→75%乙醇 1min→蒸馏水冲洗2min；
（2）3%H2O2室温孵育5~10分钟，以消除内源性过氧化物酶的活性；蒸馏水冲洗，PBS浸泡5分钟左右；
（3）抗原修复：将切片放入盛有枸橼酸盐缓冲液（工作液）的容器中，置微波炉内加热使容器内液体温度保持在92℃~98℃之间并持续10~15分钟；取出容器，室温冷却10~20分钟，PBS冲洗；
（4）封闭非特异性结合位点：5~10％正常山羊血清（PBS稀释）封闭，室温孵育10分钟。
（5）滴加抗RANKL、抗CTSK亲和纯化兔抗体（一抗），工作效价1：400，37℃孵育1小时；PBS冲洗3次，每次5分钟；滴加HRP标记的IG抗体（二抗），工作效价1：500，室温湿盒内孵育60min。
（6）二氨基联苯胺（DAB）显色剂显色，室温染色5-30min，蒸馏水冲洗
（7）切片经乙醇、二甲苯脱水、透明，加中性树脂封片，加盖玻片。
评价方法：选取连续的5张切片，在20×光镜视野下计数ROI区域内阳性细胞数，细胞浆内出现棕黄色颗粒为阳性细胞。
2.7 统计学分析
结果数据采用SPSS11.0统计软件分析，数据用均数±标准差（
）表示，多组比较选用单因素方差分析（one-way ANOVA 检验），两两比较在总体方差齐的条件下，选用LSD及Dunnett-t法进行分析。p<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1.实验动物一般情况
各组动物均在术后30～60min内苏醒，可在笼内自由活动，正常进食，精神状态无明显变化。无切口无红肿、渗液等炎性反应，均一期愈合。实验过程中无动物死亡。
2.micro-CT检测结果
运用micro-CT扫描实验小鼠颅骨并进行三维图像重建及定量分析，可以较为准确的描述骨量和骨微结构，从而判定骨溶解的程度。其中，A为Sham组，B为Ti组，C为L组，D为H组。三维图像显示，与Sham组比较，Ti组颅骨表面有较多的陷窝，骨溶解明显，给予GKT137831后，颅骨表面的陷窝明显减少，骨溶解减轻（图1）。
骨密度（BMD）变化：Ti加入后，小鼠颅骨骨密度明显降低，与Sham组比较（61.306±7.744mg/cm3 vs 118.298±7.951mg/cm3），差异有统计学意义（**p<0.01）；与Ti组比较，治疗组小鼠颅骨骨密度显著增加，其中GKT137831低浓度治疗组（79.718±9.548mg/cm3）与Ti组比较，*p<0.05，GKT137831高剂量治疗组（99.956±7.674 mg/cm3）与Ti组比较，**p<0.01。见图2。
骨体积（BV）：Ti组骨体积分数明显降低，与Sham组比较（0.058±0.024mm3vs0.297±0.055 mm3），**p<0.01。而GKT137831治疗后，骨体积分数明显增加，其中，低剂量GKT137831治疗组（0.152±0.033 mm3）与Ti组比较，**p<0.01，高剂量GKT137831治疗组（0.217±0.035mm3）与Ti组相比较，*p<0.01。见图3。
骨体积分数（BV/TV）：Ti组骨体积分数明显降低，与Sham组比较（17.469±7.034%vs 74.540±6.647%），**p<0.01。而GKT137831治疗后，骨体积分数明显增加，其中，高剂量GKT137831治疗组（62.282±6.732%）与Ti组比较，**p<0.01，低剂量GKT137831治疗组（46.421±7.269%）与Ti组相比较，*p<0.05。见图4。
骨表面孔隙数（Number of Porosity）：Ti加入后，小鼠颅骨表面孔隙数明显增高，与Sham组比较（83.200±10.085vs 25.400±5.639），差异有统计学意义（**p<0.01）；与Ti组比较，治疗组小鼠颅骨表面孔隙数显著降低，其中GKT137831高剂量治疗组（43.600±7.403）与Ti组比较，**p<0.01，GKT137831低浓度治疗组（61.800±6.611）与Ti组比较，*p<0.05。见图5。
3.H&E染色结果
光镜下，Sham组骨组织表面平整，骨膜厚度均匀，骨膜内细胞数量少，排列整齐；Ti组骨组织有虫蚀样变化，骨膜明显增厚，骨膜内细胞数量增多，且多为炎性细胞；GKT137831治疗组，骨组织有破坏，但程度较轻；骨膜有轻度增厚，有少量炎性细胞，成纤维细胞排列尚规则。见图6，其中A为Sham组，B为Ti组，C为L组，D为H组。
4.TRAP染色结果
TRAP染色阳性区域为紫红色，Sham组可见点状的阳性改变，且主要集中于骨表面；Ti组颅骨溶解侧可见大片紫红色区域，表明颅骨溶解侧有大量的成熟的破骨细胞存在；GKT137831治疗组仅在在颅骨溶解边缘有少量阳性区域。见图7。光镜下计数结果显示Ti组TRAP阳性细胞为（60.600±5.413），与Sham组（17.800±4.550）相比， **p<0.01；而GKT137831低浓度和高浓度治疗组TRAP细胞数分别为（47.000±7.314），（21.400±5.459）。GKT137831高剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（**p<0.01），GKT137831低剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（*p<0.05）。见图8。
5.免疫组织化学检测结果
免疫组化结果显示，RANKL的表达量在光学显微镜下观察，见图9。相比Sham组（9.000±3.873），Ti组（46.400±6.580）RANKL表达量明显增加，差异有统计学意义（**p<0.01）。GKT137831治疗后，RANKL表达量分别为29.200±5.020（L组），18.200±5.167（H组），GKT137831高剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（**p<0.01），GKT137831低剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（**p<0.01）。见图10。
进一步进行CTSK表达量的测定，见图11，与Sham组（10.200±3.493）比较，Ti组（37.600±5.177）CTSK表达量明显增加，差异有统计学意义（**p<0.01）。GKT137831治疗后，CTSK表达量分别为25.800±3.899（L组），18.000±5.874（H组），GKT137831高剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（**p<0.01），GKT137831低剂量治疗组与Ti组相比，差异有统计学意义（*p<0.05）。见图12。
染色结果显示，GKT137831降低颅骨局部NOX4的表达，见图13。显微镜下计数结果显示Sham组NOX4表达量为8.400±3.209，与Ti组（39.400±4.561）比较，差异有统计学意义（p<0.05）；GKT137831治疗组NOX4表达明显下调，与Ti组比较，差异有统计学意义（*p<0.05，**p<0.01）。见图14。
本发明通过GKT137831腹腔注射的方式干预小鼠颅骨骨溶解模型，证明了GKT137831对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的治疗作用。本实验结果表明治疗组颅骨骨量丢失程度减轻，炎症性骨破坏程度减轻，成熟破骨细胞数减少，破骨细胞活化的关键因子RANKL、CTSK表达量减低，尤以高剂量组作用更为明显，可以明显减少成熟破骨细胞数量，抑制磨损颗粒引起的骨溶解并降低RANKL在颅骨的表达。与此类似，在PPO进展过程中发挥重要作用的氧化应激酶NOX4，经过GKT137831治疗，表达明显下调。这些结果表明，GKT137831抑制骨溶解局部的RANKL和氧化应激，降低磨损颗粒引起的炎症反应，抑制破骨细胞活化，进而减轻磨损颗粒引起的骨溶解。
综上所述，本发明结果表明，Ti组与Sham组相比，颅骨骨密度、骨体积、骨体积分数明显减少（**p<0.01），孔隙数增多（**p<0.01）；GKT137831治疗组中颅骨表面孔隙数明显减少，骨密度、骨体积分数明显增加，骨质破坏程度明显减轻，成熟破骨细胞数量减少，与Ti组比较差异有统计学意义（*p<0.05），尤其在高剂量治疗组作用更明显（**p<0.01）。本发明通过动物实验证实GKT137831能够减少RANKL、CTSK和NOX4的表达，减轻钛颗粒诱导的骨溶解和骨丢失。证实GKT137831对于磨损颗粒诱导的骨溶解有显著的抑制效果，可作为人工假体置换术后假体周围骨溶解的药物干预的一种新手段。
本发明通过GKT137831腹腔注射的方式干预小鼠颅骨骨溶解模型，证明了GKT137831对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的治疗作用。本实验结果表明治疗组颅骨骨量丢失程度减轻，炎症性骨破坏程度减轻，成熟破骨细胞数减少，破骨细胞活化的关键因子RANKL、CTSK表达量减低，尤以高剂量组作用更为明显，可以明显减少成熟破骨细胞数量，抑制磨损颗粒引起的骨溶解并降低RANKL在颅骨的表达。与此类似，在PPO进展过程中发挥重要作用的氧化应激酶NOX4，经过GKT137831治疗，表达明显下调。这些结果表明，GKT137831抑制骨溶解局部的RANKL和氧化应激，降低磨损颗粒引起的炎症反应，抑制破骨细胞活化，进而减轻磨损颗粒引起的骨溶解。
Claims (5)
1.GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，所述的GKT137831的结构式如式 （Ⅰ）所示，
（Ⅰ）。
2.一种防治假体周围骨溶解的药物制剂，其特征在于，包含治疗有效剂量的GKT137831和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述GKT137831的含量质量计为1～99%。
4.根据权利要求2或3所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂适用于胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。
5.根据权利要求2或3所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为冻干剂、针剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。
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