CN113304153A - 极光激酶b抑制剂在制备治疗自身免疫性疾病致肾损伤药物中的应用 - Google Patents

极光激酶b抑制剂在制备治疗自身免疫性疾病致肾损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了极光激酶B抑制剂(AZD1152)在治疗或预防自身免疫性疾病的免疫异常活化及肾损伤表型，尤其是在系统性红斑狼疮导致的狼疮性肾炎中的应用。采用自发性MRL/lpr狼疮小鼠模型，研究AZD1152对其免疫活化及肾损伤的缓解作用。实验结果表明，从MRL/lpr狼疮小鼠10周龄开始给予AZD115225mg/kg，连续治疗8周，能够明显改善淋巴结及脾脏肿大、血清炎症因子增加等免疫活化表型，降低尿蛋白肌酐比值，提示AZD1152治疗能抑制自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮所致的免疫活化及肾脏损害的发生和发展，有重要的开发潜能和临床转化价值。

Description

极光激酶B抑制剂在制备治疗自身免疫性疾病致肾损伤药物 中的应用
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及极光激酶B抑制剂(Barasertib)在制备治疗自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎药物中的应用。
背景技术：
自身免疫性疾病主要是由于过度免疫反应所产生的大量免疫细胞和免疫球蛋白堆积，损害正常组织，使之发生病变和功能损害。发生在皮肤，就是过敏性皮炎和各类皮损，发生在关节就是关节炎，发生在肾脏就是肾炎。系统性红斑狼疮也属于这类疾病。自身免疫性疾病中的系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，约50％-70％的SLE患者出现肾脏受累，发展为狼疮性肾炎(LN),LN是引起终末期肾脏病(ESRD)的主要原因之一，约有20％的LN患者10年内会进展为ESRD。LN的发病机制包括免疫复合物沉积，补体异常，细胞因子风暴，氧化/抗氧化系统失衡，自身抗体导致的血管损害等。SLE患者体内的自身抗体与自身抗原在外周血液循环中结合形成循环免疫复合物，随血流沉积在肾脏，从而导致LN的发生。目前LN的治疗主要依靠糖皮质激素和免疫抑制剂，然而免疫抑制剂联用会产生较多副作用，因此，迫切需要新的治疗策略或药物来延缓LN病情发展。
MRL/lpr小鼠模型：属于自发性SLE小鼠模型，由于淋巴增殖基因(lpr)突变诱发Fas抗原表达缺陷，导致包括B细胞、T细胞巨噬细胞在内的免疫细胞大量增殖，从而诱发SLE。MRL/lpr小鼠的最早于8周龄即可出现血清学SLE表现，12周龄时即可观察到蛋白尿及全身淋巴结肿大等表型。该模型不仅在血清学和病理上符合SLE及LN的表现，在皮损、淋巴结炎方面也能够较好的模拟人类SLE及LN的特点。
极光激酶B抑制剂(AZD1152):极光激酶B(Aurora kinase B,Aurora B)是极光激酶家族成员之一，是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一个重要的有丝分裂调节因子。分别先后定位于着丝粒和纺锤体中间带，是染色体乘客复合物组分之一，参与多种有丝分裂事件的调节，在细胞有丝分裂及周期调控中发挥重要作用。现有研究证实Aurora B在多种肿瘤出现表达上调，且与肿瘤的侵袭转移能力呈正相关，提示Aurora B促进肿瘤的发生发展，因此成为肿瘤药物开发的重要靶点。目前已有很多Aurora B抑制剂在研，其中【Barasertib(AZD1152-HQPA),别名：AZD2811,INH-34中文名称：巴拉塞替】研究较多，clinical trial显示有多项临床研究是将Barasertib用作白血病的治疗，目前进展至I/II期的多项临床试验证实AZD1152在治疗急性白血病及淋巴瘤中的安全性及有效性。AZD1152是一种高度选择性的Aurora B抑制剂，体内外研究发现AZD1152或联用抗肿瘤能够抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡，亦有一些在先专利申请，如CN101896227A。但其在自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎治疗中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是，提供极光激酶B抑制剂(AZD1152)的新的用途，尤其是在制备治疗或预防自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮及、狼疮性肾炎药物中的应用。本发明还提供了包含极光激酶B抑制剂(AZD1152)在药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的技术方案是，极光激酶B抑制剂(AZD1152)在制备治疗或预防自身免疫性疾病及相关肾损伤药物中的应用。包含极光激酶B抑制剂(AZD1152)在药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物时，极光激酶B抑制剂(AZD1152)的用量为5-150mg/kg/天。
所述极光激酶B抑制剂(AZD1152)，分子式:C26H30FN7O3分子量:507.56，结构式如下所示：
Figure BDA0003158165420000021
所述药物组合物(包括药物必需的载体)通过注射、口服、渗透喷雾吸收等方法导入机体。肌肉、皮下、静脉等组织中任一均可。
所述载体包括溶剂、稀释剂、吸收促进剂、表面活性剂的一种或多种。也包括赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂。
优选地，所述药物组合物时，极光激酶B抑制剂(AZD1152)的用量为5-150mg/kg/天。
有益效果：本发明通过体内实验，本发明采用自发性MRL/lpr狼疮小鼠模型，研究AZD1152对其免疫活化及肾损伤的缓解作用。给予MRL/lpr小鼠Barasertib治疗，发现免疫异常及肾损伤表型均显著缓解，强烈提示Barasertib在自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎治疗中具有巨大潜能。能明显抑制系统免疫并改善肾脏功能，抑制肾脏纤维化的发生和发展。而本发明之前无论是Aurora B或Barasertib在自身免疫性疾病及肾脏病研究中均无报道。实验结果表明，从MRL/lpr狼疮小鼠10周龄开始给予AZD115225mg/kg，连续治疗8周，能够明显改善淋巴结及脾脏肿大、血清炎症因子增加等免疫活化表型，降低尿蛋白肌酐比值，提示AZD1152治疗能抑制自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮免疫及肾脏局部损伤的发生和发展，有重要的开发潜能和临床转化价值。本发明在模型上采用AZD1152对狼疮性肾炎小鼠进行了治疗，发现可以显著缓解系统免疫和肾脏损害。肾损伤的缓解是基于机体的免疫活化的改善，因为狼疮性肾炎其实是系统性红斑狼疮累及肾脏导致的并发症，从我们的现有结果可以看出AZD1152是可以降低疾病小鼠的脾脏重量和淋巴结重量，这些都是对自身免疫的缓解，也就是说AZD1152是对系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎都有缓解作用。除了系统性红斑狼疮之外，AZD1152对其他自身免疫性疾病也有缓解作用，不仅如此，AZD1152对于狼疮性肾炎的保护作用也可以推测它可能对其他肾脏疾病也有缓解作用。
附图说明
图1A、图1B是AZD1152治疗后，可有效缓解模型组小鼠脾肿大表型、降低脾脏/体重指数的图表；并与对照组进行了比较；
图2中各组小鼠，分离颈部、腋下及腹股沟淋巴结、称重的图表。
图3中MRL/lpr模型组小鼠ACR(尿蛋白/肌酐比值)较正常对照组明显增加的图表。
图4A、4B、4C为18周龄时收集各组小鼠血清，通过ELISA实验分别检测血清中IL-6、TNF-α和IFN-γ炎症因子分泌情况。
具体实施方式：
下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明在体内实验中，给予狼疮小鼠Barasertib治疗8周，发现免疫表型及肾损伤表型均显著缓解，强烈提示Barasertib在自身免疫性疾病及肾脏疾病的治疗中具有巨大潜能。而无论是Aurora B或Barasertib在自身免疫性疾病及肾脏疾病研究中均无报道。
购入(30)只10周龄雌性MRL/lpr小鼠及10只同周龄雌性C57BL/6小鼠进行实验，本发明治疗组均采用10周龄MRL/lpr小鼠作为起始周龄开始给药，持续治疗8周，具体分组如下：
1)正常对照组：C57BL/6小鼠；
2)疾病组：MRL/lpr小鼠；
3)羟氯喹治疗组(阳性药治疗组)：给予MRL/lpr小鼠羟氯喹治疗，口服灌胃，10mg/kg，每天1次，持续治疗8周；
4)AZD1152治疗组：给予MRL/lpr小鼠AZD1152治疗，腹腔注射，25mg/kg，隔天1次，持续治疗8周；
全部小鼠均在18周龄时处死，收取肾组织，淋巴结，脾脏进行相关指标检测。
检测方法：
1.在18周龄时处死各组小鼠，分离脾脏，称重。见图1A及图1B中，结果提示：MRL/lpr模型组小鼠脾脏重量较正常对照组显著增加，给予AZD1152治疗后，可有效缓解模型组小鼠脾肿大表型(图1A)并降低脾脏/体重指数(图1B)，得出AZD1152抑制系统性免疫作用明显(**，p<0.01)。
2.在18周龄时处死各组小鼠，分离颈部、腋下及腹股沟淋巴结，称重。见图2中，结果提示：MRL/lpr模型组小鼠(T细胞、B细胞和巨噬细胞出现凋亡缺陷，进而T细胞增生，全身淋巴结肿大，以及侵蚀性关节炎，抗DNA、抗Sm、抗Su、抗核苷P抗体)淋巴结重量较正常对照组显著增加，给予AZD1152治疗后，可有效缓解模型组小鼠淋巴结肿大表型，得出AZD1152能够有效抑制系统性免疫反应(*p<0.05)。p表示显著性值或Sig值。
3.在18周龄时收集各组小鼠尿液，进行尿蛋白/肌酐(ACR)定量。见图3中，结果提示：MRL/lpr模型组小鼠ACR较正常对照组明显增加，提示出现肾脏损害。给予AZD1152治疗后，可有效降低模型组小鼠ACR，得出AZD1152能够有效缓解LN的肾脏损伤(**，p<0.01；*，p<0.05)。
4.在18周龄时收集各组小鼠血清，通过ELISA实验检测血清中IL-6、TNF-α和IFN-γ炎症因子分泌情况。见图4A、4B、4C中，结果提示：MRL/lpr模型组小鼠血清中IL-6、TNF-α和IFN-γ炎症因子分泌水平均较正常对照组明显上调，给予AZD1152治疗后，可有效降低模型组小鼠血清中炎症因子表达，得出AZD1152能够有效缓解LN的疾病表型。

Claims (4)

1.一种极光激酶B抑制剂(AZD1152)在制备治疗或预防自身免疫性疾病肾损伤药物中的应用。
2.一种包含极光激酶B抑制剂(AZD1152)在药学上可接受的载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2所述的极光激酶B抑制剂(AZD1152)在制备治疗或预防自身免疫性疾病及肾损伤药物中的应用，其特征是，极光激酶B抑制剂(AZD1152)的用量为5-150mg/kg/天。
4.根据权利要求1或2所述的极光激酶B抑制剂(AZD1152)在制备治疗或预防自身免疫性疾病及肾损伤药物中的应用，其特征是，自身免疫性疾病尤其是指系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎。
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